ES2302067T3 - Sustancia peptidica que restaura la funcion del miocardio. - Google Patents
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Abstract
Tetrapéptido alanil-glutamil-aspartil-arginina con la Fórmula general: secuencia 1 Ala-Glu-Asp-Arg [SEQ ID NO: 1].
Description
Sustancia peptídica que restaura la función del
miocardio.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención se relaciona con medios medicinales
de tratamiento de enfermedades cardiovasculares y se puede utilizar
como unos medios de restauración de la función del miocardio en la
terapia de diferentes formas de esta patología.
En la actualidad subsiste el problema de la
prevención y la terapia de las enfermedades cardiovasculares debido
a la severidad y expansión de esta última. Se ha revelado una
tendencia hacia el desarrollo incrementado de la patología
cardiovascular, que estipula la incapacidad y mortalidad anteriores.
A este respecto el desarrollo de nuevas sustancias medicinales para
la terapia de enfermedades cardiovasculares es de crecimiento
público cada vez mayor.
Las formas más extensas de la patología cardiaca
se relacionan con la isquemia cardiaca, que ocurre como un
resultado de alteraciones del sistema vascular y en sus formas
severas pueden generar infarto del miocardio en la sociedad actual.
La enfermedad cardiaca conduce a condiciones tales como contracción
del miocardio alterada, excitación y capacidad conductiva. A pesar
de eso, uno debe distinguir un grupo separado de enfermedades del
músculo cardiaco. La terapia de las cuales se limita principalmente
a terapia de refuerzo general y es bastante sintomática. Estas
enfermedades incluyen distrofia del miocardio, miopatías y
cardiomiopatías.
Entre los medios de la prevención de isquemia de
miocardio existen sustancias farmacológicas de diferentes grupos,
que incluyen agonistas para calcio: amlodipina, verapamil, felodipin
(Register of Pharmaceutical Substances of Russia. Drug Encyclopedia
- Moscow, 2003. - p.90, p. 180, p. 865 (rus.) y beta
adrenobloqueadores, similares a propanolol, pindolol (Register of
Pharmaceutical Substances of Russia. Drug Encyclopedia - Moscow,
2003. - p.700, p. 659 (rus.). Una peculiaridad de la acción de
estas sustancias consiste en la reducción de la necesidad de
oxígeno del miocardio, así como también un efecto inotrópico
negativo. Otra clase de preparaciones extensamente aplicadas se
representa por preparaciones nitrosas (diferentes formas de
nitrosorbida y mononitrato, nitromint- preparación de
nitroglicerina en aerosol limpio) (Register of Pharmaceutical
Substances of Russia. Drug Encyclopedia - Moscow, 2003. - p.588, p.
332, p. 587).
De estas preparaciones uno también puede
utilizar glicósidos cardiacos sintéticos y naturales (preparations
of Digitalis L., Strophanthus, Convallaria L.) (MD. Mashkovskij.
Medicinal preparations. Moscow, Novaya Volna. 2004. - p. 215
(rus.)). Junto con los glicósidos cardiacos la actividad del corazón
se puede mejorar mediante cardinotónicos no glicósidos. Los
cardiotónicos incluyen preparaciones simpatomiméticas
(adrenérgicvas) de dobutamina y dopamina. (Register of
Pharmaceutical Substances of Russia. Drug Encyclopedia - Moscow,
2003. -p. 296, p. 305 (rus.). Ciertas propiedades cardiotónicas se
revelan por sustancias que ejercen efecto positivo general sobre los
procesos metabólicos en el organismo.
Estas preparaciones tienen una desventaja -
ellas ejercen efectos colaterales y tienen contraindicaciones. En
particular, la mayoría de tales preparaciones ejercen un efecto
supresor sobre la sensibilidad del miocardio sobre la excitación,
induce arritmias, fallas cardiacas, hipotonía, bradicardia, así como
también síndrome de cancelación.
Entre las preparaciones medicinales conocidas
utilizadas para la terapia del miocardio es necesario mencionar la
actovegina (Register of Pharmaceutical Substances of Russia. Drug
Encyclopedia - Moscow, 2003. - p.63 (rus.) como una preparación
efectiva sobre el metabolismo celular y que mejora los procesos
metabólicos dependientes de energía en los tejidos, sin embargo su
actividad no es específica.
Existen preparaciones de péptido conocidas, que
ejercen un efecto sobre la función del miocardio. Ellas incluyen
péptidos opiodes (A.F. Usynin, V.S. Pavlenko, V.V. Khlystov.
Ischemic myocardium damage and the influence of certain
pharmacological substances on it in experimental rats. Actual Issues
of Cardiology. Issue 2 - Tomsk, Tomsk University Publishing, 1987.
- p. 116-118 (rus.) y dalargina, su análogo
sintético (Register of Pharmaceutical Substances of Russia. Drug
Encyclopedia - Moscow, 2003. - p.249 (rus.).
El Dalargin se conoce por ser aplicado a la
terapia de infarto del miocardio como medio de prevención de
fibrilaciones de los ventrículos del corazón (Patente RU Nº2032422
"Method of myocardium infarction therapy", MKI6 A61K38/00,
1995). Más aún, hay una sustancia conocida, que permite el
mejoramiento del estado funcional del miocardio por medio de la
corrección de las alteraciones metabólicas basado en la aplicación
combinada de dalargina y solcoseril (Patente RU Nº2061484 Method of
"myocardium infarction therapy on its acute stage", MKI6
A61K35/14, A61K38/33, 1996).
El cordialin, un complejo estandarizado de
péptido de bajo peso molecular del corazón se conoce por tener un
efecto cardioprotector en el periodo de restauración cuando se
administra después de un envenenamiento agrícola, TMTD, que origina
daños a los cardiomiocitos (Base de datos Biosis, número de acceso
de base de datos PREV 199395091835).
También se conoce una preparación de polipéptido
(Patente RU No. 1417242 para la invención "Method of obtainment
of the substance restoring myocardium function", MKI A 61K 35/24,
1989), obtenido de corazón de animal y que revela similitud de la
actividad biológica, que es el análogo más cercano, que sirve como
un prototipo para unos medios farmacológicos (composición
farmacéutica).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, esta aplicación de la preparación
se limita debido al método complejo de su obtención, bajo
rendimiento de sustancias activas, variabilidad significativa de
sus propiedades físicas y químicas, así como también debido a la
posibilidad de los efectos colaterales en la forma de reacciones
alérgicas.
Es valioso notar que la sustancia de péptido
reivindicada-tetrapéptido no tiene ningún análogo en
términos de estructura.
La invención reivindicada está destinada a
obtener nuevas sustancias biológicamente activas de naturaleza de
péptido que restaura la función del miocardio.
El resultado técnico de la invención consiste en
la creación de una nueva sustancia de péptido, así como también de
la preparación farmacológica (composición farmacéuticamente), que
contiene esta sustancia de péptido activo, que, se incluye en la
medicación, contribuye a la restauración de la función del
miocardio.
La posibilidad de la realización objetiva del
resultado técnico mientras se utiliza la invención se ha confirmado
por los datos confiables mostrados en los ejemplos, que contienen
datos experimentales, obtenidos en los métodos estandarizados en
este campo.
Esta invención se refiere a los nuevos
alanil-glutamil-aspartil-arginina
tetrapéptidos con fórmula general
Ala-Glu-Asp-Arg de
secuencia 1 [SEQ ID NO: 1].
El tetrapéptido se obtiene utilizando el método
clásico de síntesis de péptido en la solución (Jacubke
H-D., Eschkeit H. Amino acids, peptides, proteins.
Traducción del Alemán- Moscú, Mir Publishing Company, 1985 - 456
p.). Esta invención se refiere a
alanil-glutamil-aspartil-arginina
tetrapéptido con la Fórmula general
Ala-Glu-Asp-Arg de
secuencia 1 [SEQ ID NO:1], que revela la actividad biológica, que
consiste en la restauración de la función del miocardio.
La actividad del
Ala-Glu-Asp-Arg
tetrapéptido, ayuda en la restauración de la función del miocardio,
se revela en el curso de su estudio en caso de patología
experimental, en particular cuando se utilizan los siguientes
patrones:
\bullet Efecto del tetrapéptido en el curso
del infarto del miocardio experimental en el caso de vasoligación de
arteria coronaria en ratas;
\bullet Efecto del tetrapéptido en el estatus
de corazón aislado en el caso de perfusión e isquemia;
\bullet Efecto del tetrapéptido en el caso de
distrofia por adrenalina en miocardio de rata;
\bullet Detección de la actividad protectora
del tetrapéptido en caso de miocardiopatías toxicoquímicas
experimentales;
\bullet Efecto del tetrapéptido en el
desarrollo del resultado de arritmia cloro-calcio en
ratas;
\bullet Efecto del tetrapéptido en el
crecimiento de explantes de cultivo cardiaco órgano típicos de ratas
en pubertad;
\bullet Efecto del tetrapéptido en
bioenergéticos de cardiomiocitos.
Se sabe que las patologías descritas
anteriormente se caracterizan por la formación de zonas de necrosis
de cardiomiocitos, reacciones dependientes de oxígeno
desbalanceadas en el miocardio: procesos de oxidación biológica con
déficit creciente de energía, el gasto incrementado de compuestos
macroérgicos, la acumulación de compuestos oxidados
insuficientemente, productos de oxidación de peróxido lípido. La
transferencia de calcio y el metabolismo se alteran, así como
también la distribución de los últimos entre los grupos celulares y
el espacio intercelular. Los cambios observados conducen a la
alteración en la función, la contracción incrementada de compuestos
macroérgicos, la acumulación de compuestos insuficientemente
oxidados, productos de oxidación de peróxido lípido. Los cambios
observados conducen a la interrupción de la función de contracción
del miocardio, así como también arritmia, y origina el desarrollo de
la patología cardiovascular.
El estudio experimental muestra que el
tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg no
es tóxica.
Esta invención también se refiere a la
preparación farmacológica (composición farmacéuticamente preparada)
que restaura la función del miocardio y que contiene una cantidad
efectiva de tetrapéptido
alanil-glutamil-aspartil-arginina
como su base activa, con la Fórmula general
Ala-Glu-Asp-Arg de
secuencia 1 [SEQ ID NO: 1].
La noción "medios farmacológicos
(sustancia)" de acuerdo con esta patente implica el uso de tal
forma medicinal que contiene la cantidad efectiva de tetrapéptido
con la Fórmula general AIa-
Glu-Asp-Arg, que puede hallar un
uso profiláctico y/o terapéutico en medicina como una preparación
que restaura la función del miocardio.
La noción "cantidad efectiva" de acuerdo
con esta reivindicación implica el uso de tal una cantidad de base
de péptido activa, que en cumplimiento con los índices cuantitativos
de su actividad y toxicidad, así como también con respecto al
conocimiento disponible, serán efectivos en esta forma de droga.
Con el fin de obtener las composiciones
farmacéuticas presentadas en esta invención, el tetrapéptido
sugerido se mezcla como un ingrediente activo con un portador
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con los métodos de formación
de compuestos utilizados en farmacéutica.
El portador puede tener diferentes formas, que
dependen de la forma farmacéutica de la preparación, que se debe
administrar en el organismo, por ejemplo, parenteralmente u
oralmente.
Los componentes farmacéuticos conocidos se
pueden utilizar en el proceso de producción de las composiciones en
la dosificación preferida para administración oral.
En el caso de la administración parenteral el
portador usualmente incluye 0.9% de solución de cloruro de sodio o
agua estéril, aunque otros ingredientes, que contribuyen a la
estabilidad de la preparación, también se pueden incluir.
La materia objeto de la invención se explica por
las tablas.
La tabla 1 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
sobre los índices bioquímicos en miocardio de rata en caso de
infarto experimental (variante de tratamiento).
La tabla 2 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
sobre el estatus de corazón de conejillo de indias aislado (variante
de tratamiento).
La Tabla 3 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
sobre los índices de capacidad de contracción del corazón de rata
aislado después de isquemia.
La tabla 4 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
sobre los índices de oxidación de lípido peróxido en miocardio de
ratas en el caso de distrofia por adrenalina 24 horas después de su
inducción.
La tabla 5 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
sobre la actividad deshidrogenasa y el contenido de glicógeno en
miocardio de rata en 4 horas después de distrofia por
adrenalina.
La tabla 6 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg en
los índices citomorfológicos en miocardio en caso de envenenamiento
de rata con disulfuro de tiuran tetrametilo.
La tabla 7 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
sobre los índices que reflejan el desarrollo y el resultado de la
anemia por calcio-cloro en ratas.
La tabla 8 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg en
el crecimiento de explantes de tejido de miocardio organotípico.
La tabla 9 muestra el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
sobre índices bioquímicos y morfológicos de sangre periférica de
conejillo de indias.
Esta invención se ilustra por un ejemplo de
síntesis del tetrapéptido con la Fórmula
Ala-Glu-Asp-Arg
(Ejemplo 1), mediante ejemplos, que confirman la actividad
biológica del tetrapéptido (ejemplos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8), mediante
un ejemplo de prueba de toxicidad por tetrapéptido (ejemplo 9) que
demuestra sus propiedades farmacológicas y confirma la actividad
terapéutica de la composición farmacéutica.
1. Nombre de producto:
L-alanil-L-glutamil-L-aspartil-L-arginina
2. Fórmula estructural:
H-ala-Glu-Asp-Arg-OH
3. Fórmula Molecular sin par de iones:
C_{18}H_{31}N_{7}O_{9}
4. Peso Molecular sin par de iones: 489,48
5. par de ión: acetato
6. Apariencia: polvo amorfo blanco sin olor
7. Método de síntesis: el péptido se obtiene
mediante un método clásico de síntesis en una solución mediante el
siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z- grupo benciloxicarbonilo;
BOC- grupo
terc-butiloxicarbonilo;
OSu - éster de
N-oxisuccinimida;
OBzI - bencil éster;
DCC -
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
HOBT - N-oxibenzotriazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza N,N'-dimetilformamida
como un disolvente. Cuando se agrega ácido aspártico, la defensa del
grupo \alpha-COOH se aplica por salificación con
trietilamina. El grupo protector BOC se remueve con solución de
ácido trifluoroacético (TFA) y el grupo Z protector- con
hidrogenación catalítica. El producto se aísla y purifica por el
método de cromatografía líquida de alto desempeño preparativa (HPLC)
sobre una columna de fase inversa.
8. Propiedades del producto terminado:
\bullet análisis de aminoácido: Glu 1,08; Asp
1,08; Ala 1,00; Arg 1,07;
\bullet contenido de péptido 98,01% (por HPLC,
220 nm);
\bullet TLC - individual, R_{f}= 0,59
(acetonitrilo-ácido acético-agua 5:1:3);
\bullet Contenido de humedad: 8%;
\bullet pH de 0,001% de solución: 4,58;
\bullet polvo rotario específico:
[\alpha]_{D}^{22}: -24º (c=1, H_{2}O).
\newpage
Ejemplo de
síntesis
4,34 g (0,01 mol) de éster
N-oxisuccinimida de ácido
N-terc-butiloxicarbonil-(\gamma-bencil)glutámico
BOC-GIU(OBZI)-OSU se
disuelve en 20 ml de dimetilformamida, y se agrega con 1,72 ml
(0,0125 mol) de trietilamina y 2,80 g (0,0125 mol) de aspartato de
\beta-bencilo. La mezcla se agita durante 24 horas
a temperatura ambiente. Después de eso el producto se precipita con
solución de ácido sulfúrico 0.5 N (150 ml), se extrae mediante
acetato de etilo (3x30 ml), se lava en solución de ácido sulfúrico
0.5 N (2x20 ml), agua, 5% de solución de bicarbonato de sodio (1x20
ml), agua, solución de ácido sulfúrico 0.5 N (2x20 ml), agua. El
producto se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El Acetato de
etilo se filtra y se remueve in vacuo a 40ºC. El residuo se
seca in vacuo sobre P_{2}O_{5}. Se obtiene 5.68 g
(\approx 100%) de aceite.
R_{f} = 0.42 (benceno-acetona
2:1; Placas Sorbfil, Gel de sílice 8-12 \mum,
desarrollado por UV y cloro/benzidino).
5.68 g (\approx 0.01 mol) de
N-terc-butiloxicarbonil-(\gamma-bencil)glutamil-(\beta-bencil)
aspartato (I) se disuelve en 20 ml de mezcla de ácido
trifluoracético-diclorometano (3:1). Dos horas
después el disolvente se remueve in vacuo a 40ºC. La
remoción se repite con otra porción de diclorometano (2x10 ml). El
residuo se seca in vacuo sobe NaOH. 5.80 g (\approx 100%)
de aceite se obtiene. R_{f} = 0.63
(n-butanol-piridino-ácido
acético-agua, 15:10:3:12).
5.65 g (0.01 mol) de trifluoracetato de
(\gamma-bencil)-glutamil-(\beta-bencil)aspartato
(II) se disuelve en 10 ml de dimetilformamida y se agrega con 2.80
ml (0.02 mol) de trietilamina y 4.14 g (0.013 mol) de éster de
N-oxisuccinimida de
N-carbobenzoxialanina. La mezcla se agita durante 24
horas a temperatura ambiente.
El producto se precipita con solución de ácido
sulfúrico 0.5 N (150 ml), se extrae mediante acetato de etilo (3x30
ml), se lava en solución de ácido sulfúrico 0.5 N (2x20 ml), agua,
5% de solución de bicarbonato de sodio (1x20 ml), agua, solución de
ácido sulfúrico 0.5 N (2x20 ml), agua. El producto se seca sobre
sulfato de sodio anhidro. El Acetato de etilo se filtra y se
remueve in vacuo a 40ºC. El residuo se cristaliza en el
sistema de acetato de etilo/hexano. El producto se filtra y se seca
in vacuo sobre P_{2}O_{5}. El rendimiento es 4.10 g
(66%). La temperatura de fusión (T_{ml}) igual a 154ºC.
R_{f} = 0.48 (benceno-acetona,
1:1), R_{f} = 0.72
(N-butanol-piridino-ácido
acético-agua, 15:10:3:12).
5,0 g (8 mmol) de
N-carbobenzoxialanil-(\gamma-bencil)-glutamil-(\beta-bencil)aspartato
(III) y 1,35 g (10 mmol) de N-oxibenzotriazol se
disuelve en 20 ml de dimetilformamida. La mezcla se enfría a 0ºC. Se
agrega 2,0 g (10 mmol) de solución de N,N'-
diciclohexilcarbodiimida enfriada en 5 ml, la mezcla se agita
durante 20 minutos. Luego la suspensión fría de
HCI\cdotH-Arg-OH, se agrega 5,00 g
(24 mmol) de clorhidrato de arginina en 15 ml de dimetilformamida.
La mezcla se agita a esta temperatura durante 2 horas y se deja para
mezclar durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado de
diciclohexilurea y el exceso de arginina se filtra. 0,5 1 de
H_{2}SO_{4} 2N se vierte en el filtrado hasta que aparece el
precipitado amarillo. La mezcla se deja en el refrigerador durante
una noche. El precipitado se disuelve en 100 ml de
n-butanol saturado con 2% de ácido acético, y se
lava varias veces en 2% de ácido acético. La capa orgánica se lava
con agua hasta que el valor del pH se hace neutro, y se remueve
in vacuo. El residuo se cristaliza en dietil éster, luego se
filtra y se seca sobre P_{2}O_{5}. El rendimiento es 2,5 g
(45%). R_{f}= 0,88 (n-butanol-ácido
acético-agua 4:1:1).
Se hidrata 2,50 g de
N-carbobenzoxialanil-(\gamma-benzill)glutamil-(\beta-bencil)aspartilarginina
(HI) en un sistema de metanol-agua (5:1) sobre
catalizador Pd/C. La terminación de la reacción de desbloqueo se
monitorea por TLC en sistema benceno/acetona (2:1) y
acetonitrilo/ácido acético/agua (5:1:3). Cuando la reacción
finaliza el catalizador se filtra, el filtrado se remueve in
vacuo y el residuo se cristaliza en el sistema de agua/metanol.
El producto se seca in vacuo sobre KOH. El rendimiento es
1,00 g (70%).
R_{f} = 0,59 (acetonitrilo-ácido
acético-agua, 5:1:3). Para purificación, 250 mg de
la sustancia se disuelve en 4 ml de 0.01% de ácido trifluoroacético
y se somete a HPLC sobre una columna de fase inversa que mide 50x250
mm (Diasorb-130-C16T, 7 \mum). La
cromatografía empleada es Beckman System Gold, 126 Solvent Module,
Módulo Detector de Disposición de Diodos de 1 68.
Condiciones de cromatografía A: 0,1% de TFA; B:
MeCN/0,1% de TFA; grad. B 0\rightarrow 10% en 100 min. La muestra
de volumen es 5 ml, la detección se conduce por 215 nm, exploración
por 190-600 nm, proporción de flujo igual a
10 ml/min.
10 ml/min.
\newpage
La fracción se selecciona dentro de
49,0-54,0 min. El disolvente se remueve in
vacuo en una temperatura que no excede 40ºC. La purificación se
repite utilizando el método HPLC bajo las mismas condiciones. La
fracción se selecciona dentro de 32-48 min. El
disolvente se remueve, la remoción se repite múltiples veces (5
veces) con 10 ml de 10% de solución de ácido acético. El residuo se
disuelve finalmente en 20 ml de agua desionizada y liofilizada. 110
mg de preparación purificada en la forma de un polvo blanco inodoro
amorfo se obtiene.
\bullet Contenido de la base activa (péptido)
se define por HPLC en columna Supelco
LC-18-DB,
LC-18-DB 4,6x250 mm, grad.
LC-18-DB. A: 0,1% de TFA; B:
MeCN/0,1% de TFA; grad. B 0\rightarrow10% en 30 min. La proporción
de flujo es igual a 1 ml/min. La detección por 220 nm, exploración
por 190-600 nm, el volumen de la muestra es 20
\mul. Contenido d Péptido - 98,01%;
\bullet El contenido de aminoácido se define
en un analizador AAA"T-339" Prague después de
24 horas de hidrólisis en 6 N HCl en 125ºC. GIu 1,08; Asp 1,08; Ala
1,00; Arg 1,07;
\bullet TLC: individual, R_{f} = 0,59
(acetonitrilo-ácido acético-agua, 5:1:3). Placas
Sorbfïl, Gel de sílice, se desarrolla en cloro/benzidino;
\bullet Contenido de humedad: 8%
(gravimétricamente, de acuerdo con la pérdida de masa por secado -
20 mg en 100ºC). pH de 0,001% de solución: 4,58
(potenciométricamente);
\bullet Energía rotaria específica:
[\alpha]_{D}^{22}: -24º (c=1, H_{2}O), "Polamat
A", Carl Zeiss Jena.
\vskip1.000000\baselineskip
Se conducen experimentos en 40 ratas mongrel
blancas que pesa cada una 180-200 g. Los animales se
subdividen aleatoriamente en dos grupos, 20 animales cada uno. Se
induce infarto del miocardio (MI) mediante vasoligación de la
arteria coronaria izquierda. El tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg se
administra a los animales intraperitonelmente en la dosis de 0,05
\mug por animal en 0,9% de solución de NaCl tres veces- en 1, 3 y
5 horas después de oclusión coronaria. Las ratas se decapitan en 6
y 24 horas después de cirugía. Los animales sometidos a la cirugía,
que reciben intraperitonealmente 0.9% de solución de NaCl, sirven
como control. El tamaño de la zona MI se identifica
gravimétricamente. Los fragmentos de miocardio se fijan para
microscopia electrónica y de luz como el control. El tamaño de la
zona MI se identifica gravimétricamente. Los fragmentos de miocardio
se fijan para microscopia electrónica y de luz, parte del material
se congela en nitrógeno líquido para estudios bioquímicos.
Los resultados de la experimentación se exhiben
en la tabla 1. La administración del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
origina una reducción confiable en la proporción de mortalidad en
ratas durante las primeras 24 horas después de infarto (45% en el
control y 15% en ratas tratadas con tetrapéptido). Histológicamente
esto se manifiesta en una reducción significativa de las zonas de
necrosis en animales tratados con tetrapéptidos ya durante las
primeras horas del desarrollo de la enfermedad. El análisis de las
dinámicas de índices bioquímicos mostró que la preparación de
péptido redujo significativamente el contenido de glucosa en la
sangre, que se origina por una isquemia de miocardio aguda, por
casi 1.5 meses. Esto se debe principalmente a la actividad normal
retenida de los marcadores de deshidrogenasa
lactato-enzimas (LDH) y creatinfosfoquinasa (CPK).
El efecto protector del tetrapéptido en este modelo también se
manifiesta en el mantenimiento de contenido de glicógeno en el
tejido del miocardio, este índice se reduce por tres veces en la
ausencia en la administración de la preparación.
Los cambios ultra estructurales en el estado de
los cardiomicetos se estudia utilizando el microscopio electrónico.
El estudio de 180 electrongramos revela un efecto protector
especialmente pronunciado del tetrapéptido, juzgado por el hecho de
que la estructura de las mitocondrias permanece intacta, en 24 horas
desde el inicio del MI. Bajo el efecto de la preparación, el
coeficiente de eficiencia de energía de mitocondria (el producto de
la cantidad media total de cristales y el total de áreas de
mitocondria en un electrograma en caso de patología del producto
del mismo índice en proporción de corazón normal, expresado en
porcentaje) se incrementa significativamente con respecto a los
animales de control (93,2\pm2,3 y 41,5\pm2,4
correspondientemente, p<0,05).
Así, el tetrapéptido reduce confiablemente el
daño isquémico del preinfarto de miocardio y estimula los procesos
reparativos en este, que hace que los cardiomiocitos retengan su
supervivencia y normalicen su ultra estructura, mientras que los
animales de control muestran severidad incrementada en el daño
isquémico, que finaliza en su
muerte.
muerte.
\vskip1.000000\baselineskip
El experimento se conduce bajo condiciones de
perfusión en corazones aislados de 60 conejillos de india macho,
por Langerdorft. Los animales se subdividen aleatoriamente en varios
grupos, cada grupo consiste de 6 animales. La isquemia cardiaca
total se induce por medio de ajustar completamente la manguera de
solución de perfusión durante 30 minutos. Luego la repercusión se
desarrolla bajo las mismas condiciones como antes para la isquemia
(grupo de control). En animales experimentales la perfusión se
desarrolla junto con el tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg en
las concentraciones de 0,002-0,05 \mug/ml. Las
contracciones mecánicas se registran, bioctatos, que pesan
aproximadamente 10 mg, son varias veces severo tomados desde la
parte superior del corazón, luego el contenido de dialdegida malon
(MDA) se identifica en ellos. Los corazones al final del experimento
y parcialmente antes de la isquemia se congelan en nitrógeno
líquido para identificación de contenido ATP, ADP y AMP.
Otro experimento se enfocó en estudiar el efecto
de los tetrapéptidos sobre la restauración de la capacidad cardiaca
de ratas aisladas para contracción después de un periodo de
isquemia. El estudio se condujo en tres grupos, ocho animales en
cada uno, en el caso de modo de trabajo de músculo cardiaco
adicionalmente tenso, bajo condiciones de ritmo de contracción
inducido y temperatura de solución de perfusión incrementada hasta
37ºC.
Los resultados de este experimento se exhiben en
las tablas 2 y 3. El análisis de los datos recibidos sugiere que
los efectos del tetrapéptido sobre el corazón isquémico y normal
difieren. La administración de los tetrapéptidos no influencia el
status del corazón normal, mientras en el caso de la isquemia la
introducción de las preparaciones en el perfusato en dosis pequeñas
de 0,002 a 0,005 \mug/ml influencia favorablemente la función
cardiaca en el caso de la isquemia. Se registra un incremento en la
energía y amplitud de las contracciones cardiaca, así como también
un incremento significativo en el contenido de fosfatos
macroérgicos, contenido MDA que no difiere significativamente de la
norma. La adición de tetrapéptidos en la solución perfusional en la
concentración de 0,005 \mug/ml origina una mejora confiable de la
fusión de contracción-amplitud de contracciones
incrementadas (hasta 75\pm12% del nivel inicial, 43\pm7% en el
control). La velocidad de contracción y la relajación son
significativamente mayores en los animales experimentales, el
conducto coronario se incrementa significativamente hasta
10,8\pml,6 ml/min según se compara con los animales de control
(8,5\pm0,4 ml/min, p<0,05).
Las demás series de experimentos conducidos en
doce corazones de ratas se apoyan en el estudio del efecto
protector de los tetrapéptidos en caso de su adición en el perfusato
en la concentración de 10 ng/ml antes de la inducción de isquemia.
Luego se conduce estimulación "severa" (frecuencia 5Hz) en el
corazón y se estima la actividad de contracción. El estudio del
efecto protector de los tetrapéptidos en caso de su administración
antes de isquemia inducida mostró que, el tetrapéptido en la dosis
de 0,005 \mug/ml restringe el crecimiento de contracción durante
el periodo de isquemia y contribuye a su reducción en el curso de la
repercusión, mientras que los corazones de control después de la
estimulación no mostraron restauración de la actividad de
contracción normal en el caso de re-perfusión, y
las contracciones se terminaron completamente ya después de 5
minutos de repercusión. La administración del tetrapéptido en una
muy pequeña dosis de 0,005 \mug/ml preservó el corazón, que
estuvo en el borde de la detención, a partir de fibrilación y
reducción de actividad de contracción, restauración del valor del
último índice.
\vskip1.000000\baselineskip
Se conduce el experimento en 30 ratas mongrel
blancas con un peso corporal de 180-200 g. Los
animales se subdividen aleatoriamente en tres grupos, cada grupo
consiste de 10 animales. Se induce distrofia de adrenalina al
administrar la solución de adrenalina fresca ("Serva", USA)
intraperitonealmente en la dosis de 2 mg/kg. Los animales de
control reciben 0,9% de solución NaCl. Luego los animales
experimentales se trataron de 1 a 5 horas con tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg en
la dosis de 0,05 \mug por animal en 0,9% de solución de NaCl. En 4
horas desde el inicio de los bioctatos del músculo cardiaco de
experimento que pesan aproximadamente 10 mg se toman para la
identificación de la actividad deshidrogenasa cardiaca y contenido
de glicógeno en el miocardio. En 24 horas, los animales se
sacrifican por decapitación momentánea. Los fragmentos de ventrículo
izquierdo se congelan en hidrógeno líquido. En rodajas criostáticas
se identifica istoquímicamente la actividad de succinato de
hidrogenasa (SDH) así como también NADN- deshidrogenasa
(NADN-DH), lactatodeshidrogenasa y contenido de
glicógeno.
Los resultados de estudio se exhiben en las
tablas 4 y 5.
Los estudios muestran que la administración del
tetrapéptido en conjunto con la estimulación fuerte adrenérgica del
miocardio reduce confiablemente la intensidad del proceso POL, que
es uno de los factores de daño del miocardio en este modelo. 24
horas después de la inducción de distrofia de miocardio la cantidad
de conjugado dieno en el miocardio de animales experimentales se
reduce significativamente al normal según se compara con los
animales de control (110\pm17 y 176\pm24 nmol/g de tejido
correspondientemente, p<0,05).
El estudio histoquímico de la actividad
deshidrogenasa y el contenido de glicógeno en el tejido del
miocardio durante las primeras horas desde la administración de
adrenalina (tabla 5) revela, que el tetrapéptido reduce
significativamente la actividad de lactato de deshidrogenasa, que
contribuye a la reducción de acidosis y mejor mantenimiento del
músculo cardiaco bajo condiciones de agotamiento de oxígeno. Esto se
confirma por la cantidad de glicógeno retenida en los corazones de
las ratas, que recibe el tetrapéptido, según se compara con animales
de control (0,168\pm0,021 y 0,112\pm0,0,17 unidades de densidad
óptica correspondientes).
Así, la administración del tetrapéptido de
Ala-Glu-Asp-Arg
ejerce el efecto protector con respecto a la influencia de la
adrenalina en sistemas enzimáticos del organismo, que permite
reducir la intensidad excesiva de los procesos de peroxidación de
lípido y reducir el desarrollo de pequeños focos necrobióticos por
distrofia del miocardio por adrenalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El experimento se conduce en 40 ratas mongrel
blancas con peso corporal de 220-230 g. Los animales
se subdividen aleatoriamente en cuatro grupos. La intoxicación de
los animales con veneno industrial de disulfuro tetrametil tiuran
(TMTD) se conduce en la forma de curso de 20 días de 5% de solución
TMTD de aceite en la dosis de 25 mg/kg intragastricamente. El
tetrapéptido se administra durante por lo menos 10 días del
experimento intramuscularmente en la dosis de 0,05 \mug por
animales en 0,9% de solución NaCl estéril. Luego de la expiración de
los términos indicados se sacrifican los animales de control y los
experimentales mediante decapitación momentánea. Los fragmentos de
miocardio se fijan al 12% en solución de formalina. Se tiñen rodajas
de parafina mediante hematoxolin-eosina, así como
también por Van Gison, Brachet, son sudan III, IV. Los animales
intactos sirven como control.
Los resultados del estudio se exhiben en la
tabla 6.
El estudio morfológico revela el efecto del
tetrapéptido en caso de envenenamiento de animales con veneno
industrial TMTD. Los resultados del estudio morfométrico e
histológico mostraron que, la administración del tetrapéptido en
animales intactos reduce algo el llenado del miocardio, así como
también el volumen del núcleo de los cardiomiocitos (al 11% y 14%
de forma correspondiente). De nuevo el fondo del daño TMTD
influencia esta preparación que contribuye significativamente a la
restauración de la proporción nuclear-citoplásmica
(de 0,16\pm0,02 en condiciones de intoxicación hasta
0,28\pm0.03), volumen de estroma reducido (de 0,218\pm0,01
cm^{3}/cm^{3} en animales intoxicados hasta 0,180\pm0,02
cm^{3}/cm^{3}), incrementa el volumen de parenquima hasta los
volúmenes normales.
Así, el estudio muestra que los tetrapéptidos
restauran la estructura del miocardio y normalizan la proporción de
volumen principal en el músculo cardiaco de animales intoxicados.
Esto es una evidencia del efecto positivo de la preparación en la
restauración acelerada de la función cardiaca en caso de
intoxicación por veneno industrial.
\vskip1.000000\baselineskip
El experimento se conduce en 60 ratas mongrel
blancas con peso de 180-200 g. Los animales se
subdividen aleatoriamente en 6 grupos, cada grupo consiste de 10
animales. Las ratas e narcotizan con uretano y reciben 220 mg/kg de
10% de solución de CaCl_{2}. Se administra tetrapéptido
Ala-Glu- Asp-Arg a los animales
intraperitonealmente, una vez en las dosis de
0,05-1,0 \mug/kg en 0,9% de solución NaCl
estéril.
Los resultados del estudio, mostrados en la
tabla 7, muestran que, 0,2 \mug/kg es la dosis más eficiente. El
tetrapéptido reduce la proporción de muerte de los animales, reduce
significativamente la frecuencia de desarrollo de fibrilación de
ventrículo, incrementa la frecuencia de restauración del ritmo de
seno después de la primera administración de CaCl_{2}, así como
también una dosis de arritmogen tolerable. La preparación en la
dosis de 0,2 \mug/kg y 0,5 \mug/kg contribuye a la normalización
de la frecuencia de las contracciones cardiacas (FHC): en este caso
las ratas con bradicardia muestran un incremento de FHC al
12,3-48,6%, y las ratas con taquicardia inicial
muestran una reducción FHC a los límites normales, originados por el
tetrapéptido.
Así, la administración de tetrapéptidos
Ala-Glu-Asp-Arg
contribuye a la normalización de la función cardiaca en el caso de
arritmia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los explantes de tejido cardiaco (de ventrículos
izquierdo y derecho) de ratas Wistar en pubertad se cultivan en
platos petri con cubierta de fondo de colágeno. El medio nutritivo
está compuesto de 35% de medio Eagle, 35% de solución Hanx, 25% de
suero de becerro fetal y 5% de extracto de embrión de pollo con
glucosa, insulina, gentamicina y glutamina. El tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg se
agrega en el medio de cultivo y se fija en concentraciones de 0,01
a 20,0 ng por ml de medio nutritivo. Después de tres días de
incubación a temperatura de 37ºC, el incremento en el área de los
explantes se identificó utilizando microscopio de fase de contraste.
La actividad biológica de la preparación se expresa en el cambio
del índice cuadrado (SI) de los explantes cultivados en el medio que
contiene el péptido, según se compara con el control.
Los resultados de este experimento se muestran
en la tabla 8, que muestra, que el tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
estimule el crecimiento de los explantes de cultivo cardiaco
organotípicos en un amplio alcance de concentraciones. En la zona
de intenso crecimiento bajo la influencia de tetrapéptido se
encontró miocardiocitos con características de núcleo grande
redondo para cardiomiocitos inmaduros, así como también células
endoteliales y fibroblastos. El método inmunohistoquímico de
detección de antígeno nuclear proliferativo (PCNA) con posterior
análisis de computador de imágenes microscópicas revela, que el
mejoramiento del potencial proliferativo celular juega el papel
líder en el efecto del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg.
Así, la administración del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg
contribuye a la población acelerada de la población de miocardiocito
normales y por lo tanto estimula la función del tejido del
miocardio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cardiomicitos se extraen del músculo
cardiaco de ratas en pubertad por vahouny. El consumo de oxígeno
por cardiomiocitos aislados se registra polarográficamente en una
temperatura de 30ºC. Parte de la suspensión de cardiomicitos se
oxigena por saturación por carbogen durante 1-3
horas a temperatura ambiente. La otra parte de la suspensión no se
oxigena (condiciones de hipoxia moderada). El succinato se agrega en
la concentración de 1x10^{-4} M, y el estímulo de consumo de
oxígeno mostró el alcance de daño de los bioenergéticos de la
célula por hipoxia. El tetrapéptido se introduce en el medio en la
concentración de 10 ng/ml.
Los resultados de estudio mostraron que, la
administración de los tetrapéptidos en el medio normaliza el proceso
de oxidación de succinato. De esta manera, en las condiciones de
hipoxia de coeficiente de estimulación de respiración (índice de
respiración en la presencia de succinato para índice de proporción
de respiración inicial) hace 7,35\pm0,26, y la administración del
tetrapéptido reduce esta tasa a 1,97\pm0,26. Mientras tanto el
consumo de oxígeno no se altera si el tetrapéptido se agrega dentro
de la suspensión de células oxigenadas. Se revela, que la
administración de los tetrapéptidos en el medio incrementa la
oxidación NAD\cdotH_{2} por cardiomicitos. Así, el tetrapéptido
normaliza los bioenergéticos de cardiomiocito en las condiciones de
privación de oxígeno al inhibir selectivamente la oxidación de ácido
succínico y al contribuir con la oxidación NAD\cdotH_{2}.
Estudios adicionales conducidos sobre rodajas de
miocardio tomadas de diferentes animales revelan el efecto de
inhibición de tetrapéptido sobre la actividad de la succinato
deshidrogenasa que presumiblemente destaca la influencia protectora
del tetrapéptido sobre los procesos respiratorios en células de
miocardio en caso de hipoxia.
\vskip1.000000\baselineskip
La toxicidad común del tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg se
estudia de conformidad con los requerimientos establecidos en
"Manual for experimental (pre-clinical) study de
new pharmaceutical substances" (2000): toxicidad aguda en caso
de administración única de la sustancia, así como también una
toxicidad crónica y subaguda en caso de administración a largo plazo
del tetrapéptido.
El experimento ayuda en el estudio de la
toxicidad aguda y se conduce en 66 ratas macho mongrel blancas con
peso corporal de 20-23 g. Los animales se subdividen
aleatoriamente en seis grupos iguales. La sustancia se suministra
una vez, intramuscularmente, en 0,25 ml de volumen, en dosis de 1
mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg y 5 mg/kg en 0,9% de solución NaCl
estéril. Los animales de control reciben 0,9% de solución de
NaCl.
El estudio de la toxicidad subaguda se conduce
en 60 ratas macho mongrel blancas con peso corporal de
160-240 g. Los animales experimentales reciben
diariamente una vez al día, durante 90 días, intramuscularmente la
sustancia en la dosis de 1 \mug/kg, 0,1 mg/kg, 1 mg/kg en 0,5 ml
de 0,9% de solución de NaCl. Los animales de control reciben 0,9%
de solución NaCl en el mismo volumen. Antes de la administración de
la sustancia, así como también en el día 30, 60 y 90 después del
inicio del curso de la composición morfológica y las propiedades de
sangre periférica del animal se estudian. Luego de la terminación
del experimento se estudian los índices bioquímicos y de coagulación
de la sangre del animal.
Los estudios de toxicidad crónica se conducen
durante seis meses, basados en la duración de la administración
clínica recomendada de la preparación, en 96 conejillos de india
machos con peso corporal de 300-340 g. Los animales
experimentales reciben el tetrapéptido diariamente, una vez al día,
intramuscularmente, durante seis meses en las dosis de 1 \mug/kg,
0,1 mg/kg y 1 mg/kg en 0,5 ml de 0,9% de solución NaCl. Los animales
de control reciben 0,9% de solución NaCl en el mismo volumen y
durante el mismo horario. Los métodos comunes se utilizan para la
identificación de la cantidad de eritrocitos, hemoglobina,
reticulocitos, trombocitos, leucocitos, así como también de la
Fórmula de leucocito, proporción de sedimentación de heritrocito
(ESR) y resistencia de heritrocito en la sangre periférica de los
animales. Junto con este contenido de proteína general en el suero
sanguíneo se estima por el método de Lowry, así como también de
potasio y sodio utilizando el método de espectrofotometría de
plasma. Se conduce después de la terminación del experimento el
estudio farmacológico del cerebro y la espina dorsal, ganglio de
médula espinal, ganglio tiroide, ganglio paratiroide, ganglios
adrenales, testículos, glándula pituitaria, corazón, pulmones,
aorta, hígado, riñón, vejiga urinaria, páncreas, estómago,
intestino delgado, intestino grueso, timo, bazo, nodos linfáticos y
médula ósea. El estudio de toxicidad aguda revela, que una
administración sencilla del tetrapéptido a los animales en la dosis
de 5000 veces que exceden la dosis terapéutica, recomendada para
administración clínica, no origina reacciones tóxicas, que
proporciona un amplio diapasón terapéutico de la sustancia.
El estudio de la toxicidad crónica y subaguda
del tetrapéptido muestra la ausencia de efectos colaterales en caso
de administración a largo plazo de la sustancia en las dosis, que
exceden aquellas terapéuticas en 100-1000 veces. El
estudio del efecto terapéutico en la composición morfológica de la
sangre del conejillo de indias revela el incremento en cantidad de
leucocitos en tres y seis meses después del inicio de la
administración de la sustancia (tabla 9). El otro índice refleja la
composición morfológica de la sangre de los animales que permanece
bastante tiempo sin cambio. No se registra influencia significativa
de la preparación de ESR, así como también en la resistencia de
eritrocitos y en los índices bioquímicos de suero sanguíneo.
La evaluación del estado general de los
animales, así como también de los índices morfológicos y bioquímicos
de la sangre periférica, el estado morfológico de órganos internos,
el estado del sistema respiratorio y vascular, de las funciones del
hígado y el riñón no muestra cambios patológicos en el
organismo.
La ausencia de toxicidad general permite a la
sustancia farmacéutica recomendada, que contiene el tetrapéptido
como un agente de péptido activo, para estudios clínicos.
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\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> SANKT-PETERBURGSKAYA
OBSCHESTVENNAYA ORGANIZATSIYA "SANKT-PETERBURGSKIY
INSTITUT BIOREGULYATSII I GERONTOLOGIL SZO RAMN".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Sustancia de péptido que restaura la
Función de miocardio
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> IBG/10/04
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> RU 2004118699
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2004-06-22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> Versión patente 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El tetrapéptido
alanil-glutamil-aspartil-arginina
restaura la función del miocardio al influenciar el potencial
proliferativo de las células, la normalización de bioenergéticos y
la ultra estructura de los cardiomiocitos, así como también reduce
la intensidad de los procesos de peroxidación de lípido en células
de miocardio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Glu Asp Arg}
Claims (4)
1. Tetrapéptido
alanil-glutamil-aspartil-arginina
con la Fórmula general: secuencia 1
Ala-Glu-Asp-Arg [SEQ
ID NO: 1].
2. Tetrapéptido
alanil-glutamil-aspartil-arginina
con la Fórmula general: secuencia 1
Ala-Glu-Asp-Arg [SEQ
ID NO:1], que revela actividad biológica, que se manifiesta en la
restauración de la función del miocardio.
3. Sustancia farmacológica de naturaleza péptido
que restaura la función del miocardio, que contiene el agente de
péptido activo y un portador admisible farmacéuticamente, y se
caracteriza por el hecho que, contiene una cantidad efectiva
de tetrapéptido
Ala-Glu-Asp-Arg [SEQ
ID NO:1] como un agente de péptido activo.
4. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizada por el hecho de que está destinada para
administración oral o parenteral.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| RU2004118699 | 2004-06-22 | ||
| RU2004118699/15A RU2255756C1 (ru) | 2004-06-22 | 2004-06-22 | Пептидное соединение, восстанавливающее функцию миокарда |
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