ES2301873T3 - Difenilcarboxamidas sustituidas con n-aril-piperidina como inhibidores de la secrecion de apolipoproteina b. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) sus N-óxidos, sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus formas de isómeros estereoquímicos, en la cual: R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihalo-alquilo C1-4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihalo-alquilo C1-4; R3 es hidrógeno o, alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; n es un número entero cero o 1; X1 y X2 son o bien ambos carbono, o bien cuando uno de X1 o X2 es nitrógeno entonces el otro X1 o X2 es carbono; X3 es carbono o nitrógeno, con la condición de que solamente uno de X1 o X2 es nitrógeno; Y es O o NR6 en donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido son alquiloxi C1-4, ciano, polihalo-alquilo C1-4 o arilo; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con arilo; alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido con arilo; arilo o heteroarilo; arilo es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-4, polihalo-alquilo C1-6, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino; heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo o tienilo; y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-4, polihalo-alquilo C1-4, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino.

Description

Difenilcarboxamidas sustituidas con N-aril-piperidina como inhibidores de la secreción de apolipoproteína B.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de difenilcarboxamida sustituidos con N-aril-piperidina que tienen actividad inhibidora de apolipoproteína B y actividad concomitante de disminución de lípidos. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos como una medicina para el tratamiento de hiperlipidemia, obesidad y diabetes de tipo II.
La obesidad es la causa de millares de problemas sanitarios graves como la aparición en adultos de diabetes y enfermedad cardíaca Además, la pérdida de peso se está convirtiendo en una obsesión entre una proporción creciente de la población humana.
La relación causal entre hipercolesterolemia, particularmente la asociada con centralizaciones aumentadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (en lo sucesivo denominadas LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (en lo sucesivo denominadas VLDL), y la aterosclerosis prematura y/o enfermedad cardiovascular está en la actualidad ampliamente reconocida. Sin embargo, actualmente está disponible un número limitado de fármacos para el tratamiento de hiperlipidemia.
Los fármacos primeramente usados para el manejo de la hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de ácidos biliares como colestiranina y colestipol, derivados de ácido fíbrico como benzafibrato, clofibrato, fenofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozilo, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis de la colesterol como inhibidores de HMG co-enzima A reductasa. Continúa habiendo una necesidad de nuevos agentes de disminución de lípidos con una eficacia mejorada y/o que actúen a través de otros mecanismos distintos de los fármacos anteriormente mencionados.
Las lipoproteínas en plasma son complejos solubles en agua de peso molecular elevado formados a partir de lípidos (colesterol triglicéridos, fosfolípidos) y polipoproteínas. Las cinco clases principales de lipoproteínas que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteína tienen todas su origen en el hígado y/o intestino, y han sido definidas según su densidad (medida por ultracentrifugación). Incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (en lo sucesivo denominadas LDL), lipoproteínas de densidad elevada (en lo sucesivo denominadas HDL) y quilomicrones. Han sido identificadas diez apolipoproteínas principales en plasma humano. La VLDL, que es secretada por el hígado y contiene apolipoproteína B (en lo sucesivo denominada Apo-B) experimenta una degradación a LDL que transporta 60 a 70% del colesterol en suero total. La Apo-B es también el principal componente proteico de la LDL. El LDL-colesterol aumentado en suero debido a una sobre síntesis o metalismo disminuido, está casualmente relacionado con aterosclerosis. Por el contrario, las lipoproteínas de densidad elevada (en lo sucesivo denominadas HDL), que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están inversamente correlacionadas con el riesgo de una enfermedad cardíaca coronaria. Por tanto, la relación de HDL/LDL es un método conveniente de valorar la capacidad potencial aterogénica del perfil de lípidos en plasma de un individuo.
Las dos isoformas de apoliproteína (apo)B, apo B-48 y apo B-100, son proteínas importantes en el metabolismo humano de las lipoproteínas. La apo B-48, denomina así porque parece que tiene aproximadamente un 48% del tamaño de apop B-100 sobre geles de dodecil-sulfato de sodio-poliacrilamida, es sintetizada por el intestino en seres humanos. La apo B-48 es necesaria para el ensamblado de quilomicrones y, por lo tanto, tienen una función obligatoria en la absorción intestinales de grasas de la dieta. La apo B-100, que es producida en el hígado de seres humanos, es necesaria para la síntesis y secreción de VLDL. La LDL, que contiene aproximadamente 2/3 del colesterol en el plasma humano, está constituida por productos metabólicos de VLDL. La apo B-100 es virtualmente el único componente proteico de LDL. Las concentraciones elevadas de apo B-100 y colesterol de LDL en plasma son factores de riesgo reconocidos para desarrollar la enfermedad aterosclerótica de las arterias coronarias.
Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar lugar a hiperlipidemia. Pueden ser clasificadas en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más comunes de hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso del alcohol, drogas, hipotiroidismo, fallo renal crónico, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias han sido clasificadas también en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanente, síndrome de quilomicronemia y hiper-trigliceridemia familiar.
La proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (denominada en lo sucesivo MTP) se conoce que cataliza el transporte de triglicéridos y ésteres colesterílico preferentemente a fosfolipidos como fosfatidil-colina. Se demostró por D. Sharp et al., Nature (1993) 365:65 que el defecto que provoca la abetalipoproteinemia es el gen de MTP. Esto indica que la MTP es necesaria para la síntesis de lipoproteínas que contienen Apo B como VLDL, el precursor para LDL. Por lo tanto, se deduce que un inhibidor de MTP inhibiría la síntesis de VLDL y LDL, disminuyendo así los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en seres humanos.
Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado para pacientes que padecen de obesidad o aterosclerosis, especialmente aterosclerosis de las coronarias y, más generalmente, de trastornos que están relacionados con la aterosclerosis como la enfermedad cardíaca, isquemia, enfermedad vascular periférica y enfermedad vascular cerebral. Otro objetivo de la presente invención es provocar la regresión de la aterosclerosis e inhibir sus consecuencias clínicas, particularmente la morbilidad y mortalidad.
Han sido descritos inhibidores de MTP en los documentos WO 00/32582, WO 01/96327, WO 02/20501, WO 01/97810 y WO 02/081460.
La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que una clase de nuevos compuestos de bifenilcarboxamida sustituidos con M-aril-piperidina actúa como inhibidores selectivos de MTP, es decir, es capaz de bloquear selectivamente MTP al nivel de la pared intestinal en mamíferos y, por lo tanto, es un candidato alentador como una medicina, a saber, para el tratamiento de hiperlipidemia. La presente invención proporciona adicionalmente varios métodos para preparar estos compuestos de difenilcarboxamida sustituidos con N-aril-piperidina, así como composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos. Además de ello, la invención proporciona un cierto número de nuevos compuestos que son intermedios útiles para la preparación de compuestos de difenilcarboxamida sustituidos con N-aril-piperidina terapéuticamente activos, así como métodos para preparar estos intermedios. Finalmente, la invención proporciona un método para el tratamiento de un estado seleccionado entre aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, diabetes y diabetes de tipo II, que comprende administrar un compuesto de difenilcarbozamida terapéuticamente activo a un mamífero.
La presente invención se refiere a un grupo de nuevos compuestos de fórmula (I)
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sus N-óxidos, sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus formas de isómeros estereoquímicos, en la cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno o, alquilo C_{1-4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o halo;
n es un número entero cero o 1;
X^{1} y X^{2} son o bien ambos carbono, o bien cuando uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno entonces el otro X^{1} o X^{2} es carbono;
X^{3} es carbono o nitrógeno, con la condición de que solamente uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno;
Y es O o NR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido son alquiloxi C_{1-4}, ciano, polihalo-alquilo C_{1-4} o arilo; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con arilo; alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con arilo; arilo o heteroarilo;
arilo es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquiloxi C_{1-4}, polihalo-alquilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, piridimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo o tienilo; y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquiloxi C_{1-4}, polihalo-alquilo C_{1-4}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino.
Salvo que se establezca otra cosa, como se usan en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo:
- halo es una denominación genérica para flúor, cloro, bromo y yodo;
- alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo y similares;
- alquilo C_{1-6} esta previsto que incluya alquilo C_{1-4} (como se definió anteriormente) y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo y similares;
- polihalo-alquilo C_{1-4} se define como alquilo C_{1-4} polihalo sustituido, en particular alquilo C_{1-4} (como se definió anteriormente) sustituido con 2 a 6 átomos de halógenos, tal como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y similares;
- alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como hetenilo, propeninilo, butenilo, pentenilo o hexenilo;
- alquinilo C_{3-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen un enlace triple y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo y similares;
- alquilamino C_{1-4} define radicales amino primarios que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino y similares;
- di(alquil C_{1-6})amino define radicales amino secundarios que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-butil-N'-etilamino, N-etil-N'-propilamino y similares.
Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas está previsto que comprendan las formas de sales por adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser convenientemente obtenidas tratando la forma de base con este ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácidos halhídricos, por ejemplo ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodionico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Inversamente, dichas formas sal pueden ser convertidas mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
La expresión "sal por adición" usada con anterioridad comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales. Estos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que pueden ser preparadas de maneras conocidas en la técnica, está previsto que comprendan los compuestos de fórmula (I) en la que un átomo de nitrógeno es oxidado al N-óxido.
La expresión "formas de isómeros estereoquímicos" como se usa con anterioridad define todas las posibles formas isómeras que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). Salvo que se mencione o se indique otra cosa, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas de isómeros estereoquímicos, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; y los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados o cíclicos divalentes pueden tener la configuración cis o trans. Salvo que se mencione o que se indique otra cosa, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoisómeras, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Lo mismo es aplicable a los intermedios descritos en la presente memoria descriptiva, usados para preparar los productos finales de fórmula (I).
Los términos cis y trans son usados en la presente memoria descriptiva de acuerdo con la nomenclatura Chemical Abstracts para hacer referencia a la posición de los sustituyentes en un resto de un anillo.
La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los intermedios usados en su preparación puede ser fácilmente determinada por los expertos en la técnica usando métodos bien conocidos como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Además de ello, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios usados en su preparación pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualesquiera formas polimorfas que posean propiedades útiles en el tratamiento de los estados anteriormente indicados.
Un grupo de compuestos interesantes consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que se pueden aplicar una o más de las siguientes restricciones:
a) R^{1} es terc-butilo o trifluorometilo;
b) R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
c) R^{3} es hidrógeno;
d) R^{4} es hidrógeno;
e) R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo.
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Un primer grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1}, X^{2} y X^{3} son carbono.
Un segundo grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es carbono, X^{2} es nitrógeno y X^{3} es carbono.
Un tercer grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es nitrógeno, X^{2} es carbono y X^{3} es carbono.
Un cuarto grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es carbono, X^{2} es nitrógeno y X^{3} es nitrógeno.
Un quinto grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que n es el número entero cero.
Un sexto grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que n es el número entero 1.
Un primer grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número entero cero; y X^{1}, X^{2} y X^{3} son carbono.
Un segundo grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número entero 1; y X^{1}, X^{2} y X^{3} son carbono.
Un tercer grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número entero cero; X^{3} es carbono y X^{1} o X^{2} es nitrógeno y el otro X^{1} o X^{2} es car-
bono.
Un cuarto grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número entero 1; X^{3} es carbono y X^{1} o X^{2} es nitrógeno y el otro X^{1} o X^{2} es car-
bono.
Un primer grupo más preferido de compuestos es uno de los grupos preferidos de compuestos en los que Y es O.
Un segundo grupo más preferido de compuestos son uno de los grupos preferidos de compuestos en los que Y es NH.
Un primer procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) es un procedimiento en el que un intermedio de fórmula (II)
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en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, Y, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en la fórmula (I), se hace reaccionar con un ácido o haluro bifenilcarboxílico que tiene la fórmula (III)
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en la que R^{1} y R^{2} son como se definieron en la fórmula (I) y Q^{1} se selecciona entre hidroxi y halo, en al menos un disolvente inerte para la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada, comprendiendo adicionalmente dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) o un sal por adición del mismo y/o preparar formas de isómeros estereoquímicos de ellos. En el caso de que Q^{1} sea hidroxi, puede ser conveniente activar el ácido difenilcarboxílico de fórmula (III) añadiendo una cantidad eficaz de un promotor para la reacción. Ejemplos no limitativos de estos promotores para la reacción incluyen carbonildiimidazol, diimida como N,N'-diciclicohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3'-dimietilaminopropil)-carbodiimida (ECC), y sus derivados funcionales. Para este tipo de procedimiento de acilación, es preferido usar un disolvente aprótico polar como, por ejemplo, diclorometano. Las bases adecuadas para llevar a cabo este procedimiento incluyen aminas terciarias como trietilamina, triisopropilamina y similares. Las temperaturas adecuadas para llevar a cabo el primer procedimiento de la invención varían normalmente en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 140ºC, dependiendo del disolvente particular usado, y serán lo más a menudo la temperatura de ebullición de dicho disolvente.
Un segundo procedimiento para preparar un compuesto de difenilcarboxamida de la invención es un procedimiento en el que un intermedio que tiene la fórmula (IV)
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en la R^{1}, R,^{2} R^{3}, R^{4}, n, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en la fórmula (I) y Q^{2} es selecciona entre halo e hidroxi, se hace reaccionar con un intermedio (V) de fórmula R^{5}-Y-H, en la que R^{5} e Y son como se definieron en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte para la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo adicionalmente de forma opcional dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal por adición del mismo y/o preparar formas de isómeros estereoquímicos de ellos. En el caso de que Q^{2} sea hidroxi, puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (IV) añadiendo una cantidad eficaz de un promotor para la reacción. Ejemplos no limitativos de estos promotores para la reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas como DCC, ECC, hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-N-oxitris-(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de tetrapirrolidino-fosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio o sus derivados funcionales, como se describe en "Solid-Phase Synthesis: A Practical Guide", editado por Steven A. Kates y Fernando Albericio, Marcel Dekker, Inc., 2000 (ISBN: 0-8247-0359-6) en las páginas 306 a 319.
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Un tercer procedimiento para preparar un compuesto de bifenilcarboxamida según esta invención es un procedimiento en el que un intermedio que tiene la fórmula (VI)
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en la R^{1}, R,^{2} R^{3}, R^{4}, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en la fórmula (I) y Q^{3} es selecciona entre halo, B(OH)_{2} alquil-boronatos y sus análogos cíclicos, se hace reaccionar con un reactivo que tiene la fórmula (VII)
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en la n, Y y R^{5} son como se definieron en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte para la reacción y, opcionalmente, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo adicionalmente de forma opcional dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal por adición del mismo y/o preparar formas de isómeros estereoquímicos de ellos. Este tipo de reacción, que es conocida en la técnica como reacción de Buchwald, hace referencia a los reactivos de acoplamiento de metales aplicables y/o ligandos adecuados, por ejemplo, compuestos de paladio como tetra(trifenilfosfina) de paladio, tris(dibencilideno-acetona) de dipaladio, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) y similares, puede ser encontrada, por ejemplo, en la publicación Tetrahedron Letters, (1996), 37(40), 7181-7184 y J. aM. cHEM. soC., (1996), 118:7216. Si Q^{3} es B(OH)^{2}, un alquilboronato o un análogo cíclico del mismo, entonces debe ser usado acetato cuprico como reactivo de acoplamiento, según Tetrahedron Letters, (1998), 39:2933-6.
Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que Y representa NH y R^{3} representa hidrógeno, pueden ser convenientemente preparados usando técnicas de síntesis en fase sólida como se expone en el esquema 1 siguiente. En general, la síntesis en fase sólida incluye hacer reaccionar un intermedio en una síntesis con un soporte polímero. Este intermedio en un soporte polímero puede ser llevado seguidamente a través de un cierto número de etapas sintéticas. Después de cada etapa, las impurezas son separadas filtrando la resina y lavándola numerosas veces con diversos disolventes. En cada etapa, la resina puede ser apartada para reaccionar con diversos intermedios en la siguiente etapa, permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Después de la última etapa en el procedimiento, la resina es tratada con un reactivo o procedimiento para escindir la resina de la muestra. Una explicación más detallada de las técnicas usadas en la química en fase sólida se describe, por ejemplo, en "Handbook of Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials" editado por K. C. Nicolaou, R. Hanko, y W. Hartwig, volumen 1 y 2, wiley (ISBN: 3-527-30509-2).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Las abreviaturas usadas en el esquema 1 son explicadas en la parte experimental. Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, Y, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron para los compuestos de fórmula (I). PG representa un grupo protector tal como, por ejemplo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, fenilmetiloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9-fluoronilmetoxicarbonilo (Fmoc) y similares.
Los compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa hidrógeno, pueden ser preparados usando una vía de síntesis en fase sólida como se indica en el esquema 2.
Esquema 2
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Los compuestos de fórmula (I) preparados en los procedimientos anteriormente descritos pueden ser sintetizados en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separados unos de otros siguiendo procedimiento de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden ser convertidos en las correspondientes formas de sales diastereómeras mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereómeras son posteriormente separadas, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros son liberados a partir de la misma por medio de un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) incluye una cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas de isómeros estereoquímicos puros pueden ser derivadas también a partir de las correspondientes formas de isómeros estereoquímicos puros de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida de enantiómeros puros.
Los compuestos de bifenilcarboxamida sustituidos con N-aril-piperidina de fórmula (I), sus formas de N-óxido, sus sales farmacéuticamente aceptables y formas estereoisómeras poseen una favorable actividad inhibidora de apolipoliproteína B y una actividad concomitante de disminución de lípidos. Por lo tanto, los presentes compuestos son útiles en medicina, especialmente en un método para tratar pacientes que padecen hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis o diabetes de tipo II. En particular, los presentes compuestos pueden ser usados para la elaboración de una medicina para tratar trastornos provocados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL) y especialmente trastornos provocados por colesterol asociado con dichas VLDL y LDL.
El mecanismo principal de acción de los compuestos de fórmula (I) parece que incluye la inhibición de la actividad de MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsomales) en hepatocitos y en células epiteliales intestinales, dando lugar a unos VLDL disminuidos y la producción de quilomicrones, respectivamente. Esto es una aproximación nueva e innovadora a la hiperlipidemia, y es de esperar que disminuyan los LDL-colesterol y triglicéridos a través de una producción hepática reducida de VLDL y una producción intestinal quilomicrones.
Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar lugar a la hiperlipidemia. Pueden ser clasificadas en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más comunes de hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, fallo renal crónico, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanente, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos pueden ser usados también para prevenir o tratar pacientes que padecen obesidad o aterosclerosis, especialmente aterosclerosis de las coronarias y, más en general, trastornos generales que están relacionados con la aterosclerosis, como fallo cardíaco isquémico, enfermedad vascular periférica o enfermedad vascular cerebral. Los presentes compuestos pueden provocar una reagresión de la aterosclerosis e inhibir las consecuencias clínicas de la aterosclerosis particularmente la morbilidad y mortalidad.
Considerando la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se deduce que la presente invención proporciona también un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos seres humanos (generalmente denominados pacientes en la presente memoria descriptiva) que padecen trastornos provocados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL) y especialmente trastornos provocados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. Consecuentemente, se proporciona un método de tratamiento para aliviar paciente que sufren estados como, por ejemplo, hiperlipidemia obesidad, aterosclerosis o diabetes de tipo II.
La apo B-48, sintetizada por el instinto, es necesaria para el ensamblado de quilomicrones y, por lo tanto, tiene una función obligatoria en la adsorción intestinal de las grasas de la dieta. La presente invención proporciona compuestos de bifenilcarboxamida que actúan como inhibidores selectivos de MTP al nivel de la pared intestinal.
Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de difenilcarboxamida sustituido con N-aril-piperidina que tiene la fórmula (I).
Con el fin de preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en una mezcla íntima con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria, de forma adecuadamente preferida para administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede ser empleado cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos como almidones, azucares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y asimilares en el coso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso son empleados obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones de inyección parenteral, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua esterilizada, aunque pueden ser incluidos otros ingredientes con el fin de mejorar la solubilidad del ingrediente activo. Las soluciones inyectables pueden ser preparadas, por ejemplo, usando un vehículo farmacéutico que comprenda una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de ambas. Pueden ser preparadas también suspensiones inyectables usando vehículos líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. En composiciones adecuadas para una administración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con proporciones menores de aditivos adecuados que no provoquen ningún efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos pueden ser seleccionados con el fin de facilitar la administración del ingrediente activo a la piel y/o para ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas pueden ser administradas en diversas formas, por ejemplo, en forma de un parche transdermal, una extensión o un ungüento. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad aumentada en agua respecto a la correspondiente forma de base, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma unitaria de dosificación para facilidad de la administración y uniformidad de la dosificación. "Forma de dosificación unitaria" como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas unitarias de dosificación son comprimidos (que incluyen comprimidos marcados o revestidos), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvos, láminas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharillas de café, cucharas de mesa y similares, y sus múltiples formas segregadas.
Para una administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adoptar la forma de formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos (en formas tanto para tragar como para masticar), cápsulas o geles, preparados por medios convencionales con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidropropilmetilcelulosa y similares), materiales de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata, almidón-glicolato de sodio y similares), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y similares. Estos comprimidos pueden estar revestidos también mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para una administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser formuladas como un producto seco para ser mezclado con agua y/o otro vehículo líquido adecuado antes de ser usadas. Estas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivas farmacéuticamente aceptables como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico), edulcorantes, sabores agentes para enmascarar y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de potasio, alitamo, un edulcorante de hidrocalcona, monellina, esteviosida, sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-trideoxigalatosacarosa) o, preferentemente, sacarina, sacarina de sodio o calcio y opcionalmente al menos un edulcorante en masa como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos son convenientemente usados en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina de sodio, dicha concentración puede variar en el intervalo de aproximadamente 0,04% a 0,1% (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante en masa puede ser eficazmente usado en concentraciones mayores que varían en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, preferentemente de aproximadamente 10% a 15% (peso/volumen).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificaciones bajas son preferentemente sabores de frutas como cereza, frambuesa, grosellas negras o sabor de fresa. Una combinación de dos sabores puede producir resultados muy buenos. En las formulaciones de dosificaciones elevadas, pueden ser necesarios sabores más fuertes farmacéuticamente aceptables como caramelo, chocolate, menta fría, fantasía y similares. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que varía en el intervalo de aproximadamente 0,05% a 1% (peso/volumen). Son usadas ventajosamente combinaciones de dichos sabores fuertes. Preferentemente, es usado un sabor que no experimente ningún cambio o pérdida de gusto y/o color bajo las circunstancias de la formulación.
Los compuestos de bifenilcarboxamida sustituidos con N-aril-piperidina de esta invención pueden ser formulados para una administración parenteral por inyección, convenientemente intravenosa, inyección intramuscular o subcutánea, por ejemplo, mediante inyección de bolos o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de dosis múltiples, que incluyen un conservante añadido. Pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación como agentes isotónicos, suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar presente en forma de polvo para ser mezclado con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada exenta de pirógenos, antes de ser usado. Los compuestos de bifenilcarboxamida de está invención pueden ser formulados también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases convencionales para supositorios como manteca de cacao y/o otros glicéridos.
Los compuestos de bifenilcarboxamida sustituidos con N-aril-piperidina de esta invención pueden ser usados conjuntamente con otros agentes farmacéuticos, en particular las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalmente al menos un agente adicional para disminuir los lípidos, conduciendo así a una denominada terapia de combinación para disminuir lípidos. Dicho agente adicional para disminuir lípidos puede ser, por ejemplo, un fármaco conocido convencionalmente usado para el manejo de la hiperlipidemia como, por ejemplo, una resina secuestrante de ácidos biliares, un derivado de ácido cítrico o ácido nicotínico como se mencionó previamente en los antecedentes de la invención. Los agentes adicionales adecuados para disminuir lípidos incluyen también otros inhibidores de la biosíntesis de colesterol e inhibidores de adsorción de colesterol, especialmente inhibidores de HMG-CoA reductasa e inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión HMG-CoA reductasa, inhibidores de CETP, inhibidores de ACAT, inhibidores de escualeno sintetasa y similares.
Puede ser usado cualquier inhibidor de HMG-CoA reductosa como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor HMG-CoA reductasa", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que establezca otra cosa, se refiere a un compuesto que mide la biotransformación de hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Esta inhibición puede ser determinada facilmente por un experto en la técnica según ensayos estándar, es decir, "Methods of Enzymology" (1981) 71:455-509. Ejemplos de compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 4.231.938 (que incluye lovastatina), la patente de EE.UU. 4.444.784 (que incluye simvastatina), la patente de EE.UU. nº 4.739.073 (que incluye fluvastina), la patente de EE.UU. nº 4.346.227 (que incluye pravastatina), el documento EP-A-491.226 (que incluye rivastatina) y la patente de EE.UU. nº 4.647.576 (que incluye atorvastatina).
Puede ser usado cualquier inhibidor de HMG-CoA sintasa como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de HMG-CoA sintasa", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra cosa, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutarial-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Esta inhibición puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica según ensayos estándar, es decir, "Methods of Enzymology" (1985) 110:19-26. Ejemplos de compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.120.729 que se refiere a derivados de beta-lactama, la patente de EE.UU. 5.064.856 que se refiere a derivados de espiro-lactona y la patente de EE.UU. nº 4.847.271 que se refiere a compuestos de oxetano.
Puede ser usado cualquier inhibidor de la expresión génica de HMG-CoA reductasa como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la trascripción de HMG-CoA reductasa que bloquean la trascripción de DNA o inhibidores de la traducción que evitan la traducción de mRNA que codifica HMG-CoA reductasa en la proteína. Estos inhibidores pueden afectar a la trascripción o traducción directamente o pueden ser biotrasformados en compuestos que tienen los atributos anteriormente mencionados por una o más enzimas en la cascada biosintética del colesterol o pueden conducir a una acumulación de un metabolito que tenga las actividades anteriormente mencionadas. Esta regulación puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica según ensayos estándar, es decir, "Methods of Enzymology" (1985) 110:9-19. Ejemplos de compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.041.432 y en E.I. Mercer, Prog. Lip Res. (1993) 32:357-416.
Puede ser usado cualquier inhibidor de CETP como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de CEPT", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra cosa, se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por proteína de transferencia de éster colesterílico (CETP) de diversos ésteres colesterílicos y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL. Ejemplos de compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.512.548, en J. Antibiot. (1996) 49(8): 815-816 y en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6:1951-1954.
Puede ser usado cualquier inhibidor de ACAT como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de ACAT", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra cosa, se refiere aun compuesto que inhibe la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil CoaA: colesterol aciltransferasa. Esta inhibición pude ser determinada fácilmente por un experto en la técnica según ensayos estándar, es decir, el método de Heider et al. Journal of Lipid research (1983) 24:1127. Ejemplos de compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.510.379, en el documento WO 96/26948 y en el documento WO 96/10559.
Puede ser usado cualquier inhibidor de escualeno sintetasa como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de escualeno sintetasa", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra cosa, se refiere a una compuesto que inhiben la condenación de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Esta inhibición puede ser determinada fácilmente por una experto en la técnica según métodos estándar, es decir, "Methods of Enzymology" (1985) 110: 359-373. Ejemplos de compuestos se describen, por ejemplo, en el documento EP-0.567.026, en el documento EP-0.645.378 y en el documento EP-0.645.377.
Los expertos en el tratamiento de hiperlipidemia determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de bifenilcarboxamida de esta invención a partir de los resultados del ensayo presentados con posterioridad en general, está contemplado que una dosis terapéuticamente eficaz será de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente que va a ser tratado. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz en la forma de dos o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden ser formuladas como formas de dosificación unitaria que contenga cada una, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 350 mg, más particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosificación exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto de bifenilcarboxamida particular de fórmula (I) usado, el estado particular que esté siendo tratado, la gravedad del estado que esté siendo tratado, la edad, peso y estados físico general del paciente particular, así como de otra medicación (incluidos los agentes adicionales para disminuir lípidos anteriormente mencionados) que el paciente pueda estar tomando, como es conocido por los expertos en la técnica. Además de ello, dicha cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o aumentada dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del facultativo que prescribe los compuestos de bifenilcarboxamida de la presente invención. Los intervalos de cantidades diarias eficaces anteriormente mencionados son por lo tanto solo normas de orientación.
Parte experimental
En los procedimientos descritos con posterioridad se usaron las siguientes abreviaturas: "DMSO" representa dimetilsulfóxido; "THF" representa tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DIPE" representa diiisopropil-éter; "DMF" significa N,N-dimetil-formamida; "TFFH" representa hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio; "NJMP" significa N-metil-2-pirrolidona y "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "TFA" significa ácido trifluoroacético y "TIS" significa triisopropil-silano.
A. Síntesis de los intermedios Ejemplo A.1
a) Una mezcla de 4-(etoxicarbonilmetil)piperidina (0,0222 moles) y 2-cloro-5-nitropiridina (0,0222 mol) en DMSO (40 ml) se agitó en presencia de Na_{2}CO_{3} durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo/agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto de reacción se purificó por recristalización en una mezcla de acetato de etilo y hexano, produciendo éster etílico de ácido (5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-acético (intermedio 1, pf 99-101ºC).
b) Una mezcla de intermedio (1) (0,0102 moles) en THF (50 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%; 0,3 g) como catalizador durante 30 minutos a una temperatura de 50ºC. Después de absorber hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó. La mezcla de reacción se enfrió a separo por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo éster etílico de ácido 5'-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-acético (intermedio 2).
Ejemplo A.2
a) Una mezcla de 4-(etoxicarbonilmetil)piperidina (0,011 moles) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,011 mol) en DMSO (20 ml) se agitó en presencia de Na_{2}CO_{3} (0,044 moles) durante 2 horas a una temperatura de 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo/agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto de reacción se purificó por recristalización en una mezcla de acetato de etilo y hexano, produciendo éster etílico de ácido [1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]acético (intermedio 3, pf 83-85ºC).
b) Una mezcla de intermedio (3) (0,0055 moles) en THF (50 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%; 0,3 g) como catalizador durante 30 minutos a una temperatura de 50ºC. Después de absorber hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo éster etílico de ácido [1-(4-aminofenil)-piperidin-4-il]ácetico (intermedio 4).
Ejemplo A.3
Se añadió cloruro de tionilo (36 ml) a una solución transparente de ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,025 moles) en DMF (1 ml) y DCM (100 ml). La mezcla se agitó y se llevó reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó. Se añadió DCM (50 ml) al residuo, seguidamente se evaporó produciendo cloruro de 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (intermedio 5).
Se preparó cloruro de 6-metil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (intermedio 6) partiendo análogamente de ácido 6-metil-4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico usando el método anteriormente descrito.
Ejemplo A.4
a) Una mezcla de resina comercial Novabiochem 01-64-0261 (5 g), bencilamina (1,765 g) e isopropóxido de titanio (IV) (4,686 g) en DCM (150 ml) se agitó suavemente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,5 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió metanol (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, seguidamente se filtró, se lavó una vez con DCM, una vez con metanol, seguidamente una vez con DCM (50 ml)+ DIPEA (5 ml), se lavó 3 veces primero con DCM seguido en segundo lugar de metanol, seguidamente se secó, produciendo 5,23 g de resina (I-a).
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b) Se disolvió éster mono-(9H-fluoren-9-ilmetílico) de ácido piperidino-4-dicarboxílico (ácido Fmoc-isonipecótico) (0,3 mmol) en una mezcla de DCM (2 ml) y DMF (0,5 ml) y se añadió a una mezcla de resina (I-a)(150 mg) en DCM (1 ml), seguido de la adición de TFFH (0,3 mol) en DCM (0,5 ml) y DIPEA (0,6 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con DCM (3 x) CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x) y CH_{3}OH (3 x). Se añadió una mezcla de piperidina en DMF (20%; 3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), produciendo resina (I-b).
12
c) Una mezcla de 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,5 mmol) en NMP (0,5 ml) se añadió a resina (I-b) en NMP (3 mkl). Se añadió DIPE (1 mmol) disuelta en NMP (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a una temperatura de 50ºC. la mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se lavó con DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x) CH_{3}OH (3 x) produciendo la resina (I-c).
13
d) Una mezcla de resina (I-c) y cloruro de estaño (2 mmol) en NMP (4 ml) se agitó durante 94 horas a una temperatura de 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se lavó con DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x) CH_{3}OH (3 x) produciendo la resina (I-d).
14
Ejemplo A.5
a) Se disolvieron hidrato de nitromalonodialdehído (0,0143 moles) y hemisulfato de S-metilisotiouronio (0,0254 moles) en agua (40 ml) y se añadió éster etílico de ácido piperidin-4-il-acético (0,0214 moles) (obtenido convirtiendo hidrocloruro de éster etílico de ácido piperidin-4-il-acético en su base libre). La mezcla de reacción se calentó en un baño con agua durante 10 minutos y se dejó en reposo durante 1 noche. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua. Las capas madres se trataron con NaHCO_{3} (2 g) y se calentaron a 60ºC durante 10 minutos, seguidamente la mezcla se enfrió y se dejó en reposo durante una noche. Finalmente el precipitado resultante se separó por filtración, produciendo éster etílico de ácido [1-(5-nitropirinidin-2-il)-piperidin-4-il]-acético
(intermedio 7).
b) una solución de intermedio (7) (0,011 moles) en acetato de etilo (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 16 horas a presión atmosférica con paladio sobre carbono (10%, 0,3 g) como catalizador e hidrógeno (3 equivalentes). La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo el filtrado se evaporó, produciendo 1,9 g) de éster etílico de ácido [1-(5-amino-pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-acético (intermedio 8).
B. Síntesis de los compuestos finales Ejemplo B.1
Una solución de intermedio (6) (0,005 moles) en dioxano (5 ml) se añadió a una solución de intermedio (2) (0,0005 moles) en dioxano (15 ml) y se añadió trietilamina (0,005 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se diluyó con agua. El producto de la reacción se extrajo con acetato de etilo, (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se evaporó y el aceite resultante se purificó seguidamente mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo/hexano 1:4) como eluyente, produciendo el compuesto 14, PF 134-137ºC.
Ejemplo B.2
Se añadió ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,3 mmol) disuelto en una mezcla de DCM y DMF (80:20) (1 ml) a resina (I-d) en DCM (1 ml). Se añadió una solución de TFFH (0,3 mol) en DCM (1 ml) seguido de la adición de una solución de DIPEA (0,6 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. La mezcla se filtró, se lavó con DCM (3 x) CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x) y CH_{3}OH (3 x). TFA/TIS/DCM (5:2:93) (4 ml) y la mezcla se agitó durante una hora y seguidamente se filtró. Se añadió más TFA/TIS/DCM (5:2:93) (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y seguidamente se filtró. Los filtrados fueron sometidos a soplado en seco bajo nitrógeno a 50ºC. El residuo se recogió en DCM (3 ml) y se trató con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica se purificó por HPLC sobre una columna de 5 \mum Chromasil (20 mm de d.i. x 150 mm), eluyente: 100% de DCM a DCM/metanol (90/10 durante 15 minutos). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente orgánico se evaporó produciendo el compuesto (1).
Ejemplo B.3
Se disolvió ácido 6-metil-4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico (0,0025 moles) en DCM seco (140 ml) junto con cloruro de oxalilo (2,4 ml) y unas pocas gotas de DMF a 0ºC. Seguidamente se añadió por partes ácido 6-metil-4'-triflurorometilbifenil-2-carboxílico (0,0225 moles), bajo una corriente de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó suavemente a 40ºC hasta que resultó una solución homogénea y cesó el desprendimiento gaseoso. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, seguidamente se separó por filtración sobre un filtro Buchner. El residuo del filtró se disolvió en DCM, seguidamente se añadió gota a gota a 0ºC a una solución de intermedió (4) (0,025 moles) y trietilamina (3 g) en DCM (140 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 90 minutos. El precipitado se separó por filtración, se secó y se purificó mediante HPLC sobre Hyperprep C-18, produciendo el compuesto (10).
El compuesto (10) (0,00042 moles) se disolvió en 2-propanol (5 ml) calentando. Se añadió una solución de HCl (6 M) en 2-propanol (0,00042 moles) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente seguido de una evaporación del disolvente. El residuo se cristalizó en una mezcla de etanol y DIPE, produciendo la sal por adición de ácido clorhídrico del compuesto (10).
El compuesto (10) (0,00042 moles) se disolvió en 2-propanol (5 ml) calentando. Se añadió ácido metano-sulfonico (0,00042 moles) y la solución se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo la sal de adición de metanosulfonato del compuesto (10).
El compuesto (10) (0,00042 moles) se disolvió en 2-propanol (5 ml) calentando. Se añadió ácido maleico (0,00042 moles) y la solución se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo la sal de adición de maleato del compuesto (10).
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Ejemplo B.4
Se puso en suspensión compuesto (16) (0,0014 moles) en etanol (5 ml) y se añadió NH_{3} (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se llevo a reflujo durante 1 noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se separó por filtración un precipitado. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía de columna rápida, produciendo el compuesto (17).
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Ejemplo B.5
Se agitó ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico (0,0072 moles) en cloruro de tionilo (2,1 ml) y se llevo a reflujo durante 3 horas bajo flujo de nitrógeno. Se separó por evaporación el exceso de cloruro de tionilo. se añadió tolueno (10 ml) al residuo y la mezcla se evaporó en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0ºC bajo flujo de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de intermedio (8) y trietilamina (1,1 ml) en DCM (10 ml) la mezcla de reacción se calentó lentamente a 20ºC y seguidamente se continuó la agitación durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 1:1), produciendo 2,76 g del compuesto (16).
La tabla F-1 recoge los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
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TABLA F-1
15
16
C. Ejemplos farmacológicos C.1 . Cuantificación de la secreción de ApoB
Se cultivaron células HepG2 en placas de 24 pocillos en MEM Rega 3 que contenía 10% de suero de ternera fetal. A un 70% de confluencia, el medio se cambio y se añadió el compuesto del ensayo o vehículo (DMSO concentración final de 0,4%). Después de 24 horas de incubación, el medio se transfirió a tubos Eppendorf y se clarifico por centrifugación. Un anticuerpo de oveja dirigido contra ApoB fue añadido a la materia sobre nadante y la mezcla se mantuvo a 8ºC durante 24 horas. Seguidamente se añadió anticuerpo anti-oveja de conejo y el complejo inmune se dejó que precipitara durante 24 horas a 8ºC. El inmunoprecipitado fue sedimentado por centrifugación durante 25 minutos a 1320 g y se lavó dos veces con tampón que contenía Mops, 40 mM, NaH_{2}PO_{4} 40 mm, NaF 100 mm, DTT 0,2 mm, EDTA 5 mm, 1% de Triton-X-10, 0,5% desoxicolato de sodio (DOC), 0,1% de SDS, leupeptina 0,2 \mum y PMSF 0,2 \mum. La radioactivad del sedimento se cuantificó mediante recuento de centelleo líquido.
Los valores resultantes de IC_{50} se enumeran en la tabla C1.
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TABLA C.1 Valores de pIC50 (= -log valor de IC^{50})
17 
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C.2. Ensayo de MTP
La actividad de MTP se midió usando un ensayo similar a uno descrito por J.R. Wetterau y D.B. Zilvermit en Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). Para preparar las vesículas donantes y aceptoras, los lípidos apropiados en cloroformo se pusieron en un tubo de ensayo de vidrio y se secaron bajo una corriente de N_{2}. Se añadió un tampón que contenía tris-HCl 15 mm, pH 7,5, EDTA 1 mm, NaCl 40 mm y 0,02% de NaN_{3} (tampón del ensayo) al lípido seco. La mezcla se centrifugó brevemente y los lípidos se dejaron hidratar durante 20 minutos sobre hielo. Seguidamente se prepararon las vesículas mediante ultrasonidos en un baño (Branson 2200) a temperatura ambiente durante un máximo de 15 minutos. Se incluyo hidroxitolueno butilado en todas las preparaciones de vesículas a una concentración de 0,1%. La mezcla de ensayo de transferencia de lípidos contenía vesículas donantes (40 nmol de fosfatidilcolina, 7,5% en moles de cardiolitina y 0,25% en moles de tri-[1-^{14}C]-oleato de glicerol), vesículas aceptoras (240 mmol de fosfatidilcolina) y 5 mg de BSA en un volumen total de 675 \mul en un tubo de microcentrifugadora de 1,5 ml. Los compuestos del ensayo se añadieron disueltos en DMSO (concentración final de 0,13%). Después de 5 minutos de pre-incubación a 37ºC, la reacción se hizo comenzar mediante la adición de MTP en 100 \mul de tampón de diálisis. La reacción se detuvo mediante la adición de 400 \mul de celulosa DEAE-52 pre-equilibrada en tris-HCl 15 mm, pH 7,5, EDTA 1 mm y 0,00% de NaN_{3} (1:1, vol/vol). La mezcla se agitó durante 4 minutos y se centrifugó durante 2 minutos a velocidad máxima en una centrifugadora Eppendort (4ºC) para sedimentar las vesículas donantes unidas a DEAE-52. Se hizo un recuento de una parte alícuota de la materia sobrenadante que contenía los liposomas aceptores y los recuentos de [^{14}C] se usaron para calcular el porcentaje de transferencia de triglicéridos desde las vesículas donantes a las aceptoras.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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18
sus N-óxidos, sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus formas de isómeros estereoquímicos, en la cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno o, alquilo C_{1-4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o halo;
n es un número entero cero o 1;
X^{1} y X^{2} son o bien ambos carbono, o bien cuando uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno entonces el otro X^{1} o X^{2} es carbono;
X^{3} es carbono o nitrógeno, con la condición de que solamente uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno;
Y es O o NR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido son alquiloxi C_{1-4}, ciano, polihalo-alquilo C_{1-4} o arilo; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con arilo; alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con arilo; arilo o heteroarilo;
arilo es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquiloxi C_{1-4}, polihalo-alquilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo o tienilo; y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquiloxi C_{1-4}, polihalo-alquilo C_{1-4}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1}, X^{2} y X^{3} son carbono.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} es carbono, X^{2} es nitrógeno y X^{3} es carbono.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} es nitrógeno X^{2} es carbono y X^{3} carbono.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n es el número entero cero.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n es el número entero 1.
7. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 es íntimamente mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para ser usado como una medicina.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el cual:
a) un intermedio de fórmula (II)
19
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, Y, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un ácido o haluro bifenilcarboxílico que tiene la fórmula (III)
20
en la que R^{1} y R^{2} son como se definieron en la fórmula (I) y Q^{1} se selecciona entre hidroxi y halo, en al menos un disolvente inerte para la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada;
b) o los compuestos de fórmula (I) son convertidos unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea un compuesto de fórmula (I) es convertido en una sal por adición de ácidos o, inversamente, una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) es convertida en una forma de base libre con un álcali; y, si se desea, preparar formas de isómeros estereoquímicos de ellos.
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