ES2301480T3 - Inhibicion de la reestenosis vascular despues de angioplastia. - Google Patents
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Abstract
Uso de mono-L-aspartil cloro e6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente supresor o preventivo para la preparación de una composición a usar en combinación con un dispositivo de irradiación láser que comprende un catéter de globo a colocar firmemente sobre una pared interna de un vaso sanguíneo en un sitio dilatado por angioplastia, en terapia fotodinámica para tratar una reestenosis vascular que es inducible en dicho sitio dilatado por angioplastia de dicho vaso sanguíneo dilatado por una angioplastia coronaria transluminal percutánea o por una angioplastia transluminal percutánea, - teniendo dicho catéter de globo un orificio central y longitudinal en el mismo y teniendo un globo inflable fabricado de un material de transmisión láser en el extremo frontal de dicho catéter y estando equipado sobre el catéter con un tubo de entrada para la introducción de un líquido de inflado a enviar al espacio interior de dicho globo inflable, - comprendiendo dicho dispositivo de irradiación láser una fibra óptica de irradiación láser dispuesta de tal modo para extenderse dentro y a través de un orificio central y longitudinal en el catéter de globo, - permitiendo que el eje central de la fibra óptica de irradiación láser presente dentro del orificio central y longitudinal de dicho catéter de globo se mantenga coincidente con y en la misma posición que el eje central de la luz vascular del vaso sanguíneo en el sitio tratado por angioplastia del vaso sanguíneo, y - donde en el tratamiento de terapia fotodinámica se hace una irradiación intravascular con una luz láser de 560 nm a 760 nm a una fluencia de láser de 1 a 50 J/cm2, y manteniendo dicho globo completamente inflado para permitir que dicha fibra óptica de irradiación láser se mantenga coincidente con y en la misma posición que el eje central de dicha luz vascular.
Description
Inhibición de la reestenosis vascular después de
angioplastia.
Esta invención se refiere al uso de un agente
fotosensible para la preparación de una composición supresora de la
reestenosis vascular que muestra un efecto terapéutico para suprimir
un espesamiento de la íntima vascular del vaso sanguíneo en el
sitio del mismo que ha recibido un tratamiento de angioplastia, en
una fotoquimioterapia o terapia fotodinámica (abreviado en PDT) a
realizar para el propósito de suprimir la reestenosis vascular del
sitio dilatado por angioplastia del vaso sanguíneo que es inducible
debido a un espesamiento de la íntima vascular del vaso sanguíneo,
después de que el sitio estrechado o estenosado del vaso sanguíneo
se haya dilatado por un tratamiento de angioplastia de acuerdo con
angioplastia coronaria transluminal percutánea (abreviada como PTCA)
o angioplastia transluminal percutánea (abreviada como PTA).
La terapia fotodinámica (a partir de ahora,
mencionada como PDT) es un método quimioterapéutico que comprende
administrar inicialmente una sustancia fotosensible que se puede
activar por irradiación con rayos ultravioleta o luz láser; y
después activar la sustancia fotosensible administrada, por ejemplo,
por irradiación de la luz o láser sobre dicha sustancia
fotosensible presente en la lesión del cuerpo vivo donde se ha
acumulado la sustancia fotosensible administrada, o dicha sustancia
fotosensible presente en la sangre que contiene la sustancia
fotosensible, para producir el efecto citotóxico de la sustancia
fotosensible, por lo cual la lesión se trata fototerapéuticamente
(Ann. Vasc. Surg., Vol. 9, pág. 80-86 (1999) y
Cardicovasc. Surg., Vol. 3, pág. 489-494
(1995)).
La Publicación de Patente Japonesa Nº
Hei-6-88902 y Nº
Hei-6-89000 describe el uso de
derivados de tetrapirrol fluorescentes, por ejemplo,
mono-L-aspartil cloro e6 y
mono-L-glutamil cloro e6 o sales de
los mismos, como agente fotosensible para el diagnóstico y
tratamiento terapéutico de un tumor por PDT.
El
mono-L-aspartil cloro e6 es el
compuesto representado por la fórmula (Ia)
El
mono-L-glutamil cloro e6 es el
compuesto representado por la fórmula (Ib)
Se ha informado de que los compuestos de
tetrapirrol fluorescentes descritos anteriormente se usan como
agente fotosensible en PDT para arteriosclerosis, porque puede
realizar su acumulación selectiva en las lesiones de
arteriosclerosis, incluyendo arteriosclerosis coronaria que puede
inducir infarto de miocardio y angina, así como arteriosclerosis
cerebral que puede inducir isquemia cerebral transitoria e infarto
cerebral. Se ha informado de que dichos compuestos de tetrapirrol
muestran algún efecto terapéutico para la arteriosclerosis
(Publicación Abierta a Inspección Pública de Patente Japonesa Nº
Hei-4-330013 y Patente de Estados
Unidos Nº 5308861).
Por otro lado, en el tratamiento de enfermedades
arteriales isquémicas inducidas por la arteriosclerosis,
generalmente se usa un tratamiento por PTCA o PTA para dilatar los
sitios estrechados o estenosados o lesiones de los vasos
arteriales. Para este propósito, puede usarse un catéter
intravascular. Hay, sin embargo, un problema de que después de las
operaciones de angioplastia, puede inducirse una reestenosis
vascular en el sitio dilatado por angioplastia del vaso sanguíneo a
un índice del 30% al 60% de las operaciones de angioplastia. La
reestenosis vascular sucede debido a un espesamiento
neo-intimal que está causado por la proliferación y
migración de las células del músculo liso en la túnica media del
vaso sanguíneo en dicho sitio. Ahora se postula que el mecanismo de
la aparición del espesamiento neo-intimal es del
siguiente modo. Por tanto, durante el proceso de dilatación del
sitio estrechado o estenosado del vaso vascular que tiene las
lesiones arterioscleróticas que se realizaron mediante un catéter
de globo de acuerdo con PTCA o PTA, sucede que las células del
endotelio vascular y sus tejidos adyacentes en dicho sitio se
interponen y lesionan por el globo inflado del catéter de globo y
por tanto los tejidos subendoteliales de la pared del vaso sanguíneo
en dicho sitio están apenas expuestos, provocando la activación de
plaquetas. Como resultado de las reacciones biológicas de la
reparación del sitio lesionado por el globo en dichas lesiones, las
plaquetas activadas de este modo pueden adherirse al sitio
lesionado por el globo y pueden aglutinarse, y liberarán los
factores de crecimiento del músculo liso, tal como PDGF (factor de
crecimiento derivado de plaquetas) y TGF-\beta
(factor de crecimiento transformante). Además, pueden infiltrarse
macrófagos en dicho sitio lesionado por el globo y liberar una
diversidad de factores de crecimiento. Estos procesos biológicos
pueden desencadenar la diferenciación, proliferación, y migración
de las células del músculo liso en la túnica media en dicho sitio de
los vasos sanguíneos, que puede implicar adicionalmente
estimulaciones de las células lisas intimales para formar la
neo-íntima vascular, de modo que las propias células lisas
intimales liberarán los factores de crecimiento. De este modo, puede
producirse un espesamiento intimal que dura un largo periodo de
tiempo en el vaso sanguíneo en dicho sitio. Como resultado, puede
estar implicada la reestenosis vascular (a Japanese journal: Kekkan
to Naihi, Vol.6, pág. 56-64 (1996)).
Hasta ahora, se ha descubierto a partir de
ciertos ensayos animales que algunos fármacos, tales como fármacos
antialérgicos, inhibidores de ACE, antagonistas de angiotensina II,
fármacos antiplaquetas, inhibidores de PDE III, tienen un efecto
supresor sobre el espesamiento intimal vascular que está inducido
después del tratamiento con PTCA o PTA (publicaciones abiertas a
inspección pública de Patente Japonesa Nº
Hei-9-188619, Nº
Hei-8-176013 y Nº
Hei-7-25768).
El mecanismo de la acción farmacológica de los
fármacos mencionados anteriormente ensayados comprende supresión e
inhibición contra los procesos del mecanismo de aparición del
espesamiento intimal vascular que se han descrito anteriormente.
Sin embargo, el mecanismo de la acción farmacológica de los fármacos
ensayados anteriormente puede desarrollarse de diferentes modos
entre animales y seres humanos, provocando una diferencia algo
grande en la eficacia médica de los fármacos anteriores.
Actualmente, en el proceso terapéutico para prevenir la reestenosis
vascular que se realiza en la práctica clínica, también se realiza
una diversidad de terapias suplementarias por administración de
fármacos y ocasionalmente se hace la inserción concomitante de un
dispositivo de dilatación, para asegurarse de que puede obtenerse
un resultado favorable. Además, sin embargo, el resultado obtenible
de este modo aún no es satisfactorio. Por lo tanto, sigue existiendo
una demanda para proporcionar un método terapéutico más eficaz que
sea capaz de suprimir sin duda la reestenosis vascular en un sitio
del vaso sanguíneo que ha recibido un tratamiento con PTCA o PTA
(Dtsch. Med. Wschr, Vol. 123, pág. 840-846
(1998)).
Por otro lado, como agente fotosensible para
PDT, actualmente se usa Photofrin en el tratamiento clínico del
cáncer. Cuando se usa Photofrin, es necesario que se ajuste un
intervalo de tiempo a interponer entre la administración de
Photofrin y el comienzo de la irradiación con luz a un periodo de
tiempo de 48 a 72 horas. Las reacciones fotosensibles que se
causarían en los pacientes por el Photofrin administrado pueden
continuar mucho tiempo durante cuatro semanas, y por lo tanto se
requiere que el periodo de tiempo necesario para la protección de
los pacientes de las luces se mantenga durante 4 semanas después de
la administración de Photofrin. Esto puede provocar que deba
hacerse la hospitalización de pacientes durante un periodo de tiempo
considerablemente largo y puede disminuir la QOL (Calidad de Vida)
de los pacientes (THE JOURNAL OF JAPAN SOCIETY FOR LASER SURGERY
AND MEDICINE, Vol. 18, pág. 295-300 (1997)). Sin
embargo, cuando se usa
mono-L-aspartil cloro e6 o su sal
tetrasódica para PDT para el tratamiento de cáncer, el intervalo de
tiempo a interponer entre la administración del fármaco y el
comienzo de la irradiación láser puede ajustarse ventajosamente para
que sea tan corto como de 4 a 6 horas, y adicionalmente el periodo
de tiempo necesario para obtener la desaparición de las reacciones
fotosensibles causadas por el compuesto de cloro e6 administrado
puede ser más corto del orden de dos semanas, que es la mitad de lo
necesario para
Photofrin.
Photofrin.
Se ha informado previamente de un método
terapéutico para suprimir la reestenosis vascular por aplicación de
PDT, comprendiendo dicho método realizar una irradiación
intravascular de luz láser sobre el vaso sanguíneo en el sitio del
mismo que ha recibido un tratamiento de angioplastia (por ejemplo,
de acuerdo con PTCA o PTA), usando una fibra óptica cilíndrica para
la irradiación láser intravascular que se había insertado y
mantenido en el vaso sanguíneo (véase The 62nd Scientific Meeting
of Japanese Circulation Society, Abstract, pág. 465 (1988)). El
método terapéutico mencionado anteriormente como se ha informado
previamente, sin embargo, aún no ha obtenido un efecto terapéutico
tal que pueda conseguirse satisfactoriamente una supresión completa
y continua contra la reestenosis vascular del vaso sanguíneo
dilatado por un tratamiento con PTCA o PTA, que sea inducible en el
sitio intravascular que ha recibido el tratamiento con PTCA o
PTA.
Por lo tanto, sigue existiendo la demanda de
proporcionar un nuevo uso de un agente fotosensible para la
preparación de una composición farmacéutica supresora de la
reestenosis vascular que sea adecuada en un método de terapia
fotodinámica para suprimir la reestenosis vascular inducible después
de angioplastia tal como PTCA o PTA, y siendo capaz dicho método de
tratar selectivamente de un modo simple y eficaz solamente el sitio
del vaso sanguíneo que ha recibido el tratamiento de angioplastia,
de acuerdo con un proceso de PDT que comprende irradiación
intravascular de láser, y pudiendo también dicho método aplicarse
fácilmente en clínica.
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Por tanto, ahora se han hecho investigaciones
para proporcionar dicho nuevo uso de un agente supresor o preventivo
para la preparación de una composición para tratar la reestenosis
vascular, que sea capaz de cumplir las demandas mencionadas
anteriormente. Como resultado, ahora se ha descubierto que, cuando
se administra por vía intravenosa el
mono-L-aspartil cloro e6 mencionado
anteriormente o su sal tetrasódica a un paciente cuyo vaso sanguíneo
ha recibido un tratamiento de angioplastia por PTCA o PTA, y cuando
la dosis de administración de dicho compuesto de cloro e6 para un
paciente adulto se ajusta a una dosificación de
0,01-50 mg/kg, preferiblemente una dosificación de
0,1-5 mg/kg, el
mono-L-aspartil cloro e6
administrado de este modo o su sal tetrasódica es capaz de
acumularse preferentemente en las células de músculo liso en la
túnica media e íntima del vaso sanguíneo en un sitio del mismo que
ha recibido el tratamiento de PTCA o PTA en un tiempo de 10 minutos
a 6 horas después de la administración de dicho compuesto de cloro
e6. Ahora también se ha descubierto que la cantidad (o
concentración) del mono-L-aspartil
cloro e6 que se ha acumulado de este modo en las capas de las
células de músculo liso vascular en dicho sitio tratado con PTCA o
PTA es suficiente, después de que haya recibido la irradiación
intravascular de láser a 664 nm, para generar y ejercer de forma
estable efectos terapéuticos tales que se inhiba el espesamiento
intimal del vaso sanguíneo en el sitio intravascular que ha recibido
el tratamiento de PTCA o PTA, suprimiendo la reestenosis vascular
inducible en dicho sitio.
Por tanto, en un primer aspecto de la invención,
se proporciona el uso de un agente fotosensible para la preparación
de una composición supresora de la reestenosis vascular, pretendida
para usarse en combinación con un dispositivo de irradiación láser
que comprende un catéter de globo a colocar firmemente sobre una
pared interna de un vaso sanguíneo en un sitio dilatado por
angioplastia de un vaso sanguíneo que ha recibido una angioplastia
coronaria transluminal percutánea o una angioplastia transluminal
percutánea, mediante un proceso de terapia fotodinámica que
comprende irradiación láser intravascular, y mostrando dicha
composición un efecto supresor sobre el espesamiento de la íntima
vascular en el interior de la pared del vaso sanguíneo en el sitio
dilatado por angioplastia del vaso sanguíneo, caracterizado porque
dicha composición comprende
mono-L-aspartil cloro e6 de fórmula
(I)
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donde n es un número entero de 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente
activo.
De los compuestos que tienen la fórmula general
(I) anterior, el compuesto donde n=1 es uno tal en que el ácido
L-aspártico se acopla en su grupo amino, con un
grupo -CH2COOH presente como una cadena lateral del anillo
tetrapirrol, mediante el enlace amido, y dicho compuesto es
mono-L-aspartil cloro e6.
Preferiblemente, este compuesto está en forma de sal tetrasódica en
los cuatro grupos carboxilo del mismo.
El compuesto de fórmula general (I) que se usa
como ingrediente activo en la composición de esta invención puede
combinar con una base para formar una sal. Sus sales que pueden
formarse por reacción del compuesto de cloro e6 de fórmula (I) con
una base incluyen aquellas con sodio, potasio, calcio, magnesio,
amonio, trietil-amonio, trimetilamonio, morfolina, y
piperidina.
Los trastornos para los que es útil la
composición de esta invención pueden ser reestenosis vasculares que
son inducibles en cualquier sitio dilatado de las partes estrechadas
o estenosadas de los vasos sanguíneos en diversos tumores o en el
fundus ocular enfermo con degeneración macular relacionada con la
edad, así como las partes estenosadas del vaso sanguíneo con
aterosclerosis en los vasos sanguíneos periféricos de las
extremidades, arteria coronaria y arteria cerebral. Dicha
reestenosis vascular puede incluir, por ejemplo, la reestenosis
vascular inducible después de operaciones quirúrgicas de
implantación de un dispositivo de dilatación, injerto venoso o vaso
sanguíneo artificial, así como la reestenosis vascular como
resultado del espesamiento intimal vascular causado por el
tratamiento de acuerdo con angioplastia.
El compuesto de fórmula (I) que se puede usar
como ingrediente activo en la composición de esta invención puede
administrarse por vía oral o parenteral por inyección intravenosa o
intramuscular. También puede administrarse por vía percutánea. Por
ejemplo, la composición de esta invención puede contener el
compuesto del ingrediente activo en forma de su sal sódica y puede
formularse en forma de una preparación liofilizada y estéril que
está libre de
pirógenos.
pirógenos.
Con la composición de esta invención para
administración oral, el compuesto de ingrediente activo puede
mezclarse con un vehículo sólido o líquido y puede formularse en
forma de comprimidos, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas,
suspensiones, o jarabes.
La proporción del compuesto de cloro e6 como
ingrediente activo contenido en la composición de esta invención
puede depender de la forma de dosificación, pero convenientemente
puede estar en el intervalo de aproximadamente el
2-60% en peso de una dosificación unitaria.
Las formas preferidas de la preparación
inyectable fabricadas de la composición de esta invención incluyen
una solución estéril o una dispersión que contiene el compuesto de
cloro e6 como ingrediente activo, así como una preparación estéril,
liofilizada. Preferiblemente, el vehículo puede ser, por ejemplo,
agua, etanol, glicerol, propilenglicol, o aceite vegetal. En muchos
casos, preferiblemente, puede incorporarse un agente isotónico tal
como azúcar o cloruro sódico.
En el caso de la preparación inyectable
fabricada de la composición de la invención, adicionalmente puede
añadirse un agente para retardar la absorción del compuesto de cloro
e6 como ingrediente activo, que es, por ejemplo, monoestearato de
aluminio o gelatina.
La dosificación de la administración del
compuesto de cloro e6, que se usa como ingrediente activo en la
composición de la invención, puede depender del propósito del
tratamiento terapéutico, pero el compuesto de cloro e6 activo puede
administrarse habitualmente a una dosificación de
0,01-50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a
una dosificación de 0,1-5 mg/kg de peso corporal de
una vez para adultos.
El método PDT puede realizarse de tal modo que
la irradiación intravascular de luz se aplique al sitio dilatado
por angioplastia de la lesión originalmente estenosada del vaso
sanguíneo al final de un lapso de tiempo de varios minutos a
decenas de horas, preferiblemente se hizo de 0,5-6
horas después de la administración de
mono-L-aspartil cloro e6 o su sal
tetrasódica. La fuente irradiante de luz para PDT no está
específicamente limitada, pero es preferiblemente una fuente de
irradiación de rayos láser.
Para la irradiación del rayo láser, se usa una
fuente que genera láser fuerte y continuo con un filtro, o un
pigmento activado u otra fuente láser, en asociación con un sistema
de suministro láser. Como láser irradiante, se usa un láser en la
longitud de onda de 360-760 nm, preferiblemente
560-760 nm, más preferiblemente 664 nm. La
irradiación del láser puede seleccionarse adecuadamente, y
habitualmente está en el intervalo de 10-1000
mW/cm^{2}, preferiblemente de 20-500 mW/cm^{2}.
La fluencia (J/cm^{2}) del láser puede calcularse para expresar
el producto matemático de la irradiancia (W/cm^{2}) por el tiempo
de irradiación (segundos) del láser irradiante, en términos del
producto matemático que es J = W x segundos. En el caso en el que el
tratamiento tumoral se hizo por PDT, habitualmente se usaba una
fluencia de 50-200 J/cm^{2} para el láser. En
contraste, una fluencia menor de 1-100 J/cm^{2}
es suficiente para la irradiación láser que se pretende para
suprimir la reestenosis vascular mediante la composición de acuerdo
con esta invención.
Como se ha indicado anteriormente, la cantidad
terapéuticamente eficaz y suficiente de
mono-L-aspartil cloro e6 o su sal
tetrasódica administrada es capaz de acumularse preferentemente
justo en la pared del vaso sanguíneo en el sito tratado con PTCA o
PTA del mismo, listo en un momento puntual en que ha pasado un
periodo de tiempo pertinente después de la administración de dicho
compuesto de cloro e6 dado en su dosis apropiada al paciente al que
le han tratado el vaso sanguíneo por PTCA o PTA.
El
mono-L-aspartil cloro e6 o su sal
tetrasódica, que se ha acumulado de este modo en la pared del vaso
sanguíneo en el sitio que ha recibido el tratamiento de PTCA o PTA,
es capaz de fotoactivarse con el láser irradiante, cuando el
compuesto de cloro e6 ha recibido una fluencia suficiente del láser
por la irradiación intravascular del láser que ha pasado a través
de una fibra óptica proporcionada en dicho dispositivo de
irradiación láser que se había construido en forma de un catéter
intravascular y que se ha insertado y retenido en el vaso sanguíneo
que ha recibido el tratamiento de PTCA o PTA; y también cuando el
compuesto de cloro e6 administrado ha seguido quedando en las
células de la pared del vaso sanguíneo en el sitio que ha recibido
el tratamiento de PTCA o PTA.
El compuesto de cloro e6 fotoactivado de este
modo con láser que permanece en las células de la pared de dicho
vaso sanguíneo en el sitio tratado con PTCA o PTA después es capaz
de generar y ejercer el efecto citotóxico mencionado anteriormente
sobre las células de músculo liso en la túnica media e intima de las
paredes del vaso sanguíneo en dicho sitio, y por tanto es capaz de
provocar el efecto supresor contra el espesamiento intimal
intravascular y por tanto el efecto supresor contra la reestenosis
vascular.
Sin embargo, existe el problema de que el
compuesto de cloro e6 que se ha acumulado en las capas celulares de
la pared del vaso sanguíneo no sería capaz de generar sus efectos
pretendidos, mientras el compuesto de cloro e6 presente en dichas
capas celulares aún no haya recibido el láser irradiante a una
elevada fluencia de láser que sería necesaria y suficiente para
provocar la fotoactivación de dicho compuesto de cloro e6. Además,
ahora se ha descubierto que, mientras se use la fibra óptica
cilíndrica mencionada anteriormente empleada en el método previo
para la irradiación láser presentada previamente, es difícil de
conseguir el centrado necesario de la fibra óptica mencionada
anteriormente dentro del vaso sanguíneo, que tiene que hacerse para
colocar el eje longitudinal de la fibra óptica cilíndrica que tiene
que posicionarse justo coincidiendo con el eje central de la luz
del vaso sanguíneo. También se ha observado que si dicho centrado de
la fibra óptica cilíndrica dentro del vaso sanguíneo no se ha
conseguido, entonces la transmisión del láser irradiante también
podría interferirse por el torrente sanguíneo (y el fármaco presente
en la sangre) alterando la llegada del láser irradiante a la pared
interna del vaso sanguíneo; y por consiguiente, los efectos
supresores del compuesto de cloro e6 fotoactivo sobre la
reestenosis vascular, que se podrían obtener por el uso de la fibra
óptica cilíndrica mencionada anteriormente, pueden variar
enormemente y llegar a ser bastante insuficientes, dependiendo de
la localización particular del sitio del vaso sanguíneo que se tiene
que tratar.
Por consiguiente, se incurren problemas
adicionales que tienen que resolverse y que requieren que se intente
descubrir las condiciones para PDT que puedan asegurar que el láser
se irradie a un fluencia constante y continua uniformemente dentro
del vaso sanguíneo durante el proceso de la PDT. Estos problemas
necesitan que se desarrolle un nuevo método que pueda asegurar que
se consigan y ejerzan los efectos supresores de la reestenosis
vascular de mono-L-aspartil cloro e6
en toda su extensión.
Para resolver los problemas anteriores, ahora se
ha realizado una investigación adicional. Como resultado de la
investigación extensiva, ahora se ha descubierto y confirmado que,
cuando se administra una cantidad eficaz de
mono-L-aspartil cloro e6 como agente
fotoactivo para PDT; y cuando se realizan posteriormente dichos
procedimientos de PDT, donde se hace uso de un dispositivo de
irradiación láser que comprende un tipo conocido de catéter de
globo que tiene en el mismo un orificio central y longitudinal y que
está equipado dicho dispositivo con una fibra óptica de irradiación
láser de un diámetro delgado proporcionado en el catéter de globo y
dispuesto de tal modo que se extienda dentro y a través de dicho
orificio central del catéter de globo; donde dicho dispositivo de
irradiación láser se inserta en el vaso sanguíneo y se mantiene en
una posición tal que el globo del catéter de globo de dicho
dispositivo insertado en el vaso sanguíneo se coloque para
localizarse de forma opuesta al sitio tratado con PTCA o PTA del
vaso sanguíneo; donde el globo del catéter después se infla por
suministro de un medio líquido de inflado en su interior para que el
globo inflado producido de este modo del catéter de globo pueda
generar la fuerza para soportar el catéter de globo firmemente sobre
la pared interna del vaso sanguíneo, para permitir de este modo que
el eje longitudinal de la fibra óptica proporcionada en el catéter
de globo de dicho dispositivo se mantenga de forma coincidente con y
en la misma composición que el eje longitudinal de la luz vascular
de dicho vaso sanguíneo en el sitio tratado por angioplastia del
mismo; donde se producen por tanto las condiciones resultantes tales
que le globo inflado del catéter de globo puede retirar la
interferencia desfavorable por el torrente sanguíneo que altera una
irradiación uniforme, intravascular de la emisión láser desde la
fibra óptica proporcionada en el catéter de globo; y donde la
irradiación intravascular del láser para PDT se realiza a
continuación en dichas condiciones resultantes, solamente después
se hace factible que el compuesto de cloro e6 administrado pueda
fotoactivarse suficientemente para provocar y ejercer de forma
estable y uniforme sus propios efectos supresores contra el
espesamiento intimal del vaso sanguíneo en dicho sitio tratado con
PTCA o PTA del mismo.
Por lo tanto, se describe un método de terapia
fotodinámica para suprimir dicho espesamiento de la íntima vascular
en la pared del vaso sanguíneo y también dicha reestenosis vascular
del vaso sanguíneo que se puede inducir después de que se haya hecho
el tratamiento de angioplastia del vaso sanguíneo, comprendiendo
dicho método:
\newpage
administrar
mono-L-aspartil cloro e6 de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es 1, o una sal del mismo,
a un paciente cuyo vaso sanguíneo ha recibido el tratamiento por
angioplastia;
hacer la administración del compuesto de fórmula
(I) a una dosificación ajustada de tal modo que pueda acumularse
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) en
las capas celulares de la pared del vaso sanguíneo en el sitio del
vaso sanguíneo que ha recibido el tratamiento por angioplastia;
insertar de forma percutánea y transluminal y
localizar en el interior de dicho vaso sanguíneo en la posición del
sitio del mismo que ha recibido el tratamiento por angioplastia,
dicho dispositivo de irradiación láser que comprende un catéter de
globo que tiene un orificio central y longitudinal en el mismo y que
tiene un globo inflable fabricado de un material de transmisión
láser en el extremo frontal de dicho catéter y que comprende una
fibra óptica de irradiación láser dispuesta de tal modo para
extenderse dentro y a través de dicho orificio central y
longitudinal en el catéter de globo y está equipado sobre el catéter
con un tubo de entrada para la introducción de un líquido de
inflado a enviar al espacio interior de dicho globo inflable; y
ajustar la posición del catéter de globo dentro del vaso sanguíneo
para que dicho globo del catéter de globo se localice de forma
apuesta al sitio tratado por angioplastia del vaso sanguíneo;
hacer que dicho globo del catéter de globo se
infle por el suministro del líquido de inflado en el espacio
interior del globo del catéter mediante dicho tubo de entrada para
la introducción del líquido de inflado en el espacio interior del
globo del catéter de dicho dispositivo, para producir de este modo
el globo inflado en el catéter de globo;
permitir que el eje central de la fibra óptica
de irradiación láser presente dentro del orificio central y
longitudinal de dicho catéter de globo se mantenga coincidente con y
en la misma posición que el eje central de la luz vascular del vaso
sanguíneo en el sitio tratado por angioplastia del vaso sanguíneo,
con ayuda de una fuerza de soporte que se genera por dicho globo
inflado que se ejerce sobre el catéter de globo y sobre la pared
interna del vaso sanguíneo en dicho sitio tratado por
angioplastia;
e irradiar el compuesto de fórmula (I) que se ha
acumulado en el interior de la pared del vaso sanguíneo colocado en
el sitio tratado por angioplastia del vaso sanguíneo, con una luz
láser de una longitud de onda apropiada, transmitiendo desde un
generador láser la luz láser mediante dicha fibra óptica en el
catéter de globo, de un modo tal que la luz láser transmitida se
emita hacia fuera desde la parte emisora de láser en el extremo
frontal de dicha fibra óptica y se hace pasar a través del medio
líquido presente en el globo inflado y a través del material de
pared de dicho globo inflado del catéter de globo, para que la luz
láser emitida irradie el compuesto de fórmula (I) presente en la
pared interna del vaso sanguíneo, por lo cual dicho compuesto
irradiado de este modo se fotoactiva y permite que se generen y se
ejerzan los efectos supresores del mismo contra el espesamiento de
la íntima vascular en el sitio tratado por angioplastia del vaso
sanguíneo.
Para ensamblar o construir el dispositivo de
irradiación láser que comprende el catéter de globo y que se usa en
el método descrito en esta invención y en el que la fibra óptica que
irradia y transmite láser se proporciona y dispone en el interior
del orificio del tipo conocido de catéter de globo, es posible
emplear una cualquiera de las fibras ópticas disponibles en el
mercado o conocidas que se usan habitualmente para la irradiación
láser en el tratamiento por PDT de tumores formados en la membrana
mucosa esofágica o tráquea pulmonar. La fibra óptica empleada puede
insertarse y disponerse de un modo apropiado en el orificio central
longitudinal presente en un catéter de globo disponible en el
mercado o conocido. El catéter de globo habitualmente se ha
empleado en métodos convencionales para realizar una angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA) o angioplastia transluminal
percutánea (PTA).
En el método descrito en esta invención, pueden
usarse apropiadamente dispositivos disponibles en el mercado o
conocidos que se pueden usar para PDT, en combinación, para
ensamblar o construir a partir de ellos el dispositivo de
irradiación láser que tiene que usarse en el presente método.
Cualquiera de los dispositivos de irradiación láser puede
construirse y usarse en el método de la invención, siempre que el
dispositivo de irradiación láser construido de este modo sea capaz
de conseguir las funciones que puedan satisfacer los siguientes tres
criterios: 1) la membrana del globo del catéter de globo dispuesta
en dicho dispositivo está fabricado de un material de transmisión
láser; 2) el eje central de la fibra óptica interna para transmisión
de la luz irradiante puede mantenerse coincidente con y en la misma
posición que la del eje central de la luz vascular del vaso
sanguíneo, haciendo que se infle el globo, de modo que permita que
el láser irradiante que ha emitido desde dicha fibra óptica se
aplique uniformemente sobre la pared interna del vaso sanguíneo; y
3) el flujo del torrente sanguíneo puede detenerse en el vaso
sanguíneo por el globo inflado.
Cuando tiene que tratarse un vaso sanguíneo que
tiene un gran calibre, tal como la aorta de las extremidades
inferiores, como diana para PDT, puede emplearse también un catéter
de globo que tenga la fibra óptica de irradiación láser y que tenga
el globo, que está disponible en el mercado para usarse en el
tratamiento de PDT de cáncer pulmonar y carcinomas esofágicos.
En el método descrito en esta invención, es
posible realizar la irradiación láser mediante un dispositivo de
irradiación láser en el que se ha insertado una fibra óptica lineal
para irradiación de láser en el orificio central de un catéter de
globo disponible en el mercado conocido pasa su uso en los diversos
procedimientos de intervención. Por ejemplo, en "Eur J Vasc
Endovase Surg" Vol. 16(4), pág. 284-291
(1988), se describe un método para realizar la irradiación láser
mediante dicho dispositivo de irradiación láser que se ha ensamblado
retirando un cable de guía del orificio central del catéter de
globo convencionalmente usado para PTA y después insertando una
fibra óptica lineal en el orificio vacío del catéter de globo en
lugar de dicho cable de guía.
Asimismo, cuando se trata la arteria coronaria
como diana para PTCA, es posible emplear un catéter de globo que
esté equipado con un cable de guía y tenga la misma estructura que
la del catéter de globo disponible en el mercado que se puede usar
convencionalmente para PTCA, y del que el globo esté fabricado de un
material de transmisión láser, y también es posible que los
procedimientos de PTCA entonces se realicen mediante dicho catéter
de globo, y que posteriormente a los procedimientos de PTCA, se
inserte una fibra óptica lineal de irradiación láser de un diámetro
delgado a través de la entrada y ranura de introducción del cable de
guía de dicho catéter de globo en el orificio central del catéter
de globo para ensamblar un dispositivo de irradiación láser que
puede emplearse para realizar el método descrito en esta
invención.
Además, es posible que se una un marcador de
rayos X fabricado de un material de protección de rayos X adecuado
a un extremo de la fibra óptica de irradiación láser para el
propósito de permitir que la posición de la fibra óptica sea
detectable por radiografía de rayos X. Además, puede hacerse uso de
un dispositivo de irradiación láser que tiene una estructura
modificada de tal modo para permitir que el torrente sanguíneo de la
arteria coronaria se mantenga a un nivel adecuado, si dicho
dispositivo puede cumplir los propósitos pretendidos en el método
descrito en la invención. Actualmente, cuando se usa un catéter de
globo en angioplastia, el uso concomitante de un dispositivo de
dilatación puede proporcionar algo de éxito. El método de PDT
descrito en esta invención también puede realizarse asociado con un
dispositivo de dilatación que se haya implantado en el vaso
sanguíneo.
La Figura 1 de los dibujos adjuntos muestra una
vista diagramática de la sección transversal longitudinal de dicho
dispositivo de irradiación láser que comprende un catéter de globo y
puede usarse en el método descrito en esta invención y que se puede
insertar en el interior del vaso sanguíneo. El dispositivo de
irradiación láser de la Figura 1 comprende el catéter de globo (1)
y una fibra óptica (3) para la transmisión e irradiación del láser,
donde el extremo frontal de la fibra óptica (3) está equipado con un
emisor láser (3') que conecta con la fibra óptica (3). La fibra
óptica (3) con su emisor láser (3') se ha insertado y se localiza
firmemente en el interior del orificio central y longitudinal de
dicho catéter de globo (1) que tiene una estructura de funda y está
fabricado de resina sintética, que se usa habitualmente para el
tratamiento de acuerdo con angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA) o angioplastia transluminal percutánea (PTA), que
está provisto de una camisa cilíndrica y vacía (1') y con el
orificio central y longitudinal (6) (no mostrado). Además, la fibra
óptica (3) se ha adherido a la pared interna (1'') del orificio del
catéter de globo (1), de modo que el dispositivo de irradiación
láser ensamblado de este modo tiene una estructura completamente
integrada.
En la estructura del dispositivo de la Figura 1,
el emisor láser (3') conectado a la fibra óptica (3) está dispuesto
de tal modo que el emisor (3') se coloque en una posición opuesta a
la parte que forma el globo (2) del catéter de globo (1). Hacia el
extremo posterior del catéter de globo (1) se proporciona un tubo de
entrada (4) para la introducción del líquido de inflado (por
ejemplo, solución salina fisiológica estéril) que tiene que
inyectarse y suministrarse en la camisa vacía (1') del catéter de
globo para inflar el globo inflable del catéter. Cuando el líquido
de inflado se ha inyectado en la camisa (1') y se ha suministrado
en la parte que forma el globo (2), la parte que forma el globo (2)
puede extenderse e inflarse por la presión hidráulica del líquido
de inflado para producir el globo expandido del catéter de
globo.
La Figura 2 de los dibujos adjuntos muestra una
vista diagramática de la sección transversal longitudinal del
dispositivo de irradiación láser de la Figura 1 y la sección
transversal del vaso sanguíneo, cuando dicho dispositivo tiene el
globo expandido o inflado (2') que se ha producido por inflado de la
parte que forma el globo (2) con el líquido de inflado inyectado y
suministrado después de la inserción previa del dispositivo de
irradiación láser de la Figura 1 en el vaso sanguíneo (5).
Como se muestra en la Figura 2, el catéter de
globo (1), que está equipado con la fibra óptica (3) y proporcionado
en el dispositivo de irradiación láser, tiene el globo
completamente inflado (2'), del cual la superficie superior se ha
puesto en estrecho contacto con la pared interna (5') del vaso
sanguíneo (5) presionándose hacia afuera bajo la presión hidráulica
resultante del líquido de inflado suministrado para llenar el globo
inflado (2'). El globo completamente inflado (2') ha generado y
ejercido la fuerza para soportar la fibra óptica (3) del catéter de
globo, ya que ha recibido la presión hidráulica del líquido de
inflado suministrado en el mismo. Por tanto, se permite que el
dispositivo de irradiación láser como conjunto se localice
firmemente en el interior del vaso sanguíneo de tal modo que el eje
central de la fibra óptica (3) pueda mantenerse y se mantenga de
forma coincidente con y en la misma posición que la del eje central
de la luz vascular del vaso sanguíneo.
La Figura 3 de los dibujos adjuntos muestra una
vista diagramática de la sección transversal longitudinal de un
catéter de globo insertable de funda fabricado de resina sintética,
que se usa habitualmente para PTCA o PTA y que está provisto de una
camisa cilíndrica y vacía (1') y también de un orificio central y
longitudinal (6) en el mismo. El catéter de globo que se muestra en
la Figura 3 tiene una estructura tal que puede formarse privando la
fibra óptica y su emisor láser del dispositivo de irradiación láser
como se muestra en la Figura 1.
El catéter de globo (1) mostrado en la Figura 3
tiene una camisa vacía (1'), una parte que forma el globo (2), un
tubo de entrada (4) para la introducción del líquido de inflado y un
orificio hueco central y longitudinal (6). El catéter de globo
mostrado en la Figura 3 puede insertarse en primer lugar de forma
percutánea y transluminal en el vaso sanguíneo mediante una funda
habitual que se puede usar para inserción intravascular del catéter
de globo. Insertando posteriormente un cable de guía en el orificio
hueco del catéter de globo y usando dicho cable de guía como guía
de acuerdo con la técnica conocida de PTCA o PTA, dicho catéter de
globo una vez insertado como anteriormente después puede moverse
para alcanzar dicho sitio del vaso sanguíneo que está predeterminado
para tratarlo por el método descrito en esta invención.
Posteriormente, dicho catéter de globo insertado se localiza
firmemente en posición en dicho sitio a tratar. Por lo tanto, el
cable de guía se extrae del orificio de dicho catéter de globo.
Después se inserta una fibra óptica de un diámetro delgado en y a
través del orificio hueco vaciado (6) del catéter de globo
localizado de este modo para rellenar el orificio interno del
catéter de globo, de modo que puede ensamblarse y construirse un
dispositivo de irradiación láser que se puede usar en el método
descrito en esta invención combinando los miembros necesarios de
dicho dispositivo de irradiación láser dentro del vaso
sanguíneo.
A continuación se describirán los procedimientos
para usar el dispositivo de irradiación láser de la Figura 1 y para
realizar el método descrito en esta invención.
Por tanto, el compuesto de fórmula (I),
mono-L-aspartil cloro e6 o su sal,
se administra en su dosis apropiada a un paciente cuyo vaso
sanguíneo ha recibido un tratamiento terapéutico por PTCA o PTA.
Después se hace una estimación del momento puntual en que se ha
acumulado una cantidad eficaz del compuesto administrado en el
sitio tratado con PTCA o PTA del vaso sanguíneo. Eligiendo una
sincronización óptima poco antes o después de dicho momento puntual
que se estimó anteriormente, el dispositivo de irradiación láser de
la Figura 1 después se introduce en el momento óptimo en el
interior de dicho vaso sanguíneo de forma percutánea y transluminal
por la técnica de PTCA o PTA.
Las posiciones de la parte que forma el globo
del catéter de globo y el emisor láser de la fibra óptica en el
dispositivo de irradiación láser introducido después se ajustan de
modo que la parte que forma el globo y el emisor láser se localicen
en una posición opuesta al sitio tratado por angioplastia del vaso
sanguíneo que se ha predeterminado para tratarlo por el método
descrito en esta invención. Dicho sitio concretamente es el sitio
del vaso sanguíneo que se ha tratado previamente por PTCA o PTA.
Después, el cuerpo del dispositivo de irradiación láser se mantiene
firmemente dentro del vaso sanguíneo. Después, se suministra el
líquido de inflado (por ejemplo, solución salina fisiológica
estéril o solución salina fisiológica que contiene un medio de
contraste de rayos X) y se introduce en la parte que forma el globo
del catéter de globo a través del tubo de entrada mencionado
anteriormente del dispositivo bajo una presión de líquido apropiada.
De este modo, la parte que forma el globo del catéter de globo está
fabricada para inflarse y para producir el globo inflado. La pared
externa del globo completamente inflado llenado con dicho líquido
puede de este modo entrar en estrecho contacto con la pared interna
del vaso sanguíneo y ha ocupado la cámara interna de la luz vascular
del vaso sanguíneo, para interceptar el flujo del torrente sanguíneo
en la luz vascular.
Después, se hace que la luz láser pase en la
fibra óptica de dicho dispositivo y se permite que transmita a su
través y emita desde el emisor de la fibra óptica y pase a través
del medio líquido de inflado presente en el globo inflado y también
a través de la membrana de pared del globo inflado, de modo que la
pared interna del vaso sanguíneo en el sitio tratado por PTCA o PTA
del mismo pueda irradiarse con la luz láser irradiante.
El compuesto de cloro e6 administrado que se ha
acumulado en las células de la pared interna del vaso sanguíneo en
dicho sitio tratado con PTCA o PTA después puede fotoactivarse por
la luz láser irradiante emitida, para provocar la apoptosis de las
células del músculo liso vascular y para ejercer los efectos
supresores contra el espesamiento intimal que sería inducible en el
sitio tratado por PTCA o PTA del vaso sanguíneo.
Después de hacer la irradiación de luz láser
durante un periodo dado de tiempo, se descarga el líquido de
inflado del globo inflado y del dispositivo usado. Posteriormente,
el conjunto del dispositivo de irradiación láser se extrae del vaso
sanguíneo. Después, se realizan post-tratamientos
rutinarios para acabar el tratamiento terapéutico pretendido.
La Figura 1 de los dibujos adjuntos muestra una
vista diagramática de la sección transversal longitudinal del
dispositivo de irradiación láser que comprende un catéter de globo y
puede usarse en el método descrito en esta invención.
La Figura 2 muestra una vista diagramática de la
sección transversal longitudinal del dispositivo de irradiación
láser que comprende un catéter de globo que tiene su globo inflado
después de la inserción del dispositivo de la Figura 1 en el vaso
sanguíneo.
La Figura 3 muestra una vista diagramática de la
sección transversal longitudinal de un catéter de globo que se puede
insertar de forma intravascular y puede usarse para ensamblar y
construir dentro del vaso sanguíneo dicho dispositivo de irradiación
láser que está disponible en el método descrito en esta
invención.
La Figura 4 muestra una vista diagramática de la
sección transversal cruzada del vaso sanguíneo en un sitio del mismo
que tiene el espesamiento intimal producido en la arteria abdominal
inferior de conejo que se ensayó en el Ejemplo 2 descrito a
continuación en este documento.
El método descrito en esta invención se
ilustrará ahora con referencia a los siguientes Ejemplos.
Se administró por vía intravenosa sal
tetrasódica de mono-L-aspartil cloro
e6 (NPe6) a una dosis de 2,5 mg/kg a un conejo que pesaba
aproximadamente 4 kg. Inmediatamente después se insertó un catéter
de globo 2F disponible en el mercado a través de la arteria femoral
en la aorta abdominal del conejo. Después de ello, hay operaciones
repetidas de extracción desde el vaso sanguíneo del catéter de globo
con el globo inflado, insertando el catéter de globo de nuevo en el
vaso sanguíneo, y extrayendo el catéter de globo con el globo
inflado, por lo cual se produjo un modelo de conejo con una lesión
arterial. Este método para producir el modelo de conejo que tiene
la lesión arterial en la pared interna del vaso sanguíneo estaba de
acuerdo con el método de Hsiang et al. (véase Ann. Vasc.
Surg., Vol. 9, pág. 80-86, 1995).
Al cabo de 3 horas después de la administración
de NPe6, se insertó una fibra óptica para irradiación de láser
(fabricada de un filamento de polímero acrílico que tiene un
diámetro externo de 0,5 mm y provisto de la parte emisora de 15 mm
de longitud) en el orificio hueco del catéter de globo 2F que se
había insertado y que permanecía en el sitio lesionado por el globo
del vaso sanguíneo de la aorta abdominal. Después se infló globo del
catéter. Se pasó luz láser de 664 nm de longitud de onda y se
transmitió a través de la fibra óptica para hacer que la luz láser
irradiara la arteria abdominal en el sitio lesionado por el globo, y
de este modo para realizar el tratamiento de PDT de dicho sitio a
una fluencia de láser de 50 ó 100 J/cm^{2}. El láser (de la
longitud de onda de 664 nm) usado emitía desde una fuente que genera
láser de tipo semi-conductor conocido para PDT.
Al cabo de cuatro días, dos semanas y cuatro
semanas respectivamente después del tratamiento de PDT anterior
hecho de este modo, se estudió patológicamente el sitio que había
recibido el tratamiento de PDT. De acuerdo con los descubrimientos
patológicos obtenidos al cabo de cuatro días después del tratamiento
de PDT que comprende el método de irradiación láser intravascular
mencionado anteriormente, se observó que las células de la túnica
media del vaso sanguíneo en el sitio tratado por PDT del mismo se
destruyeron en una amplia región que alcanza desde el lateral de la
pared interna hacia el lateral de la pared externa del vaso
sanguíneo. De acuerdo con los descubrimientos patológicos obtenidos
al cabo de 2 y 4 semanas respectivamente después del tratamiento de
PDT, se observó que se inhibió el espesamiento intimal producido por
la neo-íntima vascular formada en el sitio tratado por PDT, y que
no se desarrollaron lesiones en las regiones del vaso sanguíneo que
estaban participando en la construcción completa del vaso
sanguíneo.
Se administró por vía intravenosa sal
tetrasódica de mono-L-aspartil cloro
e6 a una dosis de 2,5 mg/kg a tres conejos que pesaban cada uno
aproximadamente 4 kg. Después de ello, se repitieron las operaciones
de insertar el catéter de globo 2F a través de la arteria femoral
en el vaso de la aorta abdominal del conejo, inflar el globo del
catéter insertado, y extraer el catéter del vaso de la aorta
abdominal manteniendo el globo inflado, de este modo se produjo el
modelo de conejo con la lesión arterial de acuerdo con el método
mencionado anteriormente de Hsiang et al.
La Figura 4 de los dibujos adjuntos muestra la
vista diagramática de la sección transversal cruzada del vaso
sanguíneo colocado en el sitio del mismo que tienen el espesamiento
intimal que se produjo anteriormente en la arteria abdominal
inferior del conejo y que se ensayó como modelo de conejo para la
lesión arterial en este estudio. Como se muestra en la Figura 4, el
vaso sanguíneo (5), que se observa en la posición del sitio del
vaso sanguíneo que tiene el espesamiento intimal, ha comprendido la
adventicia vascular (7), la túnica media (8) y la íntima espesante,
concretamente la neo-íntima (9) así como la luz vascular (10). La
neo-íntima (9) se había producido recientemente desde el lado
interior de la túnica media (8) debido a la lesión inducida por la
intervención de globo.
Al cabo de tres horas después de la
administración de la sal tetrasódica de
mono-L-aspartil cloro e6, se insertó
un dispositivo que comprende una fibra óptica para la irradiación
de láser en el vaso sanguíneo del conejo que tenía el espesamiento
intimal, para llegar al sitio lesionado por el globo del vaso
sanguíneo. Para estimar en comparación los efectos supresores que
se pueden conseguir de los tratamientos de PDT contra la reestenosis
vascular, se realizaron los procedimientos de ensayo anteriores
empleando dos tipos diferentes de los dispositivos de irradiación
láser que comprenden la fibra óptica para la irradiación de láser,
siendo un primer tipo de dichos dos diferentes dispositivos un
dispositivo de irradiación láser que comprendía una fibra óptica
integrada con un catéter de globo y que se muestra en la Figura 1
de los dibujos adjuntos. El otro tipo del dispositivo de
irradiación láser empleado comprendía simplemente el tipo
convencional de fibra óptica cilíndrica. En los ensayos, se insertó
uno de estos dos tipos diferentes de los dispositivos de irradiación
láser que contienen una fibra óptica en la aorta abdominal en
ensayo. En roentgenoscopia, se observó un marcador de protección de
rayos X que se había proporcionado en la fibra óptica de irradiación
láser insertada como guía. Esta guía se usó de modo que pudiera
ajustarse la posición del dispositivo de fibra óptica insertado para
localizarse en una posición óptima para hacer que el láser irradie
selectivamente justo el sitio lesionado por el globo de la aorta
abdominal en ensayo. Después, se realizó la irradiación del láser a
través de dicha fibra óptica a una fluencia de láser de 50 ó 100
J/cm^{2} mediante un generador semiconductor para generar el láser
de una longitud de onda de 664 nm. Sin embargo, cuando se empleó el
primer tipo del dispositivo de irradiación láser que comprende la
fibra óptica integrada con el catéter de globo mostrado en la Figura
1 para la irradiación intravascular de láser, se interpusieron,
antes de la etapa de irradiación láser, etapas adicionales tales
que se inyectó una solución salina fisiológica estéril en el tubo de
entrada del catéter de globo insertado mediante una bomba de
presión y se suministró en el espacio interior del globo del catéter
de globo para hacer que el globo se inflara. Estuvo implicado un
inflado completo del globo del catéter de globo comprendido en
dicho dispositivo adecuadamente localizado en el vaso sanguíneo. El
globo completamente inflado después podría producir condiciones
tales que el flujo del torrente sanguíneo se interceptara en dicho
sitio lesionado por el globo del vaso sanguíneo. Cuando se hubieron
obtenido dichas condiciones de intercepción del flujo intravascular
del torrente sanguíneo mediante dicho globo completamente inflado,
entonces comenzó a realizarse la irradiación del láser. Estos
procedimientos de realizar el tratamiento de PDT con el empleo del
dispositivo de irradiación láser de la Figura 1 son enormemente
diferentes de los procedimientos realizados en el caso en el que se
empleó el segundo tipo de dispositivo de irradiación láser que
comprende simplemente el tipo convencional de fibra óptica
cilíndrica para la irradiación intravascular de láser. Al cabo de
dos semanas después de las operaciones anteriores de PDT, se
estudió patológicamente el sitio tratado por PDT del vaso sanguíneo.
A partir de las fotografías que muestran la sección transversal
cruzada de las muestras de ensayo histopatológicamente teñidas
recogidas del sitio tratado por PDT anterior del vaso sanguíneo, se
midió el área de la túnica media y el área de la neo-íntima de las
muestras de ensayo del vaso sanguíneo en ensayo por un analizador de
imágenes. Se calculó la proporción del área de la túnica media al
área de la neo-íntima de las muestras del vaso sanguíneo. Usando la
proporción así calculada como un índice, se estimó la tasa de
inhibición (%) del espesamiento intimal. En los ensayos de control
(no tratados), el tercer conejo en ensayo no ha recibido ni
administración de NPe6, ni irradiación del láser.
La tasa de inhibición (%) anterior se calculó a
partir de la siguiente ecuación:
Tasa de
inhibición (%) = \frac{A - B}{A} x
100
donde A significa la proporción del
área de neo-íntima al área de túnica media en el grupo de control
(grupo no tratado) del conejo en ensayo; y B significa la proporción
del área de neo-íntima al área de túnica media en el grupo tratado
de conejos en
ensayo.
Los resultados de ensayo obtenidos de este modo
se muestran en tabla en la siguiente Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Como se observa claramente a partir de los
resultados de la Tabla 1, se confirma que el método de PDT, que se
realizó empleando el dispositivo de irradiación láser que comprende
la fibra óptica y el catéter de globo en una combinación integral
como se muestra en la Figura 1, es decir, el dispositivo de
irradiación láser de la Figura 1 que comprende la fibra óptica
integrada con el catéter de globo y capaz de interceptar el flujo
intravascular del torrente sanguíneo, es capaz de conseguir los
efectos supresores sobre la reestenosis vascular en el sitio
tratado por angioplastia del vaso sanguíneo, a un grado potenciado
que el método de PDT que se realizó empleando un dispositivo de
irradiación láser que comprende simplemente el tipo convencional de
fibra óptica cilíndrica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha descrito anteriormente, esta
invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o su sal
como ingrediente activo para la preparación de una composición
supresora de la reestenosis vascular en combinación con un
dispositivo de irradiación láser que comprende un catéter de globo y
una fibra óptica de irradiación láser integrado entre sí. Esta
composición es útil para su uso en una terapia fotodinámica para
suprimir la reestenosis vascular inducible en el vaso sanguíneo en
un sitio del mismo que se ha tratado por PTA o PTCA. Además, en
comparación con los efectos terapéuticos que se pueden obtener por
los métodos convencionales, se pueden obtener efectos terapéuticos
de PDT más uniformes y mejores de acuerdo con el método descrito en
esta invención.
Claims (2)
1. Uso de
mono-L-aspartil cloro e6 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente supresor o
preventivo para la preparación de una composición a usar en
combinación con un dispositivo de irradiación láser que comprende un
catéter de globo a colocar firmemente sobre una pared interna de un
vaso sanguíneo en un sitio dilatado por angioplastia, en terapia
fotodinámica para tratar una reestenosis vascular que es inducible
en dicho sitio dilatado por angioplastia de dicho vaso sanguíneo
dilatado por una angioplastia coronaria transluminal percutánea o
por una angioplastia transluminal percutánea,
- teniendo dicho catéter de globo un orificio
central y longitudinal en el mismo y teniendo un globo inflable
fabricado de un material de transmisión láser en el extremo frontal
de dicho catéter y estando equipado sobre el catéter con un tubo de
entrada para la introducción de un líquido de inflado a enviar al
espacio interior de dicho globo inflable,
- comprendiendo dicho dispositivo de irradiación
láser una fibra óptica de irradiación láser dispuesta de tal modo
para extenderse dentro y a través de un orificio central y
longitudinal en el catéter de globo,
- permitiendo que el eje central de la fibra
óptica de irradiación láser presente dentro del orificio central y
longitudinal de dicho catéter de globo se mantenga coincidente con y
en la misma posición que el eje central de la luz vascular del vaso
sanguíneo en el sitio tratado por angioplastia del vaso sanguíneo,
y
- donde en el tratamiento de terapia
fotodinámica se hace una irradiación intravascular con una luz láser
de 560 nm a 760 nm a una fluencia de láser de 1 a 50 J/cm^{2}, y
manteniendo dicho globo completamente inflado para permitir que
dicha fibra óptica de irradiación láser se mantenga coincidente con
y en la misma posición que el eje central de dicha luz vascular.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el tratamiento de la reestenosis vascular inducible comprende la
irradiación láser intravascular a dicho sitio dilatado por
angioplastia de dicho vaso sanguíneo en espera de que dicho
compuesto de cloro e6 administrado se acumule, realizándose dicha
irradiación láser intravascular a través de un material de pared de
dicho globo inflado de dicho catéter de globo insertado de forma
intravascular en dicho vaso sanguíneo a una posición tal que dicho
globo inflado se localice opuesto a y firmemente sobre dicha pared
interna vascular de dicho vaso sanguíneo en dicho sitio dilatado del
mismo, por lo cual se inhibe un espesamiento inducible de la íntima
vascular en dicho sitio dilatado.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-95654 | 1999-04-02 | ||
| JP9565499 | 1999-04-02 |
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| ES2301480T3 true ES2301480T3 (es) | 2008-07-01 |
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