ES2301255T3 - 4,5-pirazinaxindoles como inhibidores de proteinoquinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por: hidrógeno -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR5R6, -NR5R6, alquilo C1-6, el cual puede estar substituido con un miembro del grupo (a), formado por -OR4, -NR5R6, halógeno, -COR4, -COOR4, -OCOR4, -CONR5R6, -CN, -SO2R4, -SO2NR5R6; ó con cicloalquilo C3-8, heterociclo, arilo y heteroarilo, en donde el cicloalquilo C3-8 y el heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R11 y el arilo y heteroarilo pueden estar substituidos cada uno, con el grupo R12; cicloalquilo C3-8, el cual puede estar substituido con un miembro del grupo (a) como se han definido anteriormente, o con alquilo C1-6, heterociclo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo C1-6 y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R11 y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo R12; heterociclo, el cual puede estar substituido con un miembro del grupo (a) como se ha definido anteriormente, o con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, y heteroarilo, en donde el alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R11 y el arilo y heteroarilo cada uno, pueden estar opcionalmente substituidos con el grupo R12; arilo, el cual puede estar substituido con un miembro del grupo (b) formado por -OR4, -NR5R6, halógeno, -NO2, perfluoroalquilo, -COR4, -COOR4, -OCOR4, -CONR5R6, -CN, -SO2R4, -SO2NR5R6; ó con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R11 y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo R12; heteroarilo, el cual puede estar substituido con un miembro del grupo (b) como se ha definido anteriormente, o con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y heterociclo cada uno, pueden estar opcionalmente substituidos con el grupo R11 y el arilo y heteroarilo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R12, ó alternativamente, R1 y R2 pueden formar un anillo de 5-7 átomos, incluyendo opcionalmente dicho anillo uno o más heteroátomos y estando opcionalmente substituido con un miembro del grupo formado por -OR8, -COR7, -COOR7, -OCOR4, -CONR7R9, -NR8R9, ó alquilo C1-6, el cual puede estar substituido con el grupo R11; R3 es hidrógeno, -OR4, -COR4, -COOR4, -OCOR4, -CONR5R6, halógeno, -CN, perfluoroalquilo -NR5R6, ó alquilo C1-6 los cuales pueden estar substituidos con -OR4, -OCOR4, ó -NR5R6; R4 es...
Description
4,5-pirazinaxindoles como
inhibidores de proteinoquinasas.
Las proteinoquinasas son una clase de proteínas
que regulan un cierto número de funciones celulares. Esto tiene
lugar mediante la fosforilación de aminoácidos sobre substratos de
proteína específicos, lo cual da como resultado la alteración de la
estructura de la proteína del substrato. El cambio estructural
modula la actividad del substrato o su capacidad de interaccionar
con otros grupos de unión. La actividad enzimática de la
proteinoquinasa está en relación con la velocidad a la cual la
quinasa añade grupos fosfato al substrato. Esta puede medirse, por
ejemplo, determinando la cantidad de substrato que se ha convertido
en un determinado producto, en función del tiempo. La fosforilación
de un substrato tiene lugar en el sitio activo de una
proteínoquinasa.
Las proteinoquinasas JNK (Jun
N-terminal quinasa)(conocidas también como
"proteinoquinasas activadas por un estrés" ó "SAPK"), son
miembros de las proteinoquinasas activadas por un mitógeno (MAP).
Ver, p. ej., S. Gupta y col., EMBO J., vol. 15 nº 11 (1996)
pp. 2760-2770; y Yang y col., Nature, vol. 289 (23
Octubre 1997) pp. 865-870. Como mínimo, se conocen
corrientemente diez isoformas de JNK. Ver Gupta, id. Como su nombre
indica, uno de los substratos de la JNK es el c-Jun.
La JNK fosforila el dominio de activación del terminal NH_{2} del
c-Jun en los Ser63 y Ser73, ocasionando un aumento
de la actividad transcripcional del c-Jun.
Ver Gupta, id. A su vez, el c-Jun es
un factor de transcripción AP-1 que induce la
expresión génica de forma inmediata-pronta. Ver,
p. ej., A. Minden y col., Biochimica et Biophysica Acta 1333
(1997)F85-F104; y A. Karin, Biochimica et
Biophysica Acta, vol. 172 (1991) pp. 129-157.
La proteinoquinasa JNK se activa fuertemente en
respuesta al tratamiento de células con citocinas
pro-inflamatorias o por exposición a un estrés
medio ambiental. De esta forma, la JNK induce el efecto de estímulos
extracelulares sobre el c-Jun. Ver Gupta,
más arriba; y Minden, ver más arriba. En consecuencia,
la JNK es un regulador fisiológico de la actividad transcripcional
del AP-1. De esta forma, la inhibición de la
actividad de la JNK inhibirá la transcripción inducida por el
AP-1 de mediadores inflamatorios e inmunológicos que
están implicados en condiciones proliferativas patológicas, por
ejemplo, en enfermedades inflamatorias y enfermedades
neurodegenerativas, en particular, la artritis reumatoide. Ver, p.
ej., Swantek y col., Molecular and Cellular Biology, vol 17 (1997)
pp. 6274-6282; Maroney y col., J. Neuroscience, vol.
18 (1 Enero 1998) pp. 104-111; y Minden, ver más
arriba en F92.
El homólogo en la rata, de la JNK, es llamado
también SAPK (stress-activated protein
kinase)("proteinoquinasa activada por estrés"). Las isoformas
del SAPK comparten una significativa identidad secuencial (>90%)
con las correspondientes isoformas de JNK (ver Kyriakis y
col., Nature, vol 369 (12 Mayo 1994) pp. 156-160 y
Gupta y col., ver más arriba]. Tanto la JNK como la SAPK son
capaces de fosforilación del substrato cJun, de forma que tienen
una actividad enzimática muy similar. Las JNK y SAPK forman parte de
una cascada de proteinoquinasas que se activa mediante varios
estímulos extracelulares. Ver p. ej., Minden más
arriba; y Kyriakis y col., BioEssays vol. 18 (1996) pp.
567-577. Las JNK y SAPK pueden ser activadas cada
una mediante fosforilación en treonina específica y residuos de
tirosina mediante la especificidad dual MAP quinasa de quinasas
tales como MKK4, SEK-1, ó MKK7. Ver Kyriakis y col.,
más arriba; y Tournier y col., Proceedings of the National
Academy of Sciences USA, vol. 94 (Julio 1997), pp
7337-7342). Las quinasas con especificidad dual MAP
quinasa, pueden ser activadas mediante fosforilación en residuos de
serina y/o treonina mediante las quinasas MAP quinasa tales como
MEKK-1. De esta forma, la medida de la actividad
enzimática de las JNK ó SAPK puede potenciarse mediante la
activación de las quinasas de más arriba o precedentes. Además, la
medida de la inhibición de la SAPK está íntimamente correlacionada
con la inhibición de la JNK.
Los inhibidores de la actividad catalítica de la
proteinoquinasa son ya conocidos en la especialidad. Ver WO
98/24432 (compuestos de indolina que inhiben la proteinoquinasa
FLK); WO 97/45409 (análogos del oxindol substituido con
tetralilmetileno que inhiben la tirosinoquinasa). En particular, los
inhibidores de molécula pequeña bloquean típicamente la unión de
substratos mediante la estrecha interacción con el sitio de unión a
la proteinoquinasa ATP (ó "sitio activo"). Ver WO 98/24432. Es
deseable identificar los compuestos de molécula pequeña que pueden
ser fácilmente sintetizados y son efectivos para la inhibición de la
actividad catalítica de las proteinoquinasas, en particular de las
proteinoquinasas JNK.
Los compuestos de indolinona (conocida también
como oxindol), conocidos como de utilidad para regular la
proliferación celular anormal a través de la inhibición de la
tirosina quinasa, se describen por ejemplo en las patentes WO
96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO
96/16964 y WO 98/50356 (derivados de la
2-indolinona como moduladores de la actividad
proteinoquinasa); Mohammadi y col., Science, vol. 276, 9 Mayo 1997,
pp. 955-960. Los derivados del oxindol han sido
también descritos para otros varios usos terapéuticos: 5.206.261
(mejora de la función cerebral); WO 92/07830, (antagonistas de
péptidos); EP 580 502 A1 (antioxidantes). La WO 98/07695 describen
compuestos de indolina que inhiben las proteino quinasas.
Continúa siendo una necesidad el poder disponer
de compuestos fácilmente sintetizables, de molécula pequeña,
efectivos en la inhibición de la proteinoquinasa JNK y por lo tanto
de utilidad en el tratamiento o control de condiciones
proliferativas patológicas, por ejemplo enfermedades inflamatorias y
enfermedades neurodegenerativas, en particular, artritis
reumatoide. Es pues un objeto de esta invención el proporcionar
dichos compuestos y composiciones que contienen dichos
compuestos.
La presente invención se refiere a ciertos
4,5-pirazinoxindoles capaces de inhibir la actividad
de una o más proteinoquinasas JNK. Estos compuestos son de utilidad
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades
neurodegenerativas. En particular, los compuestos de la presente
invención son especialmente de utilidad en el tratamiento o control
de la artritis reumatoide.
Los compuestos de la presente invención son los
4,5-pirazinoxindoles que tienen la siguiente
fórmula:
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos; en
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo formado por
hidrógeno
-OR^{4},
-COR^{4},
-COOR^{4},
-CONR^{5}R^{6},
-NR^{5}R^{6},
alquilo inferior, el cual puede estar
substituido con un miembro del grupo (a), formado por -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, halógeno, -COR^{4}, -COOR^{4}, -OCOR^{4},
-CONR^{5}R^{6}, -CN, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}; ó con cicloalquilo, heterociclo, arilo y
heteroarilo, en donde el cicloalquilo y el heterociclo cada uno,
pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo pueden estar substituidos cada uno, con el grupo
R^{12},
cicloalquilo, el cual puede estar substituido
con un miembro del grupo (a) como se ha definido anteriormente, o
con alquilo inferior, heterociclo, arilo y heteroarilo, en donde el
alquilo inferior y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos
con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar
substituidos con el grupo R^{12},
heterociclo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (a) como se ha definido anteriormente, o con
alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde el
alquilo inferior y cicloalquilo cada uno, puede estar substituido
con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno, puede estar
opcionalmente substituido con el grupo R^{12},
arilo, el cual puede estar substituido con un
miembro del grupo (b) formado por -OR^{4}, -NR^{5}R^{6},
halógeno, -NO_{2}, perfluoroalquilo, -COR^{4}, -COOR^{4},
-OCOR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -CN, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}; o con alquilo inferior, cicloalquilo,
heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo inferior,
cicloalquilo y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con
el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar
substituidos con el grupo R^{12},
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (b) como se ha definido anteriormente, o con
alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y
en donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo cada uno,
pueden estar opcionalmente substituidos con el grupo R^{11} y el
arilo y heteroarilo cada uno, pueden estar substituidos con el
grupo R^{12}, ó alternativamente,
R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de
5-7 átomos, incluyendo opcionalmente dicho anillo
uno o más heteroátomos y estando opcionalmente substituido con un
miembro del grupo formado por -OR^{8}, -COR^{7}, -COOR^{7},
-OCOR^{4}, -CONR^{7}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, ó alquilo
inferior, el cual puede estar substituido con el grupo
R^{11};
R^{3} es hidrógeno, -OR^{4}, -COR^{4},
-COOR^{4}, -OCOR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, halógeno, -CN,
perfluoroalquilo -NR^{5}R^{6}, ó alquilo inferior el cual puede
estar substituido con -OR^{4}, -OCOR^{4}, ó
-NR^{5}R^{6};
R^{4} es hidrógeno,
alquilo inferior, el cual puede estar
substituido con un miembro del grupo (c) formado por -OR^{8},
-COOR^{7}, -COR^{7}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6},
SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}; o con cicloalquilo,
heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el cicloalquilo y
heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo
R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos
con el grupo R^{12},
cicloalquilo, el cual puede estar substituido
con un miembro del grupo (c) como se ha definido anteriormente, o
con alquilo inferior, heterociclo, arilo y heteroarilo, en donde el
alquilo inferior y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos
con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar
substituidos con el grupo R^{12},
heterociclo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (c) como se ha definido anteriormente, o con
cicloalquilo, alquilo inferior, arilo, y heteroarilo, y en donde el
cicloalquilo y el alquilo inferior cada uno, pueden estar
substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada
uno, pueden estar opcionalmente substituidos con el grupo
R^{12},
arilo, el cual puede estar substituido con un
miembro del grupo (d) formado por -OR^{8}, -COOR^{7},
-COR^{7}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -NO_{2},
halógeno, perfluoroalquilo, SO_{2}R^{7},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}; ó con alquilo inferior, cicloalquilo,
heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo inferior,
cicloalquilo y heterociclo cada uno, pueden estar substituido con
el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar
substituidos con el grupo R^{12}, y
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (d) como se ha definido anteriormente o con
cicloalquilo, alquilo inferior, heterociclo, arilo y heteroarilo, y
en donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo cada uno,
pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo
R^{12};
R^{5} y R^{6} son cada uno,
independientemente entre sí,
hidrógeno
-COR^{7},
-COOR^{7},
-CONR^{7}R^{9},
alquilo inferior, el cual puede estar
substituido con un miembro del grupo (e), formado por -OR^{8},
-COOR^{7}, -COR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}; ó con cicloalquilo,
heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el cicloalquilo y
heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo
R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos
con el grupo R^{12},
cicloalquilo, el cual puede estar substituido
con un miembro del grupo (e) como se ha definido anteriormente, o
con alquilo inferior, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde
el alquilo inferior y heterociclo cada uno pueden estar
substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno
pueden estar substituidos con el grupo R^{12},
heterociclo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (e) como se ha definido anteriormente, o con
cicloalquilo, alquilo inferior, arilo, y heteroarilo, y en donde el
cicloalquilo y alquilo inferior cada uno pueden estar substituidos
con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno, pueden
estar opcionalmente substituidos con el grupo R^{12},
arilo, el cual puede estar substituido con un
miembro del grupo (f) formado por -OR^{8}, -COOR^{7},
-COR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NO_{2},
halógeno, perfluoroalquilo, -SO_{2}R^{7},
-SO_{2}NR^{7}R^{8}; ó con alquilo inferior, cicloalquilo,
heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo inferior,
cicloalquilo y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con
el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar
substituidos con el grupo R^{12}, y
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (f) como se ha definido anteriormente o con,
alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y
en donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo cada uno,
pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo
R^{12}; ó
alternativamente,
-NR^{5}R^{6} puede formar un anillo de 3 a 7
átomos de carbono, estando dicho anillo opcionalmente incluyendo
uno o más heteroátomos adicionales y estando opcionalmente
substituidos con alquilo inferior, -OR^{8}, -COR^{7},
-COOR^{7}, -CONR^{7}R^{9}, ó -NR^{8}R^{9};
R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior el cual
puede estar substituido con un miembro del grupo formado por
cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -OR^{9}, ó
-NR^{8}R^{9};
R^{8} es hidrógeno, -COR^{9},
-CONR^{10}R^{9}, ó alquilo inferior el cual puede estar
substituido con R^{11};
R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
R^{11} es -OR^{9}, -COR^{9}, -COOR^{9},
-OCOR^{9}, -CONR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10},
-N(COR^{9})R^{10}, -SO_{2}R^{9}, ó
-SO_{2}NR^{9}R^{10};
R^{12} es -OR^{9}, -COR^{9}, -COOR^{9},
-OCOR^{9}, -CONR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10},
-N(COR^{9})R^{10}, -SO_{2}R^{9},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, halógeno, -CN, -NO_{2}, o
perfluoroalquilo; y
X es N ó CH.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
farmacéuticamente efectiva de uno cualquiera o más de los
compuestos descritos más arriba y un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a
nuevos productos intermedios, de utilidad en la síntesis de los
compuestos descritos más arriba.
La presente invención se refiere también al
empleo de un compuesto de fórmula I, y/ó las sales, profármacos o
metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o control de
enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas, particularmente de
la artritis reumatoide, o para el tratamiento de tumores sólidos,
en particular tumores de mama o colon.
Como se utilizan aquí, los siguientes términos
tienen las siguientes definiciones:
"Arilo" significa un grupo aromático de 5 a
10 átomos que consta de uno o dos anillos. Ejemplos de grupos arilo
incluyen el fenilo y el 1- ó 2-naftilo.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático cíclico, no aromático, parcial o
completamente saturado, que contiene de 3 a 8 átomos. Ejemplos de
grupos cicloalquilo incluyen el ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad
de por lo menos un compuesto de fórmula I, ó una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito del mismo, que
inhibe el desarrollo o proliferación de (1) una enfermedad
inflamatoria o su respuesta, y/o (2) una enfermedad
neurodegenerativa o su respuesta, tal como por ejemplo, y no como
limitación, la artritis reumatoide.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Grupos "heteroarilo" son grupos aromáticos
de 5 a 10 átomos, uno ó 2 anillos, y que contienen uno o más
hetero-átomos. Ejemplos de grupos heteroarilo son el 2-, 3- ó
4-piridilo, tetrazoilo, oxadiazolilo, pirazinilo,
quinolilo, pirrolilo, e imidazolilo.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado entre N, O y S.
"Heterociclo" significa un grupo
hidrocarburo de 3 a 10 miembros, parcial o completamente saturado,
no aromático, tal como tetrahidroquinolilo, que contiene uno o dos
anillos y por lo menos un heteroátomo.
"IC_{50}" significa la concentración de
un 4,5-pirazinoxindol particular, necesaria para
inhibir el 50% de la fosforilación del cJun, lo cual es una medida
de la inhibición de la actividad de la SAPK. El IC_{50} puede
medirse, entre otras maneras, empleando el ensayo descrito aquí en
el ejemplo 7, más adelante.
"Alquilo inferior" significa un
hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada, de 1
a 6, de preferencia 1 a 4, átomos de carbono. Son grupos alquilo
inferior típicos, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo,
y similares.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
sales de adición ácida o sales de adición básica convencionales,
las cuales conservan la efectividad biológica y propiedades de los
compuestos de fórmula I y están formadas de ácidos orgánicos o
inorgánicos no tóxicos adecuados, ó bases inorgánicas. Sales de
adición ácida de muestra incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico
y ácido nítrico y los derivados de ácidos orgánicos tales como el
ácido p-toluen-sulfónico, ácido
salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y
similares. Sales de adición básica de muestra incluyen los
derivados de los hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio
cuaternario, tales como por ejemplo el hidróxido de
tetrametilamonio.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como un
soporte, excipiente, profármaco, etc., farmacéuticamente aceptable,
significa farmacológicamente aceptable y substancialmente no tóxico
para el individuo al cual se administra el compuesto
particular.
"Substituido", como por ejemplo "alquilo
substituido" significa que la substitución puede efectuarse en
una o más posiciones y, a no ser que se indique otra cosa, que los
substituyentes están independientemente seleccionados de opciones
específicas.
En una versión preferida de los compuestos de
fórmula I, R^{1} y R^{2} son, independientemente entre sí,
hidrógeno
-NR^{5}R^{6},
alquilo inferior, el cual puede estar
substituido con R^{11}, cicloalquilo, heterociclo, arilo y
heteroarilo, en donde el cicloalquilo y heterociclo pueden estar
substituidos con R^{11}, y el arilo y heteroarilo pueden estar
substituidos con R^{12};
cicloalquilo, el cual puede estar substituido
con R^{11}, alquilo inferior, heterociclo, arilo y heteroarilo,
en donde el alquilo inferior y heterociclo pueden estar substituidos
con R^{11}, y el arilo y heteroarilo pueden estar substituidos
con R^{12};
heterociclo, el cual puede estar substituido con
R^{11}, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en
donde el alquilo inferior y cicloalquilo pueden estar substituidos
con R^{11}, y el arilo y heteroarilo pueden estar substituidos
con R^{12};
arilo, el cual puede estar substituido con
R^{12}, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y
heteroarilo, en donde el alquilo inferior, heterociclo y
cicloalquilo pueden estar substituidos con R^{11}, y el arilo y
heteroarilo pueden estar substituidos con R^{12};
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
R^{12}, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y
heteroarilo, en donde el alquilo inferior, cicloalquilo y
heterociclo pueden estar substituidos con R^{11}, y el arilo y
heteroarilo pueden estar substituidos con R^{12}; o
alternativamente, R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de 5 a
7 átomos y opcionalmente estar substituidos con un grupo
seleccionado entre -OR^{8}, -COR^{7}, -COOR^{7},
-CONR^{7}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, y alquilo inferior, el cual
puede estar substituido con R^{11}.
Con más preferencia, R^{1} y R^{2} son,
independientemente entre sí, alquilo inferior, arilo,
particularmente fenilo, o heterociclo, particularmente furanilo, ó
R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo de 5-7
átomos, particularmente un anillo ciclohexano.
En otra versión preferida de los compuestos de
fórmula I, R^{3} es hidrógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, o
alquilo inferior, el cual puede estar substituido con el grupo
formado por -OR^{4} y -NR^{5}R^{6}.
En otra versión preferida de los compuestos de
fórmula I, R^{3} es hidrógeno, -OR^{9} ó alquilo inferior el
cual puede estar substituido con el grupo formado por -OR^{9} y
-NR^{9}R^{10}. Con mayor preferencia, R^{3} es alcoxilo
inferior.
Los siguientes son ejemplos de los compuestos
preferidos de fórmula I:
(Z)-7,9-dihidro-2,3-dimetil-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona
(A),
(Z)-3-butil-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-metil-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona,
y
(Z)-2-butil-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-3-metil-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona
(B),
(Z)-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-metil-3-fenil-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona,
y (Z)-
7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-3-metil-2-fenil-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona (C),
7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-3-metil-2-fenil-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona (C),
(Z)-7,9-dihidro-2,3-di-(2-furanil)-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona
(D),
(Z)-1,3,5,6,7,8-hexahidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-pirrolo-[3,2-f]fenazin-2-ona
(E).
Los compuestos que se describen aquí y cubiertos
por las fórmulas anteriores, pueden presentar tautomerismo o
isomerismo estructural. Se pretende que la invención abarque
cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos
compuestos o mezclas de dichas formas, sin que por ello esté
limitada a una cualquiera de estas formas tautoméricas o isoméricas
estructurales utilizadas dentro de las fórmulas mencionadas más
arriba.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
mediante procedimientos ya conocidos en la especialidad. En los
ejemplos que siguen a continuación, se describen procesos adecuados
para la síntesis de estos compuestos. Generalmente, estos
compuestos pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas
de síntesis
\newpage
En una versión alternativa, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen por
lo menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de fórmula I.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden ser administradas
también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones para
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, que contienen compuestos de fórmula I, o sales de los
mismos, pueden elaborarse de forma ya conocida en la especialidad,
p. ej., por medio de un mezclado convencional, encapsulado,
disolución, granulado, emulsión, oclusión, elaboración de grageas o
procedimientos de liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas
pueden formularse con soportes inorgánicos u orgánicos,
terapéuticamente inertes. La lactosa, almidón de maíz o derivados
del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, pueden emplearse
como soportes para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de
gelatina blanda son aceites vegetales, ceras, grasas, "poll"
semisólida o líquida. En dependencia de la naturaleza de la
substancia activa, no es generalmente necesario ningún soporte en el
caso de las cápsulas de gelatina blanda. Soportes adecuados para la
elaboración de soluciones y jarabes son, el agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Soportes adecuados para
inyección son, el agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Soportes adecuados para
supositorios son los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas
y polioles semilíquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes para dar sabor, sales
para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento
o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias de valor
terapéutico, incluyendo ingredientes activos adicionales distintos
de los de fórmula I.
Como se ha mencionado más arriba, los compuestos
de fórmula I y composiciones que contienen estos compuestos, son de
utilidad en el tratamiento o control de enfermedades inflamatorias y
enfermedades neurodegenerativas, en particular en el tratamiento o
control de la artritis reumatoide.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de
compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas
de la enfermedad. La determinación de la cantidad terapéuticamente
efectiva entra dentro de la técnica de la especialidad.
La cantidad terapéuticamente efectiva o
dosificación de un compuesto de fórmula I, puede variar dentro de
amplios límites y se ajustará a los requerimientos individuales de
cada caso particular. En general, en el caso de la administración
oral o parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente
70 kgs, una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 10.000 mg, de preferencia de aproximadamente 200 mg
a aproximadamente 1.000 mg, debe se adecuada, aunque el límite
superior pueda ser excedido cuando esté indicado. La dosificación
diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas, o
para administración parenteral, puede darse en forma de una
infusión contínua.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse de acuerdo con técnicas conocidas, tales como por
ejemplo el esquema general proporcionado más arriba. Los ejemplos
siguientes ilustran los métodos preferidos para la síntesis de los
compuestos y formulaciones de la presente invención. Como se emplean
de ahora en adelante, t.a. es temperatura ambiente, EtOH es etanol,
MeOH es metanol y THF es tetrahidrofurano.
Ejemplo
1
Método general
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del derivado diamino de partida
(60 mg, 0,22 mmoles) (material 5 de partida), en EtOH (3 ml) se
añadieron 10 equivalentes de dicetona, Después de calentar, la
suspensión se convirtió en un sólido denso de color naranja. La
mezcla se enfrió a t.a. y el precipitado se recogió por filtración
mediante succión, y a continuación se secó durante la noche en una
estufa de vacío. Las dicetonas asimétricas proporcionaron una
mezcla de regioisómeros.
Material de partida
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El cianuro de
6-fluoro-2-nitrobencilo
(23,10 g, 0,12 moles) (preparado de acuerdo con A. Kalir y col.,
Synthesis, 1987, 514-515), se disolvió en
MeOH/H_{2}O 10:1 (250 ml), y la solución se enfrió en un baño de
agua de hielo. Se burbujeó HBr gas por la mezcla fría durante 75
minutos. La solución se dejó calentar hasta t.a. y a continuación
se concentró a la mitad de volumen a presión reducida. Se añadieron
sucesivamente, THF (100 ml), agua (100 ml) y HCl conc. (6 ml), a
t.a. y se mantuvo la agitación durante 75 minutos. La mezcla se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas juntas, se lavaron con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado,
y sal muera, a continuación se secó con sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. Este material (20,9 g) se disolvió en
ácido acético (200 ml) y se hidrogenó durante 2 horas en un aparato
Parr a 50 Psi en presencia de Pd 10%/C (4,33 g). La mezcla de
reacción se filtró a través de una torta de Celite® (Fischer
Scientific) y la torta se lavó con ácido acético. La solución se
concentró a presión reducida y se disolvió en MeOH (300 ml) que
contenía NaOH 1N (15 ml). Esta mezcla se vertió en NaCl sol.
sat./H_{2}O 2:1 (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas juntas se lavaron con sal muera, se secaron con
sulfato de sodio y se concentraron. El residuo crudo se trituró con
éter obteniéndose 5,8 (primera recolección) de
1,3-dihidro-4-fluoro-2H-indol-2-ona
puro. Las aguas madres se cromatografiaron sobre silicagel
(230-400 mallas, eluido con acetato de etilo 40% en
hexano), obteniéndose 1,6 g adicionales de producto (rendimiento
total de cianuro: 41%).
Material de partida
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-dihidro-4-fluoro-2H-indol-2-ona
(6,29 g, 41,6 mmoles)(material de partida 1, más arriba), se
disolvió en 100 ml de H_{2}SO_{4} con agitación. Esta mezcla se
enfrió en un baño de hielo seco-acetona a -20ºC al
cual se añadió lentamente durante 30 minutos una solución de 2,6 ml
(41,6 mmoles) de HNO_{3} en 10 ml de H_{2}SO_{4}. A
continuación, la mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 45
minutos (TLC: el acetato de etilo 50% en hexano, demostró que la
reacción fue completa después de 30 minutos), a continuación se
vertió en 1 litro de hielo y agua, se extrajo con 2 x 200 ml de
acetato de etilo, se lavó con 2 x 200 ml de solución saturada de
NaCl, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a 45ºC
al alto vacío obteniéndose un sólido de color pardo (7,87 g). Este
material se recristalizó con acetato de etilo obteniéndose 3,94 g
(primera recolección solamente) del producto puro. Las aguas madres
se cromatografiaron sobre silicagel (230-400
mallas, se eluyó con acetato de etilo 50% en hexano) obteniéndose
1,91 g de material adicional (rendimiento total: 5,85 g,
71,7%).
Material de partida
3
1,3-dihidro-4-fluoro-5-nitro-2H-indol-2-ona
(5,25 g, 26,8 mmoles) (material de partida 2), se suspendió en 110
ml de solución de 1,35% de piperidina (Aldrich) en
2-propanol (Fisher). Se añadió
3-metoxi-2-pirrol
carboxaldehido (3,68 g, 29,4 mmoles, 1,1 equivalentes) (preparado
de acuerdo con F. Bellamy y col., J. Chem. Research (S) 1979,
18-19; J. Chem. Research (M) 1979,
0101-0116), y se calentó la mezcla a 60ºC durante
3,5 horas (TLC: acetato de etilo 50% en hexano). La mezcla de
reacción se vertió en 1 litro de una mezcla de agua y hielo, y el
sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50ºC al
alto vacío para dar el producto en forma de un sólido de color
pardo-naranja (rendimiento 6,6 g 81%).
Material de partida
4
(Z)-1,3-dihidro-4-fluoro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-nitro-2H-indol-2-ona
(6,60 g, 21,8 mmoles) (material de partida 3, más arriba), se
suspendió en 330 ml de THF y 165 ml de etanol: A esta mezcla se
añadió diisopropiletilamina (56,9 ml, 326 mmoles) (Aldrich) y
trimetilsilil azida (28,6 ml, 218 mmoles) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante la noche, y a continuación se
vertió en 2 litros de mezcla de hielo y solución 1N de HCl. El
precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 50ºC al
alto vacío obteniéndose
(Z)-4-azido-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-nitro-2H-indol-2-ona
en forma de un sólido de color rojo oscuro (rendimiento 6,44 g,
90%).
Material de partida
5
(Z)-4-azido-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-5-nitro-2H-indol-2-ona
(2,08 g, 6,37 mmoles) (material de partida 4, ver más arriba) se
disolvió en THF (160 ml) a t.a. Se añadió hidróxido de amonio (2
ml) seguido de una cantidad catalítica de platino empobrecido sobre
carbón (Pt 5%/C.1/2S, 300 mg) (Engelhard Ind). La mezcla de
reacción se hidrogenó en una bomba Parr a 50 psi de hidrógeno
durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de una torta de
Celite®, la torta se lavó dos veces con THF, y el filtrado se
concentró a presión reducida. El material crudo se purificó
mediante cromatografía flash sobre silicagel
(230-400 mallas, eluido con acetato de etilo 75% en
hexano), obteniéndose
(Z)-4,5-diamino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(rendimiento 1,44 g, 84%).
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando el método A (ver más arriba), se
condensó la
(Z)-4,5-diamino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(60 mg, 0,22 mmoles) (material de partida 5), con la
2,3-butanodiona (135 \mul) (Aldrich) en etanol (3
ml) a reflujo obteniéndose la
(Z)-7,9-dihidro-2,
3-dimetil-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona
con un 100% de rendimiento.
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando el método A de más arriba, se condensó
la
(Z)-4,5-diamino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(60 mg, 0,22 mmoles) (material de partida 5), con la
2,3-heptanodiona (282 \mul) (Lancaster) en etanol
(3 ml) a reflujo para dar una mezcla de
(Z)-3-butil-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-metil-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona
y
(Z)-2-butil-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-3-metil-8H-pirro-lo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona
con un 88% de rendimiento.
\newpage
Ejemplo
4
Empleando el método A de más arriba, se condensó
la
(Z)-4,5-diamino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(60 mg, 0,22 mmoles) (material de partida 5), con la
1-fenil-1,2-propanodiona
(326 \mul) (Aldrich) en etanol (3 ml) a reflujo para dar una
mezcla de
(Z)-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-metil-3-fenil-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona
y
(Z)-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)-metilen]-3-metil-2-fenil-8H-pirrolo[3,2-f]quinoxalin-8-ona
con el 46% de rendimiento.
Ejemplo
5
Empleando el método A de más arriba, se condensó
la
(Z)-4,5-diamino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(60 mg, 0,22 mmoles) (material de partida 5), con el furilo (200
mg) (Aldrich) en etanol (3 ml) a reflujo para dar la
(Z)-7,9-dihidro-2,3-di-(2-furanil)-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-8H-pirrolo-[3,2-f]quinoxalin-8-ona,
con un rendimiento del 86%.
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando el método A de más arriba, se condensó
la
(Z)-4,5-diamino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(60 mg, 0,22 mmoles) (material de partida 5), con la
1,2-ciclohexanodiona (248 mg) (Aldrich) en etanol (3
ml) a reflujo para dar la
(Z)-1,3,5,6,7,8-hexahidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-pirrolo-[3,
2-a]fenazin-2-ona,
con un rendimiento del 18%.
Ejemplo
7
La actividad inhibitoria de la SAPK de los
compuestos de la invención se demuestra a continuación. Estos
efectos indican que los compuestos de la presente invención son de
utilidad en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales
como por ejemplo, la artritis reumatoide.
La JNK humana es altamente homóloga a la SAPK de
la rata. Para medir la actividad inhibidora de los compuestos del
ensayo, los compuestos se ensayaron con el ensayo SAPK de la rata.
Para el ensayo SAPK, se recubrieron con GST-cJUN
purificada (una proteína quimérica que contiene cJun, un substrato
natural de la JNK), placas flash de 96 pocillos (New England
Nuclear, Boston, MA). Se preincubó la SAPK purificada de rata
(isoforma \beta, Kyriakis y col., ver más arriba) con
preparaciones conteniendo MEKK-1 y MKK4 durante 30
minutos a 37ºC en tampón de ensayo conteniendo 25 mM de Hepes, pH
7,5, 150 mM de NaCl, 20 mM de MgCl_{2}, 2 mM de DTT, 0,001% de
Tween 20, 1 \muM de ATP, recién añadidos. En el paso de
preincubación, el MEKK-1 fosforila y activa el
MKK-4, el cual a su vez fosforila y activa la SAPK.
La SAPK activada se añadió a continuación a las placas flash
recubiertas con cJun junto con ^{33}P-ATP (0,32
\muCi por reacción) y los compuestos de ensayo. Las placas se
incubaron durante 30 minutos a 37ºC, a continuación se lavaron con
PBS, Tween 20 0,01%, y se contaron con el contador de centelleo
Topcount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL). Las
diluciones de los compuestos se analizaron por duplicado en cada
ensayo. El tanto por ciento de inhibición de la fosforilación de
cJun (una medida de la inhibición de la actividad de SAPK), se
determinó mediante la siguiente fórmula:
en la cual, "compuesto de
ensayo" significa la media de cuentas por minuto de los ensayos
por duplicado; "no específico" significa la media de cuentas
por minuto cuando no se ha añadido SAPK, y "total" significa la
media de cuentas por minuto cuando no se ha añadido ningún
compuesto.
En la tabla I, a continuación, se resumen los
resultados del ensayo SAPK con varios compuestos de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
1. Mezclar los items 1,2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
2. Granular la mezcla de polvo del paso 1, con
una solución al 20% de Povidona K30 (item 4).
3. Secar el granulado del paso 2 a 50ºC.
4. Pasar el granulado del paso 3 a través de un
equipo de molienda adecuado.
5. Añadir el item 5 al granulado molido del paso
4 y mezclar durante 3 minutos.
6. Comprimir el granulado del paso 5 en una
prensa adecuada.
Ejemplo
9
1. Mezclar los items 1,2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
2. Añadir los items 4 y 5 y mezclar durante 3
minutos.
3. Llenar cápsulas adecuadas.
Ejemplo
10
1. Disolver el item 1 en el item 2.
2. Añadir los items 3,4 y 5 al item 6 y mezclar
hasta la dispersión, a continuación, homogeneizar.
3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea traslúcida.
4. Filtrar estéril a través de un filtro de 0,2
\mum y llenar los viales.
Ejemplo
11
1. Disolver el item 1 en el item 2
2. Añadir los items 3,4 y 5 al item 6 y mezclar
hasta dispersión, a continuación, homogeneizar.
3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea traslúcida.
4. Filtrar estéril a través de un filtro de 0,2
\mum y llenar los viales.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula:
en
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo formado por:
hidrógeno
-OR^{4},
-COR^{4},
-COOR^{4},
-CONR^{5}R^{6},
-NR^{5}R^{6},
alquilo C_{1-6}, el cual puede
estar substituido con un miembro del grupo (a), formado por
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, halógeno, -COR^{4}, -COOR^{4},
-OCOR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -CN, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}; ó con cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, en
donde el cicloalquilo C_{3-8} y el heterociclo
cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo
y heteroarilo pueden estar substituidos cada uno, con el grupo
R^{12};
cicloalquilo C_{3-8}, el cual
puede estar substituido con un miembro del grupo (a) como se han
definido anteriormente, o con alquilo C_{1-6},
heterociclo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo
C_{1-6} y heterociclo cada uno, pueden estar
substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno
pueden estar substituidos con el grupo R^{12};
heterociclo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (a) como se ha definido anteriormente, o con
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo, y heteroarilo, en donde el alquilo
C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-8}
cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo
y heteroarilo cada uno, pueden estar opcionalmente substituidos con
el grupo R^{12};
arilo, el cual puede estar substituido con un
miembro del grupo (b) formado por -OR^{4}, -NR^{5}R^{6},
halógeno, -NO_{2}, perfluoroalquilo, -COR^{4}, -COOR^{4},
-OCOR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -CN, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}; ó con alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, arilo y
heteroarilo, y en donde el alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} y heterociclo cada uno,
pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo
R^{12};
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (b) como se ha definido anteriormente, o con
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en
donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8} y heterociclo cada uno, pueden estar
opcionalmente substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo
R^{12}, ó alternativamente, R^{1} y R^{2} pueden formar un
anillo de 5-7 átomos, incluyendo opcionalmente dicho
anillo uno o más heteroátomos y estando opcionalmente substituido
con un miembro del grupo formado por -OR^{8}, -COR^{7},
-COOR^{7}, -OCOR^{4}, -CONR^{7}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, ó
alquilo C_{1-6}, el cual puede estar substituido
con el grupo R^{11};
R^{3} es hidrógeno, -OR^{4}, -COR^{4},
-COOR^{4}, -OCOR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, halógeno, -CN,
perfluoroalquilo -NR^{5}R^{6}, ó alquilo
C_{1-6} los cuales pueden estar substituidos con
-OR^{4}, -OCOR^{4}, ó -NR^{5}R^{6};
R^{4} es hidrógeno,
\newpage
alquilo C_{1-6} que puede
estar substituido con un miembro del grupo (c) formado por
-OR^{8}, -COOR^{7}, -COR^{7},
-CON-R^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}; o con cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en
donde el cicloalquilo C_{3-8} y heterociclo cada
uno, pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo
R^{12},
cicloalquilo C_{3-8}, el cual
puede estar substituido con un miembro del grupo (c), o con alquilo
C_{1-6}, heterociclo, arilo y heteroarilo, en
donde el alquilo C_{1-6} y heterociclo cada uno,
pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo
R^{12},
heterociclo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (c), o con cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6}, arilo,
y heteroarilo, y en donde el cicloalquilo C_{3-8}
y el alquilo C_{1-6} cada uno, pueden estar
substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada
uno, pueden estar substituidos con el grupo R^{12},
arilo, el cual puede estar substituido con un
miembro del grupo (d) formado por -OR^{8}, -COOR^{7},
-COR^{7}, -CONR^{5}
R^{6},-NR^{5}R^{6}, -NO_{2}, halógeno, perfluoroalquilo, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}; ó con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo R^{12}, y
R^{6},-NR^{5}R^{6}, -NO_{2}, halógeno, perfluoroalquilo, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}; ó con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo R^{12}, y
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (d), o con cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6},
heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y
heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo
R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos
con el grupo R^{12};
R^{5} y R^{6} son cada uno,
independientemente entre sí,
hidrógeno
-COR^{7},
-COOR^{7},
-CONR^{7}R^{9},
alquilo C_{1-6}, el cual puede
estar substituido con un miembro del grupo (e), formado por
-OR^{8}, -COOR^{7}, -COR^{7}, -CONR^{7}R^{8},
-NR^{7}R^{8}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}; ó con
cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, arilo y
heteroarilo, y en donde el cicloalquilo C_{3-8} y
heterociclo cada uno, pueden estar substituidos con el grupo
R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno pueden estar substituidos
con el grupo R^{12},
cicloalquilo C_{3-8}, el cual
puede estar substituido con un miembro del grupo (e) como se ha
definido anteriormente, o con alquilo C_{1-6},
heterociclo, arilo y heteroarilo, y en donde el alquilo
C_{1-6} y heterociclo cada uno, pueden estar
substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno
pueden estar substituidos con el grupo R^{12},
heterociclo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (e) como se ha definido anteriormente, o con
cicloalquilo C_{3-8}, alquilo
C_{1-6}, arilo, y heteroarilo, y en donde el
cicloalquilo C_{3-8} y alquilo
C_{1-6} cada uno, pueden estar substituidos con el
grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada uno, pueden estar
substituidos con el grupo R^{12},
arilo, el cual puede estar substituido con un
miembro del grupo (f) formado por -OR^{8}, -COOR^{7},
-COR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NO_{2},
halógeno, perfluoroalquilo, -SO_{2}R^{7},
-SO_{2}NR^{7}R^{8}; ó con alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, arilo y
heteroarilo, y en donde el alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} y heterociclo cada uno,
pueden estar substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y
heteroarilo cada uno pueden estar substituidos con el grupo
R^{12}, y
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
un miembro del grupo (f) como se ha definido anteriormente, o con
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, y en
donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8} y heterociclo cada uno, pueden estar
substituidos con el grupo R^{11} y el arilo y heteroarilo cada
uno pueden estar substituidos con el grupo R^{12}; ó
alternativamente,
-NR^{5}R^{6} puede formar un anillo de 3 a 7
átomos, estando dicho anillo opcionalmente incluyendo uno o más
heteroátomos adicionales y estando opcionalmente substituidos con
alquilo C_{1-6}, -OR^{8}, -COR^{7},
-COOR^{7}, -CONR^{7}R^{9}, ó -NR^{8}R^{9};
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} el cual puede estar substituido con un
miembro del grupo formado por cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo, heteroarilo,
-OR^{9}, ó -NR^{8}R^{9};
R^{8} es hidrógeno, -COR^{9},
-CONR^{10}R^{9}, ó alquilo C_{1-6} el cual
puede estar substituido con R^{11};
R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{11} es -OR^{9}, -COR^{9}, -COOR^{9},
-OCOR^{9}, -CONR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10},
-N(COR^{9})R^{10}, -SO_{2}R^{9}, ó
-SO_{2}NR^{9}R^{10};
R^{12} es -OR^{9}, -COR^{9}, -COOR^{9},
-OCOR^{9}, -CONR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10},
-N(COR^{9})R^{10}, -SO_{2}R^{9},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, halógeno, -CN, -NO_{2}, o
perfluoroalquilo; y
X es -N- ó -C-.
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos anteriores,
en donde el término
"arilo" se refiere a un grupo aromático que
tiene 5 a 10 átomos y constituido por uno o dos anillos;
"heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene 5 a 10
átomos, uno o 2 anillos, y conteniendo uno o mas heteroátomos
elegidos entre N, O y S; y "heterociclo" se refiere a un grupo
hidrocarbúrico parcial o completamente saturado de 3 a 10 miembros
no aromático.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde
R^{1} y R^{2} son, independientemente entre
sí,
hidrógeno,
-NR^{5}R^{6},
alquilo C_{1-6}, el cual puede
estar substituido con R^{11}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, en
donde el cicloalquilo C_{3-8} y heterociclo pueden
estar substituidos con R^{11}, y el arilo y heteroarilo pueden
estar substituidos con R^{12};
cicloalquilo C_{3-8}, el cual
puede estar substituido con R^{11}, alquilo
C_{1-6}, heterociclo, arilo y heteroarilo, en
donde el alquilo C_{1-6} y heterociclo pueden
estar substituidos con R^{11}, y el arilo y heteroarilo pueden
estar substituidos con R^{12};
heterociclo, el cual puede estar substituido con
R^{11}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo
C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-8}
pueden estar substituidos con R^{11}, y el arilo y heteroarilo
pueden estar substituidos con R^{12};
arilo, el cual puede estar substituido con
R^{12}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, en
donde el alquilo C_{1-6}, heterociclo y
cicloalquilo C_{3-8} pueden estar substituidos
con R^{11}, y el arilo y heteroarilo pueden estar substituidos con
R^{12};
heteroarilo, el cual puede estar substituido con
R^{12}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo y heteroarilo, en
donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8} y heterociclo pueden estar substituidos
con R^{11}, y el arilo y heteroarilo pueden estar substituidos con
R^{12}; o alternativamente, R^{1} y R^{2} pueden formar un
anillo de 5 a 7 átomos y opcionalmente estar substituidos con un
grupo seleccionado entre -OR^{8}, -COR^{7}, -COOR^{7},
-CONR^{7}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, y alquilo
C_{1-6}, el cual puede estar substituido con
R^{11}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
R^{3} es hidrógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, o alquilo
C_{1-6}, el cual puede estar substituido con el
grupo formado por -OR^{4} y -NR^{5}R^{6}.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
R^{3} es hidrógeno, -OR^{9} ó alquilo
C_{1-6}, el cual puede estar substituido con el
grupo formado por -OR^{9} y -NR^{9}R^{10}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es
(Z)-7,9-dihidro-2,3-dimetil-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-8H-pirrolo[3,2-f]quinoxalin-8-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es
(Z)-3-butil-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2-metil-8H-pirrolo[3,2-f]
quinoxalin-8-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es
(Z)-2-butil-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-3-metil-8H-pirrolo[3,2-f]quinoxalin-8-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es
(Z)-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-metil-3-fenil-8H-pirrolo[3,2-f]quinoxalin-8-ona.
\newpage
9. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es
(Z)-7,9-dihidro-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-3-metil-2-fenil-8H-pirrolo[3,2-f]quinoxalin-8-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es
(Z)-7,9-dihidro-2,3-di-(2-furanil)-9-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-8H-pirrolo[3,2-f]quinoxalin-8-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es
(Z)-1,3,5,6,7,8-hexahidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-pirrolo[3,2-a]fenazin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 y un soporte o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
13. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para emplear como medicamento,
particularmente para el tratamiento y/o control de la inflamación y
enfermedades neurovegetativas, en particular la artritis
reumatoide, o para el tratamiento de tumores sólidos, en particular
tumores de mama o de colon.
14. El empleo de un compuesto de fórmula I ó una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de
un medicamento que contiene dicho compuesto, para el tratamiento
y/o control de la inflamación y enfermedades neurodegenerativas, en
particular la artritis reumatoide, o para el tratamiento de tumores
sólidos, en particular tumores de mama o de colon.
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