ES2301991T3 - Derivados de benzotiazol como ligandos del receptor de adenosina. - Google Patents

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ES2301991T3 ES04732950T ES04732950T ES2301991T3 ES 2301991 T3 ES2301991 T3 ES 2301991T3 ES 04732950 T ES04732950 T ES 04732950T ES 04732950 T ES04732950 T ES 04732950T ES 2301991 T3 ES2301991 T3 ES 2301991T3
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benzothiazol
tetrahydro
dioxepan
methyl
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Alexander Flohr
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
Claus Riemer
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de la fórmula general (Ver fórmula) en la que R1es 1,4-dioxepanilo y R2es -N(R)-(CH2)n-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por -(CH2)n-OH, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 o es -(CH2)n-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por (CH2)n-OH o es -N(R)-(CH2)n-heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -CH2-pirrolidinilo o es cicloalquilo, o es -N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o es fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-6, halógeno, -(CH2)n-morfolinilo, -(CH2)n-pirrolidinilo o -CH2N(CH3)C(O)-alquilo C1-6 o es 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano o

Description

Derivados de benzotiazol como ligandos del receptor de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
1
en la que
R^{1}
es 1,4-dioxepanilo y
R^{2}
es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o
\quad
es -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{n}-OH o
\quad
es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o -CH_{2}-pirrolidinilo o
es
cicloalquilo, o
es
-N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o es fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-6}, halógeno, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo o -CH_{2}N(CH_{3})C(O)-alquilo C_{1-6} o
es
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano o
es
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano o
es
1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano; o
R^{1}
es tetrahidropiran-4-ilo y
R^{2}
es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o
es
-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, con la excepción de piperidin-1-ilo y morfolinilo para n siendo 0, o
es
-N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-6} o
es
piperidin-1-ilo, sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6} en posición 4, o
es
piperacin-1-ilo, sustituido por isopropilo en posición 4, o
es
piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}-morfolinilo, o
es
piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, o
es
-N(R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, o
es
-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, o
es
-2-aza-biciclo[2.2.2]octano, o
es
-1,4-dioxa-8-espiro[4.5]decano;
R
es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
n
es el número 0, 1 ó 2;
y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las publicaciones de patente WO 03/97786, WO 03/0533961, WO03/049741 y WO 03/045385 describen también derivados de benzotiazol que tienen afinidad al receptor A2a. Pero se ha encontrrado que la actividad de unión para el recetor A2a para los compuestos del presente invento frente a la actividad de unión para el receptor A2a para los compuestos descritos en WO 03/97786 (arte anterior mas próximo) es muy mejor para compuestos comparables.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptores de adenosina. En concreto, los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con el receptor A_{2A} y una gran selectividad para los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina modula un amplio abanico de funciones fisiológicas interaccionando con receptores específicos de superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina como dianas farmacológicas se estudió por primera vez en 1982. Tanto en el sentido estructural como metabólico, la adenosina es afín a los nucleótidos bioactivos siguientes: el trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) y el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); al agente metilante bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM); y en sentido estructural a las coenzimas NAD, FAD y a la coenzima A; y al RNA. Tanto la adenosina como estos compuestos afines son importantes para la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y para la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se han clasificado en receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, pertenecientes al grupo de los receptores asociados a la proteína G. La activación de los receptores de adenosina por la misma adenosina inicia el mecanismo de transducción de señales. Estos mecanismos dependen del receptor asociado a la proteína G. Cada uno de los subtipos de receptores de adenosina se han caracterizado en sentido clásico por el sistema de efector de adenilato-ciclasa, que utiliza el cAMP como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, fijados sobre proteínas G_{i} inhiben la adenilato-ciclasa, conduciendo a una disminución de los niveles celulares de cAMP, mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} se fijan sobre proteínas G_{s} y activan la adenilato-ciclasa, conduciendo a un aumento de los niveles celulares de cAMP. Ya es conocido que el sistema de receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales de iones tanto potasio como calcio. El subtipo A_{3}, además de asociarse a la adenilato-ciclasa, estimula la fosfolipasa C y de este modo activa los canales de iones calcio.
Se clona el receptor A_{1} (326-328 aminoácidos) de varias especies (perro, hombre, rata, gato, gallina, vaca, cobaya) observándose entre las especies de mamíferos una identidad de secuencia del 90-95%. Se clona el receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) de perro, rata, hombre, cobaya y ratón. Se clona el receptor A_{2B} (332 aminoácidos) del hombre y del ratón con una homología del 45% entre los receptores A_{2B} humano y A_{1} y A_{2A} humanos. Se clona el receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) del hombre, rata, perro, conejo y oveja.
Se ha sugerido que los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A} desempeñan papeles complementarios en la regulación de la adenosina del suministro energético. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para que disminuyan la demanda de oxígeno (A_{1}) o aumenten la producción de oxígeno (A_{2A}) y de este modo restablezcan el equilibrio en el suministro energético: demanda dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos consisten en incrementar la cantidad de oxígeno disponible en el tejido y de proteger las células contra el daño provocado por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena consiste en prevenir el daño durante los traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad de ataque epiléptico.
Además se sabe que la fijación del agonista receptor de adenosina para marcar las células que expresan el receptor A_{3} de la rata se traduce en concentraciones mayores de trifosfato de inositol y de calcio intracelular, que potencia la secreción inducida de antígeno potenciado de los mediadores inflamatorios. Por consiguiente, el receptor A_{3} desempeña un papel en la medición de ataques asmáticos y otras reacciones alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de modular muchos aspectos de la función fisiológica cerebral. La adenosina endógena, un eslabón fundamental entre el metabolismo energético y la actividad neuronal, varía en función del estado de comportamiento y del estado (pato)fisiológico. En situación de una mayor demanda y una menor disponibilidad de energía (caso de hipoxia, hipoglucemia y/o actividad neuronal excesiva), la adenosina proporciona un poderoso mecanismo de realimentación protectora. La interacción con los receptores de adenosina constituye una diana prometedora para la intervención terapéutica en un gran número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, por ejemplo la epilepsia, trastornos de sueño, trastornos de movimiento (enfermedad de Parkinson o de Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia o adicción. Un aumento de la liberación de neurotransmisores provoca traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia y ataques epilépticos. Estos neurotransmisores son la causa última de la degeneración y muerte neurológicas, que provoca el deterioro del cerebro o la muerte del individuo. Los agonistas de adenosina A_{1} que imitan los efectos inhibidores centrales de la adenosina pueden ser, pues, útiles como agentes neuroprotectores. Se ha sugerido que la adenosina es un agente anticonvulsivo endógeno, que inhibe la liberación de glutamato desde neuronas excitadoras y que inhibe las descargas (disparos) neuronales. Por lo tanto, los agonistas de adenosina pueden utilizarse como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la actividad del SNC y se han mostrado eficaces como mejoradores cognitivos. Los antagonistas selectivos A_{2a} tienen potencial terapéutico para el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, y de trastornos neurodegenerativos, p. ej. apoplejía. Los antagonistas receptores de adenosina A_{2a} modulan la actividad de las neuronas estriadas GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y bien coordinados, ofreciendo una terapia potencial de los síntomas parkinsonianos. La adenosina interviene además en un gran número de procesos fisiológicos involucrados en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a las drogas (anfetamina, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, cannabinoides). Los fármacos que actúan como receptores de adenosina tienen por tanto un potencial como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de drogas. Pueden utilizarse también para tratar el trastorno ADHD (attention déficit hyper-activity disorder).
En el sistema cardiovascular, la adenosina tiene un importante papel como agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena aumentan como respuesta a la isquemia y a la hipoxia, protegiendo el tejido cardíaco durante y después del trauma (preacondicionado). Actuando sobre el receptor A_{1}, los agonistas de adenosina A_{1} pueden proteger contra la lesión provocada por la isquemia de miocardio y la reperfusión. La influencia moduladora de los receptores A_{2a} sobre la función adrenérgica puede tener implicaciones en un gran número de trastornos, por ejemplo la enfermedad de la arteria coronaria y el paro (insuficiencia) cardíaco. Los antagonistas A_{2a} pueden ser de un gran provecho terapéutico en situaciones en las que se desee una mayor respuesta antiadrenérgica, por ejemplo durante una isquemia aguda de miocardio. Los antagonistas selectivos de receptores A_{2a} pueden ampliar además la eficacia de la adenosina en terminar las arritmias supraventriculares.
La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluida la liberación de renina, la velocidad de filtración glomerular y el caudal sanguíneo renal. Los compuestos que contrarrestan los efectos renales de la adenosina tienen un potencial en calidad de agentes de protección renal. Además, los antagonistas de adenosina A_{3} y/o A_{2B} pueden ser útiles para el tratamiento del asma y de otras reacciones alérgicas y/o en el tratamiento de la diabetes mellitus y de la obesidad.
En numerosos documentos se describe el estado actual de los conocimientos sobre receptores de adenosina, por ejemplo en las publicaciones siguientes:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 619-641, (1998),
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 707-719, (1998),
J. Med. Chem., 41, 2835-2845, (1998),
J. Med. Chem., 41, 3186-3201, (1998),
J. Med. Chem., 41, 2126-2133, (1998),
J. Med. Chem., 42, 706-721, (1999),
J. Med. Chem., 39, 1164-1171, (1996),
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
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Son también objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I en sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, relacionadas con el receptor de adenosina A_{2}, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su fabricación así como el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de adenosina, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de respiración, la depresión, la adición a las drogas, por ejemplo a las anfetaminas, la cocaína, los opiáceos, el etanol, la nicotina, los cannabinoides, o contra el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, el ataque epiléptico y el abuso de sustancias. Los compuestos de la invención pueden ser útiles además como agentes sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores contra trastornos tales como la enfermedad de la arteria coronaria y el fallo cardíaco. Las indicaciones más preferidas según la presente invención son aquellas en las que se basan en la actividad antagonista del receptor A_{2A} y que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos depresivos, la adicción a las drogas, la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson así como el trastorno ADHD.
En este contexto, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo inferior preferidos son los grupos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor o bromo.
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El término "alcoxi inferior" significa un grupo, cuyo resto alquilo tiene el significado definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
El término "heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones" significa anillos del tipo morfolina, piperazina, piperidina, tetrahidropirano o tetrahidrofurano.
El término "heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones" significa anillos tipo tiofeno, imidazol, pirazol o piridina.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera.
Son compuestos preferidos de la fórmula I de la presente solicitud son aquellos en la que R^{1} es 1,4-dioxepan-6-ilo y R^{2} tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo los ejemplos siguientes:
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido morfolina-4-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido piperidina-1-carboxílico,
1-ciclohexil-3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico,
3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluor-benzamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida,
trans 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-[1,4]dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-
carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-metoxi-piperidina-1-carboxílico o
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionil-amino)-metil]-benzamida.
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Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo y R^{2} tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo los compuestos siguientes:
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
1-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-urea,
(rac)-(exo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-(endo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 4-isopropil-piperazina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida,
2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
(exo)-(+)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea o
(exo)-(-)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea.
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Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos técnicos ya conocidos, por ejemplo, por los procesos descritos seguidamente, dichos procesos consisten en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
2
con un compuesto de la fórmula
3
para obtener un compuesto de la fórmula
4
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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con un compuesto de la fórmula
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para obtener un compuesto de la fórmula
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7 
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en la que R^{1} y R tienen los significados definidos anteriormente, L es un grupo saliente tal como halógeno, -O-fenilo u O-alquilo C_{1-6} y R^{3} es -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, elegidos del grupo constituido por -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o es -(CH_{2})_{n}-heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, -CH_{2}-pirrolidinilo, o alcoxi C_{1-6}, o es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6}, o es -7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo y n es 0, 1 o 2, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En los ejemplos 1-56 y en los siguientes esquemas 1-3 se describe con mayor detalle la obtención de los compuestos de la fórmula I.
Los materiales de partida son compuestos conocidos o que pueden obtenerse con arreglo a métodos técnicos ya conocidos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Obtención de compuestos de la fórmula I
La obtención del compuesto de la fórmula Ia se ha descrito del modo siguiente:
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Esquema 1
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Obtención de compuestos de la fórmula (XI)
El compuesto intermedio 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina de la fórmula (XI) puede obtenerse partiendo del 6-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-[1,4]dioxepan (X) según métodos publicados en WO 01/97786. La obtención de compuestos de la fórmula Ia se describe también en WO 01/97786 y en los correspondientes ejemplos de ejecución. La obtención de compuestos de las fórmulas (VIII), (IX) y (X) se describe con mayor detalle en los ejemplos 36, 37 y 38.
La obtención del compuesto intermedio de la fórmula XVII se ha descrito del modo siguiente:
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Esquema 2
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Obtención de compuestos de la fórmula (XIV)
El compuesto bromuro de arilo de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con un ligero exceso de bis(pinacolato)diboro en un disolvente orgánico, preferentemente sulfóxido de dimetilo, que contiene un catalizador de paladio, preferentemente el aducto dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano, y un exceso de acetato potásico. Se lleva a cabo la reacción a temperatura elevada, preferentemente en torno a 80ºC, durante 2-24 horas, preferentemente durante 2 horas. Se aísla el producto de la fórmula (XIV) por métodos convencionales y se purifica preferentemente por cromatografía o recristalización.
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Obtención de compuestos de la fórmula (XV)
Un método de obtención de compuestos de la fórmula (XV) consiste en el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto bromuro de vinilo, yoduro de vinilo o triflato de vinilo en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente el aducto dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano, y una base inorgánica, preferentemente carbonato sódico. Se lleva a cabo la reacción en una mezcla de disolventes, preferentemente una mezcla de etanol, tolueno y agua. Se lleva a cabo la reacción a temperatura elevada, preferentemente 80ºC, durante unas 0.1-2 horas, preferentemente durante 20 minutos. Se aísla el producto de la fórmula (XV) por métodos convencionales y se purifica preferentemente por cromatografía o recristalización. Los compuestos de partida bromuro de vinilo, yoduro de vinilo o triflato de vinilo pueden adquirirse en el comercio, por ejemplo los suministrados por Fluka, o pueden obtenerse por métodos técnicos de sobre conocidos.
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Obtención de compuestos de la fórmula (XVI)
Los compuestos de la fórmula (XVI) pueden obtenerse por hidrogenación de compuestos de la fórmula (XV) en presencia de un catalizador de hidrogenación, preferentemente paladio al 10% sobre carbón. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en muchos disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, etanol, o tetrahidrofurano, preferentemente metanol, a temperatura ambiente y con una presión de una atmósfera o más, preferentemente con una atmósfera, durante 16-72 horas, preferentemente durante 72 horas. Se aísla el producto de la fórmula (XVI) por métodos convencionales y se purifica preferentemente por cromatografía o recristalización.
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Obtención de compuestos de la fórmula (XVII)
El compuesto intermedio 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina de la fórmula (XVII) puede obtenerse partiendo de 2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina (XVI) con arreglo a los métodos publicados en WO 01/97786. La obtención de compuestos de la fórmula Ib empleando el compuesto intermedio de la fórmula (XVII) se describe también en el documento WO 01/97786.
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Esquema 3
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En dichas fórmulas, R^{1} y R tienen los significados definidos anteriormente, L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, -O-fenilo o O-alquilo inferior, y R^{3} es -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre alquilo inferior o -NR_{2}; o es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo inferior; o es 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
Según el esquema 3 se pueden obtener los compuestos de la fórmula Ic por los métodos habituales partiendo de los compuestos intermedios de la fórmula IV (compuestos conocidos, descritos en WO 01/97786), del modo que se describe con mayor detalle en los ejemplos.
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Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en la memoria pueden efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de presión baja o de presión alta o una combinación estos procedimientos. La ilustración de los métodos idóneos de separación y aislamiento podrá conseguirse por referencia las obtenciones y ejemplos que se presentan a continuación. Sin embargo, es obvio que pueden utilizarse también otros métodos equivalentes de separación o aislamiento.
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Sales de compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo en los casos en los que el resto R contengan un grupo básico, por ejemplo un resto amina alifática o aromática. En tales casos, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido.
La conversión se realiza por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, y ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, etcétera, y el ácido se añade disuelto en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o puede disolverse en un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha observado en concreto que los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de adenosina y poseen una gran afinidad con el receptor A_{2A} de adenosina.
Los compuestos se investigan con arreglo a los ensayos que se describen seguidamente.
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Receptor de adenosina A_{2A} humano
El receptor de adenosina A_{2A} humano se expresa de modo recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO) empleando un sistema de expresión de virus de bosque semliki. Se recogen las células, se lavan dos veces por centrifugación, se homogeneizan y se lavan de nuevo por centrifugación. El perdigón final de membrana, lavado, se suspende en un tampón Tris (50 mM) que contiene 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl_{2} y 10 mM MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de fijación del [^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti y col., Br. J. Pharmacol. 121, 353, 1997; 1 nM) se lleva a cabo en placas de 96 hoyos en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg de esferillas de Ysi-poli-l-lisina SPA y 0,1 U de adenosina-desaminasa en un volumen final de 200 \mul de tampón A. Se define la fijación no específica empleando un congénere de xantina-amina (XAC; 2 \muM). Se ensayan los compuestos en 10 concentraciones desde 10 \muM hasta 0,3 nM. Se realizan todos los ensayos por duplicado y se repiten por lo menos dos veces. Se incuban las placas de ensayo durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y después se determina la fijación de ligando con un contador de centelleo Packard Topcount. Se calculan los valores IC_{50} empleando un programa de ajuste de curva no lineal y se calculan los valores Ki aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff.
El valor pKi de los compuestos de la presente solicitud se sitúa entre 7,5 y 9,0. Los compuestos preferidos tienen un valor pKi > 8,5.
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Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p. ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p. ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, parenteral, p. ej. en forma de soluciones inyectables.
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Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para fabricar los preparados farmacéuticos. Los excipientes para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden ser la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos, el talco, los ácidos esteáricos y sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo puede que no sea necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales, etcétera. Los excipientes idóneos para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos y líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden llevar además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su fabricación, que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente activas adicionales a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inerte.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista del receptor de adenosina, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de respiración, la depresión, el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, el ataque epiléptico y el abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agentes sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, evidentemente, tendrá que ajustarse a las peculiaridades individuales en cada caso concreto. Para la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I por día o la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o puede dividirse en varias subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse a criterio del facultativo.
Formulación de tabletas (granulación húmeda)
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Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por un molino adecuado.
4. Se añade el elemento 5 y se realiza el mezclado durante tres minutos; se prensan en una prensa idónea.
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Formulación de cápsulas
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Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas apropiadas.
La obtención y ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no deben tomarse como una limitación de su alcance.
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Ejemplo 1 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido morfolina-4-carboxílico
Se hace reaccionar en primer lugar la 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina con cloroformiato de fenilo del modo descrito para el (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-carbamato de bencilo en WO 01/97786 y después con morfolina. La purificación habitual, la cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y la liofilización final permiten obtener el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 394 (M+H^{+}).
Aplicando el método general del ejemplo 1 se pueden obtener los compuestos de los ejemplos de 2 a 7.
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Ejemplo 2 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido piperidina-1-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo. EM: m/e = 392 (M+H^{+}).
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Ejemplo 3 1-ciclohexil-3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y ciclohexil-metilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco ligeramente mate. EM: m/e = 420 (M+H^{+}).
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Ejemplo 4 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 4-hidroximetil-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM: m/e = 422 (M+H^{+}).
Ejemplo 5 3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 1-metil-4-(metilami-
no)piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 435 (M+H^{+}).
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Ejemplo 6 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM: m/e = 450 (M+H^{+}).
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Ejemplo 7 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 4-hidroxi-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM: m/e = 408 (M+H^{+}).
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Ejemplo 8 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico
Se hacen reaccionar la 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y el ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico del modo descrito para la N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-benzamida en el documento WO 01/9786. Con la purificación habitual, cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 405 (M+H^{+}).
Aplicando el método general del ejemplo 1 se obtienen los compuestos de los ejemplos de 9 a 16.
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Ejemplo 9 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y el ácido 4-metoxi-benzoico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 415 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluor-benzamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido 4-fluor-benzoico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 403 (M+H^{+}).
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Ejemplo 11 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido ciclohexanocarboxílico se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 391 (M+H^{+}).
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Ejemplo 12 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido tetrahidropiran-4-il-acético se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 407 (M+H^{+}).
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Ejemplo 13 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido (R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 379 (M+H^{+}).
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Ejemplo 14 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM: m/e = 389 (M+H^{+}).
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Ejemplo 15 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido isonicotínico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM: m/e = 386 (M+H^{+}).
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Ejemplo 16 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido 2-metoxi-isonicotínico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM: m/e = 416 (M+H^{+}).
Aplicando el método general del ejemplo 1 se obtienen los compuestos de los ejemplos de 17 a 34.
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Ejemplo 17 trans 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-[1,4]dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y trans-4-metilamino-ciclohexanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 452 (M+H^{+}).
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Ejemplo 18 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 422 (M+H^{+}).
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Ejemplo 19 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-metoxi-piperidina-1-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 4-metoxi-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 438 (M+H^{+}).
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Ejemplo 20 3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 1-metil-4-(metil-
amino)piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 56%). EM: m/e = 419 (M+H^{+}), p.f. 152-155ºC.
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Ejemplo 21 trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (trans)-4-metilamino-ciclohexanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos, p.f. 160ºC, (rendimiento: 76%). EM: m/e = 420 (M+H^{+}), p.f. 160ºC.
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Ejemplo 22 cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (cis)-4-metilamino-ciclohexanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 70%). EM: m/e = 420 (M+H^{+}), p.f. 191-193ºC.
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Ejemplo 23 1-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (cis)-1-metil-4-metilamino-ciclohexanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco (rendimiento: 64%). EM: m/e = 434 (M+H^{+}), p.f. 211-213ºC.
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Ejemplo 24 3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 16%). EM: m/e = 406 (M+H^{+}), p.f. 237-238ºC.
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Ejemplo 25 3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y metil-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 80%). EM: m/e = 406 (M+H^{+}), p.f. 185-186ºC.
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Ejemplo 26 (rac)-(exo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 93%). EM: m/e = 418 (M+H^{+}), p.f. 197-200ºC.
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Ejemplo 27 (rac)-(endo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (endo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 45%). EM: m/e = 418 (M+H^{+}), p.f. 214-216ºC.
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Ejemplo 28 [4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 4-isopropil-piperazina-1-carboxílico
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 1-isopropil-piperazina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos (rendimiento: 36%). EM: m/e = 419 (M+H^{+}), p.f. 200-204ºC.
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Ejemplo 29 [4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 53%). EM: m/e = 434 (M+H^{+}), p.f. 208-209ºC.
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Ejemplo 30 [4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 4-hidroxi-4-metil-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 56%). EM: m/e = 406 (M+H^{+}), p.f. 90-95ºC.
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Ejemplo 31 [4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (1S,4S)-2-aza-5-oxabiciclo-[2.2.1]heptano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 52%). EM: m/e = 390 (M+H^{+}), p.f. 193-197ºC.
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Ejemplo 32 [4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 2-aza-biciclo[2.2.2]octano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos mates (rendimiento: 53%). EM: m/e = 402 (M+H^{+}), p.f. 237-239ºC.
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Ejemplo 33 N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
Empleando 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina y ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos (rendimiento: 17%). EM: m/e = 391 (M+H^{+}), p.f. 218-220ºC.
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Ejemplo 34 N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida
Se calientan a 30ºC durante 30 min la 2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida (300 mg, 0,72 mmoles) y morfolina (2,1 ml, 25 mmoles). A continuación se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se trata con diclorometano (15 ml) y con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (15 ml), se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: cloroformo/acetato de etilo, después cloroformo/metanol) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 60%). EM: m/e = 469 (M+H^{+}), p.f. 199-201ºC.
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Ejemplo 35 2-[(2-Metoxi-etilamino)-metil]-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la 2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida y 2-metoxi-etilamina por un método exactamente igual que el descrito para la N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida, resultando un sólido amarillo (rendimiento: 60%). EM: m/e = 457 (M+H^{+}), p.f. 93-95ºC.
Se obtiene la 2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida partiendo de la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina y del ácido 2-clorometil-isonicotínico exactamente por el mismo método descrito para la (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico. Sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 60%). EM: m/e = 419 (M+H^{+}).
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Ejemplo 36 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 448 (M+H^{+}).
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Ejemplo 37 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-hidroximetil-4-metil-piperidina-1-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 4-hidroximetil-4-metil-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 436 (M+H^{+}).
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Ejemplo 38 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluor-3-metil-benzamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido 4-fluor-3-metil-benzoico se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método que se ha descrito para la (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, resultando un polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 417 (M+H^{+}).
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Ejemplo 39 4-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido 4-clorometil-benzoico se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método que se ha descrito para la (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, resultando un polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 434 (M+H^{+}).
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Ejemplo 40 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida
Se hacen reaccionar la 4-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida y la pirrolidina por el método descrito para la N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida en el documento WO 01/9786. Con la purificación habitual, cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 468 (M+H^{+}).
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Ejemplo 41 2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido 2-clorometil-isonicotínico se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito para la (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, resultando un sólido marrón. EM: m/e = 435 (M+H^{+}).
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Ejemplo 42 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida
Se hace reaccionar la 4-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida y N-(2-metoxietil)-metilamina por el método descrito para la N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida en el documento WO 01/97786. Con la purificación habitual, cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 486 (M+H^{+}).
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Ejemplo 43 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
Empleando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito para la (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, resultando un sólido blanco. EM: m/e = 389 (M+H^{+}).
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Ejemplo 44 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionil-amino)-metil]-benzamida
Se añade hidruro sódico (4,8 mg, disp. al 60% en aceite mineral, 0,2 mmoles) a la N-metilpropionamida (1 ml, 11 mmoles), y después 4-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (50 mg, 1,2 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 55ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla, se diluye con agua (5 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo (5 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. La purificación final por cromatografía HPLC preparativa y liofilización final permiten obtener el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (23 mg, rendimiento: 42%). EM: m/e = 484 (M+H^{+}).
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Ejemplo 45 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-isonicotinamida
Se hacen reaccionar la N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-bromo-isonicotinamida y la N-(2-metoxietil)-metilamina del modo descrito para la 2-(2-metoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual, cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 473 (M+H^{+}).
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Ejemplo 46 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida
Se hacen reaccionar la N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-bromo-isonicotinamida y la pirrolidina del modo descrito para la 2-(2-metoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual, cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 455 (M+H^{+}).
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Ejemplo 47 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida
Se hacen reaccionar la 2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida y la N-(2-metoxietil)-metilamina del modo descrito para la 2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual, cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 48%), p.f. 108-111ºC, EM: m/e = 469 (M+H^{+}).
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Ejemplo 48 N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-isonicotinamida
Se hacen reaccionar la 2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida y pirrolidina del modo descrito para la 2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual, cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento: 56%), p.f. 100-107ºC, EM: m/e = 487 (M+H^{+}).
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Ejemplo 49 2-bromo-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
Empleando la 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y el ácido 2-bromo-isonicotínico se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método que se ha descrito para la (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, resultando un polvo blanco mate. EM: m/e = 452 (M+H^{+}).
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Ejemplo 50 (trans)-2-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-acetamida
Empleando la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina y el ácido (4-hidroxi-ciclohexil)-acético se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito para la N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetamida, resultando cristales blancos (rendimiento: 25%), p.f. 120-145ºC, EM: m/e = 405 (M+H^{+}).
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Ejemplo 51 [4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido (R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico
Empleando la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina y el ácido (R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito para la N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 62%), p.f. 158-161ºC, EM: m/e = 363 (M+H^{+}).
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Ejemplo 52 [4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico
Empleando la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y 4-hidroximetil-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 87%), p.f. 202-203.5ºC, EM: m/e = 406 (M+H^{+}).
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Ejemplo 53 1-(1-dimetilamino-piperidin-4-il)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y N,N,N'-trimetil-piperidina-1,4-diamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 77%), p.f. 167-170ºC, EM: m/e = 448 (M+H^{+}).
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Ejemplo 54 N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-furan-2-il)-acetamida
Empleando la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina y el ácido (tetrahidro-furan-2-il)-acético se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito para la N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida en forma de sólido blanco (rendimiento: 50%), p.f. 170-174ºC, EM: m/e = 377 (M+H^{+}).
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Ejemplo 55 (exo)-(+)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
Empleando la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de racemato. Con la resolución quiral a través de una columna Chiralpak AD (eluyente: EtOH al 20% en heptano) se obtiene un primer isómero eluido en forma de cristales blancos (rendimiento: 39%), p.f. 185-188ºC, EM: m/e = 418 (M+H^{+}).
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Ejemplo 56 (exo)-(-)-3-[4-Metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
Empleando la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo y (exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de racemato. Por resolución quiral a través de una columna Chiralpak AD (eluyente: EtOH al 20% en heptano) se obtiene un segundo isómero eluido en forma de sólido blanco (rendimiento: 29%), p.f. 155-190ºC, EM: m/e = 418 (M+H^{+}).
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Compuestos intermedios Ejemplo 57 6-(4-metoxifenil)-[1,4]-dioxepan-6-ol (VIII)
En un matraz de tres bocas y 500 ml de capacidad se agita con reflujo magnesio (1,27 g, 0,053 moles), secado previamente en una estufa a 75ºC durante 1 h. Se añade un cristal de yodo y después se añade por goteo durante 15 min una solución de 4-metoxibromobenceno en THF (50 ml). La reacción se inicia después de la adición de 10 ml de esta solución. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se enfría la solución resultante de color gris a 0ºC y se le añade por goteo una solución de 1,4-dioxepan-6-ona (obtenida por el método descrito en US-4 410 354) (5,08 g, 0,044 moles) en THF (25 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra por evaporación. Se acidifica el residuo hasta pH = 1 con HCl 1N y se extrae con éter (2 x 250 ml). Se lavan los extractos etéreos con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtra y se concentran, obteniéndose un sólido marrón pegajoso (9,45 g). Se purifica este por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos. Se concentran las fracciones relevantes, obteniéndose el producto deseado (6,21 g, 63%).
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Ejemplo 58 6-(4-metoxifenil)-[1,4]-dioxepan (IX)
A una solución de 6-(4-metoxifenil)-[1,4]-dioxepan-6-ol (6,20 g, 0,028 mol) en CH_{2}Cl_{2} se le añade trietilsilano (3,53 g, 0,031 moles) y ácido trifluoracético (35,1 g, 0,31 moles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante una noche. Se basifica la mezcla reaccionante con una solución de K_{2}CO_{3} hasta pH = 10. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite rojo (5,84 g, 100%).
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Ejemplo 59 6-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1,4-dioxepan (X)
En un matraz de tres bocas y 100 ml de capacidad se calienta a 65ºC una solución de 6-(4-metoxifenil)-1,4-dioxepan (5,84 g, 0,028 moles) y anhídrido acético (40 ml). se retira el calentador y se añade en porciones durante 2 horas el nitrato de cobre (II) (7,7 g, 0,033 mol) al tiempo que se mantiene la temperatura entre 60 y 70ºC (atención: reacción exotérmica). Una vez finalizada la adición se agita la suspensión azul a 65ºC durante 1,5 h más. Se añade agua (400 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora, después se añade K_{2}CO_{3} en forma sólida hasta pH = 10. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y concentran por evaporación, obteniéndose un aceite rojo (7,37 g). Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc al 20%-30% en hexanos. Se reúnen las fracciones relevantes y se concentran, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite anaranjado (5,80 g, 83%). EM: m/e = 254 (M+H^{+}).
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Ejemplo 60 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina (XI)
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del 6-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1,4-dioxepan exactamente por el método descrito en el documento WO 01/97786 para la 4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-il-amina en un rendimiento del 57% (3,7 g). EM: m/e = 281 (M+H^{+}).
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Ejemplo 61 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il-amina (XVII) a) 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
A una solución agitada de 1,30 g (5,60 mmoles) de 4-bromo-2-nitroanisol en 25 ml de DMSO se le añaden 1,57 g (6,16 mmoles) de bis(pinacolato)diboro, 123 mg (0,17 mmoles) del aducto dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano y 1,65 g (16,8 mmoles) de acetato potásico. Se calienta la mezcla a 80ºC, se mantiene durante 2 h y después se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/2 y después solo acetato de etilo) se obtienen 1,39 g de 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%): 280 (M+H^{+}, 100).
b) 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano
A una solución agitada de 4,36 g (15,6 mmoles) de 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano y 3,30 g (14,2 mmoles) de trifluormetanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo en 33 ml de etanol y 82 ml de tolueno se le añaden 580 mg (0,71 mmoles) del aducto dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano. Se calienta la mezcla a 80ºC y se le añaden por goteo 16,5 ml (33,0 mmoles) de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 20 minutos y después se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/4) se obtienen 2,00 g (60%) de 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-ES m/e (%): 253 (M+NH_{4}^{+}, 100), 236 (M+H^{+}, 24).
c) 2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina
A una solución agitada de 3,30 g (14,0 mmoles) de 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano en 70 ml de metanol y 70 ml de diclorometano se le añade una punta de espátula de paladio al 10% sobre carbón y entonces se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos en atmósfera de hidrógeno. A continuación se filtra la mezcla, se lava con diclorometano y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 2,75 g (95%) de 2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM-ES m/e (%): 208 (M+H^{+}, 100).
d) 1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
A una solución agitada de 1,11 g (14,6 mmoles) de rodanida amónica en 60 ml de acetona se le añaden por goteo 1,54 ml (13,3 mmoles) de cloruro de benzoílo y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 10 minutos. Después se le añade por goteo una solución de 2,75 g (13,3 mmoles) de 2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina en 30 ml de acetona y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 10 minutos más. Después se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/1) y trituración en éter se obtienen 3,25 g (66%) de 1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 371 (M+H^{+}, 100).
e) [2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
A una solución agitada de 3,25 g (8,77 mmoles) de 1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea en 45 ml de metanol se le añaden por goteo 0,25 ml (1,32 mmoles) de una solución 5,3 M de metilato sódico y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se seca con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo) se obtienen 1,90 g (81%) de [2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea en forma de espuma blanca. EM-ES m/e (%): 267 (M+H^{+}, 100).
f) 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il-amina
A una solución agitada de 1,90 g (7,13 mmoles) de [2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea en 20 ml de ácido acético calentada a 80ºC se le añaden por goteo 1,45 ml (8,27 mmoles) de ácido bromhídrico (solución 5,7 M en ácido acético) y se prosigue la agitación a 80ºC durante 30 minutos. Entonces se añaden por goteo 0,56 ml (7,85 mmoles) de DMSO y se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 30 minutos más. Después se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte lentamente sobre una solución de bicarbonato sódico y se añade acetato de etilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y se recogen los cristales formados por filtración y se lavan con acetato de etilo. Se separan las aguas madres y se concentra la fase orgánica con vacío hasta 5 ml. Se recoge por filtración una segunda masa de cristales y se reúne con la recogida en primer lugar, obteniéndose 920 mg (49%) de la 4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 265 (M+H^{+}, 100).

Claims (12)

1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
es 1,4-dioxepanilo y
R^{2}
es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o
\quad
es -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{n}-OH o
\quad
es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o -CH_{2}-pirrolidinilo o
es
cicloalquilo, o
es
-N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o es fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-6}, halógeno, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo o -CH_{2}N(CH_{3})C(O)-alquilo C_{1-6} o
es
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano o
es
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano o
es
1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano; o
R^{1}
es tetrahidropiran-4-ilo y
R^{2}
es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o
es
-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, con la excepción de piperidin-1-ilo y morfolinilo para n siendo 0, o
es
-N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-6} o
es
piperidin-1-ilo, sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6} en posición 4, o
es
piperacin-1-ilo, sustituido por isopropilo en posición 4, o
es
piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}-morfolinilo, o
es
piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, o
es
-N(R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, o
es
-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, o
es
-2-aza-biciclo[2.2.2]octano, o
es
-1,4-dioxa-8-espiro[4.5]decano;
R
es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
n
es el número 0, 1 ó 2;
y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R^{1} es 1,4-dioxepan-6-ilo y R^{2} tiene los significados definidos en la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, cuyos compuestos son:
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido morfolina-4-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido piperidina-1-carboxílico,
1-ciclohexil-3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico,
3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida, N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluor-benzamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida,
trans 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-[1,4]dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-
carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-metoxi-piperidina-1-carboxílico o
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionil-amino)-metil]-benzamida.
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4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo y R^{2} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son los siguientes:
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
1-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-urea,
(rac)-(exo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-(endo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 4-isopropil-piperazina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida del ácido 2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida,
2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
(exo)-(+)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea o
(exo)-(-)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula 1, definido en las reivindicaciones de 1 a 5, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
17 
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en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
18
con un compuesto de la fórmula
19
para obtener un compuesto de la fórmula
20
en la que R^{1} y R tienen los significados definidos anteriormente, L es un grupo saliente por ejemplo halógeno, -O-fenilo u O-alquilo inferior y R^{3} es -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo constituido por -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o es -(CH_{2})_{n}-
heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones, opcional-mente sustituido por alquilo C_{1-6}, -CH_{2}-pirrolidinilo, o alcoxi C_{1-6}, o es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6}, o es -7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo y n es 0, 1 o 2,
y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el supuesto de que se obtenga del modo reivindicado en la reivindicación 6 o por otro método equivalente.
8. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un medicamento según la reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de los medicamentos correspondientes destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina A_{2A}.
11. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de los medicamentos correspondientes destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de los medicamentos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, depresión, adicción a drogas, neuroprotección, enfermedad de Parkinson o trastorno de hiper-actividad de déficit de atención.
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