ES2301879T3 - Inhibidores de dipeptidilpeptidasa heterociclica beta-amino para el tratamiento o prevencion de diabetes. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada n es independientemente 0, 1 ó 2; Ar es fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes R 3 ; R 1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1 - 10, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1 - 6, carboxi, alquiloxicarbonilo C1 - 6, y fenil-alcoxi C1 - 3, en el que el alcoxi está insustituido o sustituido con uno a cinco halógenos, (CH2)n-arilo, en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, hidroxi, R 2 , OR 2 , NHSO2R 2 , NR 2 SO2R 2 , SO2R 2 , CO2H, y alquiloxicarbonilo C1 - 6, (CH2)n-heteroarilo, en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C1 - 6, y alcoxi C1 - 6, en el que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos, (CH2)n-heterociclilo, en el que el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1 - 6, y alcoxi C1 - 6, en el que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos, (CH2)n-cicloalquilo C3 - 6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C1 - 6 y alcoxi C1 - 6, en el que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos; y en el que el cualquier átomo de carbono de metileno (CH2) en R 1 está insustituido o sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y alquilo C1 - 4 insustituido o sustituido con uno a cinco halógenos; cada R 3 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1 - 6, insustituido o sustituido con uno a cinco halógenos, alcoxi C1 - 6, insustituido o sustituido con uno a cinco halógenos, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, NHR 2 , NR 2 R 2 , NHSO2R 2 , NR 2 SO2R 2 , NHCOR 2 , NR 2 COR 2 , NHCO2R 2 , NR 2 CO2R 2 , SO2R 2 , SO2NH2, SO2NHR 2 , y SO2NR 2 R 2 ; cada R 2 es...
Description
Inhibidores de dipeptidilpeptidasa heterocíclica
beta-amino para el tratamiento o prevención de
diabetes.
El término diabetes se refiere a una enfermedad
derivada de múltiples factores causales y que se caracteriza por
elevados niveles de glucosa en el plasma o hiperglucemia en el
estado de ayuno o tras la administración de glucosa durante una
prueba de tolerancia oral a la glucosa. La hiperglucemia persistente
o incontrolada está asociada con morbilidad y mortalidad aumentadas
y prematuras. Con frecuencia la homeostasis anormal de la glucosa
está asociada directa e indirectamente con alteraciones del
metabolismo de los lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y
otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por consiguiente los
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen un riesgo
especialmente aumentado de sufrir complicaciones macrovasculares y
microvasculares, que incluyen la enfermedad cardiaca coronaria, el
ictus, la enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía,
neuropatía y retinopatía. Por consiguiente, el control terapéutico
de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos y la
hipertensión tienen una importancia crucial en el manejo y en el
tratamiento clínicos de la diabetes mellitus.
Existen dos formas generalmente reconocidas de
diabetes. En la diabetes tipo 1, o diabetes mellitus dependiente de
la insulina (IDDM), los pacientes no producen o producen poca
insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la
diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de la insulina
(NIDDM), los pacientes tienen frecuentemente niveles plasmáticos de
insulina iguales o incluso más elevados en comparación con los
sujetos que no son diabéticos; sin embargo, estos pacientes han
desarrollado una resistencia al efecto estimulante de la insulina
sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos en los
principales tejidos sensibles a la insulina, que son el músculo, el
hígado y los tejidos adiposos, y los niveles plasmáticos de
insulina, aunque elevados, son insuficientes para superar la
pronunciada resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina no se debe
principalmente a una cantidad disminuida de receptores de insulina
sino a un defecto posterior a la unión del receptor de insulina que
todavía no se conoce completamente. Esta resistencia a la respuesta
a la insulina da como resultado una activación insuficiente por la
insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de la glucosa
en el músculo y una inadecuada represión por la insulina de la
lipólisis en el tejido adiposo y de la producción de glucosa y su
secreción en el hígado.
Los tratamientos disponibles para la diabetes
tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen
limitaciones reconocidas. Aunque el ejercicio físico y las
reducciones en la ingesta de calorías de la dieta mejorarán
drásticamente la afección diabética, la conformidad del paciente con
este tratamiento es muy pobre por los estilos de vida sedentarios
muy arraigados y el excesivo consumo de alimentos, especialmente
alimentos que contienen grandes cantidades de grasa saturada. El
aumento del nivel plasmático de insulina por medio de la
administración de sulfonilureas (por ejemplo tolbutamida y
glipizida) o meglitinida, que estimulan a las células \beta
pancreáticas a secretar más insulina, y/o mediante la inyección de
insulina cuando las sulfonilureas o meglitinidas se vuelven
ineficaces, puede dar lugar a concentraciones de insulina
suficientemente altas para estimular los tejidos muy resistentes a
la insulina. Sin embargo, la administración de insulina o
secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida) puede dar
como resultado niveles plasmáticos de glucosa peligrosamente bajos,
y puede presentarse un nivel aumentado de resistencia a la insulina
debido a los niveles aún más altos de insulina en el plasma. Las
biguanidas aumentan la sensibilidad a la insulina y dan como
resultado alguna corrección de la hiperglucemia. Sin embargo, las
dos biguanidas, fenformina y metformina, pueden inducir acidosis
láctica y náuseas/diarrea. La metformina tiene menos efectos
laterales que la fenformina y se prescribe con frecuencia para el
tratamiento de la diabetes tipo 2.
Las glitazonas (por ejemplo
5-benciltiazolidin-2,4-dionas)
son una clase de compuestos descrita más recientemente con
potencial para aliviar muchos síntomas de la diabetes tipo 2. Estos
agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en
el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de
diabetes tipo 2 y dan como resultado la corrección parcial o
completa de los niveles plasmáticos elevados de glucosa sin que se
produzca hipoglucemia. Las glitazonas que se comercializan
actualmente son agonistas del receptor activado del proliferador de
peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo
PPAR-gamma. Por lo general se cree que el agonismo
del PPAR-gamma es el responsable de la
sensibilización aumentada a la insulina que se observa con las
glitazonas. Los nuevos agonistas del PPAR que se están probando para
el tratamiento de la diabetes tipo II son agonistas de los subtipos
alfa, gamma o delta, o una combinación de estos, y en muchos casos
son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son
tiazolidindionas). Se han presentado efectos laterales graves (por
ejemplo toxicidad hepática) con algunas de las glitazonas, tal como
la troglitazona.
Aún están en investigación otros procedimientos
de tratamiento de la enfermedad. Nuevos enfoques bioquímicos que se
han introducido recientemente o que están aún en desarrollo incluyen
el tratamiento con inhibidores de la
alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa) e
inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa de
tipo 1 B (PTP-1 B).
Los compuestos que son inhibidores de la enzima
dipeptidil peptidasa-IV
("DP-IV" o "DPP-IV")
también están en investigación como fármacos que pueden resultar
útiles en el tratamiento de la diabetes, y en particular de la
diabetes tipo 2. Véase por ejemplo los documentos WO 97/40832, WO
98/19998, la Patente de EEUU Nº 5.939.560, Bioorg. Med. Chem.
Left., 6: 1163-1166 (1996); y Bioorg. Med. Chem.
Lett., 6: 2745-2748 (1996). La utilidad de los
inhibidores de la DP-IV en el tratamiento de la
diabetes tipo 2 está basada en el hecho que DP-IV
inactiva rápidamente in vivo el péptido-1
análogo al glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor
gástrico (GIP). GLP-1 y GIP son incretinas y se
producen cuando se consumen alimentos. Las incretinas estimulan la
producción de insulina. La inhibición de la DP-IV
lleva a la inactivación disminuida de las incretinas, y esto a su
vez da como resultado una eficacia aumentada de las incretinas para
estimular la producción de insulina por el páncreas. La inhibición
de la DP-IV por consiguiente da lugar a un nivel
aumentado de insulina sérica. Ventajosamente, puesto que el cuerpo
produce las incretinas cuando se consumen alimentos, no se espera
que la inhibición de la DP-IV aumente el nivel de
insulina en momentos inadecuados, tales como entre comidas, que
puede dar lugar a niveles excesivamente bajos de azúcar en sangre
(hipoglucemia). Por consiguiente, se espera que la inhibición de la
DP-IV aumente la insulina sin aumentar el riesgo de
hipoglucemia, que es un efecto lateral peligroso asociado con el
uso de secretagogos de insulina.
Los inhibidores de la DP-IV
también tienen otras utilidades terapéuticas, como se discute en
este documento. Hasta la fecha no se han estudiado extensamente los
inhibidores de la DP-IV, especialmente para
utilidades diferentes de la diabetes. Se necesitan nuevos
compuestos para poder encontrar inhibidores de la
DP-IV mejorados para el tratamiento de la diabetes
y potencialmente para otras enfermedades y afecciones. El potencial
terapéutico de los inhibidores de la DP-IV para el
tratamiento de la diabetes tipo 2 se discute en Exp. Opin. Invest.
Drugs. 12: 87-100 (2003) por D.J. Drucker y en Exp.
Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003) por K.
Augustyns, y col.
La presente invención está dirigida a compuestos
que son inhibidores de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV ("inhibidores de la
DP-IV") y que son útiles en el tratamiento o
prevención de las enfermedades en las que está involucrada la
enzima dipeptidil peptidasa-IV, tal como la diabetes
y particularmente la diabetes tipo 2. La invención también está
dirigida a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos útiles en la prevención o el tratamiento de tales
enfermedades en las que está involucrada la enzima dipeptidil
peptidasa-IV.
La presente invención se refiere a compuestos de
hexahidrodiazepinona útiles como inhibidores de la dipeptidil
peptidasa-IV. Los compuestos de la presente
invención se describen por la fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos; en la
que
cada n es independientemente 0, 1 ó 2;
Ar es fenilo sustituido con uno a cinco
sustituyentes R^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-10}, en el que el
alquilo está insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN,
hidroxi, R^{2}, OR^{2}, NHSO_{2}R^{2},
NR^{2}SO_{2}R^{2}, SO_{2}R^{2}, CO_{2}H, y
alquiloxicarbonilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6}, y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
en el que el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de oxo,
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6}, y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
\global\parskip0.960000\baselineskip
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos; y
en el que el cualquier átomo de carbono de
metileno (CH_{2}) en R^{1} está insustituido o sustituido con
uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos;
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
hidroxi,
alquilo C_{1-6}, insustituido
o sustituido con uno a cinco halógenos,
alcoxi C_{1-6}, insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
carboxi,
alcoxicarbonilo,
amino,
NHR^{2},
NR^{2}R^{2},
NHSO_{2}R^{2},
NR^{2}SO_{2}R^{2},
NHCOR^{2},
NR^{2}COR^{2},
NHCO_{2}R^{2},
NR^{2}CO_{2}R^{2},
SO_{2}R^{2},
SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR^{2}, y
SO_{2}NR^{2}_{R}
cada R^{2} es independientemente alquilo
C_{1-6}, insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
CO_{2}H, y alquiloxicarbonilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno,
ciano,
carboxi,
alquiloxicarbonilo
C_{1-6},
alquilo C_{1-10}, insustituido
o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
en el que el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de oxo,
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{7}, en el
que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo
constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6} y alquilo C_{1-6}, en el
que el alquilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
halógenos y en el que el fenilo y el cicloalquilo están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con
uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina y
morfolina; y en el que el dicho anillo heterocíclico está
insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con
uno a cinco halógenos; y en el que el cualquier átomo de carbono de
metileno (CH_{2}) en R^{4} o R^{5} está insustituido o
sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente de
halógeno, hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido
o sustituido con uno a cinco halógenos;
y
y
R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de los compuestos de
la presente invención, el átomo de carbono marcado con un * tiene la
configuración R como se representa en la fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar, R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{8} y R^{9} son como se definen en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda forma de realización de los
compuestos de la presente invención, R^{3} se selecciona del
grupo constituido por
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
hidroxi,
alquilo C_{1-6}, insustituido
o sustituido con uno a cinco halógenos, y
alcoxi C_{1-6}, insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos.
\newpage
En una clase de esta forma de realización,
R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo y metilo. En una subclase de esta
clase, R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno,
flúor y cloro.
En una tercera forma de realización de los
compuestos de la presente invención, R^{1} se selecciona del
grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, en el que el
alquilo está insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos; y
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en R^{1} está insustituido o sustituido con uno a dos
grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y
alquilo C_{1-4} insustituido o sustituido con uno
a cinco halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta forma de realización de los
compuestos de la presente invención, R^{1} se selecciona de un
grupo constituido por
hidrógeno,
alquilo C_{1-4},
2,2,2-trifluoroetilo,
metoxicarbonilmetilo,
carboximetilo,
hidroxietilo,
benciloximetilo,
benciloxietilo, y
ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo,
terc-butilo y ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una cuarta forma de realización de los
compuestos de la presente invención, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1-10}, insustituido
o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o substituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
en el que heterociclilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de oxo,
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos,
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en R^{4} o R^{5} está insustituido o sustituido con
uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta forma de realización de los
compuestos de la presente invención, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, insustituido
o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco sustituyentes, y
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en R^{4} o R^{5} está insustituido o sustituido con
uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{4} y R^{5}
se seleccionan independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno,
CH_{3},
CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}-ciclopropilo,
CH_{2}-ciclohexilo,
CH_{2}OCH_{2}Ph,
CH_{2}OH,
CH_{2}Ph,
CH_{2}(3-OCF_{3}-Ph),
CH_{2}(4-OCF_{3}-Ph),
CH_{2}(3-CF_{3,}5-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-Cl-Ph),
CH_{2}(2-Me-Ph),
CH_{2}(2-Me,5-Me-Ph),
CH_{2}(2-Ph-Ph),
CH_{2}(2-F,5-F-Ph),
CH_{2}(2-F-Ph),
CH_{2}(2-F,3-F-Ph),
CH_{2}(2-piridinilo),
CH_{2}(3-piridinilo),
CH_{2}(4-piridinilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-2-ilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-3-ilo),
CH_{2}(1H-pirazol-1-ilo),
CH_{2}(2-F,6-F-Ph),
y
CH_{2}CF_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
En otra subclase de esta clase, R^{5} es
hidrógeno.
En una quinta forma de realización de los
compuestos de la presente invención, R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una clase de la presente forma de
realización, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
En una sexta forma de realización de la presente
invención se presentan compuestos de fórmula Ia en la que R^{1}
se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
alquilo C_{1-4},
2,2,2-trifluoroetilo,
metoxicarbonilmetilo,
carboximetilo,
hidroxietilo,
benciloximetilo,
benciloxietilo, y
ciclopropilo;
R^{3} es hidrógeno, cloro o flúor;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona del grupo constituido
por:
hidrógeno,
CH_{3},
CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}-ciclopropilo,
CH_{2}-ciclohexilo,
CH_{2}OCH_{2}Ph,
CH_{2}OH,
CH_{2}Ph,
CH_{2}(3-OCF_{3}-Ph),
CH_{2}(4-OCF_{3}-Ph),
y
CH_{2}(3-CF_{3,}5-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-Cl-Ph),
CH_{2}(2-Me-Ph),
CH_{2}(2-Me,5-Me-Ph),
CH_{2}(2-Ph-Ph),
CH_{2}(2-F,5-F-Ph),
CH_{2}(2-F-Ph),
CH_{2}(2-F,3-F-Ph),
CH_{2}(2-piridinilo),
CH_{2}(3-piridinilo),
CH_{2}(4-piridinilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-2-ilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-3-ilo),
CH_{2}(1H-pirazol-1-ilo),
CH_{2}(2-F,6-F-Ph),
y
CH_{2}CF_{3}; y
R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de la presente forma de
realización, R^{5} es hidrógeno.
\newpage
Los siguientes son ejemplos ilustrativos de los
compuestos de la presente invención que son útiles como inhibidores
de la dipeptidil peptidasa-IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Las siguientes definiciones son aplicables según
se usan en este documento.
"Alquilo", así como también otros grupos
que tienen el prefijo "alc", tales como alcoxi y alcanoílo,
significa cadenas de carbonos que pueden ser lineales o
ramificadas, y combinaciones de las mismas, a menos que la cadena
de carbonos esté definida de otra manera. Los ejemplos de grupos
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, y similares. Donde el número especificado de átomos de
carbono lo permite, por ejemplo, de C_{3-10}, el
término alquilo también incluye grupos cicloalquilo, y
combinaciones de cadenas de alquilo lineales o ramificadas
combinadas con estructuras cicloalquilo. Cuando no se especifica el
número de átomos de carbono, significa
C_{1-6}.
"Cicloalquilo" es una subserie de alquilos
y significa un anillo carbocíclico saturado que tiene un número
especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo
incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. Un grupo cicloalquilo es
generalmente monocíclico a menos que se indique de otra manera. Los
grupos cicloalquilo están saturados a menos que se defina de otra
manera.
El término "alcoxi" se refiere a alcóxidos
de cadena lineal o ramificada con el número especificado de átomos
de carbono (por ejemplo, alcoxi C_{1-6}), o
cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metoxi (MeO-),
etoxi, isopropoxi, etc.].
El término "alquiltio" se refiere a
alquilsulfuros de cadena lineal o ramificada del número especificado
de átomos de carbono (por ejemplo, alquiltio
C_{1-6}), o cualquier número dentro de este
intervalo [es decir, metiltio (MeS-), etiltio, isopropiltio,
etc.].
El término "alquilamino" se refiere a
alquilaminas lineales o ramificadas del número especificado de
átomos de carbono (por ejemplo, alquilamino
C_{1-6}), o cualquier número dentro de este
intervalo [es decir, metilamino, etilamino, isopropilamino,
t-butilamino, etc.].
El término "alquilsulfonilo" se refiere a
alquilsulfonas de cadena lineal o ramificada del número especificado
de átomos de carbono (por ejemplo, alquilsulfonilo
C_{1-6}), o cualquier número dentro de este
intervalo (es decir, metilsulfonilo (MeSO_{2}-), etilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, etc.].
El término "alquiloxicarbonilo" se refiere
a ésteres de cadena lineal o ramificada de un derivado del ácido
carboxílico de la presente invención del número especificado de
átomos de carbono (por ejemplo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}), o cualquier número dentro de este
intervalo [es decir, metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo,
o butiloxicarbonilo].
"Arilo" significa un sistema de anillos
aromáticos mono- o policíclico que contiene átomos de carbono de
anillo. Los arilos de preferencia son sistemas de anillos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 6-10
miembros. Los arilos de preferencia son el fenilo y el naftilo. El
arilo de más preferencia es el fenilo.
"Heterociclo" y "heterociclilo" se
refieren a anillos o sistemas de anillos no aromáticos saturados o
insaturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de
O, S y N, que incluyen además las formas oxidadas del azufre, a
saber SO y SO_{2}. Los ejemplos de heterociclos incluyen el
tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano,
morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina,
1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina,
pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano,
oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano,
1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y
similares.
similares.
"Heteroarilo" significa un heterociclo
aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un
heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. Los heteroarilos
incluyen por lo tanto heteroarilos condensados a otros tipos de
anillos, tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son
aromáticos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, furilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo,
bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo,
isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo,
benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo,
isobencilfuranilo, bencimidazolilo, benzofuranilo; benzotienilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo, y similares.
Para los grupos heterociclilo y heteroarilo, se incluyen anillos y
sistemas de anillos que contienen desde 3 hasta 15 átomos, que
forman 1-3 anillos.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo
y yodo. Por lo general, resultan de preferencia el cloro y el
flúor. El flúor resultad de mayor preferencia cuando los halógenos
se sustituyen en un grupo alquilo o alcoxi (por ejemplo CF_{3}O y
CF_{3}CH_{2}O).
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros asimétricos y pueden por lo tanto
presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros
individuales, mezclas de diastereómeros y diastereómeros
individuales. Los compuestos de la presente invención tienen un
centro asimétrico en el átomo de carbono marcado con un * en la
fórmula Ia. Según la naturaleza de los diversos sustituyentes en la
molécula, pueden estar presentes otros centros asimétricos. Cada
uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos
isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros
ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o
parcialmente purificados estén incluidos dentro del alcance de esta
invención. La presente invención supone comprender todos tales
formas isoméricas de estos compuestos.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento contienen enlaces dobles oleofínicos, y a menos que se
especifique de otra manera, se supone que se incluyen en los
isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento pueden existir como tautómeros, que tienen diferentes
puntos de unión del hidrógeno acompañado por uno o más cambios de
enlaces dobles. Por ejemplo, una cetona y su forma enol son
tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales
así como las mezclas de los mismos están incluidos con los
compuestos de la presente invención.
La fórmula I muestra la estructura de la clase
de compuestos sin estereoquímica de preferencia. La fórmula Ia
muestra la estereoquímica de preferencia en el átomo de carbono al
que está unido el grupo amino del aminoácido beta del que se
preparan estos compuestos.
La síntesis independiente de estos
diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden llevarse a
cabo como se conoce en la técnica por medio de modificaciones
adecuadas de la metodología descrita en este documento. Su
estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de
rayos x de los productos cristalinos o intermedios cristalinos
derivatizados, si es necesario, con un reactivo que contiene un
centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Si se desea, las mezclas racémicas de los
compuestos pueden separarse para aislar los enantiómeros
individuales. La separación puede llevarse a cabo por medio de
procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el
acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto
enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica,
seguido por la separación de los diastereómeros individuales por los
procedimientos convencionales, tales como la cristalización
fraccionada o la cromatografía. La reacción de acoplamiento es con
frecuencia la formación de sales usando un ácido o base
enantioméricamente puro. Los derivados diastereoméricos pueden a
continuación convertirse en los enantiómeros puros por escisión del
restos quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos puede
también separarse directamente por medio de procedimientos
cromatográficos usando fases quirales estacionarias, cuyos
procedimientos son bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, puede obtenerse cualquier
enantiómero de un compuesto por síntesis estereoselectiva usando
materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración
conocida por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que, como se usan en este
documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural
I suponen también la inclusión de las sales farmacéuticamente
aceptables, y también las sales que no son farmacéuticamente
aceptables cuando se usan como precursores de los compuestos libres
o de sus sales farmacéuticamente aceptables o en otras
manipulaciones sintéticas.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales
preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos
inorgánicos u orgánicos. Las sales de compuestos básicos incluidas
dentro del término "sal farmacéuticamente aceptable" se
refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que
se preparan por lo general al hacer reaccionar la base libre con un
ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas de
compuestos básicos de la presente invención incluyen, pero no se
limitan a, las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato,
bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato,
carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato,
lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,
mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato,
napsilato, nitrato, sal de amonio de
N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato
(embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato,
succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y
valerato. Además, donde los compuestos de la invención llevan un
resto ácido, la sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los
mismos incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de bases
inorgánicas que incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre,
férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de
potasio, sodio, cinc, y similares. Resultan particularmente de
preferencia las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio.
Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y
terciarias, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio
iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Los solvatos, y en particular, también los
hidratos de los compuestos de la fórmula estructural I están
incluidos también en la presente invención.
Los compuestos descritos en los Ejemplos y en
este documento se usan para ejemplificar la invención.
Los compuestos del tema son útiles para inhibir
la enzima dipeptidil peptidasa-IV en un paciente tal
como un mamífero que necesita tal inhibición que comprende la
administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente
invención está dirigida al uso de los compuestos descritos en este
documento para la fabricación de un medicamento para inhibir la
actividad de la enzima dipeptidil peptidasa-IV.
Además de los primates, tales como los seres
humanos, una diversidad de otros mamíferos pueden tratarse según el
procedimiento de la presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse
mamíferos incluidos vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos,
cobayas, ratas u otras especies de bovinos, ovinos, equinos,
caninos, felinos, roedores o murinos. Sin embargo, el procedimiento
también puede llevarse a cabo en otras especies, tales como
especies aviarias (por ejemplo, pollos).
También se describe un procedimiento para la
fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la
enzima dipeptidil peptidasa-IV en seres humanos y
animales que comprende la combinación de un compuesto de la
presente invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptables.
El sujeto tratado por medio del presente
compuesto es generalmente un mamífero, de preferencia un ser humano,
varón o mujer, en el que se desea inhibir la actividad de la enzima
dipeptidil peptidasa-IV. El término "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto del
tema que provocará la respuesta biológica o médica buscada por el
investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, de un
tejido, sistema, animal o ser humano.
El término "composición" como se usa en
este documento intenta incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como también cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas. Tal término en relación con la
composición farmacéutica, intenta incluir un producto que comprende
el(los) ingrediente(s) activo(s), y
el(los) ingrediente(s) inerte(s) que forman el
vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación, formación de complejos o
agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la
disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más ingredientes. Por
consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen cualquier composición producida por la mezcla de
un compuesto de la presente invención y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable"
se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe
ser perjudicial para el receptor del mismo.
Debe entenderse que los términos
"administración de" y/o "administrar un" compuesto
significan proporcionar un compuesto de la invención al individuo
que necesita el tratamiento.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la
presente invención como inhibidores de la actividad de la enzima
dipeptidil peptidasa-IV puede demostrarse por medio
de la metodología conocida en la técnica. Las constantes de
inhibición se determinan de la siguiente manera. Se emplea un ensayo
fluorométrico continuo con el sustrato
Gly-Pro-AMC, que se escinde por la
DP-IV para liberar el grupo saliente AMC
fluorescente. Los parámetros cinéticos que describen esta reacción
son los siguientes: K_{m} = 50 \muM; k_{cat} = 75 s^{-1};
k_{cat}/K_{m} = 1,5 x 10^{6} M^{-1}s^{-1}. Una reacción
típica contiene aproximadamente enzimas 50 pM,
Gly-Pro-AMC 50 \muM y tampón
(HEPES 100 mM, pH 7,5, SAB 0,1 mg/ml) en un volumen de reacción
total de 100 \mul. La liberación de AMC se controla de manera
continua en un fluorómetro de placas de 96 pocillos usando una
longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de
emisión de 460 nm. Bajo estas condiciones, aproximadamente se
produce AMC 0,8 \muM en 30 minutos a 25 grados C. La enzima usada
en estos estudios era proteína humana soluble (dominio
transmembranario y extensión citoplásmica excluidas) producida en un
sistema de expresión de baculovirus
(Bac-To-Eac, Gibco BRL). Se encontró
que las constantes cinéticas para la hidrólisis de
Gly-Pro-AMC y GLP-1
estaban de acuerdo con valores de la bibliografía para la enzima
nativa. Para medir las constantes de disociación para compuestos,
se añadieron soluciones del inhibidor en DMSO a las reacciones que
contenían la enzima y el sustrato (concentración final de DMSO:
1%). Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura
ambiente usando las condiciones de reacción convencionales descritas
anteriormente. Para determinar las constantes de disociación
(K_{i}), se ajustaron las tasas de reacción por medio de regresión
no lineal a la ecuación de Michaelis-Menton para
inhibición competitiva. Los errores al reproducir las constantes de
disociación son típicamente inferiores al doble.
En particular, los compuestos de los siguientes
ejemplos tienen actividad para inhibir la enzima dipeptidil
peptidasa-IV en los ensayos mencionados
anteriormente, generalmente con una CI_{50} menor que
aproximadamente 1 \muM. Tal resultado es indicativo de la
actividad intrínseca de los compuestos en uso como inhibidores de
la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV.
La enzima dipeptidil
peptidasa-IV (DP-IV) es una proteína
de la superficie celular, que se ha implicado en una gran variedad
de funciones biológicas. Tiene una amplia distribución tisular
(intestino, riñón, hígado, páncreas, placenta; timo, bazo, células
epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y mieloides,
suero), y diferentes niveles de expresión en tejidos y tipos
celulares. La DP-IV es idéntica al marcador CD26 de
activación de células T, y puede escindir in vitro una serie
de péptidos inmunoreguladores, endócrinos y neurológicos. Esto ha
sugerido una función potencial para esta peptidasa en una diversidad
de enfermedades en seres humanos o en otras especies.
Por consiguiente, los compuestos del tema son
útiles para la prevención o el tratamiento de los siguientes
trastornos, enfermedades y afecciones.
Diabetes Tipo II y Afecciones
Relacionadas: Está bien comprobado que las incretinas
GLP-1 y GIP se inactivan rápidamente in vivo
por la DP-IV. Los estudios con ratones con déficit
de DP-JV^{(-/-)} y los ensayos clínicos
preliminares indican que la inhibición de DP-N
aumentan las concentraciones en estado estacionario de
GLP-1 y GIP, dando como resultado la tolerancia
mejorada a la glucosa. Por analogía a GLP-1 y GIP,
es probable que otros péptidos de la familia del glucagón
involucrados en la regulación de la glucosa también sean inactivados
por la DP-IV (por ejemplo PACAP). La inactivación
de estos péptidos por medio de la DP-IV también
puede desempeñar una función en la homeostasis de la glucosa. Por
consiguiente, los inhibidores de la DP-IV de la
presente invención tiene utilidad en el tratamiento de la diabetes
Tipo II y en el tratamiento y prevención de numerosas afecciones
que con frecuencia acompañan a la diabetes Tipo II, incluido el
Síndrome X (también conocido como Síndrome Metabólico), la
hipoglucemia reactiva y la dislipidemia diabética. La obesidad, que
se discute a continuación, es otra afección que se encuentra con
frecuencia con la diabetes Tipo II que puede responder al
tratamiento con los compuestos de esta invención.
Las siguientes enfermedades, trastornos y
afecciones están relacionados con la diabetes Tipo 2, y por
consiguiente pueden tratarse, controlarse o en algunos casos
prevenirse, mediante el tratamiento con los compuestos de esta
invención: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3)
resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos de los
lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos
de HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus
secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome de intestino
irritable, (15) enfermedad intestinal inflamatoria, incluidas la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, (16) otras afecciones
inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19)
enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía,
(22) neuropatía, (23) Síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico
(síndrome de ovario poliquístico), y otros trastornos en los que la
resistencia a la insulina es un componente. En el Síndrome X,
también conocido como Síndrome Metabólico, se cree que la obesidad
promueve la resistencia a la insulina, la diabetes, la dislipidemia,
la hipertensión y el riesgo cardiovascular aumentado. Por
consiguiente, los inhibidores de la DP-IV también
pueden ser útiles para tratar la hipertensión asociada con esta
afección.
Obesidad: Los inhibidores de la
DP-IV pueden ser útiles para el tratamiento de la
obesidad. Esto se basa en los efectos inhibitorios observados en el
consumo de alimentos y en el vaciado gástrico de
GLP-1 y GLP-2. La administración
exógena de GLP-1 en seres humanos disminuye
significativamente el consumo de alimentos y retarda el vaciado
gástrico (Am. J. Physiol., 277: R910-R916 (1999)).
La administración de ICV de GLP-1 en ratas y
ratones también tiene profundos efectos en el consumo de alimentos
(Nature Medicine, 2: 1254-1258 (1996)). Esta
inhibición de la alimentación no se observa en los ratones
GLP-IR^{(-/-)}, lo que indica que esos efectos
están mediados a través de receptores de GLP-1 del
cerebro. Por analogía al GLP-1, es probable que el
GLP-2 también esté regulado por la
DP-N. La administración ICV del
GLP-2 también inhibe el consumo de alimentos, de
manera análoga a los efectos observados con GLP-1
(Nature Medicine, 6: 802-807 (2000)). Además,
estudios con ratones con déficit de DP-N sugieren
que estos animales son resistentes a la obesidad inducida por la
dieta y a la patología asociada (por ejemplo la
hiperinsulinemia).
Déficit de la Hormona del Crecimiento: La
inhibición de la DP-IV puede ser útil para el
tratamiento del déficit de la hormona del crecimiento, basado en la
hipótesis de que el factor de liberación de la hormona del
crecimiento (GRF), un péptido que estimula la liberación de la
hormona de crecimiento desde la pituitaria anterior, se escinde por
medio de la enzima DP-IV in vivo (Documento
WO 00/56297). Los siguientes datos proporcionan evidencias de que
el GRF es un sustrato endógeno: (1) el GRF se escinde eficazmente
in vitro para generar el producto inactivo
GRF[3-44] (BBA 1122: 147-153
(1992)); (2) el GRF se degrada rápidamente en el plasma a
GRF[3-44]; esto se evita por medio del
inhibidor de DP-IV, diprotina A; y (3) el
GRF[3-44] se encuentra en el plasma de un
cerdo transgénico con GRF humano (J. Clin. Invest., 83:
1533-1540 (1989)). Por consiguiente, los inhibidores
de la DP-IV pueden ser útiles para el mismo
espectro de indicaciones que se han considerado para los
secretagogos de la hormona del crecimiento.
Daño Intestinal: El uso potencial de los
inhibidores de la DP-IV inhibidores para el
tratamiento del daño intestinal lo sugieren los resultados de
estudios que indican que el péptido-2 análogo al
glucagón (GLP-2), un probable sustrato endógeno
para la DP-IV, puede exhibir efectos trópicos en el
epitelio intestinal (Regulatory Peptides. 90: 27-32
(2000)). La administración de GLP-2 da lugar al
aumento de pequeñas masas intestinales en roedores y atenúa el daño
intestinal en modelos de colitis y enteritis en roedores.
Inmunosupresión: La inhibición de la
DP-IV puede ser útil para modular la respuesta
inmune, basado en estudios que implican a la enzima
DP-IV en la activación de células T y en el
procesamiento de quimiocinas, y en la eficacia de los inhibidores
de DP-IV en modelos de enfermedad in vivo. Se
ha mostrado que la DP-IV es idéntica al CD26, un
marcador de superficie celular para las células inmunes activadas.
La expresión de CD26 está regulada por el estado de diferenciación
y activación de las células inmunes. Por lo general se acepta que
CD26 funciona como una molécula coestimuladora en modelos in
vitro de activación de células T. Una serie de quimiocinas
contienen prolina en la penúltima posición, presumiblemente para
protegerlas de la degradación por aminopeptidasas no específicas.
Se ha mostrado que muchas de estas se procesan in vitro por
la DP-IV. En varios casos (RANTES,
LD78-beta, MDC, eotaxina, SDF-1
alfa), la escisión da lugar a una actividad alterada en ensayos de
quimiotaxis y de señal. La selectividad del receptor también parece
modificarse en algunos casos (RANTES). Las múltiples formas
truncadas en el extremo N-terminal de una serie de
quimiocinas se han identificado en sistemas de cultivos celulares
in vitro, incluidos los productos predichos de la hidrólisis
de la DP-IV.
Se ha demostrado que los inhibidores de la
DP-IV son inmunosupresores eficaces en modelos
animales de transplantes y de artritis. Se ha mostrado que la
prodipina
(Pro-Pro-difenil-fosfonato),
un inhibidor irreversible de la DP-IV, duplica la
supervivencia del aloinjerto cardiaco en ratas desde el día 7 hasta
el día 14 (Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)).
Los inhibidores de la DP-IV se han probado en la
artritis inducida por colágeno y por alquildiamina en ratas y
mostró una atenuación estadísticamente significativa de la
inflamación de la pata trasera en este modelo [Int. J.
Immunopharmacology, 19:15-24 (1997) e
Immunopharmacology, 40: 21-26 (1998)]. La
DP-IV se regula positivamente en una serie de
enfermedades inmunes incluidas la artritis reumatoide, la
esclerosis múltipla, la enfermedad de Graves y la tiroiditis de
Hashimoto (Immunology Today, 20: 367-375
(1999)).
Infección por VIH: La inhibición de la
DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de la infección por VIH o el SIDA porque una serie de
quimiocinas que inhiben la entrada del VIH a la célula son sustratos
potenciales para la DP-IV (Immunology Today 20:
367-375 (1999)). En el caso de
SDF-1alfa, la escisión disminuye la actividad
antiviral [PNAS, 95: 6331-6 (1998)). Por
consiguiente, sería esperable que la estabilización del
SDF-1alfa a través de la inhibición de la
DP-IV disminuyera la infectividad del VIH.
Hematopoyesis: La inhibición de la
DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de la hematopoyesis porque la DP-IV
puede estar implicada en la hematopoyesis. Un inhibidor de la
DP-IV, Val-Boro-Pro,
estimuló la hematopoyesis en un modelo de neutropenia inducida por
ciclofosfamida en ratón (Documento WO 99/56753).
Trastornos Neuronales: La inhibición de
la DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de diversos trastornos neuronales o psiquiátricos porque
la DP-IV escinde una serie de péptidos implicados en
una diversidad de procesos neuronales. Por consiguiente, el
inhibidor de DP-IV puede tener un beneficio
terapéutico en el tratamiento de trastornos neuronales. Se ha
mostrado que la endomorfina-2, la
beta-casomorfina, y la sustancia P son sustratos
para la DP-IV in vitro. En todos los casos,
la escisión in vitro es altamente eficaz, con
K_{cat}/K_{m} de aproximadamente 10^{6} M^{-1} s^{-1} o
mayor. En una prueba de salto por choque eléctrico de un modelo de
analgesia en ratas, un inhibidor de la D-IV mostró
un efecto significativo que fue independiente de la presencia de la
endorfina-2 exógena. Brain Research, 815:
278-286 (1999)).
Los efectos neuroprotectores y
neurorregenerativos de los inhibidores de la DP-IV
se evidenciaron también por medio de la capacidad de los
inhibidores para proteger a las neuronas motoras de la muerte
celular excitotóxica, para proteger la inervación estriatal de las
neuronas dopaminérgicas cuando se administran conjuntamente con
MPTP, y para promover la recuperación de la densidad de inervación
estriatal cuando se administran de una manera terapéutica tras el
tratamiento con MPTP [véase Yong-Q. Wu, y col.,
"Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl
Peptidase-IV In Vitro y In Vivo",
Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science y Clinical
Applications, 26-29 de Septiembre de 2002 (Berlín,
Alemania)].
Invasión Tumoral y Metástasis: La
inhibición de la DP-IV puede ser útil para el
tratamiento o prevención de la invasión tumoral y las metástasis
porque se ha observado un aumento o disminución en la expresión de
varias ectopeptidasas incluida la DP-IV durante la
transformación de células normales en un fenotipo neoplásico (J.
Exp. Med., 190: 301-305 (1999)). La regulación
positiva o negativa de estas proteínas parece ser específica de
tejido y de tipo celular. Por ejemplo, se ha observado expresión
aumentada de CD26/DP-IV en el linfoma de células T,
en la leucemia linfoblástica aguda de células T, en carcinomas de
tiroides derivados de células, en carcinomas de células basales y
en carcinomas de mama. Por consiguiente, los inhibidores de la
DP-IV pueden tener utilidad en el tratamiento de
tales carcinomas.
Hipertrofia Prostática Benigna: La
inhibición de la DP-IV puede ser útil para el
tratamiento de la hipertrofia prostática benigna porque se ha
notado actividad aumentada de la DP-IV en el tejido
prostático de pacientes con HPB (Eur. J. Clin. Chem. Clin.
Biochem., 30: 333-338 (1992)).
Movilidad espermática/contracepción
masculina: La inhibición de la DP-IV puede ser
útil para alterar la movilidad espermática y para contracepción
masculina porque en el líquido seminal, los prostatosomas, orgánulos
que derivan de la próstata importantes para la movilidad
espermática, poseen niveles muy elevados de actividad
DP-IV (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30:
333-338 (1992)).
Gingivitis: La inhibición de la
DP-IV puede ser útil para el tratamiento de la
gingivitis porque se encontró actividad DP-N en el
líquido crevicular gingival y en algunos estudios correlacionados
con gravedad de la enfermedad periodontal (Arch. Oral Biol., 37:
167-173 (1992)).
Osteoporosis: La inhibición de la
DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de la osteorporosis porque los receptores de GIP están
presentes en los osteoblastos.
Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad para tratar o prevenir una o más de las siguientes
afecciones o enfermedades: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a
la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5)
trastornos de los lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos
de HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus
secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome de intestino
irritable, (15) enfermedad intestinal inflamatoria, incluidas la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, (16) otras afecciones
inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19)
enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía,
(22) neuropatía, (23) Síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico
(síndrome de ovario poliquístico), (25) diabetes Tipo II, (26)
déficit de la hormona del crecimiento, (27) neutropenia, (28)
trastornos neuronales, (29) metástasis tumorales, (39) hipertrofia
prostática benigna, (32) gingivitis, (33) hipertensión, (34)
osteoporosis, y otras afecciones que pueden tratarse o prevenirse
por medio de la inhibición de la DP-IV.
Los compuestos del tema son además útiles para
prevención o el tratamiento de las enfermedades, trastornos y
afecciones mencionados anteriormente en combinación con otros
agentes.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en combinación con uno o más fármacos en el tratamiento,
prevención, supresión o alivio de enfermedades o afecciones para
las que pueden tener utilidad los compuestos de Fórmula I o los
otros fármacos, donde la combinación de los fármacos juntos es más
segura y más eficaz que cualquier fármaco solo. Tal(es)
otro(s) fármaco(s) pueden administrarse, por una vía y
en una cantidad comúnmente usada para los mismos, en forma
simultánea o secuencial con un compuesto de Fórmula I. Cuando se
usa un compuesto de Fórmula I en forma simultánea con otro u otros
fármacos, resulta de preferencia una composición farmacéutica en
forma de monodosis que contiene tales otros fármacos y el compuesto
de Fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación puede también
incluir terapias en las que el compuesto de Fórmula I y otro u otros
fármacos se administran en programas superpuestos diferentes.
También está contemplado que al usarse en combinación con otro u
otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención
y los otros ingredientes activos puedan usarse en dosis inferiores
a cuando cada uno se los usa solos. Por consiguiente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
aquellas que contienen otro u otros ingredientes activos, además de
un compuesto de Fórmula I.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que
pueden administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula I,
y que pueden administrarse por separado o en la misma composición
farmacéutica, incluyen:
(a) otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa
IV (DP-IV);
(b) sensibilizadores de insulina incluidos (i)
agonistas de PPAR\gamma tales como las glitazonas (por ejemplo
troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555,
rosiglitazona, y similares) y otros ligandos de PPAR, incluidos
agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, tales como
KRP-297, y agonistas de PPAR\alpha tales como los
derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato,
fenofibrato y bezafibrato), (ii) biguanidas tales como metformina y
fenformina, y (iii) inhibidores de la proteína tirosina
fosfatasa-1B (PTP-1B);
(c) insulina o miméticos de insulina;
(d) sulfonilureas y otros secretagogos de
insulina, tales como tolbutamida gliburida, glipizida, glimepirida,
y meglitinidas, tal como repaglinida;
(e) inhibidores de la
\alpha-glucosidasa (tales como acarbosa y
miglitol);
(f) antagonistas del receptor de glucagón tales
como los descritos en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO
00/39088, y WO 00/69810;
(g) GLP-1, miméticos de
GLP-1, y agonistas del receptor de
GLP-1 como los descritos en los documentos WO
00/42026 y WO 00/59887;
(h) GIP y miméticos de GIP tales como los
descritos en el documento WO 00/58360, y agonistas del receptor de
GIP;
(i) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del
receptor de PACAP tales como los descritos en el documento WO
01/23420;
(j) agentes que disminuyen los niveles de
colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA
reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina,
fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, y rosuvastatina, y otras
estatinas), (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol, y
derivados dialquiloaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), (iii)
alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv)
agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma tales como los derivados
del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y
bezafibrato), (v) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, tales
como KRP-297, (vi) inhibidores de la absorción del
colesterol, tales como beta-sitosterol y ezetimibe,
(vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, tales
comos avasimibe, y (viii) antioxidantes, tales como el probucol;
(k) agonistas de PPAR\delta, tales como los
descritos en el documento WO 97/28149;
(l) compuestos antiobesidad tales como
fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat,
antagonistas del neuropeptido Y_{1} o Y_{5}, agonistas inversos
y antagonistas del receptor de CB-1, agonistas de
receptores \beta_{3} adrenérgicos, agonistas del receptor de
melanocortina, en particular agonistas del receptor de
melanocortina-4, antagonistas de grelina, y
antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina
(MCH);
(m) inhibidores del transportador ileal de
ácidos biliares;
(n) agentes proyectados para uso en afecciones
inflamatorias tales como la aspirina, los fármacos antiinflamatorios
no esteroides, glucocorticoides, azulfidina, e inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa-2;
(o) agentes antihipertensivos tales como los
inhibidores de ACE (enalapril, lisinopril, captopril, quinapril,
tandolapril), bloqueantes de los receptores de A-II
(losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan,
eprosartan), beta bloqueantes y bloqueantes de los canales de
calcio; y
(p) activadores de la glucocinasa (GKA).
Los inhibidores de la dipeptidil
peptidasa-IV que pueden combinarse con compuestos de
fórmula estructural I incluyen los descritos en los documentos WO
03/004498 (16 de enero de 2003); WO 03/004496 (16 de enero de
2003); EP 1 258 476 (20 de noviembre de 2002); WO 02/083128 (24 de
octubre de 2002): WO 02/062764 (15 de agosto de 2002); WO 03/000250
(3 de enero de 2003): WO 03/002530 (9 de enero de 2003); WO
03/002531 (9 de enero de 2003); WO 03/002553 (9 de enero de 2003);
WO 03/002593 (9 de enero de 2003); WO 03/000180 (3 de enero de
2003); y WO 03/000181 (3 de enero de 2003). Los compuestos de
inhibidores específicos de la DP-IV incluyen
isoleucina y tiazolidina; NVP-DPP728; P32/98;
P93/01; y LAF 237.
Los compuestos antiobesidad que pueden
combinarse con compuestos de fórmula estructural I incluyen
fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat,
antagonistas del neuropéptido Y_{1} o Y_{5}, agonistas inversos
o antagonistas del receptor de canabinoides CB1, agonistas del
receptor de melanocortina, en particular, agonistas del receptor de
melanocortin-4, antagonistas de grelina, y los
antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina
(MCH). Para una revisión de los compuestos antiobesidad que pueden
combinarse con compuestos de la fórmula estructural I, véase S.
Chaki y col., "Recent advances in feeding suppressing agents:
potential therapeutic strategy for the tratamiento of obesity,
"Expert Opin. Ther. Patents. 11: 1677-1692
(2001) y D. Spanswick y K. Lee, "Emerging antiobesity drugs",
Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003).
Los antagonistas del neuropéptido Y_{5} que
pueden combinarse con compuestos de la fórmula estructural I
incluyen aquellos descritos en la Patente de EEUU Nº 6.335.345 (1 de
enero de 2002) y en el documento WO 01/14376 (1 de marzo de 2001);
y compuestos específicos identificados como GW 59884A; GW 569180A;
LY366377; y CGP-71683A.
Los antagonistas del receptor de canabinoides CB
1 que pueden combinarse con compuestos de la fórmula estructural I
incluyen aquellos descritos in la Publicación PCT WO 03/007887; en
la Patente de EEUU Nº 5.624.941, tales como rimonabant; en la
Publicación PCT WO 02/76949, tales como SLV-319; en
la Patente de EEUU Nº 6.028.084; Publicación PCT WO 98/41519;
Publicación PCT WO 00/10968; Publicación PCT WO 99/02499; en la
Patente de EEUU Nº 5.532.237; y en la Patente de EEUU Nº
5.292.736.
Los agonistas de receptores de melanocortina que
pueden combinarse con compuestos de la fórmula estructural I
incluyen aquellos descritos en los documentos WO 03/009847 (6 de
febrero de 2003); WO 02/068388 (6 de septiembre de 2002); WO
99/64002 (16 de diciembre de 1999); WO 00/74679 (14 de diciembre de
2000); WO 01/70708 (27 de septiembre de 2001); y WO 01/70337 (27 de
septiembre de 2001) así como los descritos en J. D. Speake y col.,
"Recent advances in the development of
melanocortin-4 receptor agonists", Expert Opin.
Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
El uso potencial de activadores seguros y
eficaces de la glucocinasa (GKA) para el tratamiento de la diabetes
se discute en J. Grimsby y col., "Allosteric Activators of
Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy", Science, 301:
370-373 (2003).
Las combinaciones anteriores incluyen
combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con
otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos
activos diferentes. Los ejemplos incluyen combinaciones de
compuestos que tienen la Fórmula I con dos o más compuestos activos
seleccionados de biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de la
HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de
PTP-1B, otros inhibidores de la
DP-IV, y compuestos antiobesidad.
Asimismo, los compuestos de la presente
invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se
usan en el tratamiento/prevención/supresión o alivio de
enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de
la presente invención. Tales otros fármacos pueden administrarse,
por un vía y en una cantidad comúnmente usada por los mismos, de
manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente
invención. Cuando se usa un compuesto de Fórmula I de manera
simultánea con otro u otros fármacos, resulta de preferencia una
composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos además
del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
aquellas que también contienen otro u otros ingredientes activos,
además de un compuesto de la presente invención.
La relación de pesos del compuesto de la
presente invención con respecto al segundo ingrediente activo puede
variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente.
Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por
consiguiente, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente
invención se combina con otro agente, la relación de pesos del
compuesto de la presente invención con respecto al otro agente
variará por lo general desde aproximadamente 1000:1 hasta
aproximadamente 1:1000, de preferencia desde aproximadamente 200:1
hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de
la presente invención y otros ingredientes activos estarán
generalmente dentro de los intervalos mencionados anteriormente,
pero en cada caso, debería usarse una dosis eficaz de cada
ingrediente activo.
En tales combinaciones el compuesto de la
presente invención y los otros agentes activos pueden administrarse
de forma separada o en combinación. Además, la administración de un
elemento puede ser previa a, simultánea con, o posterior a la
administración del otro(s) agente(s).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular,
intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión
intracisternal, inyección subcutánea, o implante), por vaporizador
de inhalación, por vía nasal, vaginal, rectal, sublingual, o vías
tópicas de administración y pueden formularse, solos o juntos, en
formulaciones de unidades de dosificación adecuadas que contienen
vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales,
adyuvantes y vehículos adecuados para cada vía de administración.
Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como
ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, monos,
etc., los compuestos de la invención son eficaces para uso en seres
humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración de los compuestos de la invención pueden presentarse
de manera conveniente en forma de monodosis y pueden prepararse por
cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las técnicas de
farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en
asociación al ingrediente activo con el vehículo que constituye uno
o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones
farmacéuticas se preparan poniendo en asociación uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un
vehículo sólido finamente dividido o ambos, y a continuación, si es
necesario, se da forma al producto para obtener la formulación
deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objeto
se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto
deseado en el proceso o afección de las enfermedades. Como se usa
en este documento, el término "composición" pretende incluir un
producto que comprende los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte,
directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso
oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, píldoras,
suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las
composiciones proyectadas para uso oral pueden prepararse según
cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica para la
fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo
constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones
farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen
el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación
de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes
inertes, tales como el carbonato de calcio, carbonato de sodio,
lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores
y desagregantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico;
agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes
lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o
talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden
recubrirse por medio de técnicas conocidas para retardar la
desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta
manera proporcionar una acción sostenida durante un período más
largo. Por ejemplo, puede usarse un material retardador tal como el
monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. Pueden
también recubrirse por medio de las técnicas descritas en las
Patentes de EEUU Nº 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar
comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral pueden también
presentarse como cápsulas duras de gelatina en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de
cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxi propilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes
dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos que se presentan en
la naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de
un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de
polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol tal como el monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados
de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polioxietilensorbitan. Las suspensiones acuosas pueden también
contener uno o más conservantes, por ejemplo etil, o
n-propil, p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o
más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal,
por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como la parafina
líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente
espesante, por ejemplo cera de abejas, o parafina dura o alcohol
cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los presentados
anteriormente, y los agentes aromatizantes pueden añadirse para
proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones
pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como
el ácido ascórbico.
\newpage
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por medio de la
adición de agua proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con
un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno
o más conservantes. Los ejemplos de agentes humectantes o de
dispersión son los mencionados anteriormente. Pueden también estar
presentes otros excipientes, por ejemplo agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también el la forma de emulsiones de aceite en agua.
La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de
oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo
parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsivos adecuados
pueden ser gomas que se presentan en la naturaleza, por ejemplo
goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos que se presentan en la
naturaleza, por ejemplo la semilla de soya, lecitina, y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de
hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones pueden
también contener agentes edulcorantes y
aromatizantes.
aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol
o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un
emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta
suspensión puede formularse según la técnica conocida usando los
agentes humectantes o de dispersión adecuados y los agentes de
suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación
inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable
por vía parenteral, por ejemplo como una solución en
1,3-butano diol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden usarse se encuentran el agua, la solución de
Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además,
convencionalmente se usan aceites no volátiles como disolventes o
medios de suspensión. Para este objeto puede usarse cualquier
aceite no volátil suave incluidos mono o diglicéridos. Además, los
ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran utilidad en la
preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente invención pueden
también administrarse en la forma de supositorios para
administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden
prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante
adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la
temperatura rectal y que por consiguiente se derretirá en el recto
para liberar el fármaco. Tales materiales son la manteca de cacao y
los polietilenglicoles.
Para uso tópico, pueden usarse cremas,
ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen
los compuestos de la presente invención. (Para el objeto de esta
aplicación, la aplicación tópica puede incluir lavados bucales y
gárgaras).
La composición farmacéutica y el uso de la
presente invención pueden también comprender otros compuestos
terapéuticamente activos según se indica en este documento, que se
aplican usualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas
mencionadas anteriormente.
En el tratamiento o prevención de las afecciones
que requieren inhibición de la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa IV, un nivel de dosificación adecuado estará generalmente
desde 0,01 hasta 500 mg por kg de peso corporal del paciente por
día que puede administrarse en monodosis o en dosis múltiples. De
preferencia, el nivel de dosificación será de desde aproximadamente
0,1 hasta aproximadamente 250 mg/kg por día; de más preferencia
desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg por día.
Un nivel de dosificación adecuado puede ser desde aproximadamente
0,01 hasta 250 mg/kg por día, desde aproximadamente 0,05 hasta 100
mg/kg por día, o desde aproximadamente 0,1 hasta 50 mg/kg por día.
Dentro de este intervalo la dosificación puede ser desde 0,05 hasta
0,5, 0,5 hasta 5 ó 5 hasta 50 mg/kg por día. Para la administración
oral, las composiciones se proporcionan de preferencia en la forma
de comprimidos que contienen desde 1,0 hasta 1000 mg del ingrediente
activo, en particular 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0,
100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0,
800,0, 900,0, y 1000,0 mg del ingrediente activo para ajustar la
dosificación según los síntomas para el paciente a tratar. Los
compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por
día, de preferencia una vez o dos veces por día.
Cuando se trata o previene la diabetes mellitus
y/o la hiperglucemia o hipertrigliceridemia y otras enfermedades
para las que están indicados los compuestos de la presente
invención, se obtienen por lo general resultados satisfactorios
cuando los compuestos de la presente invención se administran en una
dosificación diaria de desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del animal, de
preferencia administrados como una única dosis diaria o en dosis
divididas de dos a seis veces al día, o en una forma de liberación
sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosificación
diaria total es desde aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente
1000 mg, de preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta
aproximadamente 50 mg. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg,
la dosis diaria total será generalmente de desde aproximadamente 7
mg hasta aproximadamente 350 mg. Este régimen de dosificación puede
ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis
específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente
particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores
incluidos la actividad del compuesto específico usado, el estado
metabólico y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso
corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la forma y tiempo de
administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos,
la gravedad de la afección particular, y el huésped sometido a la
terapia.
En los siguientes Esquemas y Ejemplos se
ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de esta
invención. Los materiales de partida se preparan según los
procedimientos conocidos en la técnica o según se ilustra en este
documento.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse a partir de intermedios de beta aminoácidos tales como
aquellos de fórmula II y de intermedios de hexahidrodiazepinona
sustituida tales como aquellos de fórmula III, usando condiciones
de acoplamiento peptídico convencionales seguidas por desprotección.
La preparación de estos intermedios se describe en los siguientes
Esquemas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Ar, R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{8}, y R^{9} son como se definieron anteriormente y P
es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como
terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo
(Cbz), o 9-fluorenilmetoxicarbonilo
(Fmoc).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II están disponibles
comercialmente, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse
convenientemente por medio de una diversidad de procedimientos
familiares para los expertos en la técnica. En el Esquema 1 se
ilustra una vía común. El \alpha-aminoácido 1
protegido, que puede estar disponible comercialmente o puede
prepararse fácilmente a partir del correspondiente aminoácido por
medio de protección usando, por ejemplo, dicarbonato de
di-terc-butilo (para P = BOC),
cloruro de carbobenciloxi (para P = Cbz), o
N-(9-fluorenil-metoxicarboniloxi)succinimida
(para P = Fmoc), se trata con cloroformato de isobutilo y una base
tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina,
seguido por diazometano. La diazocetona resultante se trata a
continuación con benzoato de plata en un disolvente tal como
metanol o dioxano acuoso y puede someterse a sonicación tras el
procedimiento de Sewald y col., Synthesis, 837 (1997) para
proporcionar el beta aminoácido II. Como podrán entender los
expertos en la técnica, para la preparación de beta aminoácidos II
enantioméricamente puros, pueden usarse alfa aminoácidos 1
enantioméricamente puros. En las siguientes revisiones pueden
encontrarse vías alternativas a los intermedios II de beta
aminoácidos protegidos: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of
B-Amino Acids, Ed., Wiley-VCH, Nueva
York: 1997; Juaristi y col., Aldrichimica Acta, 27: 3 (1994); y
Cole y col., Tetrahedron, 32: 9517
(1994).
(1994).
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula III están disponibles
comercialmente, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse
convenientemente por medio de una diversidad de procedimientos
familiares para aquellos expertos en la técnica. En el Esquema 2 se
muestra un procedimiento conveniente en el que R^{1} es hidrógeno.
El amino éster 2, usado comúnmente como su sal clorhidrato, se
condensa con acrilonitrilo 3 y se protege el grupo amino del
producto formado, por ejemplo, como su derivado
terc-butoxilcarbonilo (Boc), para proporcionar 4,
que se reduce a la amina primaria 5. La ciclización de 5 a
hexahidrodiazepinona N-protegida 7 puede llevarse a
cabo usando trimetilamonio. Como alternativa, puede hidrolizarse el
amino éster 5 al ácido 6 y ciclizarse usando reactivos de
acoplamiento de aminoácidos tales como EDC para proporcionar el
intermedio 7. La desprotección, por ejemplo, en el caso de Boc, por
el tratamiento con ácido tal como cloruro de hidrógeno en dioxano o
ácido trifluoroacético en diclorometano, proporciona el
intermedio
IIIa.
IIIa.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3 se muestra un procedimiento
alternativo para preparar hexahidrodiazepinona IIIb (en la que
R^{5}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno). Los
\alpha-cetoácidos 8, tales como el ácido pirúvico,
pueden condensarse con un aminopropionitrilo 9 para proporcionar
las cianoetil oxopropanamidas 10, que pueden ciclizarse
reductivamente a hexahidrodiazepinona IBb con un agente reductor tal
como óxido de platino e hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de hexahidrodiazepinona III y
los intermedios para la síntesis pueden modificarse de varias
maneras. Por ejemplo, el nitrógeno de amida del intermedio 7,
preparado como se representó en el Esquema 2, puede alquilarse por
desprotonación con una base tal como el hidruro de sodio seguido por
el tratamiento con un haluro de alqui-
lo como se muestra en el Esquema 4. La desprotección del intermedio 11 resultante proporciona el intermedio III.
lo como se muestra en el Esquema 4. La desprotección del intermedio 11 resultante proporciona el intermedio III.
\newpage
Esquema
5
En el Esquema 5 se ilustra otro de tales
ejemplos. La hexahidrodiazepinona 12 protegida, que puede prepararse
según se describe para el intermedio 11 en el Esquema 4 en el que
R^{4} y R^{8} son hidrógeno, o por protección del intermedio
IIIA del Esquema 3 en el que R^{5} es hidrógeno, puede alquilarse
usando bases tales como LDA seguido por el tratamiento con diversos
haluros de alquilo. El proceso puede repetirse para instalar un
segundo grupo alquilo, R^{8}. La desprotección proporciona el
Intermedio III.
Esquema
6
Los intermedios II y III se acoplan bajo
condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, por ejemplo,
usando
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
y 1-hidroxibenzotriazol (EDC/HOBT) o
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio
y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HATU/HOAT) en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida (DMF) o diclorometano durante 3
a 48 horas a temperatura ambiente para proporcionar el intermedio
13 como se muestra en el Esquema 6. En algunos casos, el Intermedio
III puede ser una sal, tal como un clorhidrato o una sal de ácido
trifluoroacético, y en esos casos resulta conveniente añadir una
base, generalmente N,N-diisopropiletilamina, a la
reacción de acoplamiento. A continuación se elimina el grupo
protector con, por ejemplo, ácido trifluoroacético o cloruro de
hidrógeno metanólico en el caso de Boc para dar la amina I deseada.
Si es necesario, el producto se purifica por recristalización,
trituración, cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía
de resolución rápida en gel de sílice, tal como con un aparato
Biotage®, o HPLC. Los compuestos que se purifican por HPLC pueden
aislarse como la sal correspondiente. La purificación de intermedios
se logra de la misma manera.
En algunos casos el producto I o los intermedios
sintéticos ilustrados en los esquemas anteriores pueden además
modificarse, por ejemplo, por manipulación de sustituyentes en Ar,
R^{1}, R^{4}, o R^{5}. Estas manipulaciones pueden incluir.,
pero no se limitan a, reacciones de reducción, oxidación,
alquilación, acilación, e hidrólisis comúnmente conocidas por los
expertos en la técnica.
En algunos casos puede variar el orden en que se
llevan a cabo los esquemas de reacciones anteriores para facilitar
la reacción o para evitar productor de reacción no deseados. Los
siguientes ejemplos se proporcionan para una mayor comprensión de
la invención.
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,5 g (2,49 mmol) de
2,5-difluoro-DL-fenilalanina
en 5 ml de terc-butanol se le añadieron en forma
consecutiva 1,5 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y 543
mg de dicarbonato de di-terc-butilo.
Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y se
diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en forma
consecutiva con ácido clorhídrico 1N y con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El material bruto se
purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, diclorometano:metanol:ácido acético 97:2:1) para dar el
compuesto del título. EM 302 (M + 1).
Etapa
B
A una solución de 2,23 g (7,4 mmol) de
(R,S)-N(terc-butoxicarbonil)-2,5-difluorofenilalanina
en 100 ml de éter dietílico a 0ºC se le añadió en forma consecutiva
1,37 ml (8,1 mmol) de trietilamina y 0,931 ml (7,5 mmol) de
cloroformato de isobutilo y la reacción se agitó a esta temperatura
durante 15 minutos. A continuación se añadió una solución enfriada
de diazometano en éter hasta persistencia del color amarillo y se
continuó la agitación durante otras 16 horas. El diazometano en
exceso se extinguió mediante la adición de ácido acético gota a
gota, y se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó en
forma consecutiva con ácido clorhídrico al 5%, solución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía
de resolución rápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 4:1)
dio la diazocetona.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m,
2H), 5,43 (sa, 1H), 5,18 (sa, 1H), 4,45 (sa, 1H),
3,19-3,12 (m, 1H), 2,97-2,80 (m,
1H), 1,38 (s, 9H).
Etapa
C
A una solución de 2,14 g (6,58 mmol) de
(R,S)-3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenil)butan-2-ona
disuelta en 100 ml de metanol a -30ºC se le añadió en forma
consecutiva 3,3 ml (19 mmol) de diisopropiletilamina y 302 mg (1,32
mmol) de benzoato de plata. Se agitó la reacción durante 90 minutos
previo a diluir con acetato de etilo y lavar en forma consecutiva
con ácido clorhídrico 2N, solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se concentró en vacío y los enantiómeros se separaron por
medio de HPLC preparativa quiral (columna Chiralpak AD, etanol al 5%
en hexanos) para dar 550 mg del (R)-enantiómero
deseado, que eluyó primero. Este material se disolvió en 50 ml de
una mezcla de tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de litio acuoso 1N
(3:1:1) y se agitó a 50ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió,
se acidificó con ácido clorhídrico diluido al 5% y se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío
para dar el compuesto del título como un sólido blanco
espumoso.
\global\parskip0.950000\baselineskip
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,21 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,10 (sa, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,21 (m,
1H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Intermedio
2
Etapa
A
A una solución de 3,32 g (18 mmol) de
(2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina
disponible comercialmente en 100 ml de tetrahidrofurano a -70ºC se
le añadieron 12 ml (19 mmol) de una solución 1,6 M de butilitio en
hexanos. Tras agitar a esta temperatura durante 20 minutos, se
añadieron 5 g (19,5 mmol) de bromuro de
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo
en 20 ml de tetrahidrofurano y se continuó agitando durante 3 horas
previo a calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Se
extinguió la reacción con agua, se concentró en vacío, y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con
salmuera, se secó y se concentró en vacío. La purificación por
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, acetato de etilo
en hexanos 0-5%) dio el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m,
1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,33
(dd, 1H, J = 4,6, 13,5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 7, 13,5 Hz),
2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,66 (d,
3H, J = 7 Hz).
Etapa
B
A una solución de 5,5 g (15 mmol) de
(2R,5S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometil)bencil)-5-isopropilpirazina
en 50 ml de una mezcla de acetonitrilo:diclorometano (10:1) se le
añadieron 80 ml de ácido trifluoroacético acuoso 1N. Se agitó la
reacción durante 6 horas y se eliminaron los disolventes orgánicos
en vacío. Se añadió carbonato de sodio hasta que la alcalinizar la
solución (>pH 8), y a continuación se diluyó la reacción con 100
ml de tetrahidrofurano y se añadieron 10 g (46 mmol) de dicarbonato
de di-terc-butilo. Se agitó la
suspensión resultante durante 16 horas, se concentró en vacío, y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó
con salmuera, se secó y se concentró en vacío. La purificación por
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, acetato de etilo
al 20% en hexanos) dio el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,38-7,28 (m, 3H), 5,10 (d a, 1H),
4,65-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m,
1H), 1,40 (s, 9H).
Etapa
C
Se agitó una solución de 5,1 g (14 mmol) de
metiléster de
(R,S)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-fluoro-4-trifluorometil)fenilalanina
en 350 ml de una mezcla de tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de
litio 1N (3:1:1) a 50ºC durante 4 horas. Se enfrió la reacción, se
acidificó con ácido clorhídrico al 5% y se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío para dar el
compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,45-7,38 (m, 3H), 4,44-4,40 (m,
1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6, 13,5
Hz), 1,44 (s, 9H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de 3,4 g (9,7 mmol) del producto
de la Etapa C en 60 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron en
forma consecutiva 2,3 ml (13 mmol) de diisopropiletilamina y 1,7 ml
(13 mmol) de cloroformato de isobutilo y la reacción se agitó a
esta temperatura durante 30 minutos. A continuación se añadió una
solución enfriada de diazometano en éter hasta persistencia del
color amarillo y se continuó la agitación durante otras 16 horas.
El diazometano en exceso se extinguió mediante la adición de ácido
acético gota a gota, y la reacción se diluyó con acetato de etilo y
se lavó en forma consecutiva con ácido clorhídrico al 5%, solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró en vacío. La purificación por
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, hexano:acetato de
etilo 9:1) dio 0,5 g de diazocetona. A una solución de 0,5 g (1,33
mmol) de la diazocetona disuelta en 100 ml de metanol a 0ºC se le
añadieron en forma consecutiva 0,7 ml (4 mmol) de
diisopropiletilamina y 32 mg (0,13 mmol) de benzoato de plata. Se
agitó la reacción durante 2 horas previo a diluir con acetato de
etilo y lavar en forma consecutiva con ácido clorhídrico 2N,
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró en vacío y
se disolvió en 50 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de litio acuoso 1N (3:1:1) y se
agitó a 50ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió, se acidificó
con ácido clorhídrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró en vacío para dar el compuesto
del título como un sólido blanco espumoso.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (s a, 1H),
4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m,
1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50
(m, 2H), 1,29 (s, 9H).
Intermedio
3
Etapa
A
Se preparó el compuesto del título (3,81 g) a
partir de 3,42 g (18,5 mmol) de
(2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina
y 5 g (22,3 mmol) de bromuro de
2,4,5-trifluorobencilo usando el procedimiento
descrito para el Intermedio 2, Etapa A.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m,
3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,99
(d, 3H, J = 8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 8 Hz).
Etapa
B
A una solución de 3,81 g (11,6 mmol) de
(2S,5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-(2',4',5'trifluorobencil)piperazina
en 20 ml de acetonitrilo se le añadieron 20 ml de ácido clorhídrico
2N. Se agitó la reacción durante 72 horas y se concentró en vacío.
Se disolvió el residuo en 30 ml de diclorometano y 10 ml (72 mmol)
de trietilamina y se añadieron 9,68 g (44,8 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo. Se agitó la reacción
durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó en forma
consecutiva con ácido clorhídrico 1N y salmuera. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio, se concentró en vacío y se purificó
por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
hexanos:acetato de etilo 9:1) para dar el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m,
3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa
C
Se preparó el compuesto del título (2,01 g) a
partir de 2,41 g (7,5 mol) de metiléster de
(R)-N-(terc-butoxicarbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina
usando el procedimiento descrito para el Intermedio 2, Etapa C.
LC-EM 220,9 (M + 1- BOC).
Etapa
D
A una solución de 0,37 g (1,16 mmol) de
(R)-N-(1,1-dimetiletoxi-carbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina
en 10 ml de éter dietílico a -20ºC se le añadieron en forma
consecutiva 0,193 ml (1,3 mmol) de trietilamina y 0,18 ml (1,3
mmol) de cloroformato de isobutilo, y la reacción se agitó a esta
temperatura durante 15 minutos. A continuación se añadió una
solución enfriada de diazometano en éter hasta persistencia del
color amarillo y se continuó con la agitación durante 1 hora más.
El diazometano en exceso se extinguió mediante la adición de ácido
acético gota a gota, y la reacción se diluyó con acetato de etilo y
se lavó en forma consecutiva con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró en vacío. La purificación por cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 3:1) dio
0,36 g de diazocetona. A una solución de 0,35 g (1,15 mmol) de la
diazocetona disuelta en 12 ml de 1,4-dioxano:agua
(5:1) se le añadieron 26 mg (0,113 mmol) de benzoato de plata. La
solución resultante se sonicó durante 2 horas previo a diluir con
acetato de etilo y lavar en forma consecutiva con ácido clorhídrico
1N y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar en
vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida (gel
de sílice, diclorometano:metanol:ácido acético 97:2:1) dio el
compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,06 (sa, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m,
2H), 2,61 (m, 2H),1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
A una solución de 2,4 g (10 mmol) de ácido
2-bromo-4,5-difluorobenzoico
[preparado según el procedimiento de Braish y col., Syn. Comm.,
3067-3074 (1992)] en 75 ml de tetrahidrofurano se le
añadieron 2,43 g (15 mmol) de carbonildiimidazol. Se calentó la
solución bajo reflujo durante 3,5 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente y se añadieron 0,38 g (10 mmol) de borohidruro de sodio en
15 ml de agua. Se agitó la reacción durante 10 minutos y se
repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de
sodio al 10%. La fase orgánica se lavó dos veces con agua caliente,
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en
vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida (gel
de sílice, hexano:acetato de etilo 4:1) dio 1,9 g de alcohol
2-bromo-4,5-difluorobencílico.
A una solución de 1,9 g (8,4 mmol) de alcohol
2-bromo-4,5-difluorobencílico
en 30 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 3,4 g (10 mmol) de
tetrabromuro de carbono y 2,7 g (10 mmol) de trifenilfosfina. Se
agitó la reacción durante 2 horas a esta temperatura, se eliminó el
disolvente en vacío y el residuo se agitó con 100 ml de éter
dietílico. Se filtró la solución, se concentró en vacío, y se
purificó mediante cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, hexano:acetato de etilo 20:1) para dar 2,9 g de bromuro
2-bromo-4,5-difluorobencilo
contaminado con tetrabromuro de carbono que se usó sin otra
purificación. El derivado del bromuro de bencilo se convirtió en el
compuesto del título usando los procedimientos resumidos para la
preparación de los Intermedios 2-4.
LC-EM 394 y 396 (M + 1).
Los Intermedios en la Tabla 1 se prepararon
siguiendo esencialmente los procedimientos resumidos para la
preparación de los Intermedios 1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una suspensión agitada de clorhidrato de
metiléster de D-alanina (2,0 g) y solución acuosa de
hidróxido de sodio 5N (2,9 ml) en agua (15 ml) a 0ºC, se añadió
acrilonitrilo (1,1 ml). La mezcla resultante se agitó a 70ºC
durante 3,5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió
dicarbonato de di-terc butilo (30 ml) y la mezcla
de reacción se agitó durante dos días. La mezcla de reacción se
diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
resolución rápida (sílice, acetato de etilo/hexano 2:3) para dar
N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-cianoetil)-D-alaninato
de metilo.
Etapa
B
A una solución de
N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-cianoetil)-D-alaninato
de metilo (1,5 g) en etanol (80 ml) y cloroformo (1,4 ml) se le
añadió óxido de platino (350 mg), y la mezcla de reacción se agitó
sobre una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se
filtró a través de Celite, y la Celite se lavó con metanol y
diclorometano. El filtrado se concentró para dar
N-(3-aminopropil)-N-(terc-butoxicarbonil)-D-alaninato
de metilo como un residuo oleoso.
Etapa
C
A una solución 2M de trimetilaluminio en
diclorometano (30 ml) se le añadió lentamente una solución de
N-(3-aminopropil)-N-(terc-butoxicarbonil)-D-alaninato
de metilo (11,5 g) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante cuatro días y a continuación se
vertió en un matraz que contenía 30 g de Celite. Se agitó la mezcla
y se extinguió por medio de la adición lenta de aproximadamente 10
ml de solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se añadieron
sulfato de sodio (20 g) y metanol (50 ml). Se agitó la mezcla
durante 1 hora, a continuación se filtró. Los sólidos se lavaron
con metanol al 5%/diclorometano. Se concentró el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, eluyendo de manera consecutiva con metanol al 4, 6, 7 y
12%/hidróxido de amonio acuoso concentrado en diclorometano 10:1)
para proporcionar el compuesto del título que contenía menos del 3%
del isómero (3S).
LC-EM 228,9 (M + 1).
Etapa
D
Se disolvió el
(2R)-hexahidro-2-metil-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo, obtenido en la etapa previa, en
cloruro de hidrógeno 4M en dioxano y se evaporó tras 2,5 horas para
dar la sal clorhidrato del compuesto deseado.
Etapa
E
A una solución de
N-metilmorfolina (0,38 ml) y ácido
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
(1,0 g) en 20 ml de diclorometano a -20ºC se le añadió cloroformato
de isobutilo (0,39 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1
hora. Se añadieron clorhidrato de
(3R)-hexahidro-3-metil-1-2H-1,4-diazepin-2-ona
(500 mg) y N-metilmorfolina (0,40 ml) en
diclorometano (5 ml) y DMF (8 ml). La mezcla se agitó durante 28
horas, inicialmente a -20ºC y a continuación se calentó lentamente
hasta temperatura ambiente. Se extinguió la reacción mediante la
adición de solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo de
forma consecutiva con diclorometano y acetato de etilo. La fase
orgánica combinada se lavó en forma consecutiva con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. Se purificó el
residuo por cromatografía (gel de sílice, metanol 3 hasta 7%
/hidróxido de amonio acuoso concentrado en diclorometano 10:1) para
dar el producto acoplado. Este se purificó otra vez disolviendo el
producto en una mezcla de etanol (7,5 ml) y hexano (16 ml) a 50ºC.
Se dejó enfriar la solución hasta temperatura ambiente durante la
noche, y a continuación se colocó en el refrigerador durante 3
horas. Se recogió el sólido y se lavó con etanol al 5%/hexano para
dar el compuesto del título.
Etapa
F
Se trató la
(3R)-4-[(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]hexahidro-3-metil-2H-1,4-diazepin-2-ona,
obtenida en la Etapa E, con cloruro de hidrógeno 4N en dioxano, se
agitó durante 2,5 horas y se evaporó para dar el compuesto del
título: LC-EM 344,1 (M + 1).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
clorhidrato de metiléster de glicina siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1, Etapas A-B.
LC-EM 241,0 (M + 1).
Etapa
B
A una solución de
N-(3-aminopropil)-N-(terc-butoxicarbonil)glicinato
de metilo (10,2 g) en tetrahidrofurano
(THF)/metanol (2/1, 300 ml) se le añadió solución acuosa de hidróxido de litio 1M (60 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 20 ml de la solución acuosa de hidróxido de litio 1M y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 50 ml de metanol y 200 ml de tolueno y se concentró en vacío. Al residuo en diclorometano (300 ml) se le añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, 9,6 g) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 6,8 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días, a continuación se trató con solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice, metanol al 4 hasta 5%/hidróxido de amonio acuoso (10:1) en diclorometano) para dar el compuesto del título. LS/EM 215,0 (M + 1).
(THF)/metanol (2/1, 300 ml) se le añadió solución acuosa de hidróxido de litio 1M (60 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 20 ml de la solución acuosa de hidróxido de litio 1M y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 50 ml de metanol y 200 ml de tolueno y se concentró en vacío. Al residuo en diclorometano (300 ml) se le añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, 9,6 g) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 6,8 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días, a continuación se trató con solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice, metanol al 4 hasta 5%/hidróxido de amonio acuoso (10:1) en diclorometano) para dar el compuesto del título. LS/EM 215,0 (M + 1).
Etapa
C
Se añadió hidruro de sodio (103 mg) a una
solución agitada de
hexahidro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo en DMF (5 ml) a 0ºC. Tras 1 hora, se
añadió yodometano (0,15 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC,
a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con
acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó en forma
consecutiva con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar
el producto, el que se usó sin otra purificación.
Etapa
D
Se disolvió el
hexahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 2, Etapa C en
cloruro de hidrógeno 4M en dioxano y se evaporó tras 2,5 horas para
dar el compuesto del título.
Etapa
E
A una mezcla agitada de ácido
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoico
(40 mg), EDC (29 mg), y HOBT (21 mg) en diclorometano se le añadió
trietilamina (0,042 ml) y clorhidrato de
hexahidro-1-metil-2H-1,4-
diazepin-2-ona (33 mg). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a
continuación se concentró. Se purificó el residuo por medio de TLC
preparativa (gel de sílice, metanol al 8%/hidróxido de amonio
concentrado en diclorometano 10:1) para dar el compuesto del
título.
Etapa
D
Se trató el
(3R)-4-[(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,5-trifluorofenil)butanoil]hexahidro-3-metil-2H-1,4-diazepin-2-ona,
obtenido en la Etapa E, con cloruro de hidrógeno 4N en dioxano, se
agitó durante 4 horas y se evaporó para dar el compuesto del
título. LC/EM 326,0 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
A
A una solución agitada de
hexahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo (180 mg), preparada como se
describió en el Ejemplo 2, Etapa C, en THF (8 ml) a -78ºC se le
añadió una solución de diisopropilamida de litio (LDA) (1,5 M en
ciclohexano, 0,53 ml). Tras agitar la mezcla durante 40 minutos, se
añadió bromuro de bencilo (0,28 ml). Se continuó agitando la mezcla
resultante a -78ºC durante 6 horas. A continuación se diluyó la
mezcla de reacción con solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
en forma consecutiva con solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice,
metanol al 2%/diclorometano) para dar el compuesto del título.
Etapa
B
Se disolvió el
2-bencilhexahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo obtenido en la Etapa A en cloruro de
hidrógeno 4M en dioxano y se evaporó tras 2,5 horas para dar la sal
clorhidrato del compuesto deseado.
\newpage
Etapa
C
Se añadieron N-metilmorfolina
(0,048 ml) y cloroformato de isobutilo (0,026 ml) a una solución
agitada de ácido
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
(67 mg) en THF (1 ml) a -20ºC y la mezcla resultante se agitó
durante 1 hora. Se añadió clorhidrato de
3-bencilhexahidro-1-metil-2H-1,4-diazepin-2-ona
obtenido en la Etapa B anterior (48 mg) y
N-metilmorfolina (0,024 ml) en DMF (1 ml). La mezcla
se agitó durante 30 minutos a -20ºC y durante 36 horas a
temperatura ambiente, y posteriormente se evaporó. El residuo se
trató con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo
con acetato de etilo, y se evaporó el extracto orgánico. El
producto obtenido se purificó por TLC preparativa (gel de sílice,
metanol/hidróxido de amonio concentrado/diclorometano 4,4:0,1:95,5)
para obtener el producto acoplado como una mezcla de diastereómeros.
Los isómeros se resolvieron mediante HPLC (ChiralPAK AD, etanol al
14%/hexano) y se recogió el isómero (R,S) de elución rápida y el
isómero (R,R) de elución más lenta.
Etapa
D
El compuesto del título de la Etapa C se
disolvió en cloruro de hidrógeno 4M en dioxano y se evaporó tras
2,5 horas para dar el producto deseado.
LC/EM 434,1 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
hexahidro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 2, Etapa B) y bencil
clorometil éter siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en
el Ejemplo 2, Etapa C.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[(benciloxi)metil]hexahidro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo y
4-(trifluorometoxi)bencilbromuro siguiendo esencialmente el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 1
Etapa
C
A una solución de
4-[(benciloxi)metil]hexahidro-3-oxo-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo (520 mg) en etanol (17 ml) se le
añadió paladio sobre carbono al 10% (300 mg). La mezcla de reacción
se agitó durante 22 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se
añadieron unas pocas gotas de agua y se continuó agitando durante
otras 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el Celite
se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida en un aparato Biotage® (gel de sílice; metanol/solución
acuosa concentrada de hidróxido de amonio/diclorometano
1,5:0,1:98,4). El producto obtenido se disolvió en tolueno y se
sometió a reflujo durante 3 horas. La evaporación bajo vacío dio el
compuesto del título, que se usó en la próxima etapa sin otra
purificación.
Etapa
D
Se disolvió el
hexahidro-3-oxo-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo en cloruro de hidrógeno 4M en
dioxano y se evaporó tras 2,5 horas para dar el producto
deseado.
Etapa
E
Se añadieron N-metilmorfolina
(0,072 ml) y cloroformato de isobutilo (0,039 ml) a una solución
agitada de ácido
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
(95 mg) en diclorometano (5 ml) a -20ºC y la mezcla resultante se
agitó durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de
hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2H-1,4-diazepin-2-ona
obtenido en la Etapa D (91 mg) y N-metilmorfolina
(0,036 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
-20ºC y 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se evaporó.
Se purificó el residuo por medio de TLC preparativa (gel de sílice,
metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado/diclorometano
4,4:0,1:95,5), y los isómeros se resolvieron en forma consecutiva
mediante HPLC (ChiralPAK OD, etanol al 7%/hexano) para dar el
isómero (R,R) de elución más lenta.
Etapa
F
Se disolvió
(3R)-4-[(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)
butanoil]hexahidro-3-[4-(trifluo-
rometoxi)bencil]-2H-1,4-diazepin-2-ona en cloruro de hidrógeno 4M en dioxano y se evaporó tras 2,5 horas para dar el producto deseado. LC/EM 504,2 (M + 1).
rometoxi)bencil]-2H-1,4-diazepin-2-ona en cloruro de hidrógeno 4M en dioxano y se evaporó tras 2,5 horas para dar el producto deseado. LC/EM 504,2 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de benzotriazol (2,4 g, 20 mmol)
y cloruro de tionilo (1,5 ml) en diclorometano (10 ml) se le añadió
gota a gota una solución agitada de ácido pirúvico en diclorometano
(10 ml) y la mezcla se agitó durante diez minutos. El precipitado
formado se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se trató
con sulfato de magnesio, se filtró, y el filtrado se agitó durante
la noche con una solución de
3-(terc-butilamino)propionitrilo disuelto en
diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se trató con solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró, se evaporó y purificó mediante cromatografía de resolución
rápida Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) para
dar el producto deseado como un aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,49 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,6 (ancho,
2H).
\newpage
Etapa
B
Se suspendieron
N-(terc-butil)-N-(2-cianoetil)-2-oxopropanamida,
obtenido en la Etapa A (440 mg) y óxido de platino (60 mg) en
alcohol etílico (40 ml) que contenía cloroformo (0,3 ml) y se mezcló
en un agitador de Parr sobre una atmósfera de hidrógeno a 40 psi
(2,72 atm) durante 16 horas. Se filtró la mezcla, se lavó el
catalizador con metanol/diclorometano (10:90) y el filtrado
combinado se evaporó y purificó mediante cromatografía de
resolución rápida Biotage® (gel de sílice, metanol al
5-10%/diclorometano) para dar el producto
deseado.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,23 (d, J = 6,6, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,9
(m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 2H). LC/EM 185,2 (M +
1).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
y
1-terc-butil-hexahidro-3-metil-2H-1,4-diazepin-2-ona
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas C y D.
LC/EM 400,1 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
crotononitrilo siguiendo esencialmente los procedimientos que se
resumen en el Ejemplo 2, Etapas A y B.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
y
hexahidra-5-metil-2H-1,4-diazepin-2-ona
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas C y
D.
LC/EM 344,1 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, Etapas A a
E.
Etapa
B
A una solución de
(3R)-4-[(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]hexahidro-3-[(1-oxidopiridin-2-il)metil]-2H-1,4-diazepin-2-ona
(20 mg, 0,038 mmol) en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC se le añadió
mCPBA (28 mg, 0,096 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. La solución se trató con solución
saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La
fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y evaporó. El residuo se purificó por medio de TLC
preparativa (sílice, amoniaco en metanol al 10%/diclorometano
11:89) para dar el N-óxido de piridina N-BOC
protegido. La desprotección con ácido
trifluoroacético-diclorometano (1:1) a temperatura
ambiente durante 1 hora seguida por la concentración dio el producto
deseado. EM 437,2 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo
esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 7. EM
437,2 (M + 1).
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
hexahidro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 2, Etapa B) y bencil
clorometil éter siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en
el Ejemplo 2, Etapa C.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[(benciloxi)metil]hexahidro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxilato
de terc-butilo y bencil clorometil éter siguiendo
esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa
1.
Etapa
C
A una solución de pirazol (258 mg, 3,78 mmol) en
10 ml de DMF a 0ºC se le añadió hidruro de sodio (al 60%, 91 mg).
La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se
añadió el producto de la Etapa B (655,4, 1,89 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió
mediante la adición de agua. Se extrajo la mezcla acuosa con tres
porciones de acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas
combinadas. La purificación por cromatografía de resolución rápida
en un aparato Biotage® (gel de sílice, acetato de etilo al 40 -
80%/gradiente de hexanos) dio el compuesto del título.
Etapa
D
Se trató el producto de la Etapa C con ácido
trifluoroacético. Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante la noche y a continuación se concentró. Se disolvió el
residuo en tolueno y se calentó a reflujo durante 3 horas. La
purificación por cromatografía de resolución rápida en un aparato
Biotage® (gel de sílice, metanol al 5-15%/hidróxido
de amonio en diclorometano de 10:1) dio el compuesto del título.
Etapa
E
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa D y ácido
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
esencialmente siguiendo el procedimiento de acoplamiento descrito
en el Ejemplo 4, Etapa E. La purificación mediante TLC preparativa
(sílice, etanol/diclorometano 1:9) dio el producto
N-BOC como una mezcla de diasterómeros. La HPLC
(columna chiralcell OJ, etanol al 7%/hexano) proporcionó los
diastereómeros individuales. La desprotección con ácido
trifluoroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora a temperatura
ambiente seguida por la concentración dio los diastereómeros
individuales del compuesto del título. EM 410,2 (M + 1).
Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon
siguiendo esencialmente los procedimientos resumidos para la
preparación de los Ejemplos 1-9.
\vskip1.000000\baselineskip
Como una forma de realización específica de una
composición farmacéutica oral, un comprimido con potencia de 100 mg
está compuesto por 100 mg de cualquiera de los compuestos de la
presente invención, 268 mg de celulosa microcristalina, 20 mg de
croscarmelosa sódica y 4 mg de estearato de magnesio. Primero se
mezclan el activo, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa.
A continuación se lubrica la mezcla con estearato de magnesio y se
presiona para formar comprimidos.
Claims (26)
1. Un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; en la
que
cada n es independientemente 0, 1 ó 2;
Ar es fenilo sustituido con uno a cinco
sustituyentes R^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-10}, en el que el
alquilo está insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN,
hidroxi, R^{2}, OR^{2}, NHSO_{2}R^{2},
NR^{2}SO_{2}R^{2}, SO_{2}R^{2}, CO_{2}H, y
alquiloxicarbonilo C_{1-6},
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6}, y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
en el que el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de oxo,
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6}, y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos; y
en el que el cualquier átomo de carbono de
metileno (CH_{2}) en R^{1} está insustituido o sustituido con
uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
hidroxi,
alquilo C_{1-6}, insustituido
o sustituido con uno a cinco halógenos,
alcoxi C_{1-6}, insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
carboxi,
alcoxicarbonilo,
amino,
NHR^{2},
NR^{2}R^{2},
NHSO_{2}R^{2},
NR^{2}SO_{2}R^{2},
NHCOR^{2},
NR^{2}COR^{2},
NHCO_{2}R^{2},
NR^{2}CO_{2}R^{2},
SO_{2}R^{2},
SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR^{2}, y
SO_{2}NR^{2}R^{2};
cada R^{2} es independientemente alquilo
C_{1-6}, insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
CO_{2}H, y alquiloxicarbonilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno,
ciano,
carboxi,
alquiloxicarbonilo
C_{1-6},
alquilo C_{1-10}, insustituido
o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
en el que el heterociclilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de oxo,
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{7}, en el
que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo
constituido por hidrógeno, tetrazolilo, tiazolilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6} y alquilo C_{1-6}, en el
que el alquilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
halógenos y en el que el fenilo y el cicloalquilo están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con
uno a cinco halógenos;
o en el que R^{6} y R^{7} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina y
morfolina; y en el que el dicho anillo heterocíclico está
insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con
uno a cinco halógenos; y en el que el cualquier átomo de carbono de
metileno (CH_{2}) en R^{4} o R^{5} está insustituido o
sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente de
halógeno, hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido
o sustituido con uno a cinco halógenos; y
R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 de la
fórmula Ia:
en el que el átomo de carbono
marcado con un * tiene la configuración R y Ar, R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{8} y R^{9} son como se definieron en la
Reivindicación
1.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 o
Reivindicación 2 en el que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
hidroxi,
alquilo C_{1-6}, insustituido
o sustituido con uno a cinco halógenos, y
alcoxi C_{1-6}, insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos.
4. El compuesto de la Reivindicación 3 en el que
R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo y metilo.
5. El compuesto de la Reivindicación 4 en el que
R^{3} es hidrógeno, cloro o flúor.
6. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, en el que el
alquilo está insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos; y
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en R^{1} está insustituido o sustituido con uno a dos
grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y
alquilo C_{1-4} insustituido o sustituido con uno
a cinco halógenos.
7. El compuesto de la Reivindicación 6 en el que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
alquilo C_{1-4},
2,2,2-trifluoroetilo,
metoxicarbonilmetilo,
carboximetilo,
hidroxietilo,
benciloximetilo,
benciloxietilo, y
ciclopropilo.
8. El compuesto de la Reivindicación 7 en el que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo,
terc-butilo y ciclopropilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 8 en el que R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1-10}, insustituido
o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o substituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
en el que heterociclilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de oxo,
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco halógenos,
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en R^{4} o R^{5} está insustituido o sustituido con
uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos.
10. El compuesto de la Reivindicación 9 en el
que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo
constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, insustituido
o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} y fenil-alcoxi
C_{1-3}, en el que el alcoxi está insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-arilo,
en el que el arilo está insustituido o sustituido con uno a cinco
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
en el que el heteroarilo está insustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, en el que el alquilo y el alcoxi están
insustituidos o sustituidos con uno a cinco halógenos,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3-6}, en el que el cicloalquilo está
insustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, en el
que el alquilo y el alcoxi están insustituidos o sustituidos con uno
a cinco sustituyentes, y
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en R^{4} o R^{5} está insustituido o sustituido con
uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi y alquilo C_{1-4} insustituido o
sustituido con uno a cinco halógenos.
\newpage
11. El compuesto de la Reivindicación 10 en el
que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo
constituido por:
hidrógeno,
CH_{3},
CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}-ciclopropilo,
CH_{2}-ciclohexilo,
CH_{2}OCH_{2}Ph,
CH_{2}OH,
CH_{2}Ph,
CH_{2}(3-OCF_{3}-Ph),
CH_{2}(4-OCF_{3}-Ph),
CH_{2}(3-CF_{3,}5-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-Cl-Ph),
CH_{2}(2-Me-Ph),
CH_{2}(2-Me,5-Me-Ph),
CH_{2}(2-Ph-Ph),
CH_{2}(2-F,5-F-Ph),
CH_{2}(2-F-Ph),
CH_{2}(2-F,3-F-Ph),
CH_{2}(2-piridinilo),
CH_{2}(3-piridinilo),
CH_{2}(4-piridinilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-2-ilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-3-ilo),
CH_{2}(1H-pirazol-1-ilo),
CH_{2}(2-F,6-F-Ph),
y
CH_{2}CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la Reivindicación 11 en el
que R^{5} es hidrógeno.
13. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 12 en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y metilo.
14. El compuesto de la Reivindicación 13 en el
que R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
\newpage
15. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14 en el que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por
hidrógeno,
alquilo C_{1-4},
2,2,2-trifluoroetilo,
metoxicarbonilmetilo,
carboximetilo,
hidroxietilo,
benciloximetilo, y
benciloxietilo, y
ciclopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno, cloro o flúor;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona del grupo constituido
por:
hidrógeno,
CH_{3},
CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}-ciclopropilo,
CH_{2}-ciclohexilo,
CH_{2}OCH_{2}Ph,
CH_{2}OH,
CH_{2}Ph,
CH_{2}(3-OCF_{3}-Ph),
CH_{2}(4-OCF_{3}-Ph),
y
CH_{2}(3-CF_{3,}5-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-CF_{3}-Ph),
CH_{2}(2-Cl-Ph),
CH_{2}(2-Me-Ph),
CH_{2}(2-Me,5-Me-Ph),
CH_{2}(2-Ph-Ph),
CH_{2}(2-F,5-F-Ph),
CH_{2}(2-F-Ph),
CH_{2}(2-F,3-F-Ph),
CH_{2}(2-piridinilo),
CH_{2}(3-piridinilo),
CH_{Z}(4-piridinilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-2-ilo),
CH_{2}(1-oxidopiridin-3-ilo),
CH_{2}(1H-pirazol-1-ilo),
CH_{2}(2-F,6-F-Ph),
y
CH_{2}CF_{3}; y
R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la Reivindicación 15 en el
que R^{5} es hidrógeno.
17. El compuesto de la Reivindicación 15 que se
selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
18. El compuesto de la Reivindicación 15 de
fórmula estructural Ib seleccionado del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
19. Un compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 18 para uso en terapia.
20. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento
para inhibir la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV.
22. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento
para tratar la diabetes, la diabetes (Tipo 2) no dependiente de la
insulina, la hiperglucemia, la obesidad o uno o más trastornos de
los lípidos seleccionados del grupo de dislipidemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo; y LDL
alto.
23. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento
para tratar una o más afecciones seleccionadas del grupo constituido
por (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3)
resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos de los
lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)
hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de
HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas,
(13) reestenosis vascular, (14) síndrome de intestino irritable,
(15) enfermedad intestinal inflamatoria, incluidas la enfermedad de
Crohn y la colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias,
(17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad
neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22)
neuropatía, (23) Síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico
(síndrome de ovario poliquístico), y otros trastornos en los que la
resistencia a la insulina es un componente.
24. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 20 que además comprende otro u otros ingredientes
activos seleccionados del grupo constituido por:
(a) un segundo inhibidor de la dipeptidil
peptidasa IV;
(b) un sensibilizador de insulina seleccionado
del grupo constituido por un agonista de PPARg, un agonista dual de
PPARa/g, un agonista de PPARa, una biguanida, y un inhibidor de la
proteína tirosina fosfatasa-1B;
(c) una insulina o mimético de insulina;
(d) sulfonilurea u otro secretagogo de
insulina;
(e) un inhibidor de la
a-glucosidasa;
(f) un antagonista de receptores de
glucagón;
(g) GLP-1, un mimético de
GLP-1, o un agonista del receptor de
GLP-1;
(h) GIP, un mimético de GIP, o un agonista de
receptor de GIP;
(i) PACAP, un mimético de PACAP, o un agonista
de receptor de PACAP;
(j) un agente que disminuye los niveles de
colesterol tal como (i) un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa, (ii) un secuestrante, (iii) alcohol nicotinílico, ácido
nicotínico o una sal de los mismos, (iv) un agonista de
PPAR\alpha, (v) un agonista dual de PPAR\alpha/\gamma, (vi) un
inhibidor de la absorción del colesterol, (vii) un inhibidor de la
acil CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) un antioxidante;
(k) un agonista de PPAR\delta;
(l) un compuesto antiobesidad;
(m) un inhibidor del transportador ileal de
ácidos biliares;
(n) un agente antiinflamatorio; y
(o) un agente antihipertensivo.
25. El compuesto de la Reivindicación 18 que
es:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
26. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 24 en la que dicha biguanida es metformina.
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