ES2302079T3 - Derivados de piperazina y metodos de uso. - Google Patents

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Jian J. Chen
Ben C. Askew
Kaustav Biswas
Jennifer N. Chau
Derin C. D'amico
Scott Harried
Thomas Nguyen
Wenyuan Qian
Jiawang Zhu
Christopher H. Fotsch
Nianhe Han
Aiwen Li
Qingyian Liu
Nobuko Nishimura
Rana Nomak
Tanya Peterkin
Babak Riahi
Kevin Yang
Chester Chenguang Yuan
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) donde q es 0-3; donde t es 0-2; donde X se selecciona entre NH, S, O y NR a ; donde R a se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, -C(O)R 8 , -CO2R 8 , -C(O)NR 8 R 80 , -SO2R 8 y-SO2NR 8 R 80 ; siempre que R 3 y R 3a o R 4 y R 4a juntos no formen oxo si R a es-C(O)R 8 , -CO2R 8 , -C(O)NR 8 R 80 , -SO2R 8 o-SO2NR 8 R 80 ; donde R se selecciona entre: 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-ilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo; sustituido con un radical alcalino, sustituido opcionalmente con cloro, donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C1-C6, cicloalquil(C1-C6) alquilaminoalquilo C1-C6, heterociclilaminoalquilo C1-C6, heterociclilalquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6, arilamino-alquilo C1-C6, arilalquil(C1-C6) aminoalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)aminoalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)aminoalcoxi-(C1-C6)alcoxi C1-C6, aminoalcoxi C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6, alquil(C1-C4)amino-alquenilo C2-C6, heterociclilalquenilo C2-C6 que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C1-C6)aminoalquilo C2-C6, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH2, -OH, -CN, -CF3, alquil(C1-C6)amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6) alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, dialquil(C1-C6)amino, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NR 8 R 8 ¿, -NR 8 C(O)R 80 , =NCN; y alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH2, -OH, -CN, -CF3, alquil(C1-C6) amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, dialquil (C1-C6)amino, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NR 8 R 8 ¿, y-NR 8 C(O)R 80 , donde R 1 se selecciona entre H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido, arilo y arilo sustituido; donde R 2 se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo, donde R 2 está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH2, hidroxilo, ciano, alquil(C1-C6) amino, oxo, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, dialquil(C1-C6)amino, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NR 8 R 80 , -NR 8 C(O)R 80 , alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde R 3 , R 3a , R 4 , R 4a , R 5 y R 5a se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 sustituido; o donde R 3 y R 3a juntos forman oxo, o R 4 y R 4a juntos forman oxo, o R 5 y R 5a juntos forman oxo; donde R 8 y R 80 son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo; donde R x se selecciona entre H, haloalquilo C1-C3, y alquilo C1-C3; y donde cada alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH2, hidroxilo, ciano, alquil(C1-C6)amino, haloalquilo C1-C6, oxo, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6) alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, dialquil(C1-C6)amino, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O) NR 8 R 80 , y-NR 8 C(O)R 80 , o sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.

Description

Derivados de piperazina y métodos de uso.
Esta invención se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar trastornos relacionados con la inflamación, incluyendo el dolor.
Más de dos millones de personas sólo en los Estados Unidos están incapacitadas por el dolor crónico un día cualquiera (T. Jessell & D. Kelly, Pain and Analgesia en PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE, tercera edición (E. Kandel, J. Schwartz, T. Jessell, eds., (1991)). Desafortunadamente, los tratamientos actuales para el dolor son sólo parcialmente eficaces, y muchos ocasionan la alteración del estilo de vida, debilitamiento, y/o efectos secundarios peligrosos. Por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINEs") tales como la aspirina, el ibuprofeno, y la indometacina son moderadamente eficaces contra el dolor inflamatorio pero son también renalmente tóxicos, y las dosis altas tienden a ocasionar irritación gastrointestinal, ulceración, hemorragias, incremento de riesgo cardiovascular, y confusión. Los pacientes tratados con opiáceos experimentan frecuentemente confusión y estreñimiento, y el uso de opiáceos a largo plazo está asociado con la tolerancia y la dependencia. Los anestésicos locales tales como la lidocaína y la mixelitina inhiben simultáneamente el dolor y ocasionan pérdida de la sensación normal. Además, cuando se utilizan sistémicamente, los anestésicos locales están asociados con efectos cardiovasculares adversos. De este modo, existe actualmente una necesidad no satisfecha en el tratamiento del dolor crónico.
El dolor es una percepción basada en señales recibidas del entorno y transmitidas e interpretadas por el sistema nervioso (para una revisión, véase M. Millan, Prog. Neurobiol. 57:1-164 (1999)). Estímulos nocivos tales como el calor y el tacto hacen que receptores sensoriales especializados de la piel envíen señales al sistema nervioso central ("SNC"). Este procedimiento se denomina nocicepción, y las neuronas sensoriales periféricas que lo median son los nociceptores. Dependiendo de la fuerza de la señal de los nociceptores y de la abstracción y la elaboración de esta señal por el SNC, una persona puede experimentar o no un estímulo nocivo como doloroso. Cuando la propia percepción del dolor es calibrada apropiadamente con respecto la intensidad del estímulo, el dolor sirve a su función protectora deseada. No obstante, ciertos tipos de daño tisular causan un fenómeno, conocido como hiperalgesia o pronocicepción, en el que estímulos relativamente inocuos son percibidos como intensamente dolorosos puesto que los umbrales de dolor de la persona se ha rebajado. Tanto la inflamación como el daño nervioso pueden inducir hiperalgesia. Así, las personas afectadas de condiciones inflamatorias, tales como quemaduras solares, osteoartritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades vasculares del colágeno (que incluyen artritis reumatoide y lupus) y similares, a menudo experimentan aumento de las sensaciones de dolor. De un modo similar, los traumas, la cirugía, la amputación, los abscesos, la causalgia, las enfermedades vasculares del colágeno, las enfermedades desmielinizantes, la neuralgia del trigémino, el cáncer, el alcoholismo crónico, el ictus, el síndrome del dolor talámico, diabetes, las infecciones por herpes, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), las toxinas y la quimioterapia causan lesiones nerviosas que dan como resultado dolor.
A medida que los mecanismos mediante los cuales los nociceptores transducen las señales externas en condiciones normales e hiperalgésicas se comprenden mejor, se pueden localizar los procesos implicados en la hiperalgesia para inhibir la disminución del umbral del dolor y reducir de ese modo la cantidad de dolor experimentado.
La bradiquinina (BK) y el péptido relacionado, kalidina (Lys-BK) median las acciones fisiológicas de las quininas sobre los sistemas cardiovascular y renal. No obstante, los péptidos activos, BK y kalidina, son degradados rápidamente por las peptidasas en plasma y otros fluidos biológicos y por las liberadas a partir de una variedad de células, de manera que se informa que la vida media de BK en plasma es de aproximadamente 17 segundos (1). La BK y la kalidina son metabolizadas rápidamente en el organismo por la carboxipeptidasa N, que elimina el resto arginina carboxi terminal generando des-Arg BK o des-Arg kalidina. La des-Arg-kalidina se encuentra entre las quininas predominantes en seres humanos y media las acciones patofisiológicas de las quininas en seres humanos. Además de ser un péptido proinflamatorio muy potente, se sabe que la des-Arg-BK o la des-Arg-kalidina inducen vasodilatación, permeabilidad vascular, y broncoconstricción (para una revisión, véase Regoli y Barabe, Pharmacological Rev, 32(1), 1-46 (1980)). Además, parece que la des-Arg-BK y la des-Arg-kalidina son mediadores particularmente importantes de la inflamación y del dolor inflamatorio así como que están implicadas en el mantenimiento de los mismos. Existe también una colección de datos considerable que implica la producción excesiva de des-Arg-kalidina en las condiciones en las que el dolor es una característica prominente tales como el choque séptico, la artritis, la angina, y la migraña.
Los receptores de membrana que median las acciones pleiotrópicas de las quininas son de dos clases distintas, designadas B1 y B2. Ambas clases de receptores se han clonado y secuenciado a partir de una diversidad de especies, incluyendo seres humanos (Menke, et al, J. Biol. Chem. 269, 21583-21586 (1994); Hess et al, Biochem Biophys. Res. Commun. 184, 260-268 (1992)). Son receptores acoplados a la proteína G típicos que tienen siete supuestas regiones que abarcan la membrana. En diferentes tejidos, los receptores de BK están acoplados a cada segundo mensajero conocido. Los receptores B2, que tienen una mayor afinidad por BK, parece que son la forma más predominante de receptor de bradiquinina. Esencialmente todas las respuestas fisiológicas normales y muchas respuestas patofisiológicas a la bradiquinina están mediadas por los receptores B2.
Los receptores B1, por otra parte, tienen una mayor afinidad por la des-Arg-BK en comparación con BK, mientras que la des-Arg-BK es inactiva en los receptores B2. Además, los receptores B1 no se expresan normalmente en la mayor parte de los tejidos. Su extensión está inducida tras la lesión o el daño tisular así como en ciertas clases de inflamación crónica o ataque sistémico (F. Marceau, et al., Immunopharmacology, 30,1-26 (1995)). Además, las respuestas mediadas por los receptores B1 están reguladas al alza desde un nivel nulo siguiente a la administración de lipopolisacáridos bacterianos (LPS) o citoquinas inflamatorias en conejos, ratas, y cerdos.
Las propiedades inductoras de dolor de las quininas acopladas a la expresión inducible de los receptores B1 hacen del receptor B1 una diana interesante en el desarrollo de agentes antiinflamatorios, antinociceptivos, antihiperalgésicos y analgésicos que se pueden dirigir específicamente a los tejidos dañados con acciones mínimas en tejidos normales.
Se han descrito ciertos compuestos como antagonistas de bradiquinina. En la publicación WO 03/07958, publicada el 30 de Enero de 2003, se describen tetrahidroquinoxalinas. Las dihidroquinoxalinonas se describen en una comunicación JACS.
Las piperazino-2,3,5-trionas se describen en Tet. Lett., 40, 7557-7560 (1999). En la solicitud Europea 641779, publicada el 8 de Marzo de 1995 se describen 3,6-dioxopiperazinas como inhibidores de la agregación plaquetaria.
El problema fundamental de la presente invención es proporcionar medicamentos nuevos, seguros y efectivos para el tratamiento de la inflamación y el dolor.
Este problema es resuelto por un compuesto de Fórmula I
1
donde q es 0-3;
donde t es 0-2;
donde X se selecciona entre NH, S, O y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, -C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} y-SO_{2}NR^{8}R^{8'}; siempre que R^{3} y R^{3a} o R^{4} y R^{4a} juntos no formen oxo si R^{a} es-C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} o-SO_{2}NR^{8}R^{8'};
donde R se selecciona entre:
1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-ilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo; sustituido con un radical alcalino, sustituido opcionalmente con cloro,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquil(C_{1}-C_{6})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'},
donde R^{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, arilo y arilo sustituido;
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidro-isoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido;
donde R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{4a}, R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido;
o donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo, o R^{4} y R^{4a} juntos forman oxo, o R^{5} y R^{5a} juntos forman oxo;
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
donde R^{x} se selecciona entre H, haloalquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
donde cada alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'},
o sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
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La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde q es 1-2; y donde t es 1. También se refiere a compuestos donde q es 1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde X se selecciona entre NH y NR^{a}; y donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{3}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde X es NH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde R^{1} es H o metilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde R^{2} se selecciona entre fenilalquenilo C_{2}-C_{4}, fenilo, naftilo, heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heteroarilo que contiene azufre de 5 miembros, heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, heterociclilo de 9 miembros, y heterociclilo de 10 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 2-tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, 3-piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; y donde R^{2} está sustituido opcionalmente; preferiblemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, cloro, metoxi, -OCF_{3} o-CF_{3}; tales como 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo y 4-t-butilfenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{3}; y donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
Alternativamente, la invención también se refiere a compuestos donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y metilo; y donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo inferior, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, y trifluorometilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I R^{x} es H, metilo o trifluorometilo, por ejemplo H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II
2
donde X se selecciona entre NH, S, O y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, -C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} y-SO_{2}NR^{8}R^{8'}; siempre que R^{3} y R^{3a} o R^{4} y R^{4a} juntos no formen oxo si R^{a} es-C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} o-SO_{2}NR^{8}R^{8'};
donde R se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo sustituido con un radical alcalino, sustituido opcionalmente con cloro,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'},
donde R^{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, arilo y arilo sustituido;
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido;
donde R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{4a}, R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo sustituido;
o donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo, o R^{4} y R^{4a} juntos forman oxo, o R^{5} y R^{5a} juntos forman oxo;
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
donde R^{x} se selecciona entre H, haloalquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
donde cada alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'},
o sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
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La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II donde X se selecciona entre NH y NR^{a}; y donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{3}; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II donde X es NH; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II donde R^{1} es H o metilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II donde R^{2} se selecciona entre fenilalquenilo C_{2}-C_{4}, fenilo, naftilo, heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, heterociclilo de 9 miembros, y heterociclilo de 10 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 2-tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, 3-piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; y donde R^{2} está sustituido opcionalmente; preferiblemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, cloro, metoxi, -OCF_{3} o-CF_{3}; tales como 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo y 4-t-butilfenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{3}; y donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
Alternativamente, la invención también se refiere a compuestos donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y metilo; y donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo inferior, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, y trifluorometilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II R^{x} es H, metilo o trifluorometilo, por ejemplo H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
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La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III
3
donde R se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, indan-1-ilo e indan-2-ilo sustituido con uno a dos radicales alcalinos, y sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6})-alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, - COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
donde R^{1} se selecciona entre H, y alquilo C_{1}-C_{2};
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidro-isoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; y
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
o sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III
donde R se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, indan-1-ilo e indan-2-ilo.
La invención también se refiere a compuestos donde cada R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; donde R^{1} se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{2}; donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclil-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, hetero-cicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; y donde cada uno de dichos sustituyentes alcalinos está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; donde cada R^{2} es dicho sustituido opcionalmente; donde R^{1} es H; y donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, mono-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, mono-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV
4
donde el anillo C es un radical carbocíclico saturado de 4 a 7 miembros; sustituido opcionalmente con halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido;
donde R' se selecciona entre
5
donde R^{1} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{2};
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donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidro-isoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo; y
donde R^{9}, R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y representan H, halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, un radical alcalino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
y sus sales farmacéuticamente aceptables siempre que al menos uno de R^{9}, R^{10} y R^{11} sea un radical alcalino; siempre que adicionalmente el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'},-NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
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La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV
donde R^{9} y R^{11} son H; y donde R^{10} se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metiletilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)-propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-metilamino-metilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropilaminometilo, N,N-di(isopropil)amino-metilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)-aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropilaminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropilmetilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilaminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetilaminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropipendin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinilmetilo, 4-(dimetilamino)pipendin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azocan-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, (1,3,3-trimetil-6-azaciclo[3,2,1]oct-6-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{10} y R^{11} son H; y donde R^{9} se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutilaminoetilo, (2,2-dimetil)-propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-metilamino-metilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropilaminometilo, N,N-di(isopropil)amino-metilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropilaminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropilmetilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilaminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetilaminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinilmetilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azocan-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, (1,3,3-trimetil-6-azaciclo[3,2,1]oct-6-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{9} y R^{10} son H; y donde R^{11} se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutilaminoetilo, (2,2-dimetil)-propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-metilamino-metilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropilaminometilo, N,N-di(isopropil)amino-metilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)-aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropilaminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropilmetilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilaminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetilaminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-l-ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinilmetilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azocan-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, (1,3,3-trimetil-6-azaciclo[3,2,1]oct-6-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde el anillo C se selecciona entre
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donde R^{b} se selecciona independientemente entre R', H y alquilo C_{1}-C_{2}; donde R^{y} se selecciona entre halo, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{4}, sustituido alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros saturado o parcialmente saturado no sustituido; y donde R'' es R' cuando R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}, o R'' es hidrógeno cuando R^{b} es R'; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxol-6-ilo, 1-benzofur-2-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tien-2-ilo, 5-isoxazoltien-2-ilo, benzotien-2-ilo, tieno[3,2-c]piridin-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, tetrahidroisoquinolilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; donde cada R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
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La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{2} se selecciona entre 2-naftilo, 1-naftilo, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-bifenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-metilfenilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{1} es H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{2} es 2-naftilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{2} es 3,4-diclorofenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV donde R^{2} es 3-trifluorometilfenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula VI
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donde R se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo sustituido con un radical alcalino, sustituido opcionalmente con cloro,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'},
donde R^{1} se selecciona entre H, y alquilo C_{1}-C_{2};
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidro-isoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; y
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
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La invención también se refiere a compuestos donde cada R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; donde R^{1} se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{2}; donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclil-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; y donde cada uno de dichos sustituyentes alcalinos está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a compuestos donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; donde cada R^{2} es dicho sustituido opcionalmente; donde R^{a} es H; y donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, mono-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, mono-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la Fórmula I consiste en los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-piperizin-2(R,S)-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-Dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
2-[3-Oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperizin-2-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-acetamida;
2-((2R,S)-5,5-dimetil-3-oxo-1-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonil)-2-piperazinil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
N-[6-(t-Butilamino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida
N-((1R,S)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-5,5-dimetil-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida; y
2-[5,5-Dimetil-3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperizin-2(R,S)-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-il)-acetamida.
Indicaciones
Los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de un trastorno tal como el dolor agudo, el dolor dental, el dolor de espalda, el dolor lumbar, el dolor de los traumatismos, el dolor quirúrgico, el dolor resultante de la amputación o los abscesos, la causalgia, la fibromialgia, las enfermedades desmielinizantes, la neuralgia del trigémino, el cáncer, el alcoholismo crónico, el ictus, el síndrome del dolor talámico, diabetes, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), las toxinas y la quimioterapia, la cefalea general, la migraña, la cefalea en racimos, los síndromes vasculares y no vasculares mixtos, la cefalea por tensión, la inflamación general, la artritis, las enfermedades reumáticas, el lupus, la osteoartritis, los trastornos inflamatorios del intestino, los trastornos inflamatorios del ojo, los trastornos inflamatorios de la vejiga o la vejiga inestable, la psoriasis, las enfermedades cutáneas con componentes inflamatorios, la quemadura solar, la carditis, la dermatitis, la miositis, la neuritis, las enfermedades vasculares del colágeno, las afecciones inflamatorias crónicas, el dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, el dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, el dolor neuropático diabético, el dolor simpáticamente mantenido, los síndromes de desaferenciación, el asma, la rinitis vasomotora o alérgica, la lesión o disfunción del tejido epitelial, el herpes simplex, la neuralgia post-herpética, los trastornos de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, las heridas, las quemaduras, las reacciones cutáneas alérgicas, la pruritis, el vitíligo, los trastornos gastrointestinales generales, la colitis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la ulceración gástrica, las úlceras duodenales, el síndrome del dolor talámico, la diabetes, las toxinas y la quimioterapia, el choque séptico, y los trastornos bronquiales.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la prevención o para el tratamiento de un trastorno tal como el dolor agudo, el dolor dental, el dolor de espalda, el dolor lumbar, el dolor de traumas, el dolor quirúrgico, el dolor resultante de la amputación o los abscesos, la causalgia, la fibromialgia, las enfermedades desmielinizantes, la neuralgia del trigémino, el cáncer, el alcoholismo crónico, el ictus, el síndrome del dolor talámico, la diabetes, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), las toxinas y la quimioterapia, la cefalea general, la migraña, la cefalea en racimos, los síndromes vasculares y no vasculares mixtos, la cefalea por tensión, la inflamación general, la artritis, las enfermedades reumáticas, el lupus, la osteoartritis, los trastornos inflamatorios del intestino, los trastornos inflamatorios del ojo, los trastornos inflamatorios de la vejiga o la vejiga inestable, la psoriasis, las enfermedades cutáneas con componentes inflamatorios, la quemadura solar, la carditis, la dermatitis, la miositis, la neuritis, las enfermedades vasculares del colágeno, las afecciones inflamatorias crónicas, el dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, el dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, el dolor neuropático diabético, el dolor simpáticamente mantenido, los síndromes de desaferenciación, el asma, la rinitis vasomotora o alérgica, la lesión o disfunción del tejido epitelial, el herpes simplex, la neuralgia post-herpética, los trastornos de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, las heridas, las quemaduras, las reacciones cutáneas alérgicas, la pruritis, el vitíligo, los trastornos gastrointestinales generales, la colitis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la ulceración gástrica, las úlceras duodenales, el síndrome del dolor talámico, la diabetes, las toxinas y la quimioterapia, el choque séptico y los trastornos bronquiales.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere al uso de uno o más de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tal como el dolor agudo, el dolor dental, el dolor de espalda, el dolor lumbar, el dolor de los traumas, el dolor quirúrgico, el dolor resultante de la amputación o los abscesos, la causalgia, la fibromialgia, las enfermedades desmielinizantes, la neuralgia del trigémino, el cáncer, el alcoholismo crónico, el ictus, el síndrome del dolor talámico, la diabetes, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), las toxinas y la quimioterapia, la cefalea general, la migraña, la cefalea en racimos, los síndromes vasculares y no vasculares mixtos, la cefalea por tensión, la inflamación general, la artritis, las enfermedades reumáticas, el lupus, la osteoartritis, los trastornos inflamatorios del intestino, los trastornos inflamatorios del ojo, los trastornos inflamatorios de la vejiga o la vejiga inestable, la psoriasis, las enfermedades cutáneas con componentes inflamatorios, la quemadura solar, la carditis, la dermatitis, la miositis, la neuritis, las enfermedades vasculares del colágeno, las afecciones inflamatorias crónicas, el dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, el dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, el dolor neuropatico diabético, el dolor simpáticamente mantenido, los síndromes de desaferenciación, el asma, la rinitis vasomotora o alérgica, la lesión o disfunción del tejido epitelial, el herpes simplex, la neuralgia post-herpética, los trastornos de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, las heridas, las quemaduras, las reacciones cutáneas alérgicas, la pruritis, el vitíligo, los trastornos gastrointestinales generales, la colitis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la ulceración gástrica, las úlceras duodenales, el síndrome del dolor talámico, la diabetes, las toxinas y la quimioterapia, el choque séptico y los trastornos bronquiales.
Los compuestos de esta invención pueden actuar también como inhibidores de otros receptores o quinasas, y de este modo ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Definiciones
Se pretende que la frase "terapéuticamente eficaz" califique la cantidad de cada agente, que alcanzará el objetivo de la mejora de la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando a su vez los efectos secundarios adversos asociados típicamente a las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos eficaces para el dolor alivian la sensación de dolor del paciente. Alternativamente, los agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de la inflamación minimizan el daño por inflamación y similares.
El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico (que evita el comienzo de los trastornos en conjunto o retrasa el comienzo de una fase pre-clínicalmente evidente de trastornos en los individuos).
El término "H" denota un solo átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando el término "alquilo" se utiliza, ya sea solo o en otros términos tales como "haloalquilo", "cianoalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono, o según se indique de otra manera. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Son incluso más preferidos los radicales alquilo inferior que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye radicales divalentes tales como metilenilo y etilenilo.
El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono, o según se indique de otra manera. Radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales alquenilo incluyen etenilo, 2-propenilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono, o según se indique de otra manera. Son radicales alquinilo más preferidos los radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, y 4-metilbutinilo.
El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales donde uno o más cualesquiera átomos de carbono alquílicos está sustituido con halo como se ha definido antes. Están específicamente abarcados los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo-y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoro-etilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa los radicales alquilo que tienen todos los átomo de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Son radicales hidroxialquilo más preferidos los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Son incluso más preferidos los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alcoxi más preferidos los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y t-butoxi. Son incluso más preferidos los radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Son incluso más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, y fluoropropoxi.
El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales alcoxilo. Son radicales alcoxialquilo más preferidos los radicales "alcoxialquilo inferior" respectivamente que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo, metoxietilo, y similares. Son incluso más preferidos los radicales alcoxialquilo inferior que tienen respectivamente radicales alquílicos de uno a tres átomos de carbono.
El término "arilo", solo o combinado, significa un sistema aromático carbocíclico que contienen uno o dos anillos donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Un arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, y alquil(inferior)amino. Benzodioxolilo se considera arilo.
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El término "heterociclilo" abarca radicales anulares que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos se pueden seleccionar nitrógeno, azufre y oxígeno. No se incluyen los anillos que contienen porciones-O-O-o-S-S-. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino, y alquil(inferior)amino.
Los ejemplos de los radicales heterocíclico saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [p. ej. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinil]; grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej. morfolinilo]; grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., tiazolidinil]. Los ejemplos de los radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
Los ejemplos de los radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", incluyen grupos heteromonociclilo de 5 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [p. ej., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros insaturados que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furanilo, 3-furanilo, etc.; grupos heteromonocíclicos de 5 a 6 miembros insaturados que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos de 5 a 6 miembros insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [p. ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupos heteromonocíclicos de 5 a 6 miembros insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [p. ej., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El término también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [p. ej., tetrazolo [1,5-b]piridazinil]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej. benzoxazolilo, benzoxadiazolil]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo].
El término también incluye anillos heterocíclicos que contienen grupos espiro y oxi, unidos mediante puentes, tales como 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, ftalimidilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, y (1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo).
Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Los ejemplos más preferidos de los radicales heteroarilo incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furanoilo, y pirazinilo. Los radicales heteroarilo incluso más preferidos son heteroarilo de 5 o 6, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furanoilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piperidinilo y pirazinilo.
El término "sulfonilo", utilizado solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes-SO_{2}-.
Los términos "sulfamilo," "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo," solos o utilizados con términos tales como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilamino-sulfonilo", denotan un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).
El término "cicloalquilaminoalquilo" incluye "N-cicloalquilaminoalquilo" y "N,N-dicicloalquilamino-alquilo" donde los radicales alquilo están sustituidos independientemente, respectivamente, con un radical cicloalquilo, o dos radicales cicloalquilo. Son radicales cicloalquilaminoalquilo más preferidos los radicales "cicloalquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo con uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales cicloalquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo con uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquil(inferior)aminosulfonilo incluyen N-ciclohexilaminometilo, y N-ciclopentilaminoetilo.
El término "cicloalquil-alquilaminoalquilo" abarca los radicales cicloalquilo descritos antes, unidos a un radical alquilaminoalquilo. Son más preferidos los radicales cicloalquilalquilaminoalquilo que tienen independientemente radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono.
El término "N-arilaminoalquilo" denota radicales alquilo sustituidos con un radical arilo. Son radicales arilaminoalquilo más preferidos los radicales "N-arilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales fenilaminoalquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenilaminoetilo.
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El término "aralquilaminoalquilo" abarca los radicales aralquilo descritos antes, anclados a un radical aminoalquilo. Son más preferidos los radicales arilalquilaminoalquilo inferior que tienen independientemente radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono.
El término "heterociclilaminoalquilo" abarca los radicales heterociclilo descritos antes, anclados a un radical aminoalquilo.
El término "heteroarilalquilaminoalquilo" abarca los radicales heteroarilalquilo descritos antes, anclados a un radical aminoalquilo. Son más preferidos los radicales heteroarilalquilaminoalquilo inferior que tienen, independientemente, radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono.
Los términos "carboxi" o "carboxilo", utilizado solo o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denota-CO_{2}H.
El término "carbonilo", utilizado solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", denota -(C=O)-.
El término "alquilcarbonilo" denota radicales carbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo. Es más preferido "alquil(inferior)carbonilo" que tiene los radicales alquilo inferior descritos antes unidos a un radical carbonilo.
El término "arilcarbonilo" denota radicales carbonilo sustituidos con un radical arilo. Son más preferidos los radicales "fenilcarbonilo sustituido opcionalmente".
El término "cicloalquilcarbonilo" denota radicales carbonilo sustituidos con un radical cicloalquilo. Son más preferidos los radicales "cicloalquilcarbonilo sustituido opcionalmente", incluso más preferiblemente que contienen cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
El término "heterociclilcarbonilo" denota radicales carbonilo sustituidos con un radical heterociclilo. Son más preferidos los radicales "heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente de 5-6 miembros".
El término "aminocarbonilo" cuando se utiliza por sí mismo o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiamino-carbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", denota un grupo amida de fórmula H_{2}NC(=O)-.
Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo e independientemente con dos radicales alquilo, respectivamente. Son más preferidos los grupos "alquil(inferior)aminocarbonilo" que tiene los radicales alquilo inferior descritos antes anclados a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo.
El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más amino radicales. Los radicales aminoalquilo más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Son incluso más preferidos los radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido independientemente con un radical alquilo. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son los radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
El término "heterociclilalquilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con heterocíclico. Son radicales heterociclilalquilo más preferidos los radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquílicas de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Son incluso más preferidos los radicales heteroarilalquilo que tienen porciones alquílicas de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridinilmetilo y tienilmetilo.
El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales aralquilo unidos mediante fenilo a las porciones alquílicas que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquenilo" abarca radicales alquenilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquenilo preferibles son los radicales "arilalquenilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a los radicales alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniletenilo. El arilo en dicho arilalquenilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH_{3}S-).
El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales haloalquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo divalente-S(=O)-. Son más preferidos los radicales alquil(inferior)sulfinilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "arilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical arilo, unido a un átomo divalente-S(=O)-. Son incluso más preferidos los radicales fenilsulfinilo sustituidos opcionalmente.
El término "haloalquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo divalente-S(=O)-. Son incluso más preferidos los radicales haloalquil(inferior)sulfinilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, incluyendo los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino". Los radicales alquilamino más preferidos son los radicales "alquil(inferior)amino" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)amino que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los grupos "alquilamino" pueden ser mono o dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
El término "arilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del radical.
El término "heteroarilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular heteroarílica del radical.
El término "aralquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo. Son más preferidos los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})amino, tales como N-bencilamino. Los radicales "aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del radical.
El término "alquilaminoalquilamino" denota grupos alquilamino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilamino. Son más preferidos los radicales alquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{1}-C_{3})amino.
El término "alquilaminoalcoxialcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi. Son radicales alquilaminoalcoxialcoxi más preferidos los radicales "alquil(inferior)amino-alcoxialcoxi" que tienen independientemente radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)amino-alcoxialcoxi que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminoetoximetoxi, N,N-dimetilaminoetoximetoxi, N,N-dietilaminometoximetoxi, y similares.
El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Son radicales alquilaminoalcoxi más preferidos los radicales "alquil(inferior)aminoalcoxi" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)aminoalcoxi que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N,N-dietilaminoetoxi y similares.
El término "aminoalcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con en radical amino. Son radicales aminoalcoxi preferidos los radicales "aminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Los radicales aminoalcoxi adecuados pueden ser aminoetoxi, aminometoxi, aminopropoxi y similares.
Los términos "N-aralquil-N-alquilamino" y "N-alquil-N-arilamino" denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo, respectivamente, para un grupo amino.
El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.
El término "aralquiltio" abarca los radicales aralquilo descritos antes, unidos a un átomo de azufre divalente. Son más preferidos los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})tio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo sustituidos opcionalmente, como se ha definido antes, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi.
El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Son radicales aralcoxi más preferidos los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo sustituidos opcionalmente unidos a un radical alcoxi inferior como se ha descrito antes.
El término "heterocicliloxi" abarca radicales heterociclilo sustituidos opcionalmente, como se ha definido antes, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen piperidiloxi.
El término "heterociclilalcoxi" abarca radicales heterociclilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Son radicales heterociclilalcoxi más preferidos los radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente unidos a un radical alcoxi inferior como se ha descrito antes.
El término "heterocicliloxialquilo" abarca radicales heteroarilo unidos a través de un átomo de oxígeno del éter a un radical alquilo. Son radicales heterocicliloxialquilo más preferidos los radicales "heteroariloxialquilo inferior" que tienen radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente anclados a un radical-O-alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo, y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Están incluidos los compuestos "cicloalquenilo" y "cicloalquildienilo". Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
El término "radical alcalino" o "radicales alcalinos" significa amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, aril(C_{1}-C_{6})amilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; más específicamente amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclil(C_{1}-C_{6})alquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; y más específicamente, amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropilamino-metilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropil-aminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropil-metilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutil-aminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetil-aminoetilo, 4,5-dihidroimidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinil-metilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azocan-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, (1,3,3-trimetil-6-azaciclo[3,2,1]oct-6-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo. Cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}. En una realización, el radical alcalino se selecciona entre cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros. En otra realización, el radical alcalino se selecciona entre cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterocililaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros cualquiera de los cuales está sustituido con COOR_{8}, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo.
Se pretende que el término "que comprende" no tenga límites fijos, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos.
La memoria y las reivindicaciones contienen una lista de especies que utilizan el lenguaje "seleccionado entre ... y ..." y "es ... o ..." (referidas a veces como grupos de Markush). Cuando este lenguaje se utiliza en esta solicitud, a no ser que se indique lo contrario se quiere significar el grupo en su totalidad, o cualquiera de sus miembros individuales, o cualquiera de sus subgrupos. El uso de este lenguaje tiene simplemente el fin de abreviar y no se pretende de ningún modo limitar la eliminación de los elementos individuales o subgrupos del género.
La presente invención incluye preferiblemente compuestos que ejercen antagonismo sobre la bradiquinina 1.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo o crónico o de unos estados de enfermedad mediados por inflamación, incluyendo los descritos previamente. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento antiinflamatorio. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de la bradiquinina 1. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas I-VI asociado con al menos un portador, coadyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Combinaciones
Si bien los compuestos de la invención se pueden administrar como único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar combinados con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran combinados, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o sucesivamente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden suministrar en forma de una sola composición.
Se pretende que la frase "co-terapia" (o "terapia combinada"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de manera sucesiva en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también se pretende que abarque la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una capsula sencilla que tiene una razón fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples para cada agente.
Los presentes compuestos también se pueden utilizar en terapias combinadas con opiáceos y otros analgésicos antidolorosos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir no adictivos), inhibidores de la absorción de monoaminas, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la Sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, y darecoxib, AINEs, y bloqueadores del canal del sodio, entre otros. Serían más preferidas las combinaciones con compuestos seleccionados entre morfina, meperidina, codeína, pentazocina, buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, hidrocodona, oxicodona, metadona, tetrahidrocannibinol, pregabalina, Tramadol [enantiómero (+)], DuP 747, Dinorfina A, Enadolina, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofeno (paracetamol), propoxifeno, nalbufina, E-4018, filenadol, mirtentanil, amitriptilina, DuP631, Tramadol [enantiómero (-)], GP-531, acadesina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemato de tramadol, Dinorfina A, E-2078, AXC_{3}742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994, y CP-99,994.
Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar también en co-terapias con otros tratamientos para la inflamación, p. ej. esteroides, AINEs, inhibidores de iNOS, inhibidores de p38, inhibidores de TNF, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor LTB_{4} e inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}.
La presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I-VI.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de este modo son susceptibles de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de sus mezclas racémicas o no racémicas. A no ser que se indique lo contrario, los compuestos de la presente invención, según se representan o nombran, pueden existir en forma de racemato, enantiómero individual, o cualquier mezcla desigual (es decir no 50/50) de enantiómeros, y todas están incluidas en la familia de compuestos de Fórmula I-VI. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, p. ej., mediante formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguido de la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de los isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral, tal como, por ejemplo, una columna CHIRAL-AGP, elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible adicional implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes mediante reacción de compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros purificados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener asimismo utilizando sustancias de partida ópticamente activas. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Los compuestos preferidos de la invención tienen una configuración R en el enlace amida por ejemplo
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9 
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Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, formas tautoméricas, incluyendo aniones enolato cualesquiera, que están incluidos en la familia de compuestos de Fórmula I-VI.
También están incluidas en la familia de compuestos de Fórmula I-VI sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula I-VI se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, carboxílicos heterocíclicos y sulfónicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula I-VI incluyen sales metálicas, tales como las sales elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales elaboradas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmula I-VI.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como HCl, H_{2}SO_{4} y H_{3}PO_{4} y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-20, donde los sustituyentes se definen como para las Fórmulas I-VI, anteriores, excepto cuando se indique adicionalmente.
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Esquema 1
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10 
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Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar de una manera convergente como se describe en el Esquema 1. Los ácidos 1 se acoplan a la amina sustituida 2 utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos normalizadas, por ejemplo con HOBT, EDC, y DIEA en un disolvente, tal como CH_{2}Cl_{2}, y se hacen reaccionar a RT, para proporcionar la amida sustituida 3. Los ácidos 1 están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante métodos de la literatura (por ejemplo mediante el método descrito por Dieter et. al. Liebigs Annalen/Recueil 4, 699-706; 1997). De un modo similar, la amina sustituida 2 está disponible en el mercado, se puede preparar a través de los métodos de la literatura, o se pueden preparar siguiendo los métodos de la literatura descritos para compuestos análogos. Algunos de estos métodos se ilustran en los esquemas subsiguientes. Alternativamente, la amida sustituida 3 es un intermedio para los compuestos de Fórmula I. La acetamida protegida 3 se desprotege y se hace reaccionar con un compuesto sulfonilo activo, tal como un cloruro de sulfonilo sustituido, en presencia de una base, preferiblemente una base orgánica tal como DIEA, en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} para formar los compuestos de sulfonilo sustituidos 4.
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Esquema 2
11
Los compuestos de Fórmula III se pueden preparar como se describe en el Esquema 2. Los ésteres de piperazinilo 5 se pueden preparar haciendo reaccionar las etilendiaminas con diésteres maleato tales como maleato de dimetilo, los ésteres resultantes se acoplan a un compuesto de sulfonilo activo, tal como un cloruro de sulfonilo sustituido, en presencia de una base, preferiblemente una base orgánica tal como DIEA, en un disolvente tal como CH_{3}CN o CH_{2}Cl_{2} para formar el éster de sulfonilpiperazinilo sustituido 6. Después de la hidrólisis, el éster racémico de sulfonilpiperazinilo sustituido 7, se puede resolver en su enantiómero R o S utilizando una amina quiral tal como (R)-\alpha-metilbencilamina como agente de resolución. Después de una ruptura de la sal mediada por ácido, el ácido enantioméricamente puro resultante se hace reaccionar con HNRR^{1} utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos normalizadas, por ejemplo con HOBT, EDC, y DIEA en un disolvente, tal como CH_{2}Cl_{2}, y se hacen reaccionar a RT, para proporcionar la amida sustituida 8. La reacción se mantiene a una temperatura por encima de aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente RT, para producir el compuesto de Fórmula III. De esta manera, se pueden preparar los antípodas racémicos, o R o S de los compuestos de Fórmula III a partir del compuesto 8 racémico o R o S.
Esquema 3
12
El (5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol se prepara mediante el método descrito en el Esquema 3. La (R)-metil-CBS-oxazaborolidina (en un disolvente seco tal como tolueno o diclorometano) se trata con complejo de borano-sulfuro de metilo y éster metílico de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (9). La reacción se mantiene a una temperatura por debajo de RT, preferiblemente por debajo de aproximadamente 0ºC, más preferiblemente a aproximadamente-10ºC, para proporcionar el alcohol 10. La azida 10 se forma a partir del alcohol 11, por ejemplo mediante tratamiento con DPPA y DBU, a una temperatura por encima de aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente RT.
La reducción de la azida 11, por ejemplo con LAH, a una temperatura por encima de aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente RT proporciona el metanol 12. De un modo similar se puede preparar (4-(R)-amino-croman-7-il)-metanol y (1-(R)-amino-indan-5-il)-metanol.
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Esquema 4
13
Los ácidos (5-oxo-piperazin-2-il)-acéticos (donde R^{4} y R^{4A} juntos forman oxo) se pueden preparar en una manera convergente como se describe en el Esquema 4. Los ácidos 13, protegidos por ejemplo con un grupo CBZ, son homologados con monometilmalonato de magnesio para proporcionar el éster protegido 15. Los ácidos 12 están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante métodos de la literatura (por ejemplo mediante el método descrito por Patino-Molina, R. Tetrahedron (1999) 55, 15001. De un modo similar, el monometilmalonato de magnesio 14 se puede preparar siguiendo los métodos de la literatura descritos por Reetz, M.T., en J. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1979) 18, 72. El éster protegido 15 se desprotege, por ejemplo mediante hidrogenación del grupo CBZ, que a su vez se puede hacer reaccionar con ZnCl_{2} para formar la imina que se puede reducir, por ejemplo por ejemplo con NaBH_{3}CN, para producir éster de 5-oxopiperazin-2-ilo 16. La hidrólisis del éster siguiendo las condiciones comunes de la literatura seguido de la protección de la amina forma el ácido 17.
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Esquema 5
14
Los ésteres de ácido (2-oxo-[1,4]diazepan-5-il)-acético (donde R^{4} y R^{4A} juntos forman oxo y t es 2) se pueden preparar de una manera similar a la descrita en el Esquema 4 para producir la versión 20 de 7 miembros.
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Esquema 6
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15 
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Los ésteres de ácido 5-oxo-[1,4]diazepan-2-il)-acético (donde R^{4} y R^{4A} juntos forman oxo y q es 2) se pueden preparar de una manera similar a la descrita en el Esquema 4 para producir una versión 23 de 7 miembros.
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Esquema 7
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16 
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Los compuestos amínicos 26 se preparan a partir de las cetonas 24 correspondientes mediante el método descrito en el Esquema 7. El tratamiento de las cetonas 24 con hidroxilamina en un disolvente tal como NaOAc, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 75ºC, incluso más preferiblemente a reflujo, proporciona la oxima 25. La hidrogenación de la oxima 25, por ejemplo en presencia de a catalizador tal como Pd/C, proporciona la amina 26.
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Esquema 8
17
Alternativamente, los éteres de ácido (5-oxo-[1,4]diazepan-2-il)-acético (donde R^{4} y R^{4A} juntos forman oxo y q es 2) 29 y los ésteres de ácido (5-oxo-piperazin-2-il)-acético (donde R^{4} y R^{4A} juntos forman oxo y q es 1) 31 se pueden sintetizar enatioselectivamente a partir de ácido 3,4-diaminobutírico quiral de una manera similar a la descrita en el Esquema 8.
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Esquema 9
18
El ácido (3-oxo-[1,4]diazocan-2-il)-acético 36 (donde R^{3} y R^{3A} juntos forman oxo, donde R^{4} y R^{4A} son H, y q es 3) se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir de éster 4-bencílico de ácido 2-aminosuccínico 32 de una manera similar a la descrita en el Esquema 9 utilizando metátesis con cierre de anillo (RCM) para producir versiones 37 de 8 miembros. La etapa de RCM es la descrita por J. Reichwein, et al. en J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3684-3687.
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Esquema 10
19
De un modo similar, el ácido (3-oxo-piperazin-2-il)-acético 41 (donde R^{3} y R^{3A} juntos forman oxo, y q es 1) se puede sintetizar enantioselectivamente a partir de éster 4-bencílico de ácido sulfonilaminosuccínico sustituido quiral de una manera similar a la descrita en el Esquema 10 utilizando un cierre de anillo con alquilación de Mitsunobu para producir versiones 41 de 6 miembros. La etapa de alquilación de Mitsunobu es la descrita por S. Pikul, et al. en Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11:1009-1013.
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Esquema 11 (Referencia)
20
Los compuestos de Fórmula I 47 (donde X es O) se pueden preparar en una manera convergente como se describe en el Esquema 1. Véase H. Fukawa et al., Chem. Pharm. Bull. (1983) 31:94-99 para la preparación del éster 42.
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Esquema 12
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Los compuestos 51 (donde R^{3} y R^{3A} juntos forman oxo, donde R^{4} y R^{4A} son ambos metilo y q es 1) se pueden preparar como se describe en el Esquema 12, similar a lo descrito en el Esquema 2. El éster etílico de ácido (5,5-dimetil-3-oxo-piperazin-2-il)-acético 48 se prepara según el procedimiento de Dutta y Foye (J. Pharmaceutical Science (1990) 79:447-452). El tratamiento de 48 con cloruros de sulfonilo en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3} o TEA, en disolventes orgánicos tales como CH_{3}CN o CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura de aproximadamente RT a aproximadamente 80ºC produjo las sulfonamidas 49. La hidrólisis del ácido en presencia de bases tales como LiOH o NaOH, en un disolvente acuoso tal como MeOH y THF a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente RT forma los ácidos 50. El ácido 50 se acopla a las amina apropiadas utilizando los agentes de acoplamiento HOBt/EDCI o HATU con o sin base orgánicas tales como TEA o DIEA a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente RT proporciona los compuestos 51.
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Esquema 13
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Se pueden preparar análogos adicionales de los compuestos de Fórmula II como se ilustra en los Esquemas 13-15. Después de la protección con Boc, el aminoalcohol 12 se convierte en su metilcetona 55 mediante el procedimiento de tres etapas descrito en el Esquema 13. El 1-amino-6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno protegido 52 se oxida, por ejemplo con MnO_{2} en un disolvente orgánico, tal como CH_{2}Cl_{2}, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente RT, para formar el aldehído 53. El aldehído se alquila, por ejemplo con un reactivo de Grignard en un disolvente tal como THF, a una temperatura inicialmente por debajo de RT, preferiblemente aproximadamente-30ºC y más preferiblemente a aproximadamente-78ºC, después a aproximadamente RT, para formar el alcohol 54. The alcohol 54 se oxida, por ejemplo con MnO_{2} como se ha descrito previamente, para formar la cetona protegida 55. La cetona resultante 56 se desprotege por ejemplo con HCl, y se convierte en el compuesto 57 de una manera similar al método descrito en el Esquema 11.
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Esquema 14
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Los derivados de vinilamina de los compuestos de Fórmula II se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en el Esquema 14. La 6-hidroxi-1-tetralona se hizo reaccionar con anhídrido tríflico y la temperatura se mantuvo preferiblemente entre 0ºC y RT, para formar el triflato 59. El tratamiento del triflato 59 con (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina y BMS y ácido trifluoro-metanosulfónico a una temperatura entre 0ºC y RT, proporciona el alcohol 60. El alcohol 60 se convirtió en la azida mediante la adición de DBU y dppa, a una temperatura entre 0ºC y RT. La adición de PPh_{3} a la azida 61 proporciona la amina 62, que se puede acoplar, como se ha descrito antes, con el ácido apropiado para formar la amida 63. La reacción con la amida 62, acetato de paladio(II), dppf, una base (p. ej. Et_{3}N) y alcohol alílico, se calentó a una temperatura por encima de RT, preferiblemente entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente 80ºC proporciona el alcohol vinílico 64. El tratamiento del compuesto 1-hidroximetil-vinílico 64 con cloruro de metanosulfonilo proporciona el derivado de mesilo 65, que tras el tratamiento con una amina, tal como pirrolidina, proporciona la vinilamina 66.
Siguiendo los protocolos ilustrados en los Esquemas 15 y 16, la longitud de la conexión para todos los compuestos amínicos de Fórmulas I y II puede variar de 1 a 4 carbonos. El alcohol protegido 52 se puede activar por ejemplo mediante una reacción con cloruro de metanosulfonilo. El mesilato resultante 67 se puede hacer reaccionar con el reactivo de ditiano litiado 68 para proporcionar el aldehído protegido 69. Después de la eliminación del grupo protector Boc, por ejemplo con una solución etérica de HCl o ácido trifluroacético a una temperatura entre 0ºC y 25ºC, la amina resultante se acopla a un ácido 41 para proporcionar 70. La funcionalidad aldehído latente se enmascara mediante la reacción con Hg(ClO_{4})_{2} en un disolvente tal como etanol, y el aldehído resultante 71 se convierte en los compuestos de Fórmula I mediante reacción con aminas primarias o secundarias utilizando las condiciones de aminación reductivas descritas previamente. Los compuestos con conexiones de 3 carbonos se preparan mediante el método descrito en el Esquema 17. El compuesto cianovinílico 73 se prepara a través del tratamiento del aldehído 53 con cianofosfato de dietilo y bis(trimetilsilil)amiduro de sodio a una temperatura entre aproximadamente-78ºC y RT. la desprotección produce la amina libre 74 que se puede acoplar como se ha descrito antes, para proporcionar el intermedio 75. La reducción, por ejemplo mediante tratamiento catalizado por Pt con H_{2} produce el compuesto aminopropílico 76 de la presente invención, que se puede elaborar adicionalmente mediante alquilación de las aminas primarias resultante utilizando métodos bien conocidos.
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Esquema 15
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Esquema 16
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El aldehído 53 se puede convertir en el carbonitrilo 73 por ejemplo con tratamiento con P(Ph)_{3}, DEAD y cianhidrina de acetona. El nitrilo 74 se puede acoplar con el ácido, por ejemplo con HATU, EDC y DIEA. La (7-cianometil-4-tetralina 75 se hidrogena, por ejemplo con catalizador de paladio en un alcohol, p. ej. MeOH, para formar la alquilamina 76 de la presente invención. La alquilamina se puede sustituir utilizando métodos normalizados para elaborar las aminas sustituidas 77 (donde R^{n} es alquilo, alquilo sustituido, y similares).
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Esquema 17 (Referencia)
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Los métodos para preparar compuestos adicionales de Fórmulas I y II se ilustran en los Esquemas 18-20. El cianoalcohol 78 se puede tratar con DMAP, una base (p. ej. NEt_{3}), y PBDPSCl para formar el alcohol protegido 79. El alcohol protegido 79 se amina, por ejemplo con Me_{3}Al, a una temperatura por debajo de RT y preferiblemente a aproximadamente 0ºC, para producir la amidina 80. La formación de la 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolona 82 se logra por ejemplo mediante reacción de la amidina 80 y 2-dimetilaminometilen-ciclohexan-1,3-diona 81 a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC y más preferiblemente a aproximadamente 80ºC. La 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolona 82 se reduce por ejemplo con NaBH_{4} para producir el alcohol 83. El alcohol 83 se trata con DPPA y DBU para formar el derivado de azida que se reduce para formar la amina 84. La amina 84 se desprotege, por ejemplo con TBAF para formar el intermedio deseado 85, que se convierte en los compuestos 86 de Fórmula I utilizando métodos similares a los descritos antes.
Los análogos de tetrahidroindazol de Fórmula I se pueden preparar como se describe en el Esquema 18. La hidroxietilhidrazina 87 se hace reaccionar con 2-dimetilamino-metileno-ciclohexano-1,3-diona 81 a una temperatura entre 0 y 25ºC para proporcionar la hidroxicetona 87 con un alto rendimiento. después de la protección del radical hidroxilo con un grupo protector de sililo tal como TBS, la cetona se reduce y el alcohol resultante se lleva a los compuestos de Fórmula I utilizando los métodos descritos previamente en esta invención.
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Esquema 18 (Referencia)
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Los compuestos adicionales de la presente invención se describen en los Esquemas 19 y 20 y se pueden preparar mediante reacciones de acoplamiento mediadas por paladio en el triflato de arilo o haluros de arilo similares. Por ejemplo, el triflato de arilo 63 se hace reaccionar con el ácido bórico 93 para proporcionar la amina protegida 94. Después de la desprotección, la amina resultante se convierte en los compuestos 96 mediante alquilación reductiva con aldehídos o cetonas. Además del ácido vinilborónico 93 ilustrado en el ejemplo anterior, se pueden utilizar una variedad de ácidos borónicos o ésteres boronato disponibles en el mercado o sintetizados fácilmente para elaborar análogos alquílicos, o biarílicos similares. Además, se pueden utilizar alquinos o alquenos similares en reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio como se ilustra en el Esquema 20.
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Esquema 19
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Los compuestos de la invención se pueden preparar como se describe en el Esquema 20. El compuesto bicíclico con amino protegido 97 se alquiló, por ejemplo con viniltributilestaño en presencia de PPh_{3}, una base tal como Et_{3}N y un catalizador de paladio, p. ej. Pd_{2}(dba)_{3}. La reacción se mantiene a una temperatura por encima de RT, preferiblemente en un intervalo entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, más preferiblemente en un microondas. Después de la desprotección, por ejemplo con TFA en caso de que la amina esté protegida con BOC, la amina libre 99b se puede acoplar como se ha descrito antes. La oxidación del compuesto vinílico 101, por ejemplo con OsO4 produce el aldehído 102. La aminación reductiva, por ejemplo con NaHB(OAc)_{3} en presencia de una amina proporciona los compuestos 103.
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Esquema 20
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Se pueden preparar análogos adicionales de cualquiera de los moldes descritos en los Esquemas 1-20 utilizando procedimientos análogos a los descritos antes e ilustrados en los ejemplos de más abajo. Además se puede completar la elaboración de todos los intermedios de los esquemas anteriores para los compuestos de Fórmula I utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica y medicinal.
Si es necesario proteger uno o más grupos funcionales distintos, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, en un compuesto de Fórmulas I-VI, puesto que no deben tomar parte en la reacción, estos son grupos tales como los utilizados en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos protectores ya pueden estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales implicados frente a reacciones secundarias no buscadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Una característica de los grupos protectores es que se prestan fácilmente, esto es sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas antes y más adelante.
La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en trabajos de referencia normalizados, tales como J. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York (1973); en T. Greene, "Protective Groups in Organic Sinthesis", Wiley, Nueva York (1981); en "The Peptides", Volumen 3 (eds: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York (1981); en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4^{a} edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); en H. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel (1982); y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
En las etapas de procedimiento adicionales, llevadas a cabo según se desee, pueden estar presentes grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo mediante uno o más de los grupos protectores mencionados antes bajo "grupos protectores". Los grupos protectores se eliminan después total o parcialmente según uno de los métodos descritos allí.
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Las sales de un compuesto de Fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida per se. Las sales de adición de ácido de los compuestos de Fórmula I se pueden obtener de este modo mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico. Una sal con dos moléculas ácidas (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de Fórmula I) también se puede convertir en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto se puede realizar calentando hasta una masa fundida, o por ejemplo calentando en forma de sólido a alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de 130-170ºC, una molécula del ácido que está siendo expelida por molécula de un compuesto de Fórmula I.
Las sales se pueden convertir usualmente en compuestos libres, p. ej. mediante tratamiento con agentes alcalinos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Todas las etapas del procedimiento descritas en la presente memoria se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente, en ausencia de o usualmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tales que son inertes para los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes condensantes o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadora catiónicos, por ejemplo forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o de reaccionantes a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente-100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente-80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente-80ºC a aproximadamente 60ºC, a RT, de aproximadamente-20ºC a aproximadamente 40ºC o al punto de ebullición del disolvente utilizado, a presión atmosférica o un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, en argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida e intermedios, si estos contienen grupos formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no resulte alterada.
En algunos casos, típicamente en los procedimientos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, que permite por ejemplo una recuperación más fácil de los isómeros individuales.
Los disolventes de los que se pueden seleccionar que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, H_{2}O, ésteres, alquil(inferior)alquenoatos inferiores, p. ej. EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, p. ej. Et_{2}O, o éteres cíclicos, p. ej. THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPA, nitrilos, típicamente CH_{3}CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH_{2}Cl_{2}, amiduros de ácido, típicamente DMF, bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, p. ej. piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcano(inferior)carboxílicos, p. ej. HOAc, anhídridos de ácidos carboxílicos, típicamente anhidridos de ácido de alcanos inferiores, p. ej. anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos disolventes, p. ej. soluciones acuosas, a no ser que se establezca lo contrario en la descripción del procedimiento.
La invención se refiere también a aquellas formas del procedimiento en las que se parte de un compuesto obtenible en cualquier fase en forma de un compuesto transitorio y se llevan a cabo las etapas perdidas, o se interrumpe el procedimiento en cualquier fase, o se forma una sustancia de partida en las condiciones de reacción, o se usa dicha sustancia de partida en forma de derivado reactivo o de sal, o se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y se transforma dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de las sustancias de partida que conducen a los compuestos descritos antes según se prefiera.
Los compuestos de Fórmula I-VI, incluyendo sus sales, también son obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para la cristalización (presente en forma de solvatos).
Las nuevas sustancias de partida y/o los intermedios, así como los procedimientos para su preparación, son igualmente el sujeto de esta invención. En la realización preferida, se utilizan tales sustancias de partida y las condiciones reacción así seleccionadas para posibilitar la obtención de los compuestos preferidos.
Las sustancias de partida de la invención, son conocidas, están disponibles en el mercado, o se pueden sintetizar en analogía con o de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica.
En la preparación de las sustancias de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción se deben proteger, si fuera necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación se han descrito antes o en los ejemplos.
Se conocen todas las sustancias de partida restantes, susceptibles de ser preparadas de acuerdo con los métodos conocidos, u obtenibles comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando procedimientos como los descritos en los ejemplos.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de Fórmulas I-VI. Estas descripciones detalladas se encuentran en el alcance, y sirven para ilustrar, Los Procedimientos Sintéticos Generales anteriormente descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo con fines ilustrativos y no están destinados a ser una restricción del alcance de la invención.
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Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo se producen en forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden estar representados en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra más abajo:
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30 
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La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos también pueden existir en formas isoméricas con doble enlace cis-o trans-o E-o Z-. Todas estas formas isoméricas de tales compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidas expresamente en la presente invención.
Los sustituyentes sobre los radicales anulares (p. ej., fenilo, tienilo, etc.) pueden estar unidos a átomos específicos, con lo que se pretende que estén fijados a ese átomo, o se pueden dibujar no unidos a un átomo específico, con lo que se pretende que estén unidos cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido por un átomo diferente de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas heterocíclicos anulares anclados a otro sistema anular. Tales sistemas heterocíclicos anulares pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo del sistema anular.
Alternativamente, un compuesto de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria se puede sintetizar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos esbozados en la presente memoria. En los procedimientos esbozados en la presente memoria, las etapas se pueden realizar en orden alterno y pueden estar precedidas, o seguidas, de la etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente el uso de las condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (p. ej., LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermedios se pueden aislar o hacer proseguir in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación are son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (líquida y en fase gaseosa), extracción, destilación, trituración, HPLC en fase reversa y similares. Las condiciones de reacción tales como la temperatura, la duración, la presión, y la atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción.
Según puede apreciar el artesano experto, no se pretende que los esquemas sintéticos anteriores comprendan una lista completa de todos los medios mediante los que se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Los métodos adicionales resultarán evidentes para los expertos normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas descritas antes se pueden realizar en una secuencia alterna o por orden para producir los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías con los grupos protectores (protección y desprotección) útiles al sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas por R. Larock, en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. Greene y P. Wuts, en Protective Groups in Organic Sinthesis, 3^{a}. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de esta invención se pueden modificar anclando las funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
A no ser que se observe de otro modo, todas las sustancias se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en Grados centígrados a no ser que se indique lo contrario. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus estructuras asignadas.
Con el fin de que la invención descrita en la presente memoria pueda ser entendida más fácilmente, se muestran los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y no deben ser considerados limitantes de esta invención de ninguna manera.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de Fórmulas I-VI. Estas descripciones detalladas se encuentran dentro del alcance, y sirven para ilustrar, los Procedimientos Sintéticos Generales que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo con fines ilustrativos y no se pretende que sean restrictivas del alcance de la invención.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
AcOH, HOAc
- ácido acético
CH_{3}CN
- acetonitrilo
NH_{3}
- amoníaco
NH_{4}Cl
- cloruro de amonio
NH_{4}OH
- hidróxido de amonio
HATU
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
AIBN
- 2,2'-azobisisobutironitrilo
(PPh_{3})_{2}NiBr_{2}
- bromuro de bis(trifenilfosfina)níquel(II)
BH_{3}
- borano
BH_{3} SMe_{2}
- complejo de borano-sulfuro de metilo
Br_{2}
- bromo
NBS
- N-bromosuccinimida
CCl_{4}
- tetracloruro de carbono
CHCl_{3}
- cloroformo
CBS
- ácido 4-cianobenzoico
DBU
- 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
CH_{2}Cl_{2}
- diclorometano
Et_{2}O
- éter dietílico
Ip_{2}NEt, DIEA
- diisopropiletilamina
Me_{2}NH
- dimetilamina
EDC
- sal de HCl de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
DMAP
- 4-(dimetilamino)piridina
DMF
- dimetilformamida
DMSO
- dimetilsulfóxido (también conocido como metilsulfóxido)
DPPA
- difenilfosforilazida
EtOH
- etanol
EtOAc
- acetato de etilo
HCO_{2}H
- ácido fórmico
g
- gramos
h
- horas
HCl
- ácido clorhídrico
H_{2}
- hidrógeno
HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
IPA
- isopropanol
iPrOH
- isopropanol
LAH
- hidruro de litio y aluminio
LDA
- diisopropilamiduro de litio
LiOH
- hidróxido de litio
MgSO_{4}
- sulfato de magnesio
MeOH
- metanol
NMM
- N-metilmorfolina
NMP
- 1-metil-2-pirrolidona
mL
- mililitro
min
- minutos
N_{2}
- nitrógeno
Pd/C
- paladio sobre carbono
Pd(OH)_{2}
- hidróxido de paladio
H_{3}PO_{4}
- ácido fosfórico
K_{2}CO_{3}
- carbonato de potasio
KCN
- cianuro de potasio
KOH
- hidróxido de potasio
RT
- temperatura ambiente
SiO_{2}
- sílice
NaOAc
- acetato de sodio
NaN_{3}
- azida de sodio
NaHCO_{3}
- bicarbonato de sodio
NaBH_{4}
- borohidruro de sodio
NaOH
- hidróxido de sodio
NaBH(OAc)_{3}
- triacetoxiborohidruro de sodio
H_{2}SO_{4}
- ácido sulfúrico
SOCl_{2}
- cloruro de tionilo
THF
- tetrahidrofurano
TsCl
- cloruro de tosilo
TsOH
- ácido toluenosulfónico
TEA, Et_{3}N
- trietilamina
TFA
- ácido trifluoroacético
PPh_{3}
- trifenilfosfina
H_{2}O
- agua
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A no ser que se especifique lo contrario, todas las sustancias se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las partes son en peso a no ser que se indique lo contrario. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y están sin corregir. Los datos de los espectros de masas se determinaron mediante la técnica de ionización de electropulverización. Todos los ejemplos se purificaron hasta una pureza >90% según se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución. A no ser que se establezca lo contrario las reacciones se mantuvieron a RT.
Preparación I
Oxima de croman-4-ona (Referencia)
A una mezcla de 4-cromanona (10,00 g, 67,50 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (7,04 g, 101 mmoles) en EtOH (100 mL) se le añadió una solución de NaOAc (16,61 g, 202,5 mmoles) en H_{2}O (30 mL). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H_{2}O y se aciduló con HCl 1N. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc hasta que el análisis TLC no mostró evidencia de compuesto del título en la capa acuosa. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título bruto que se utilizó sin purificación adicional. MS (APCI pos) 164 (M+H).
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Preparación II
Croman-4-ilamina (Referencia)
Se suspendió LAH (6,35 g, 167 mmoles) en THF (100 mL) a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de oxima de croman-4-ona (10,92 g, 66,92 mmoles) en THF (100 mL). La mezcla se calentó lentamente a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a RT y se añadió gota a gota a una solución saturada agitada de sal de Rochelle en H_{2}O. La mezcla bifásica se agitó rápidamente a RT durante 1 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc hasta que el análisis TLC de la capa acuosa no mostró evidencia del compuesto del título. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar la sustancia bruta, que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI pos) 150 (M+H).
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Preparación III
6-bromo-croman-4-ilamina (Referencia)
Una solución de croman-4-ilamina (2,550 g, 17,09 mmoles) en AcOH (50 mL) a RT se trató con Br_{2} (3,01 g, 0,96 mL, 18,8 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó a RT hasta que el análisis HPLC mostró el consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla se diluyó con H_{2}O (100 mL) y se añadió NaOH hasta que la solución se volvió alcalina. La capa acuosa se extrajo con EtOAc hasta que el análisis TLC de la capa acuosa no mostró evidencia del compuesto del título. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para producir el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título bruto. MS (APCI pos) 229 (M+H).
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Preparación IV
Éster t-butílico de ácido (6-bromo-croman-4-il)-carbámico (Referencia)
A una solución a RT de 6-bromo-croman-4-ilamina (2,270 g, 9,952 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (2,606 g, 11,94 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) se le añadió una solución de NaHCO_{3} (1,672 g, 19,90 mmoles) en H_{2}O (50 mL). La mezcla bifásica se agitó rápidamente hasta que se observó el consumo completo de la sustancia de partida mediante análisis HPLC (durante la noche). La reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O y las capas se separaron. Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
Preparación V
Éster t-butílico de ácido (6-formil-croman-4-il)-carbámico (Referencia)
El éster t-butílico de ácido (6-bromo-croman-4-il)-carbámico (3,859 g, 11,76 mmoles) se disolvió en THF (50 mL) y se enfrió a-78ºC. Se añadió n-butil litio (2,5 M) (11,76 mL, 29,40 mmoles) gota a gota a la solución agitada. La reacción se agitó a-78ºC durante 30 min y se añadió gota a gota DMF (4,55 mL, 58,8 mmoles) y el sistema se calentó lentamente a RT durante la noche. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título bruto.
Preparación VI
Oxima de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
A una mezcla de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (5,370 g, 23,86 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,487 g, 35,79 mmoles) en EtOH (80 mL) se le añadió una solución de NaOAc (5,871 g, 71,57 mmoles) en H_{2}O (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en H_{2}O y se filtró. El lecho se lavó con H_{2}O (2x50 mL) y Et_{2}O (2x50 mL) y los sólidos se secaron a vacío para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional. MS (APCI pos) 242 (M+H).
Preparación VII
6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
Una solución de complejo de BH_{3}-THF (1 M) (35,9 mL, 35,9 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de oxima de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (3,450 g, 14,37 mmoles) en THF (125 mL) a 0ºC. La mezcla se calentó a RT y a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a RT y se añadió cuidadosamente HCl acuoso 1 N hasta que la mezcla se aciduló y el sistema se agitó hasta que no se desprendió más gas. La solución se alcalinizó mediante la adición de NaOH y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para producir el compuesto del título. MS (APCI pos) 228 (M+H).
Preparación VIII
Éster t-butílico de ácido (6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,030 g, 4,719 mmoles) a una solución agitada a RT de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina (0,970 g, 4,290 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL). Se añadió TEA (0,897 mL, 6,435 mmoles) a la reacción y la mezcla se agitó a RT hasta que el análisis HPLC mostró el consumo completo de la sustancia de partida. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar la sustancia bruta. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para producir el compuesto del título. MS (APCI pos) 269 (M-t-Bu).
Preparación IX
Éster t-butílico de ácido (6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
El éster t-butílico de ácido (6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (1,080 g, 3,311 mmoles) se disolvió en THF (30 mL) y se enfrió a-78ºC. Se añadió n-butil litio (2,5 M) (3,311 mL, 8,276 mmoles) gota a gota a la solución agitada. La reacción se agitó a-78ºC durante 30 min y se añadió DMF (1,282 mL, 16,55 mmoles) gota a gota y la mezcla se calentó lentamente a RT durante la noche. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar la sustancia bruta, que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título bruto. MS (APCI pos) 217 (M-t-Bu).
Preparación X
Éster t-butílico de ácido (6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
El éster t-butílico de ácido (6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (0,090 g, 0,33 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (10 mL). Se añadió piperidina (0,162 mL, 1,63 mmoles) y la mezcla se agitó a RT durante 30 min. Se añadió NaBH(OAC)_{3} (0,173 g, 0,817 mmoles) en una porción y la reacción se agitó a RT hasta que se observó el consumo completo de la sustancia de partida mediante análisis HPLC. La reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y la capa acuosa se alcalinizó con NaOH. Las capas se separaron y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título bruto, que se utilizó sin purificación adicional. MS (APCI pos) 345 (M+H).
Preparación XI
6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
El éster t-butílico de ácido (6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (0,113 g, 0,327 mmoles) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (2,5 mL) después se añadió TFA (2,5 mL). La reacción se agitó a RT hasta que se observó el consumo completo de la sustancia de partida mediante análisis HPLC (2 h). La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de la sal de bis-TFA, que se utilizó sin purificación adicional. MS (APCI pos) 245 (M+H).
Preparación XII
Éster metílico de ácido 4-hidroxiimino-1-metil-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2\lambda^{6}-benzo[c][1,2]tiazino-7-carboxílico (Referencia)
Se añadió NaOAc (3,66 g, 44,5 mmoles) a una solución en EtOH (100 mL) de éster metílico de ácido 1-metil-2,2,4-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2\lambda^{6}-benzo[c][1,2]tiazino-7-carboxílico (4,00 g, 14,8 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,55 g, 22,3 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 4 días, se evaporó, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (400 mL), se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. La cristalización en MeOH proporcionó el compuesto del título. MS (-APCI, m/z): 283 (M-H)^{-}.
Preparación XIII
Éster metílico de ácido 4-amino-1-metil-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2\lambda^{6}-benzo[c][1,2]tiazino-7-carboxílico (Referencia)
El éster metílico de ácido 4-hidroxiimino-1-metil-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2\lambda^{6}-benzo[c][1,2]tiazino-7-carboxílico (1,50 g, 5,28 mmoles) se hidrogenó sobre Pd(OH)_{2} (1,30 g, 20% sobre carbono, húmedo) en MeOH (100 mL) durante 60 h. Después de la filtración y la evaporación, la cromatografía (sílice, MeOH 0-3% en CH_{2}CL_{2}) proporcionó el compuesto del título. MS (+APCI, m/z): 271 (M+H)^{+}, 254 (M-NH_{2})^{+}, MS (-APCI, m/z): 252 (M-NH_{4})^{-}.
Preparación XIV
Éster metílico de ácido 5(S)-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 2 L secado en un horno equipado con una entrada/salida de argón y agitación magnética se le añadió (R)-metil-CBS-oxaborolidina (7,4 mL de una solución 1 M en tolueno, 7,4 mmol, Aldrich). Se añadieron 190 mL de tolueno y la reacción se enfrió en un baño de hielo-sal (temp. del baño = -10ºC). Se añadió BH_{3}-SMe_{2} (17 mL, 180 mmol, Aldrich), después se añadió éster metílico de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (30 g, 150 mmol, Albany Molecular) en 200 mL de THF a lo largo de 5 h utilizando una bomba de jeringa. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 1 h adicional. La mezcla se vertió en un embudo de adición, y la mezcla se añadió a 200 mL de MeOH, se enfrió en un baño de hielo-sal, a lo largo de 30 min a un ritmo tal que la temp. interna se mantuvo por debajo de 0ºC. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió Et_{2}O (1 L), y la mezcla se lavó con H_{3}PO_{4} 1 M (3x), NaHCO_{3} sat., y salmuera (aprox. 400 mL cada lavado). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O de nuevo (500 mL), y la mezcla se lavó con H_{3}PO_{4} 1M (3 \times 200 mL), NaHCO_{3} sat., y salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre MgSO_{4}, la mezcla se filtró y se concentró a vacío, lo que produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco-amarillo. MS (+ ión ESI) m/z = 207 (MH^{+}), 189 (MH^{+}-H_{2}O).
Preparación XV
Éster metílico de ácido 5(R)-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL equipado con una entrada/salida de argón, termómetro, y agitación magnética se le añadió éster metílico de ácido 5(S)-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (29 g, 140 mmoles) en 280 mL de tolueno. La reacción se enfrió en un baño de hielo-sal, y se añadió DPPA (36 mL, 170 mmol, Aldrich) (temp. interna = -4ºC). Se añadió DBU (25 mL, 170 mmol, Aldrich) a lo largo de 10 min a un ritmo tal que la temp. interna se mantuvo por debajo de 1ºC. Se dejó que se fundiera el hielo del baño, y la reacción continuó durante 12 h, tiempo durante el cual se dejó de agitar la mezcla puesto que se había formado un precipitado. Se abrevió la agitación, y la mezcla se agitó a RT durante otras 11 h. El contenido de la reacción se vertió en un embudo de separación de 2 L, y se retiró la capa inferior de color pardo oscuro. Se añadió agua (250 mL) a la capa superior restante, y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 \times 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{3}PO_{4} 1 M, agua, NaHCO_{3} sat., y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (columna Isco Redisep® 330 g, hexano-CH_{2}Cl_{2} 1:1) de la sustancia bruta proporcionó el compuesto del título. MS (+ ión ESI) m/z = 232 (MH^{+}).
Preparación XVI
(5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol
A un matraz de fondo redondo de 2 L, de tres cuellos, secado al horno equipado con una entrada/salida de argón, un embudo de adición, termómetro, y agitación suspendida se le añadieron 700 mL de THF y LAH (470 mL de a una solución 1 M en THF, 470 mmol, Aldrich). La reacción se enfrió en un baño de hielo-sal, y se añadió éster metílico de ácido 5-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (27 g, 120 mmoles) en 100 mL de THF sobre aprox. 30 min. La mezcla se calentó a RT durante la noche, después se enfrió en un baño de hielo-sal a la mañana siguiente. Se añadió agua (18 mL) en THF (20 mL) a la mezcla de reacción a lo largo de 4 h. Se produjo un desprendimiento vigoroso de gas. Se añadió NaOH 5M (18 mL) a lo largo de 30 min seguido de 54 mL de agua. Después de agitar durante 1 h adicional, la mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se reconstituyó en MeOH y CH_{3}CN, y se concentró a vacío de nuevo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. MS (+ ión ESI) m/z = 161 (M-NH_{3}).
De un modo similar se prepararon (4-(R)-amino-croman-7-il)-metanol y (1-(R)-amino-indan-5-il)-metanol.
Preparación XVII
7-bromometil-6-cloro-croman-4-ona (Referencia)
Una mezcla de 6-cloro-7-metil-croman-4-ona (20 g, 101,71 mmoles), NBS (19,9 g, 111,88 mmoles), y AIBN (4,17 g, 25,43 mmoles) en CCl_{4} anhidro (300 mL) se calentó a reflujo en 24 h. La mezcla se enfrió, se filtró el sólido. El producto filtrado se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación XVIII
7-(t-butilamino-metil)-6-cloro-croman-4-ona (Referencia)
A una mezcla agitada de t-butilamina (7,3 g, 99,78 mmoles) y Et_{3}N (10,1 g, 99,78 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 mL) se le añadió una solución de 7-bromometil-6-cloro-croman-4-ona (25 g, 90,71 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) gota a gota. La agitación continuó durante 16 h. La mezcla se concentró, se recogió en H_{2}O, se aciduló con HCl al 10% hasta pH 1, y se extrajo con Et_{2}O (se descartó). la capa acuosa ácida se neutralizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron para producir un sólido de color amarillo.
Preparación XIX
7-(t-butilamino-metil)-6-cloro-croman-4(S)-ol (Referencia)
A una solución agitada de (1S,2S)-(+)-N-(4-tolueno-sulfonil)-1,2-difeniletilendiamina (0,29 g, 8,08 mmoles) en i-PrOH (15 mL) se le añadió [RuCl_{2}(n6-p-cimeno)]_{2}, y Et_{3}N en argón. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h, se enfrió, y se concentró hasta sequedad. A esta mezcla se le añadió una solución de 7-(t-butilamino-metil)-6-cloro-croman-4-ona (12 g, 44,91 mole) en CH_{3}CN anhidro (150 mL), seguido de ácido fórmico/TEA 5:2 (6 mL). La reacción se agitó a RT durante 24 h. La mezcla se concentró, se recogió en H_{2}O, se neutralizó con Na_{2}CO_{3} al 10%, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró para producir una espuma de color pardo que se agitó en hexano/éter (1:1), y se filtró. El producto filtrado se concentró para producir una espuma de color pardo claro.
Preparación XX
4(R)-azido-6-cloro-croman-7-ilmetil)-t-butilamina (Referencia)
A una solución agitada, enfriada (0ºC) de 7-(t-butilamino-metil)-6-cloro-croman-4(S)-ol (11,55 g, 42,91 mmoles) en tolueno anhidro (150 mL) se le añadió DPPA (23,6 g, 85,81 mmoles) gota a gota en 0,5 h y DBU (13,1 g, 85,91 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 24 h. La mezcla se concentró, se recogió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante ISCO (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3%) para producir un aceite de color pardo. MS (APCI) m/z 296 (M+2).
Preparación XXI
7-(t-butilamino-metil)-6-cloro-croman-(4R)-ilamina (Referencia)
Una mezcla de 4(R)-azido-6-cloro-croman-7-ilmetil)-t-butilamina (12 g, 40,73 mmoles) y Ph_{3}P (16 g, 61,09 mmoles) en THF anhidro (100 mL) se agitó a RT en 3 h. Se añadió H_{2}O (100 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, se recogió en tolueno, se extrajo con HCl 5N. La capa acuosa se neutralizó con NaOH 10N, se extrajo con CHCl_{3} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró para producir un aceite de color pardo. MS (APCI) m/z 270 (M+2).
Preparación XXII
Éster etílico de ácido (5,5-dimetil-3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-2-il)acético
Se añadió éster etílico de ácido (5,5-dimetil-3-oxo-piperazin-2(R,S)-il)acético (2,0 g, 10 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Dutta y Foye, J. Pharmaceutical Science 1990, 79, 447-452.) a cloruro de 4-toluenosulfonilo (Aldrich, 3,5 g, 20 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (3,0 g, 30 mmoles) en CH_{3}CN (40 mL). La mezcla se calentó a 45ºC durante la noche. La mezcla se enfrió a RT. Se añadió EtOAc (200 mL), y la mezcla se lavó con salmuera (3 x 100 mL). La solución en EtOAc se secó y se evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano-EtOAc/hexano al 10%-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 10%) para producir el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco: MS (APCI+, m/z): 369 (M+1)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
a)
Éster etílico de ácido (5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético;
b)
Éster etílico de ácido 3-oxo-1-(2,4,6-trimetilbenceno-sulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético; y
c)
Éster etílico de ácido 3-oxo-1-(4-tolueno-sulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético.
Preparación XXIII
Ácido (5,5-dimetil-3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético
El éster etílico de ácido (5,5-dimetil-3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético (1,5 g, 4 mmoles) se disolvió en 30 mL de MeOH y 30 mL de THF. Se añadió LiOH (15 mmoles) en agua (10 mL). La mezcla se agitó a RT durante la noche. La mezcla se concentró, y se aciduló. Al cabo de 30 min el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para producir el compuesto del título. MS: 339 (M-1)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
a)
ácido (5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético;
b)
ácido 3-oxo-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il)acético; y
c)
ácido 3-oxo-1-(4-tolueno-sulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético.
Preparación XXIV
Ácido [1-(4-acetilamino-bencenosulfonil)-3-oxo-piperazin-2-il]-acético
A una solución agitada de éster etílico de ácido [1-(4-acetilamino-bencenosulfonil)-3-oxo-piperazin-2-il]-acético (0,2 g, 0,52 mmoles) en EtOH (5 mL) se le añadió LiOH 1 N (0,52 mL, 0,52 mmoles). La agitación continuó durante 24 h. Se añadió Dowex 1 x 8-400 (1 g), i-Pr_{2}NEt (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h. La resina se filtró, se lavó con MeOH/H_{2}O (85:15, 10 mL), se secó y se añadió HCO_{2}H/H_{2}O (9:1 10 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. La resina se separó mediante filtración y se lavó con CH_{3}CN/H_{2}O (85:15). El producto filtrado se concentró para producir un sólido de color blanquecino. MS (APCI) m/z 356 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
a)
ácido [3-oxo-1-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-acético; MS (APCI) m/z 313 (M+1).
b)
ácido [3-oxo-1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)piperazin-2-il]-acético; MS (APCI) m/z 367 (M+1).
c)
ácido [1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-oxo-piperazin-2-il]-acético; MS (APCI) m/z 329 (M+1).
d)
ácido [1-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-oxo-piperazin-2-il]-acético; MS (APCI) m/z 333 (M+1).
Ejemplo 1
(Referencia)
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31 
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N-Cicloheptil-2-(5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetilbenceno-sulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acetamida
Al ácido (5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)piperazin-2-il)acético (0,32 g, 0,94 mmoles) en DMF (3 mL) se le añadieron cicloheptilamina (0,5 mL), EDC (0,5 g, 2,5 mmoles), y DMAP (0,3 g, 2,6 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante la noche. La TLC indicó que no se completó la reacción. Se añadió EDC adicional (0,3 g) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a RT. Se añadió EtOAc (80 mL) y la mezcla se lavó con HCl diluido en salmuera. La solución en EtOAc se secó y se evaporó para producir el compuesto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH 0-2%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título. MS: 464,1 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 2 
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32 
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2-[5,5-Dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-N-indan-1-il-acetamida
El ácido [5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acético (50 mg, 0,135 mmoles) se disolvió en DMF (2,5 mL) y se añadió DIEA (0,1 mL) para elaborar una solución. Se añadió HATU (117 mg, 0,31 mmoles) y después de agitar durante dos min, se añadió (R)-(-)-indanamina (0,1 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se vertió en EtOAc (50 mL), se lavó con NH_{4}Cl saturado (1 x 50 mL), HCl 1 N (1 x 50 mL), NaHCO_{3} saturado (1 x 50 mL), y salmuera saturada (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite bruto de color pardo (140 mg). Este aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna de SiO_{2} (EtOAc de 40 a 100% en hexanos) para producir el compuesto del título puro. MS (APCI pos) 484 (M+H).
\newpage
Ejemplo 3
(Referencia)
33
N-Benzhidril-2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida
El ácido 5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acético (100 mg, 0,27 mmoles) se disolvió en DMF (3 mL) y se añadió DIEA (0,2 mL) para elaborar una solución. Se añadió HATU (206 mg, 0,54 mmoles) y después de agitar la reacción durante dos min, se añadió aminodifenilmetano (0,2 mL) y la reacción se agitó durante la noche. La solución se vertió en EtOAc (50 mL), se lavó con NH_{4}Cl saturado (1 x 50 mL), HCl 1 N (1 x 50 mL), NaHCO_{3} saturado (1 x 50 mL), y salmuera saturada (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite bruto de color pardo (355 mg). Este aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 (EtOAc de 50 a 100% en hexanos) para producir el compuesto del título puro. MS (APCI pos) 534 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
Ejemplo 3a
2-((2R,S)-5,5-dimetil-3-oxo-1-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-2-piperazinil)-N-((1R)-5-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; MS 514 (M+H).
Ejemplo 3b
2-((2R,S)-5,5-dimetil-3-oxo-1-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-2-piperazinil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida; MS 498 (M+H).
Ejemplo 3c
2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-piperizin-2(R,S)-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-acetamida. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 470 (M+1).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 4
34
N-[6-(t-Butilamino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetilbenceno-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida A) Preparación de 2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-N-(6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-acetamida
El ácido [5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acético (600 mg, 1,6 mmoles) y (5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol (290 mg, 1,6 mmoles) se secaron formando el azeotropo con tolueno anhidro (3 \times 1 mL) y se disolvieron en DMF anhidra (10 mL). Se añadieron DIEA (0,55 mL, 3,2 mmoles) y HATU (923 mg, 2,4 mmoles) a la reacción y se agitó durante 18 h a RT. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con HCl diluido (2 x), NaOH 1N (2 x), y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título. ESMS 528,4 (M+H), 526,6 (M-H).
B) Preparación de 2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-N-(6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-acetamida
Se añadió óxido de manganeso(IV) (1,0 g, 11,5 mmoles) a una solución de 2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-N-(6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-acetamida (Etapa a, 620 mg, 1,17 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL). La reacción se agitó durante 2 h a RT, se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título. ESMS 526,4 (M+H), 524,5 (M-H).
C) Preparación de N-[6-(t-butilamino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il]-2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida
La 2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-N-(6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-acetamida (Etapa b, 550 mg, 1,0 mmoles) se disolvió en 1,2-dicloroetano (10 mL) y t-butilamina (1,5 mL). Se añadió NaBH(OAc)_{3} (1,5 g, 6,0 mmoles) a la reacción, y se calentó a 85ºC en un tubo sellado durante 18 h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} (2 x), y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} + NH_{3} al 1%) para proporcionar el compuesto del título. ESMS 583,4 (M+H), 581,5 (M-H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
Ejemplo 4a
La N-((1R)-5-(((1,1-dimetiletil)amino) metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-((2R,S)-5,5-dimetil-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida se elaboró a partir de ácido 5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2-il]-acético y (1-(R)-amino-indan-5-il)metanol.
Ejemplo 4b
La N-((1R,S)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-5,5-dimetil-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida se elaboró a partir de ácido 5-dimetil-3-oxo-1-(4-tolueno-sulfonil)-piperazin-2-il]-acético y (5-(R,S)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol.
Ejemplo 5
35
N-{6-[2-Metil-propilamino)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida A) Preparación de N-(6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2 (R,S)-il]-acetamida
A un matraz de 50 mL se le añadieron ácido 3-oxo-1-(4-tolueno-sulfonil)piperazin-2(R,S)-il)acético (312 mg, 1,0 mmoles), HOBT (162 mg, 1,2 mmoles) y EDC (230 mg, 1,2 mmoles). Esta mezcla se disolvió en 2 mL de dicloroetano y 1 mL de NMP. Esta solución se añadió gota a gota a una solución agitada de (5-(R)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol en 1 mL de NMP a lo largo de 20 min. Después de agitar durante la noche a RT, la solución se diluyó con EtOAc, y se sofocó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a MeOH/EtOAc = 5% a 10% a 12%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
B) Preparación de N-(6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida
A una solución de N-(6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida (425 mg, 0,90 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a RT se le añadió MnO_{2} (392 mg, 4,51 mmoles). Después de agitar durante 1 h, se añadieron otros 392 mg de MnO_{2}. Al cabo de 3 h, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® con la ayuda de una mezcla disolvente (EtOAc/MeOH = 2:1). La solución resultante se evaporó para producir el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
C) Preparación de N-{6-[2-metilpropilamino)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida
A una solución de N-(6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida (Etapa b, 646 mg, 1,38 mmoles) e isobutilamina (0,69 mL, 6,89 mmoles) en 12 mL de dicloroetano se le añadió NaBH(OAc)_{3} (875,5 mg, 4,13 mmoles). Después de agitar durante la noche a RT, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:15 a EtOAc/NH_{3} en MeOH = 100:10 a 100:20) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 527,3 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
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36 
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Ejemplo 5a
N-((1R)-6-(((1,1-Dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida; sólido de color blanco. MS: 527,4 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5b
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N-((1R)-6-((Ciclobutilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida; sólido de color blanco. MS: 525,6 (M+1).
38
Ejemplo 5c
N-((1R)-6-(((1-Metiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida; sólido de color blanco. MS: 513,4 (M+1).
39
Ejemplo 5d
2-[3-Oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-acetamida. Sólido de color blanco. MS: 539,7 (M+1).
40
Ejemplo 5e
2-[3-Oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il)-N-(6-pirrolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-acetamida. Sólido de color blanco. MS: 525,4 (M+1).
41
Ejemplo 5f
N-{6-[2,2-dimetil-propilamino)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]-acetamida; Sólido de color blanco. MS: 541,4 (M+1).
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Ejemplo 6 
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42 
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2-[3-Oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperizin-2-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-acetamida A) Preparación de 5(S)-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
A un matraz de tres cuellos de 250 mL que contenía (R)-CBS (2,9 mL, 1,0 M en tolueno, 2,9 mmol, Aldrich) en N_{2}, se le añadió una solución de BH_{3}-SMe_{2} (4,0 g, 53 mmol, Aldrich) en tolueno (50 mL) gota a gota a través de un embudo de adición. Después de la adición, la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo (10 g, 58 mmol, Rintech) en THF (180 mL) a través de un embudo de adición durante un período de 1,5 h. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos adicionales. Una mezcla preformada de MeOH (50 mL) y cloruro de acetilo (0,21 mL, 2,9 mmol, Aldrich) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a RT durante la noche. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en HCl (150 mL, 5%). El compuesto se extrajo con EtOAc (3x250 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mL, 5%) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración a vacío proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 174 (M+1).
B) Preparación de 5(R)-azido-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
A un matraz de fondo redondo de 500 mL que contenía 5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo [etapa a, 9,9 g, 57 mmol] en THF (240 mL) a RT se le añadió DPPA (21 g, 77 mmol, Aldrich). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió DBU (12 g, 78 mmol, Aldrich) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a RT durante la noche. La reacción se sofocó con HCl (100 mL, 10%) y el THF se eliminó a vacío. El residuo se recogió en agua (100 mL) y el compuesto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mL, 5%) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración a vacío seguido de cromatografía de gel de sílice (hexano:EtOAc 10:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
C) Preparación de 5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
Una solución de 5-azido-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo [10 g, 53 mmol, etapa (b)] en EtOH (150 mL) se agitó a RT en presencia de Pd/C al 10% (1050 mg, Aldrich) en H_{2} (1 atm) durante 4 h. La reacción se pasó a través de un lecho de Celite® y el lecho se lavó con MeOH (2 x 100 mL). El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 173 (M+1).
D) Preparación de 5(R)-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonitrilo
A un matraz de fondo redondo de 200 mL equipado con un aparato Dean-Stark se le añadió 5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carbonitrilo [9,0 g, 52 mmol, etapa(c)], anhídrido ftálico (8,5 g, 58 mmol, Aldrich), DIEA (2,4 g, 19 mmol, Aldrich), y tolueno (175 mL). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se recogió en HCl (150 mL, 10%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera al 5% (2 x 70 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró. La solución del compuesto bruto en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) sat durante la noche a RT y precipitó parcialmente en forma de una sustancia cristalina. El sólido cristalino se recogió mediante filtración (2,4 g, 98% ee.). Las aguas madre se concentraron a vacío y la purificación mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:EtOAc 5:1 produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 303 (M+1).
E) Preparación de 5(R)-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carbonitrilo [0,95 g, 3,2 mmol, etapa d] en ácido fórmico (11 mL, Aldrich), se le añadió Ni Raney (0,95 g, 3201, Aldrich) y agua (1 mL). La reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se filtró a través de Celite y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en EtOAc (50 mL), se lavó con salmuera al 5% (2 x 10 mL), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración a vacío proporcionó el compuesto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc (5:1) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
F) Preparación de 2-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1(R)-il)-isoindolo-1,3-diona
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 5(R)-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído [0,54 g, 1,8 mmol, etapa (e)] en DMF, se le añadió piperidina (0,35 mL, 3,5 mmol, Aldrich), NaBH(OAc)_{3} (0,75 g, 3,5 mmoles), y AcOH glacial (12 mg, 0,2 mmol, J.T. Baker). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 12 h. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se recogió en EtOAc (50 mL) y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera al 5% (2\times15 mL), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración a vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite transparente. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 375 (M+1).
G) Preparación de 6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1(R)-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 2-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1(R)-il)-isoindolo-1,3-diona [0,63 g, 1,7 mmol, etapa (f)] en EtOH (10 mL), se le añadió hidrazina (1,3 mL, 42 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a RT durante 2 h. Después de la eliminación del disolvente y de la hidrazina en exceso a vacío, el residuo se recogió en EtOH (15 mL) y se calentó a reflujo en N_{2} durante 2 h. Después de enfriar a RT, la filtración a través de un embudo de vidrio fritado produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 245 (M+1).
H) Preparación de 2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperizin-2(R,S)-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-il)-acetamida
El acoplamiento del ácido [3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperizin-2-il]-acético y 6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-ilamina (Etapa g) en presencia de HATU siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3 produjo el compuesto del título. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 539 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
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43 
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Ejemplo 6a
2-[5,5-Dimetil-3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperizin-2(R,S)-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-il)-acetamida. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 567 (M+1).
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Ejemplo 7
(Referencia)
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44 
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N-7-(t-Butilamino-metil)-6-cloro-croman-4-il]-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida
Una mezcla de ácido 3-oxo-1-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-acético (0,050 g, 0,14 mmoles), HOAt (0,025 g, 0,18 mmoles), i-Pr_{2}NEt (0,12 mL, 0,70 mmoles), y EDC (0,035 g, 0,18 mmoles) en DMF anhidra (2 mL) se agitó a RT en 24 h. La mezcla se concentró, se recogió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante una placa de pre-TLC para producir el compuesto del título. MS (APCI) m/z 563 (M+1). 562,20 Calcd. para C_{27}H_{35}ClN_{4}O_{5}S.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita antes a partir de las sustancias de partida apropiadas:
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Ejemplo 8
(Referencia)
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45 
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2-[1-(4-Acetilamino-bencenosulfonil)-3-oxo-piperazin-2-il]-N-[7-(t-butilamino-metil)-6-cloro-croman-4-il]-acetamida
MS (APCI) m/z 606 (M+1). 605,21 Calcd. para C_{28}H_{36}ClN_{5}O_{6}S.
\newpage
Ejemplo 9
(Referencia)
46
N-[7-(t-Butilamino-metil)-6-cloro-croman-4-il]-2-[3-oxo-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida
MS (APCI) m/z 579 (M+1). 578,20 Calcd. para C_{27}H_{35}ClN_{4}O_{6}S.
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Ejemplo 10
(Referencia)
47
N-[7-(t-Butilamino-metil)-6-cloro-croman-4-il]-2-[3-oxo-1-(4-clorobencenosulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida
MS (APCI) m/z 583 (M+1). 582,15 Calcd. para C_{26}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{5}S.
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Ejemplo 11
(Referencia)
48
N-[7-(t-Butilamino-metil)-6-cloro-croman-4-il]-2-[3-oxo-l-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida
MS (APCI) m/z 617 (M+1). 616,71 Calcd. para C_{27}H_{32}ClF_{3}N_{4}O_{5}S.
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Ejemplo 12
(Referencia)
49
N-((4R)-6-Cloro-7-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-((2R,S)-5,5-dimetil-3-oxo-1-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
(Referencia)
50
N-((4R)-6-Cloro-7-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-((2R,S)-5,5-dimetil-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
(Referencia)
51
N-((4R)-2,2-dimetil-7-(2-piperidinil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida A) Preparación de N-(2,2-dimetil-7-piridin-2-il-croman-4R-il)-2R-[3-oxo-1-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida
Una mezcla de ácido [3-oxo-1-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]-acético (0,41 g, 1,30 mmoles), HOAt (0,30 g, 1,95 mmoles), i-Pr_{2}NEt, [2,2,-dimetil-7-piridin-2R-il-croman-4-ilamina (0,33 g, 1,30 mmoles), y EDC (0,40 g, 1,95 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se agitó a RT en 24 h. La mezcla se sofocó mediante H_{2}O, y el sólido se filtró, se purificó mediante ISCO (MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título. MS (APCI) m/z 549 (M+1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
B) Preparación de N-((4R)-2,2-dimetil-7-(2-piperidinil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida
Una mezcla de N-(2,2-dimetil-7-piridin-2-il-croman-4R-il)-2R-[3-oxo-1-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida (Etapa a, 0,15 g, 0,27 mmoles), PtO_{2} (0,20 g), y HOAc (0,1 mL) en MeOH (10 mL) se hidrogenó a RT en 24 h. El catalizador se separó mediante filtración. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante ISCO (MeOH 15%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título. MS (APCI) m/z 555 (M+1).
Ejemplo 15
52
N-[6-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1R-il]-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]-acetamida A) Preparación de éster t-butílico de ácido 3(R)-benciloxicarbonilamino-N-(2,2-dimetoxi-etil)-succinámico
Una mezcla de D-CBz-ASP(OTBU)-OH (5 g, 15,46 mmoles), HOAt (2,72 g, 20,1 mmoles), i-Pr_{2}NEt (10 g, 77,3 mmoles), dimetilacetal de aminoacetaldehído (3,25 g, 30,92 mmoles), y EDC (3,90 g, 20,1 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (100 mL) se agitó a RT durante 24 h. La mezcla se concentró, se recogió en H_{2}O, se extrajo con EtOAc (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante ISCO (EtOAc 30%/Hexano) para producir un aceite incoloro.
B) Preparación de éster bencílico de ácido 2R-t-butoxicarbonilmetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino-1-carboxílico
Una mezcla de éster t-butílico de ácido 3R-benciloxicarbonilamino-N-(2,2-dimetoxi-etil)-succinámico (Etapa a, 3,2 g, 7,80 mmoles) y p-TsOH (0,13 g, 0,78 mmoles) en tolueno anhidro (50 mL) se agitó a 55ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se purificó mediante ISCO (EtOAc 20%/Hexano) para producir un aceite incoloro.
C) Preparación de éster t-butílico de ácido (3-oxo-piperazin-2R-il)-acético
Se añadió gota a gota una solución de éster bencílico de ácido 2R-t-butoxicarbonilmetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino-1-carboxílico (Etapa b, 1,7 g, 4,91 mmoles) en MeOH (20 mL) se hidrogenó a RT en Pd/C al 10% (0,1 g) en 36 h. The catalizador se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D) Preparación de éster t-butílico de ácido [3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]acético
A una mezcla agitada, enfriada (0ºC) de éster t-butílico de ácido (3-oxo-piperazin-2R-il)-acético (Etapa c, 1,06 g, 4,95 mmoles) y Et_{3}N (0,76 mL, 1,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidros (15 mL) se le añadió p-TsCl. La mezcla se agitó a RT durante 4 h, se añadió H_{2}O, y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (APCI) m/z 369 (M+1).
E) Preparación de ácido [3-oxo-1-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]-acético
A una solución agitada de éster t-butílico de ácido 3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]acético (Etapa d, 1,7 g, 4,62 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se le añadió TFA 95%/H_{2}O (1 mL) y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró, se trituró en éter para producir el compuesto del título. MS (APCI) m/z 313 (M+1).
F) Preparación de N-(6-hidroxilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1R-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il)]-acetamida
Siguiendo la misma preparación de N-(2,2-dimetil-7-piridin-2-il-croman-4R-il)-2R-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida (Ejemplo 14) se produjo el compuesto del título. MS (APCI) m/z 472 (M+1).
G) Preparación de N-(6-clorometil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1R-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]-acetamida
A una solución agitada de N-(6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1R-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il)]-acetamida (Etapa f, 0,16 g, 0,34 mmoles) en p-dioxano anhidro (5 mL) se le añadió SOCl_{2} (0,13 g, 1,02 mmoles). La agitación continuó durante 3 h. La mezcla se concentró para producir un aceite de color pardo. MS (APCI) m/z 490 (M+1).
H) Preparación de N-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1,2,3,4-naftalen-1R-il]-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]-acetamida
A una solución agitada de N-(6-clorometil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1R-il)-2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2R-il]-acetamida (Etapa g, 0,16 g, 0,32 mmoles) en p-dioxano anhidro (2 mL) se le añadió N-metilpiperazina (0,08 g, 1,1 mmoles). La agitación continuó durante 2 h. La mezcla se concentró, se recogió en H_{2}O, y se filtró un sólido de color tostado. El sólido se secó al aire y se purificó mediante TLC prep para producir un sólido de color tostado. MS (APCI) m/z 554 (M+1).
Ejemplo 16
53
Éster t-butílico de ácido 3-{[6-(t-Butilamino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-ilcarbamoil]-metil}-4-(3-trifluorometil-bencenosufonil)-piperazino-1(R,S)- A) Preparación de éster t-butílico de ácido 3(R,S)-metoxicarbonilmetil-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperazino-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 250 mL que contenía 4-Boc-piperazino-2(R,S)-acetato de metilo (2,0 g, 7,7 mmol, Astatech) en THF (5 mL), se le añadió cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo (1,9 g, 7,7 mmol, Aldrich) y K_{2}CO_{3} sat. (5 mL). La reacción se agitó a RT durante 20 h. El compuesto se extrajo con EtOAc (25 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera al 5% (2x5 mL), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración a vacío, seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc (3:1) produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 467 (M+1).
B) Preparación de éster t-butílico de ácido 3(R,S)-carboximetil-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-carboxílico-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 200 ml que contenía éster t-butílico de ácido 3(R,S)-metoxicarbonilmetil-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-carboxílico-carboxílico [3,0 g, 6,4 mmol, etapa (a)] en THF (10 mL), se le añadió LiOH (0,81 g, 19 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a RT durante la noche. La mezcla se aciduló a pH 6 con 2 N HCl y el compuesto se extrajo con EtOAc (2x30 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera al 5% (2x10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración a vacío proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 453 (M+1).
C) Preparación de éster t-butílico de ácido 3(R,S)-[6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-ilcarbamoil)-metil]-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-carboxílico-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía éster t-butílico de ácido 3(R,S)-carboximetil-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-carboxílico-carboxílico [0,30 g, 0,66 mmol, etapa (b)] en DMF (8 mL), se le añadieron 5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol (0,12 g, 0,66 mmoles) HATU (0,88 g, 2,3 mmol, PerSeptive Biosystem) y DIEA (0,40 mL, 2,3 mmol, Aldrich). La mezcla se agitó a RT durante 20 h. La reacción se sofocó con agua (10 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera al 5% (2 x 10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró. La purificación con cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano:
EtOAc (1:1) produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 612 (M+1).
D) Preparación de éster t-butílico de ácido 3(R,S)-[6-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-ilcarbamoil)-metil]-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-carboxílico-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía éster t-butílico de ácido 3(R,S)-[6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-ilcarbamoil)-metil]-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-carboxílico-carboxílico [0,39 g, 0,64 mmol, etapa (c)] en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se le añadió MnO_{2} (0,83 g, 9,6 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a RT durante 3 h. Después de la filtración a través de Celite®, la solución se concentró a vacío para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 611 (M+1).
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E) Preparación de Éster t-butílico de ácido 3(R,S)-{[6-(t-butilamino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-ilcarbamoil]-metil}-4-(3-trifluorometil-bencenosufonil)-piperazino-1-carboxílico
A un tubo de reacción de 50 mL que contenía éster t-butílico de ácido 3(R,S)-[6-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-ilcarbamoil)-metil]-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-carboxílico-carboxílico [0,35 g, 0,58 mmol, etapa (d)] en DMF (10 mL), se le añadió t-butilamina (0,61 mL, 5,8 mmol, Aldrich) y AcOH (33 \muL, 0,58 mmoles). El tubo de reacción se selló y la mezcla se agitó a 55ºC durante 1 h. Después de enfriar a RT, se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,35 g, 2,88 mmol, Aldrich) y la mezcla se agitó a RT durante la noche. La reacción se sofocó con salmuera al 5% (5 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (2x15 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera al 5% (2x5 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc:MeOH (5:5:1) produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 667 (M+1).
Ejemplo 17
54
N-[6-(t-Butilamino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il]-2-[1-(3-trifluorometil-bencenosufonil)-piperazin-2(R,S)-il-acetamida.
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadieron éster t-butílico de ácido (33 mg, 0,050 mmol, Ejemplo 16) y HCl (1,5 mL, 6,0 mmol, 4,0 M en 1,4-dioxano, Aldrich) y MeOH (2 mL). La reacción se agitó a RT durante 1 h. La solución se concentró a vacío para producir el compuesto en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, ion. pos.) m/z: 567(M+1).
Ejemplo 18
55
2-[3-Oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-N-[6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il]-acetamida A) Preparación de éster 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico
A un matraz de fondo redondo de 1 L cargado con 6-hidroxi-1-tetralona (Aldrich, 21,97 g, 0,136 mol) a 0ºC se le añadió CH_{2}Cl_{2} (500 mL) y piridina (Aldrich, 11 mL, 0,136 mmoles). Se añadió anhídrido tríflico (Aldrich, 23 mL, 0,136 mmoles) a través de un embudo de adición durante un período de 12 min. La mezcla se calentó gradualmente a RT y se agitó a RT durante la noche. El residuo se diluyó con agua y se separaron dos fases. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (100 mL x 2), NaHCO_{3} sat., y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y concentración a vacío, el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 5-11%-hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): 295 (M+H)^{+}.
B) Preparación de éster 5(S)-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico
A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (Aldrich, 1,94 mL, 1,0 M en tolueno, 1,93 mmol, 0,05 eq) en N_{2} se le añadió una solución de BH_{3}-Me_{2}S (Aldrich, 3,30 mL, 34,80 mmol, 0,9 eq) en tolueno (200 mL) a través de un embudo de adición. Después de la adición, la reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de éster 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (etapa a, 11,37 g, 38,67 mmol, 1,0 eq) en THF (180 mL) a través de un embudo de adición. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a RT durante 40 min, después se sofocó con MeOH. El disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se diluyó con H_{2}O (50 mL). La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino mediante cromatografía instantánea (EtOAc 16-22%-hexano).
C) Preparación éster 5(R)-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico
A una solución de éster 5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Etapa b, 11,2 g, 37,9 mmol, 1,0 eq) en THF (150 mL) a RT se le añadió DPPA (Aldrich, 11,1 mL, 51,6 mmol, 1,36 eq). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se añadió DBU (Aldrich, 7,7 mL, 51,6 mmol, 1,36 eq) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se calentó a RT y se agitó durante el fin de semana. La reacción se concentró a vacío. El compuesto bruto se disolvió en EtOAc (400 mL). La capa orgánica se lavó con NH_{4}Cl (dos veces), H_{2}O, y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y concentración a vacío, el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 5%-hexano) para proporcionar el compuesto del título.
D) Preparación de éster 5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico
A una solución de éster 5-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (etapa c, 10,3 g, 32,1 mmol, 1,0 eq) en THF (70 mL) se le añadieron PPh_{3} (Aldrich, 8,4 g, 32,1 mmol, 1,0 eq), y H_{2}O (30 mL) a 0ºC. La mezcla se calentó a RT y se agitó durante la noche. Se añadió HCl 2 N hasta que se aciduló la mezcla (pH = 1-2). La mezcla se extrajo con tolueno (3 x 100 mL). La fase acuosa se neutralizó con NaOH 5N hasta pH =12-13, se extrajo con Et_{2}O (3 x 150 mL). La solución etérica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH 6%-CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título.
E) Preparación de éster 5(R)-t-butoxicarbonilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico
A una solución de éster 5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Etapa d, 2,0 g, 6,8 mmol, 1,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se le añadieron Et_{3}N (1,9 mL, 13,6 mmol, 2,0 eq) y carbonato de di-t-butilo (Aldrich, 1,8 g, 8,1 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a RT durante la noche, se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 mL) y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y concentración a vacío, el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 4-10%-hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
F) Preparación de éster t-butílico de ácido [6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il]-carbámico
A una solución de éster 5-t-butoxicarbonilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Etapa e, 1,89 g, 4,79 mmol, 1,0 eq) en CH_{3}CN (25 mL) purgada con N_{2} se le añadieron acetato de paladio(II) (Strem Chemicals, 65 mg, 0,29 mmol, 0,06 eq), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (Aldrich, 0,70 g, 1,26 mmol, 0,26 eq), K_{2}CO_{3} (0,99 g, 7,18 mmol, 1,5 eq) y N-alilpiperidina (Lancaster, 3,00 g, 23,96 mmol, 5,0 eq). El recipiente se selló con un septo y se calentó a 80ºC durante la noche. Después de enfriar a RT, la mezcla se diluyó con H_{2}O, y se extrajo con Et_{2}O (3x). La solución etérica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 14-21%-Hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): 371 (M+H)^{+}.
G) Preparación de 6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-ilamina
A una solución de éster t-butílico de ácido [6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 (R)-il]-carbámico en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se le añadió TFA (3 mL). La mezcla se agitó a RT durante 4 h, se concentró a vacío. El producto bruto se neutralizó con Na_{2}CO_{3} al 10% hasta que se alcalinizó la fase acuosa, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} tres veces. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): 271 (M+H)^{+}.
H) Preparación de 2-[3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-N-[6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-il]-acetamida
A un matraz de 20 mL equipado con un agitador se le añadieron ácido [3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-2-il]-acético (104 mg, 0,33 mmoles), 6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-ilamina (Etapa g, 90 mg, 0,33 mmoles), EDC (Aldrich, 96 mg, 0,50 mmoles), HOBt (Aldrich, 45 mg, 0,33 mmoles), y CH_{2}Cl_{2} (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa en MeOH 10%-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de dos diastereómeros. MS (ESI): 565 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19
56
Éster t-butílico de ácido 3-{[6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-ilcarbamoil]-metil}-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperazino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 3-{[6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1(R)-ilcarbamoil]-metil}-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperazino-1-carboxílico se preparó a partir de éster t-butílico de ácido 3-carboximetil-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperazino-1-carboxílico utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en Ejemplo 18 produciendo un sólido de color amarillo claro. MS (ESI): 705 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20
(Referencia)
57
(R)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)-N-(2-(2-(piperidin-1-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-5-il)acetamida A. Preparación de 3-(t-butildifenilsililoxi)-propanonitrilo
A una solución de 3-hidroxipropanonitrilo (7,1 g, 0,1 mol) y DMAP (1,22 g, 0,01 mmoles) en 30 mL de DCM seco a temperatura ambiente se le añadió NEt3 (30,3 g, 0,3 mol), seguido de cloruro de t-butildifenil-sililo (27,5 g, 0,1 mol). Apareció una gran cantidad de sólido de color blanco. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con una solución sat. de NH_{4}Cl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 100:2 a 100:5 a 100:10) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
B. Preparación de 3-(t-butildifenilsililoxi)-propanamidina
A una suspensión de NH_{4}Cl (5,35 g, 0,1 mol) en 60 mL de benceno seco a 0ºC se le añadieron lentamente 50 mL de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno. Una vez completada la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h hasta que hubo cesado el desprendimiento de gas. Se añadió gota a gota una solución del nitrilo anterior en 20 mL de benceno seco al reactivo de amiduro de aluminio y la mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en una suspensión de 300 mL de DCM y 200 g de gel de sílice. Después se filtró y se lavó cuidadosamente con MeOH/DCM (1:2). Después de la concentración, la cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:20 a 100:30 a EtOAc/NH_{3} 2M en MeOH = 100:30) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco.
C. Preparación de 3-(t-butildifenilsililoxi)-propanamidina2-(2-(t-butildifenilsililoxi)etil)-7,8-dihidroquinazolin-5(6H)-ona
Una solución de 3-(t-butildifenilsililoxi)-propanamidina (25 g, 77 mmoles) y 2-((dimetilamino)metilen)ciclohexano-1,3-diona (12,8 g, 77 mmoles) en 400 mL de EtOH seco se calentó a 80ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/hexano = 1:1) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
D. Preparación de 2-(2-(t-butildifenilsililoxi)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-5-ol
Una solución de la cetona anterior (2,16 g, 5 mmoles) en 30 mL de MeOH seco se trató con NaBH_{4} (189 mg, 5 mmoles). Al cabo de 5 min, la reacción se sofocó con 5 mL de una solución sat. de NH_{4}Cl. El MeOH se evaporó y el residuo se extrajo con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, DCM a EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
E. Preparación de 5-azido-2-(2-(t-butildifenil-sililoxi)etil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
A una solución del producto anterior (2,0 g, 4,63 mmoles) en 25 mL de tolueno a-10ºC se le añadió DPPA (1,2 mL, 5,56 mmoles). A esta solución agitada se le añadió después DBU (0,83 mL, 5,56 mmoles) gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió directamente a cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/DCM = 1:2) para proporcionar la azida en forma de un sólido de color blanco.
F. Preparación de 2-(2-(t-butildifenilsililoxi)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-5-amina
Una suspensión de 80 mg de Pd/C (10% p/p) en una solución de la azida anterior (800 mg, 1,75 mmoles) en 30 mL de EtOAc se agitó en una atmósfera de H_{2} durante la noche. La mezcla de reacción se sometió después directamente a cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:15 a EtOAc/NH_{3} 2M en MeOH = 2:1) para producir la amina (570 mg, 76%) en forma de un sólido de color blanco.
G. Preparación de 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)etanol
Una solución del producto anterior (570 mg, 1,32 mmoles) en 10 mL de THF a 0ºC se trató con una solución 1M de TBAF en THF (1,56 mL, 1,56 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:15 a EtOAc/NH_{3} 2M en MeOH = 1:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
H. Preparación de (R)-N-(2-(2-hidroxietil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-5-il)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
Una solución de ácido (R)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético (1,55 g, 5,0 mmoles), 2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)etanol bruto (966 mg, 5,0 mmoles), HOBt (676 mg, 5,0 mmoles) y EDCI (959 mg, 5,0 mmoles) en 2,5 mL de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de sofocar con una solución sat. de NaHCO_{3}, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 100:15 a 100:20 a 100:25 a 100:30) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
I. Preparación de metanosulfonato de (R)-2-(5-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)etilo
A una solución del producto de la etapa anterior (1,22 g, 2,5 mmoles) en DCM seca a 0ºC se le añadió MsCl (860 mg, 7,5 mmoles), seguido de NEt_{3} (1,25 g, 12,5 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 20 min, la mezcla de reacción se sofocó con una solución sat. de NaHCO_{3}, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 100:10 a 100: 15 a 100: 16 a 100:18) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 566,2 (M+1).
J. Preparación de metanosulfonato de (R)-2-(5-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)etilo
Una solución de metanosulfonato de (R)-2-(5-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)etilo (565 mg, 1,0 mmoles) y piperidina (170 mg, 2,0 mmoles) en DCM seco a temperatura ambiente se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con una solución sat. de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 100:15 a 100:20 a EtOAc/NH_{3} 2M en MeOH = 100:15 a 100:20 a 100:30) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 555,2 (M+1).
Ejemplo 21
(Referencia)
58
(R)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)acetamida A. Preparación de 1-(2-hidroxietil)-6,7-dihidro-1H-indazol-4(5H)-ona
Se añadió lentamente 2-hidroxietilhidrazina (1,36 mL, 20 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 2-((dimetilamino)metilen)ciclohexano-1,3-diona (3,34 g) en metanol (50 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, el disolvente se evaporó. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 100:5 a 100:7 a 100:10) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
B. Preparación de 1-(2-(t-butildimetilsililoxi)etil)-6,7-dihidro-1H-indazol-4(5H)-ona
A una solución del producto de la etapa A (14 g, 77,8 mmoles) en 100 mL de DCM seco se le añadió NEt_{3} (22 mL, 155,6 mmoles), seguido de TBSCI (14 g, 93,3 mmoles) y DMAP (95 mg, 0,78 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se sofocó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/hexano = 1:1) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
C. Preparación de 1-(2-(t-butildimetilsililoxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-ol
Una solución del producto de la etapa B (21 g, 71,4 mmoles) en 200 mL de MeOH seco se trató con NaBH4 (2,7 g, 71,4 mmoles). Al cabo de 30 min, la reacción se sofocó con 15 mL de una solución sat. de NH_{4}Cl. El MeOH se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/hexano = 1:1 a EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
D. Preparación de 4-azido-1-(2-(t-butildimetil-sililoxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol
A una solución del alcohol anterior (23 g, 77,7 mmoles) en 200 mL de tolueno a-10ºC se le añadió DPPA (20 mL, 93,2 mmoles). A esta solución agitada se le añadió después DBU (13,9 mL, 93,2 mmoles) gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió directamente a cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 2:1 a EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro, junto con 12 g del alcohol de partida recuperado.
E. Preparación de 1-(2-(t-butildimetilsililoxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-amina
Una suspensión de 150 mg de Pd/C (10% p/p) en una solución del producto de la etapa D (2,0 g, 6,23 mmoles) en 100 mL de EtOAc se agitó en atmósfera de N_{2} durante la noche. La mezcla de reacción se sometió después directamente a cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:20 a EtOAc/NH_{3} 2M en MeOH = 100:20 a 100:30 a 100:40) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
F. Preparación de (R)-N-(1-(2-(t-butildimetilsililoxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
Una solución de ácido (R)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético (624 mg, 2,0 mmoles), 1-(2-(t-butildimetilsililoxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-amina (649 mg, 2,2 mmoles), HOBt (297 mg, 2,2 mmoles) y EDCI (422 mg, 2,2 mmoles) en 1,2 mL de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de agitar con una solución sat. de NaHCO_{3}, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 100:4 a 100:8 a 100:10 a 100:15) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 590,2 (M+1).
G. Preparación of(R)-N-(1-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
Una solución del producto de la etapa F (810 mg, 1,375 mmoles) en 15 mL de THF a 0ºC se trató con HOAc (991 mg, 16,5 mmoles) seguido de una solución 1,0 M de TBAF en THF (5,5 mL, 5,5 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió directamente a cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:15 a 100:18 a 100:20 a 100:25 a 100:30) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 476,2 (M+1).
H. Preparación de metanosulfonato de (R)-2-(4-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)etilo
A una solución del producto de la etapa G (900 mg, 1,89 mmoles) en DCM seco a 0ºC se le añadió MsCl (0,44 mL, 5,68 mmoles), seguido de NEt_{3} (1,3 mL, 9,45 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 15 min, la mezcla de reacción se sofocó con una solución sat. de NaHCO_{3}, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 100:12 a 100:15 a 100:18 a 100:20 a 100:25 a 100:30) produjo el producto bruto en forma de un sólido de color blanco.
I. Preparación de (R)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)acetamida
Una solución del producto de la etapa H (220 mg, 0,4 mmoles) y piperidina (135 mg, 1,6 mmoles) en DCM seco a temperatura ambiente se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con una solución sat. de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 100:15 a 100:20 a EtOAc/NH_{3} 2M en MeOH = 100:15 a 100:20 a 100:25) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 543,2 (M+1).
Ejemplo 22
59
3-((5R)-5-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida Preparación de-3-((5R)-5-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida
A un tubo a presión de 25 mL se le añadieron trifluorometanosulfonato de (R)-5-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (150 mg, 0,25 mmoles), ácido benzamido-3-borónico (Frontier, 63 mg, 0,38 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (Aldrich, 30 mg, 0,025 mmoles), Tolueno (1,5 mL), EtOH (0,4 mL), y NaHCO_{3} 1 M (0,4 mL) a temperatura ambiente en N_{2}. La mezcla de reacción se selló y se agitó a 80ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): 561 (M+H) ^{+}.
Ejemplo 23
60
N-((1R)-6-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida A. Preparación de (1R)-6-(2-(hidroximetil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de t-butilo
A un tubo sellado de 150 mL se le añadió trifluorometanosulfonato de (R)-5-(t-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (1,0 g, 3,38 mmoles) seguido de ácido (2-hidroximetilfenil)borónico (677,0 mg, 5,05 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (292,0 mg, 0,253 mmoles), EtOH (5 mL), NaHCO_{3} (1M, 5 mL) y tolueno (20 mL). La mezcla resultante se tapó y se calentó a 80ºC durante 20 h. La solución la mezcla se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de Hex:EtOAc (80:20) produjo el compuesto del título. MS m/z: 354,3 (M+H). Calcd. para C_{22}H_{27}NO_{3}-353,47.
B. Preparación de ácido 2-((5R)-5-(t-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzoico
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió (1R)-6-(2-(hidroximetil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilcarbamato de t-butilo (200,0 mg, 0,565 mmoles) seguido de CCl_{4} (2 mL), MeCN (2 mL), H_{2}O (3 mL), NaIO_{4} (363,0 mg, 1,70 mmoles), y RuCl_{3} (hidrato, 6 mg, 0,0289 mmoles). La mezcla resultante se tapó y se agitó a rt durante 2 h. La solución la mezcla se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se separó del RuCl_{3} pasando a través de celite. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5) produjo el compuesto del título. MS m/z: 368,4 (M+H). Calcd. para C_{22}H_{25}NO_{4}-367,45.
C. Preparación de (1R)-6-(2-(clorocarbonil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de t-butilo
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió ácido 2-((5R)-5-(t-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)benzoico (270,0 mg, 0,735 mmoles) seguido de CH_{2}Cl_{2} (15 mL), cloruro de oxalilo (0,7 mL, 1,5 mmoles), y DMF (2 gotas). La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h. Se evaporó todo el disolvente hasta sequedad de la mezcla en solución para producir el compuesto del título. MS m/z: 386,4 (M+H). Calcd. para C_{22}H_{24}ClNO_{3}-385,89.
D. Preparación de (1R)-6-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de t-butilo
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió (1R)-6-(2-(clorocarbonil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilcarbamato de t-butilo (150,0 mg, 0,388 mmoles) seguido de CH_{2}Cl_{2} seco (15 mL), NEt_{3} (0,11 mL, 1,3 mmoles), y acetamida (86 mg, 1,17 mmoles). La mezcla resultante se agitó a rt durante 20 h. El disolvente se eliminó hasta sequedad. Se añadió tolueno (15 mL) y se calentó a 115ºC durante 20 h. Se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5) produjo el compuesto del título (75 mg, 48%). MS m/z: 406,2 (M+H). Calcd. para C_{24}H_{27}N_{3}O_{3}-405,3.
E. (1R)-6-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina
A una solución del producto de la etapa D (75 mg, 0,184 mmoles) en acetato de etilo anhidro (100 mL) se le añadieron 20 mL de HCl 4 N en dioxano, la mezcla resultante se agitó a RT durante 3 h después se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales incoloros. MS m/z: 306,2 (M+H). Calcd. para C_{19}H_{19}N_{3}O-305,3.
F. Preparación de N-((1R)-6-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió (1R)-6-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (25,0 mg, 0,06 mmoles), seguido de ácido 2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético (50 mg, 0,016 mmoles), CH_{2}Cl_{2} seco (10 mL), HATU (12 mg, 0,03 mmoles), EDCI (13 mg, 0,068 mmoles) y base de Hunig (0,022 mL, 0,123 mmoles). La mezcla resultante se agitó a rt durante 20 h. El disolvente se eliminó hasta sequedad. El disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH (97:3) produjo el compuesto final. MS m/z: 600,3 (M+H). Calcd. para C_{32}H_{33}N_{5}O_{5}S-599,71.
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Ejemplo 24 
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61 
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(R)-2-(7-Oxo-4-tosil-1,4-diazepan-5-il)-N-(6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida A. Preparación de 3-(2-Aminoetilamino)pentanodioato de dietilo
A etilendiamina (13,0 ml, 194 mmoles) en N_{2} se le añadió glutaconato de dietilo (3,40 ml, 19,2 mmoles) a lo largo de 5 min. Al cabo de 15 min, la mezcla se concentró a presión reducida y se secó a vacío para producir el compuesto del título. MS: 247,2
B. Preparación de 2-(7-Oxo-4-tosil-1,4-diazepan-5-il)acetato de etilo
Una solución del producto de la etapa A (1,34 g, 5,44 mmoles) se agitó en THF (30 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota Bu_{3}SnOTf (90%, 2,73 g, 5,60 mmoles) en THF 8,0 ml a lo largo de 6 min, y la mezcla se calentó a reflujo durante 22 h. La reacción se enfrió a 0ºC, y se añadieron trietilamina (1,52 ml, 10,9 mmoles) y dimetilaminopiridina (0,135 g, 1,11 mmoles) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (2,09 g, 11,0 mmoles) en THF 4,0 ml. La reacción se dejó a r.t. y al cabo de 4 h se concentró a presión reducida. Se añadió AcOEt (100 ml) al residuo y se lavó con HCl ac. 0,1 N (100 ml x 2), NaHCO_{3} ac. sat. (100 ml x 2) y NaCl ac. sat. (100 ml x 2), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre sílice (AcOEt\rightarrowAcOEt/MeOH = 80/1) para producir el compuesto del título. MS:355,2
C. Ácido 2-(7-oxo-4-tosil-1,4-diazepan-5-il)acético (3)
A una solución del producto de la etapa B (0,416 g, 1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (24 ml) y MeOH (24 ml), se le añadió LiOH 0,13 N (28 ml, 3,6 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a r.t. y se añadió AcOEt (400 ml) y se lavó con NaCl sat. (400 ml x 5), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título. MS: 327,1
D. (R)-2-(7-Oxo-4-tosil-1,4-diazepan-5-il)-N-(6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
A una mezcla de ácido 2-(7-oxo-4-tosil-1,4-diazepan-5-il)acético (0,115 g, 0,352 mmoles), (R)-6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (0,0945 g, 0,387 mmoles) y HOBt (H_{2}O <5%, \sim0,398 mmoles) en DMF (3,0 ml) se le añadió EDCI\cdotHCl (0,0805 g, 0,420 mmoles), y se agitó durante la noche en N_{2}. Se añadió AcOEt (60 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (60 ml x 3) y NaCl ac. sat. (60 ml x 3), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH con NH_{3} 2N = 10/1) para producir el compuesto del título. MS: 553,1
Ejemplo 25 
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62 
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(R)-2-(5-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)-N-(6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida A. Preparación de 4-(2-(Benciloxicarbonil)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo
El ácido 2-(2-(benciloxicarbonil)acetamido)acético (1,0 g, 3,75 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (730 mg, 4,5 mmol, 1,2 equiv) se agitaron en THF (10 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se enfrió a-78ºC. En un matraz de fondo redondo secado al horno separado, el acetato de etilo (1,9 mL, 19,5 mmol, 5,2 equiv) en THF (5 mL) se enfrió a-78ºC y se trató con una adición gota a gota de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (20 mL de una solución 1,0 M en THF, 5,3 equiv, 19,8 mmoles). Al cabo de 90 min, la solución de imidazolida de ácido se transfirió a este matraz a través de una cánula. La reacción se calentó a temperatura ambiente a lo largo de 75 min, se sofocó con una solución de cloruro de amonio saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexano como eluyente, proporcionando 4-(2-(benciloxicarbonil)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo. MS: 337,2 (M+H)^{+}.
B. Preparación de 2-(5-Oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetato de etilo
Una solución de 4-(2-(benciloxicarbonil)acetamido)-3-oxobutanoato de etilo (630 mg, 1,87 mmoles) en dioxano (25 mL) se trató con Pd/C (10%, 100 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se filtró a través de celite, el producto filtrado se concentró, se disolvió en 1,2-dicloroetano (25 mL), se trató con cianoborohidruro de sodio (352 mg, 5,61 mmol, 3,0 equiv) y cloruro de cinc (II) (3,8 mL de una solución 0,5 M en THF, 1,87 mmol, 1,0 equiv). La reacción se calentó a 50ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La mezcla de reacción bruta se disolvió en dioxano:agua 1:1 (40 mL) y se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (680 mg, 3,74 mmol, 2,0 equiv) y carbonato de sodio (1,9 g, 18 mmol, 10,0 equiv) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Al cabo de 4 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una solución de HCl (10%), agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó sobre gel de sílice utilizando metanol al 4% en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando 2-(5-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetato de etilo. MS: 341,2 (M+H)^{+}.
C. Preparación de Acido 2-(5-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético
Se mezcló 2-(5-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetato de etilo (500 mg, 1,47 mmoles) en THF:agua 4:1 (10 mL) con LiOH\cdotH_{2}O (75 mg, 1,76 mmol, 1,2 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se sofocó con resina ácida Dowex-50, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 2-(5-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético. MS: 313,2 (M+H)^{+}.
D. Preparación de (R)-2-(5-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)-N-(6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
Se llevó a cabo el acoplamiento del ácido 2-(5-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético con (R)-6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina en del modo usual con reactivos de acoplamiento peptídico normalizados como se ha ejemplificado previamente, para proporcionar el compuesto del título. MS: 539,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26 
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63 
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N-((R)-6-((R,S)-1-(isobutilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
Etapa A
Preparación de éster t-butílico de ácido (6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico
Una mezcla de (5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanol (2,50 g, 14,1 mmol, 1,0 eq) y dicarbonato di-t-butilo (Aldrich, 3,69 g, 16,9 mmol, 1,2 eq) y trietilamina (Aldrich, 2,85 g, 28,2 mmol, 2,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con H_{2}O (100 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 mL x 3). La fase del extracto se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, EtOAc 0-35%-Hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 278 (M+1).
Etapa B
Preparación de éster t-butílico de ácido (6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico
Una mezcla de éster t-butílico de ácido (6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (3,16 g, 11,4 mmol, 1,0 eq) y MnO_{2} (Aldrich, 12,9 g, 148,3 mmol, 13 eq) en CH_{2}Cl_{2} (110 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dejó pasar a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL x 2). La concentración del producto filtrado proporcionó el compuesto del título en forma de un semisólido pegajoso de color blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 298 (M+Na).
Etapa C
Preparación de éster t-butílico de ácido [6-(1-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-carbámico
A una solución de éster t-butílico de ácido (6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (2,80 g, 10,2 mmol, 1,0 eq) en THF (100 mL) a-78ºC se le añadió una solución de MeMgBr [Aldrich, 1,4 M en tolueno/THF (3:1), 29 mL, 40,7 mmol, 4,0 eq] lentamente. La mezcla de reacción se agitó a-78ºC durante 20 min, se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se sofocó con NaHCO_{3} saturado (120 mL), y el producto bruto se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). La fase del extracto se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 292 (M+1).
Etapa D
Preparación de éster t-butílico de ácido (6-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico
Una mezcla de éster t-butílico de ácido [6-(1-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-carbámico (2,63 g, 9,04 mmol, 1,0 eq) y MnO_{2} (Aldrich, 10,2 g, 117,5 mmol, 13 eq) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dejó pasar a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL x 2). La concentración del producto filtrado proporcionó el compuesto del título en forma de un semisólido pegajoso de color blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 290 (M+1).
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Etapa E
Preparación de N-((R)-6-acetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
Una mezcla de éster t-butílico de ácido (6-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (463 mg, 1,6 mmol, 1,0 eq) en HCl/EtOAc (4,7 M, 20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se eliminó con un evaporador rotatorio, y el hidrogenocloruro de 1-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etanona resultante se secó a vacío.
Una mezcla de hidrogenocloruro de 1-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etanona, ácido (R)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético (500 mg, 1,6 mmol, 1,0 eq), EDCI (Aldrich, 552 mg, 2,88 mmol, 1,8 eq), HOBt (Aldrich, 43 mg, 0,32 mmol, 0,2 eq) y diisobutiletilamina (Aldrich, 416 mg, 3,2 mmol, 2,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con HCl al 5% (80 mL). El producto bruto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (80 mL x 3). La fase del extracto se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, MeOH 0-5%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484 (M+1).
Etapa F
Preparación de N-((R)-6-((R,S)-1-(isobutilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
Una mezcla de N-((R)-6-acetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida (120 mg, 0,248 mmol, 1,0 eq), isobutilamina (Aldrich, 145 mg, 1,99 mmol, 8,0 eq), NaBH(OAc)_{3} (Aldrich, 158 mg, 0,744 mmol, 3,0 eq) y ácido acético glacial (J, T. Baker, 30 mg, 0,496 mmol, 2,0 eq) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se sofocó con NaHCO_{3} saturado (60 mL). El producto bruto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (60 mL x 3). La fase del extracto se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, MeOH 0-10%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 541 (M+1).
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Ejemplo 27
64
4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de t-butilo Preparación de 4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de t-butilo
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de (R)-5-(2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (330 mg, 0,562 mmol, 1,0 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de t-butilo (ChemShop, 261 mg, 0,843 mmol, 1,5 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (Aldrich, 65 mg, 0,0562 mmol, 0,1 eq) en tolueno (3 mL), etanol (0,7 mL) y NaHCO_{3} acuoso (1,0 M, 0,7 mL) se agitó en N_{2} a 80ºC durante 20 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se diluyó con NaHCO_{3} saturado (60 mL). El producto bruto se extrajo con EtOAc (60 mL x 3). La fase del extracto se lavó con saturado NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
La reacción se repitió en las mismas condiciones que se han descrito antes con trifluorometanosulfonato de 5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (900 mg, 1,53 mmol, 1,0 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de t-butilo (ChemShop, 710 mg, 2,3 mmol, 1,5 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (Aldrich, 177 mg, 0,153 mmol, 0,1 eq).
La purificación del producto combinado a partir de los dos experimentos anteriores mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, MeOH 0-7%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. MS (ESI, pos. ion) m/z: 623 (M+1).
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Ejemplo 28
65
2-((R,S)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)-N-((R)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
Una mezcla de 4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de t-butilo (1,10 g, 1,77 mmol, 1,0 eq) en HCl/EtOAc (4,7 M, 20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se sofocó con NaHCO_{3} saturado (100 mL). El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 mL x 4). La fase del extracto se lavó con saturado NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La concentración con un evaporador rotatorio proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 523 (M+1).
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Ejemplo 29
66
N-((R)-6-(1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R,S)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
Una mezcla de 2-((R,S)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)-N-((R)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (97 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq), ciclopropanocarbaldehído (Aldrich, 20,3 mg, 0,29 mmoles, 1,5 eq) y NaBH(OAc)_{3} en ClCH_{2}CH_{2}Cl (2 mL) se agitó en N_{2} a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con NaHCO_{3} saturado (30 mL). El producto bruto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 mL x 3). La fase del extracto se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, MeOH 0-10%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 577 (M+1).
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Ejemplo 30 
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2-((R)-1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)-N-((R)-6-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida A. Preparación de 6-(yodometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de (S)-t-butilo
A una solución de (R)-t-butilo 6-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato (415,5 mg, 1,5 mmoles) en diclorometano/éter (1:1, 30 mL) a temperatura ambiente se le añadieron trifenilfosfina (590 mg, 2,25 mmoles) e imidazol (153 mg, 2,25 mmoles). A esta solución agitada se le añadió después yodo (571 mg, 2,25 mmoles). Después de agitar durante 20 min, la reacción se sofocó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (15 mL) hasta que se volvió una solución de dos fases transparente. La fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/CH_{2}Cl_{2} = 3:1 a CH_{2}Cl_{2} puro) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
B. Preparación de 6-(2-(1,3-ditian-2-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de (R)-t-butilo
A una solución de 1,3-ditiano (1,01 g, 8,4 mmoles) en 10 mL de THF seco a-30ºC se le añadió gota a gota n-butil litio 2,5 M en hexano (3,36 mL, 8,4 mmoles). Después de agitar a-20ºC durante 1,5 h, se añadió gota a gota una solución del yoduro de la etapa previa (542 mg, 1,4 mmoles, azeotropo con benceno) en 10 mL de THF seco a-20ºC. La reacción se agitó de-5ºC a 0ºC durante 1 h. Después se sofocó con una solución sat. de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/hexano = 1:1 a 2:1 a CH_{2}Cl_{2}/EtOAc = 100:3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
C. Preparación de (R)-6-(2-(1,3-ditian-2-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina
A una solución del ditiano anterior (146 mg, 0,385 mmoles) en 5 mL de metanol a temperatura ambiente se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,48 mL, 1,93 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción solución se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con 0,5 mL de trietilamina y se evaporó de nuevo a vacío. Se formó el azeotropo del producto bruto con benceno y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
D. Preparación de N-(R)-6-((1,3-ditian-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)acetamida
Una solución de ácido (R)-2-(1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)acético (1,98 g, 6,0 mmoles), (R)-6-(2-(1,3-ditian-2-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina bruta (1,8 g, 6,45 mmoles), HOBt (892 mg, 6,6 mmoles) y EDCI (1,265 g, 6,6 mmoles) en 15 mL de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de agitar con una solución sat. de NaHCO_{3}, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc/hexano (1:1, 200 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 2:1 a 3:2 a 1:1) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 609,7 (M+1).
E. Preparación de 2-((R)-1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)-N-((R)-6-(2-oxoetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
El ditiano de la etapa anterior (3,5 g, 5,56 mmoles) y CaCO_{3} (1,61 g, 16,08 mmoles) se suspendieron en 60 mL de THF/agua (5:1). Después se añadió gota a gota una solución de Hg(ClO_{4})_{2} (4,28 g, 10,72 mmoles) en 10 mL de agua. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1h, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice con la ayuda de EtOAc. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 3:2 a 1:2) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, junto con 230 mg de la sustancia de partida recuperada.
F. Preparación de 2-((R)-1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)-N-((R)-6-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
A una solución del producto de la etapa E (63 mg, 0,116 mmoles) y piperidina (20 mg, 0,23 mmoles) en 1 mL de dicloroetano se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (49 mg, 0,23 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:10 a 100:12) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 573,2 (M+1).
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Ejemplo 31 
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68 
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R)-2-(1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)-N-(6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetanilida A. Preparación de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de (R)-t-butilo
A una solución de (t-Boc)_{2}O (3,28 g, 15 mmoles) y (R)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (3,94 g, 15 mmoles) en DMF (10 mL) se le añadió gota a gota trietilamina (3,0 g, 30 mmoles) a 0ºC. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la reacción solución se diluyó con EtOAc/Hexano (2:1), se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
B. Preparación de 6-vinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de (R)-t-butilo
Una mezcla del producto anterior (1,63 g, 5 mmoles), viniltributilestaño (2,2 g, 7 mmoles), tri-t-butilfosfina (101 mg, 0,5 mmoles), trietilamina (1,0 g, 10 mmoles) y Pd_{2}(dba)_{3} (229 mg, 0,25 mmoles) en tolueno (2 mL) se calentó a 80ºC en un microondas durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se sofocó con NH_{4}Cl sat., se extrajo con EtOAc, se secó, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano a hexano/DCM = 2:1 a 1:1 a DCM puro) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
C. Preparación de 6-vinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de (R)-t-butilo
Se añadió gota a gota TFA (0,7 mL, 9,07 mmoles) gota a gota a una solución del producto de la etapa A (620 mg, 2,27 mmoles) en DCM (10 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadió NEt_{3} (1 mL) se al residuo y se evaporó de nuevo para producir el producto bruto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
D. Preparación de (R)-2-(1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)-N-(6-vinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
Una solución de ácido 2-(1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)acético (332 mg, 1 mmoles), 48999-36 bruto (190 mg, 1,1 mmoles), II (135 mg, 1 mmoles) y III (191 mg, 1 mmoles) en 1 mL de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de agitar con una solución sat. de NaHCO_{3}, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:3 a 100:5 a 100:6) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
E. Preparación de (R)-2-(1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)-N-(6-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
A una solución del producto de la etapa D (280 mg, 0,575 mmoles) en 13 mL de una mezcla disolvente de t-butanol/THF/agua (10:2:1) se le añadió NMO (135 mg, 1,15 mmoles), seguido de OsO_{4} (2,5% p/p en t-butanol, 175 mg, 0,017 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 4 mL de tampón fosfato de pH 7,2, seguido de NaIO_{4} (615 mg, 2,875 mmoles). Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, la reacción solución se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/hexano = 1:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Preparación de (R)-2-(1-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxopiperazin-2-il)-N-(6-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
A una solución del producto de la etapa previa (60 mg, 0,123 mmoles) y piperidina (20 mg, 0,23 mmoles) en 1 mL de dicloroetano se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (49 mg, 0,23 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción solución se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}O_{4} y se evaporó hasta sequedad a vacío. La cromatografía instantánea (SiO_{3}, EtOAc a EtOAc/MeOH =100:15 a 100:20 a EtOAc/ NH_{3} 2,0 M en MeOH = 100:15 a 100:20) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: 559,2 (M+1).
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Ejemplo 32 
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69 
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N-((R)-6-(3-aminopropil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida A. Preparación de 6-(2-cianovinil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de (R,E)-t-butilo
A un matraz de tres cuellos de 300 mL secado a la llama se le añadieron cianofosfonato de dietilo (14,86 g, 83,89 mmoles) y THF (100 mL). Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (72,0 mL, 71,90 mmoles) a través del embudo de adición. Después de agitar durante 30 min a 0ºC, se enfrió a-78ºC seguido de la adición de 6-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de (R)-t-butilo (6,6 g, 23,97 mmoles) en THF (60 mL) gota a gota a través del embudo de adición. Se agitó durante 18 h. Después se añadió gota a gota cianhidrina de acetona (3,1 mL, 33,48 mmoles) a través del embudo de adición. La mezcla resultante se calentó hasta rt y se continuó agitando durante 18 h. La mezcla de reacción se sofocó con NH_{4}Cl sat. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de Hex:EtOAc (70:30) produjo el compuesto final. MS m/z: 299,12 (M+H). Calcd. para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}-298,23.
B. (R,E)-3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acrilonitrilo
El producto de la etapa anterior se desprotegió utilizando HCl en dioxano para producir el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. MS m/z: 199,12 (M+H). Calcd. para C_{13}H_{14}N_{2}-198,23.
C. N-((R)-6-((E)-2-cianovinil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió ácido (R)-2-(3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acético (2,0 g, 6,40 mmoles), seguido de (R,E)-3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acrilonitrilo (1,26 g, 6,40 mmoles), CH_{2}Cl_{2} seco (70 mL), HATU (1,2 mg, 3,20 mmoles), EDCI (1,4 g, 7,04 mmoles) y base de Hunig (2,2 mL, 12,80 mmoles). La mezcla resultante se agitó a rt durante 20 h. El disolvente se eliminó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5) produjo el compuesto final (2,1 g, 66%). MS m/z: 493,3 (M+H). Calcd. para C_{26}H_{28}N_{4}O_{4}S-492,6.
D. N-((R)-6-(3-aminopropil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
A una solución de N-((R)-6-((E)-2-cianovinil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida (1,6 g, 3,25 mmoles) en una mezcla disolvente de EtOH:CHCl_{3}=20:1 (40 mL) se le añadió PtO_{2} (221,0 mg, 0,97 mmoles). Se lavó con un chorro de N_{2} seguido de evacuación-esto se realizó 3 veces para asegurar la liberación de aire y N_{2}. Después de la última evacuación, se insertó un balón de H_{2}. Se agitó a rt en H_{2} durante 20 h. El disolvente se separó del the catalizador pasando a través de celite. El disolvente se eliminó después para producir el producto final. MS m/z: 499,1 (M+H). Calcd. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{4}S-498,6.
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Ejemplo 33 
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70 
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N-((R)-6-(3-(diisobutilamino)propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida
A una solución de N-((R)-6-(3-aminopropil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-((R)-3-oxo-1-tosilpiperazin-2-il)acetamida (650,0 mg, 1,3 mmoles) en DCM seco (15 mL) se le añadió isobutiraldehído (240,0 \muL, 2,61 mmoles) y HOAc (2 gotas). La mezcla resultante se agitó a rt en N_{2}. Al cabo de 1 h, el MS mostró la formación de la imina; después se añadió NaBH(OAc)_{3} (830,0 mg, 3,91 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se sofocó con NaHCO_{3} sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de DCM:MeOH(2M NH_{3}) (95:5) produjo el compuesto final. MS m/z: 611,21 (M+H). Calcd. para C_{34}H_{50}N_{4}O_{4}S-610,87.
Los números de Ejemplos marcados con "*" indican que el enlace estereoquímico en la posición alfa del anillo de piperazinona está predominantamente en la configuración R.
Los siguientes compuestos se elaboraron utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 1-17. Los compuestos donde X es distinto de CH_{2} son los Ejemplos de Referencia.
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Ejemplo 215
93
2-[5,5-Dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamida Ejemplo 216
94
2-[3-Oxo-1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-piperazin-2-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamida Ejemplo 217
95
2-[3-Oxo-1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-piperazin-2-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamida Ejemplo 218
96
Éster t-butílico de ácido 3-{[6-(1-piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilcarbamoil]-metil}-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperazino-1-carboxílico 
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Ejemplo 219 
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97 
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N-[6-(1-Piperidin-1-ilmetil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2-[1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperazin-2-il]-acetamida 
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Ejemplo 220 
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98 
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2-((2R)-3-oxo-1-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-2-piperazinil)-N-((1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida 
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Ejemplo 221 
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99 
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N-((1R)-6-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida 
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Los siguientes ejemplos se pueden elaborar utilizando ejemplos y esquemas genéricos anteriores.
100
101 
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TABLA 3
102
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1030
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105
106
Si bien las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmula I-VI varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de Fórmula I-VI se puede demostrar in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar mediante varios análisis farmacológicos in vitro. Los análisis farmacológicos ilustrados, que siguen, se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención mostraron CI_{50} de unión de B1 a dosis menores a 20 \muM.
Ensayos biológicos Métodos que Apoyan los Análisis de Unión In Vitro del Receptor de Bradiquinina B1 humano y del Receptor B2 Humano Preparación de membranas que expresan el receptor de bradiquinina B1 humano y B2 humano
Se prepararon membranas a partir de células CHO-d^{-}AQN trasnfectadas establemente con ADNc del receptor de bradiquinina B1 humano. Para la producción a gran escala de membranas, las células se hicieron crecer en un cultivo en suspensión de 100 L a 1,0E8 células/mL, después se cosecharon utilizando Viafuge a centrifugación continua a 1000 g. Para estudios piloto, las células se hicieron crecer en cultivo celular con agitación centrífuga y se cosecharon mediante centrifugación (1900 g, 10 min, 4ºC). El sedimento celular se lavó con PBS, se centrifugó (1900 g, 10 min, 4ºC), después las células se resuspendieron en tampón de lisis (HEPES 25 mM, pH 7,4, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, MgCl_{2} 3 mM, sacarosa al 10% (p/v), comprimidos de Inhibidor de Proteasa Completo (sin EDTA)) a una densidad de 14% p/v para su pase a través de un microfluidificador (Microfluidics 110S, 3 pases, 408,28 atm). El producto lisado celular resultante se centrifugó (1900 g, 10 min, 4ºC), y la fracción particulada bruta se aisló mediante centrifugación (142.000 g, 1 h, 4ºC) del sobrenadante de baja velocidad. El sedimento resultante se resuspendió en 1/3 del volumen del tampón de lisis original, se homogeneizó, y se volvió a centrifugar como antes. El sedimento de membrana se resuspendió mediante homogeneización en tampón de almacenamiento (HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 3 mM, sacarosa al 10% (p/v) y comprimidos de Inhibidor Completo de Proteasa (sin EDTA)). Se elaboraron alícuotas de un solo uso y se sometieron a congelación instantánea en N_{2} líquido antes del almacenamiento a-80ºC.
Las membranas que contenían B2R de bradiquinina humano se adquirieron de Receptor Biology (ahora Perkin Elmer Life Sciences). Derivaban de una línea CHO-K1 que expresaba establemente el receptor B2 humano desarrollada por Receptor Biology y adquirida con posterioridad por Amgen. Para algunos estudios, las membranas se prepararon en el laboratorio de la empresa a partir de esta misma línea celular utilizando el método descrito para las membranas del receptor B1 humano, excepto que las células se hicieron crecer en botellas de cultivo y se cosecharon utilizando Cellmate.
Análisis de Unión de Radioligandos para el Receptor de bradiquinina B1 humano y B2 humano
El análisis de unión al receptor B1 humano se realizó en placas de polipropileno de 96 pocillos (Costar 3365) añadiendo 50 \mul de des-arg^{10} kalidina-[H^{3}] (NET1064; Perkin Elmer Life Sciences) a 10 \mul de compuesto de ensayo diluido en 90 \mul de tampón de análisis (TES 24 mM, pH 6,8, 1,10 o-fenantrolina 1 mM, BSA al 0,3%, Pefabloc SC 0,5 mM, 2 \mug/mL de aprotinina, 5 \mug/mL de leupeptina, y 0,7 \mug/mL de pepstatina A). Por último se añadieron las membranas (50 \mul). La des-arg^{10} kalidina-[H^{3}] se diluyó de la provisión de partida en tampón de análisis para producir una concentración final de \sim0,3 nM en el análisis pero se ajustó según la necesidad para asegurar una concentración a o por debajo de la K_{d} determinada para cada lote de membranas con receptor. La unión no específica se definió con des-Arg^{10}Leu^{9} kalidina 2 \muM. Las membranas se diluyeron en tampón de análisis para producir una concentración final 0,068 nM de receptor hB1 en el análisis. Los compuestos se solubilizaron en DMSO o ddH_{2}O, se cultivaron en placa en placas de polipropileno (Costar 3365), después se diluyeron seriadamente en DMSO o tampón de dilución (Hepes 20 mM, pH 7,6, BSA al 0,1%) para producir una concentración final de DMSO al 5% o sin DMSO en el análisis. La mezcla de análisis se incubó con movimiento oscilatorio durante 1 hr a RT y después se filtró a través de placas GF/C empapadas previamente en polietilenimina al 0,5% (Unifilter; Perkin Elmer Life Sciences) utilizando una cosechadora de 96 pocillos Filtermate (Perkin Elmer Life Sciences). Las placas del filtro se lavaron rápidamente 6 veces con 200 \mul de tampón enfriado con hielo (Tris 50 mM, pH 7,4), se secaron en un horno de vacío a 55ºC durante 15-20 min, se invirtieron, y se añadieron 40 \mul por pocillo de Microscint 20. Las placas se sellaron y se leyó la actividad en Topcount (Perkin Elmer Life Sciences) utilizando un tiempo de recuento de 3 min por canal.
Para el receptor de bradiquinina B2 humano, se siguió el mismo procedimiento con las siguientes excepciones: se utilizó bradiquinina [H^{3}] (NET706; Perkin Elmer Life Sciences) a una concentración final \sim0,2 nM y la unión no específica se definió con bradiquinina 2 \muM. La concentración final del receptor B2 humano fue 0,068 nM en el análisis.
Análisis de datos
Los datos se analizaron en XLFit con la logística de cuatro parámetros y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D))) y se ajustaron con el algoritmo de Levenburg-Marquardt. Las cpm de partida se convirtieron en porcentajes de los valores de control antes del análisis (POC = ((cpm del compuesto-cpm no específicas)/(cpm no del compuesto-cpm no específicas)* 100)). Los valores de K_{i} se determinaron a partir de la CI_{50} utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff y los valores de K_{d} se determinaron mediante la unión con saturación directa de los radioligandos.
Los compuestos de los ejemplos 3b-3c, 4, 4b, 5a, 6, 6a, 7, 9-12, y 14 tienen Ki de unión al receptor hB1 a un nivel por debajo de 1 \muM. Los compuestos deben tener Ki de unión al receptor hB2 a un nivel por encima de 1 \muM.
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Actividad de inhibición de B1 in vitro Análisis In vitro de la Función del Receptor B1 humano utilizando el Flujo de Calcio
La activación del receptor B1 unido a Gq da como resultado un aumento del calcio intracelular. La fotoproteína sensible a calcio aequorina se puede utilizar, por lo tanto, como un indicador de la activación del receptor B1. La aequorina es una fotoproteína de 21 kDa que forma un complejo bioluminescente cuando se une al cofactor cromóforo coelenterazina. Después de la unión del calcio a este complejo, una reacción de oxidación de la coelenterazina da como resultado la producción de apoaequorina, coelenteramida, CO_{2}, y luz que se puede detectar mediante luminometría convencional.
Se estableció una línea celular CHO D-/hB1/Aequorina estable y las células se mantuvieron en suspensión en botellas para cultivo con agitación centrífuga que contenían una razón 1:1 de DMEM y F12 de HAM (Gibco 11765-047), alto contenido de glucosa (Gibco 11965-084), suero Sometido a Diálisis Inactivado por Calor al 10% (Gibco 26300-061), 1X Aminoácidos no Esenciales (Gibco 11140-O50), 1X Glutamina-Pen-Estrep (Gibco 10378-016), e Higromicina, 300 \mug/mL (Roche 843555). De 15 a 24 h antes del análisis con el luminómetro, se cultivaron en placa 25.000 células/pocillo (2,5E6 células/10 mL/placa) en placas de análisis de fondo transparente con lados de color negro de 96 pocillos (Costar Núm. 3904).
El medio se eliminó de los pocillos y se reemplazó por 60 \mul de F12 de HAM sin suero con HEPES 30 mM (pH 7,5) y coelenterazina 15 \muM (Coelenterazina h Luciferina Núm. 90608 de Assay Designs). Las placas se incubaron durante 1,5-2 h. Se prepararon placas de compuesto con una CI_{50} de diez puntos que contenían diluciones 1:3 o 1:5 de compuestos antagonistas y una placa de activador de agonista (concentración final de des-Arg10-Kalidina 20 nM, CE_{80}) utilizando F12 de Ham con HEPES 30 mM, pH 7,5. Después de la incubación con coelenterazina, se utilizó una plataforma de luminómetro con destello automático para dispensar los compuestos antagonistas de B1 (disueltos en DMSO y diluidos con tampón a la concentración deseada (concentración final de DMSO < DMSO al 1%)) a la placa celular, una cámara CCD situada por debajo de la placa celular tomó 12 imágenes de la placa celular a intervalos de 5 segundos para determinar si había alguna actividad agonista con los compuestos. Se añadió el agonista de hB1, des-Arg_{10}-Kalidina, a la placa celular y se registraron otras 12 imágenes para determinar la CI_{50} del antagonista o de los antagonistas. Los compuestos de los ejemplos 3c, 7, y 9-12 tienen CI_{50} de unión para la función del receptor hB1 a un nivel por debajo de 1 \muM.
Análisis In vitro de la Función del Receptor hB2 utilizando el Flujo de Calcio
Se analizó el flujo de calcio intracelular inducido por la activación del receptor hB2 utilizando una línea celular recombinante para hB2 (CHO-K1) adquirida de Perkin Elmer (Número de Catálogo: RBHB2C000EA) en un lector de placas para la formación de imágenes fluorométricas (FLIPR). Las células se cultivaron en un matraz T225 que contenía una Mezcla Nutriente F12 de Ham (Invitrogen Corp., Núm. de Cat. 11765-047), Suero Bovino Fetal Clon II al 10% (HiClone, Núm. de Cat SH3006603), piruvato de sodio 1 mM (provisión 100 mM, Invitrogen Corp., Núm. de Cat 12454-013), y 0,4 mg/mL de Geneticina (G418; 50 mg/mL de geneticina activa, Invitrogen, Núm. de Cat. 10131-207). El medio de cultivo se cambió en días alternos. Veinticuatro horas antes del análisis FLIPR, las células hB2/CHO se lavaron una vez con PBS (Invitrogen, Núm. de Cat.) y se les añadieron a cada matraz 10 mL de Versene (1:5000, Invitrogen, Núm. de Cat. 15040-066). Al cabo de 5 min de incubación a 37ºC, el Versene se eliminó y las células se desprendieron del matraz y se resuspendieron en medio de cultivo. Se contaron las células y se cultivaron en placa 25.000 células/pocillo en placas de análisis de fondo transparente con lados de color negro de 96 pocillos (Costar Núm. 3904). Las células se incubaron en un incubador con CO_{2} a 37ºC durante la noche.
El medio se aspiró de las células y se reemplazó por 65 \mul de tampón de carga con colorante. El tampón de carga se preparó diluyendo una solución de partida de Fluo-4 AM 0,5 mM (Molecular Probes, disuelto en DMSO que contenía ácido plurónico al 10% [p/v]) a una concentración 1 \muM en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco Transparente (DMEM) que contenía BSA al 0,1%, HEPES 20 mM, y probenecida 2,5 mM. Las células se cargaron de colorante durante 1 h a RT. El colorante en exceso se eliminó lavando las células 2x con tampón de análisis. El tampón de análisis consistió en Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS) que contenía HEPES 20 mM, BSA al 0,1%, y probenecida 2,5 mM. Después de los ciclos de lavado, se dejó un volumen de 100 \muL en cada pocillo, y la placa estuvo lista para someterla a ensayo en el Sistema FLIPR. Se prepararon placas de compuesto antagonista POC (concentración final 10 \muM) de un solo punto o placas de compuesto CI_{50} de diez puntos que contenían diluciones 1:3 o 1:5 de compuestos antagonistas (disueltos en DMSO y diluidos con tampón hasta la concentración deseada (concentración final de DMSO <DMSO al 1%)) y una placa de activador del agonista (concentración final de bradiquinina 0,3 nM, CE_{80}) utilizando tampón de análisis. La placa celular y las placas de compuesto se cargaron en el FLIPR y durante el análisis, se tomaron simultáneamente lecturas de fluorescencia de los 96 pocillos de la placa celular. Después se tomaron diez lecturas de 1 segundo para establecer una línea base estable para cada pocillo, después se añadieron rápidamente 25 \muL de la placa de antagonista de B1 (50 \muL/sec.). La señal de fluorescencia se midió a intervalos de 1 segundo (1 min) seguido de 6 segundos (2 min) para un total de 3 min para determinar si existe cualquier actividad agonista con los compuestos. El agonista de B2, la bradiquinina, se añadió a la placa celular y se registraron otros 3 min para determinar el porcentaje de inhibición a 10 \muM (placas POC) o la CI_{50} del antagonista.
Análisis In Vitro basados en Células y Tejidos de la Unión al Receptor hB1
Estos estudios establecieron la actividad antagónica de varios compuestos en los receptores B1 de bradiquinina en análisis basados en células in vitro y de órganos aislados.
1. Análisis de secreción de PGI_{2} específica de B1 en células endoteliales de conejo
2. Análisis en vena umbilical de B1 y B2
Actividad de Inhibición de B1 In vitro
La eficacia de los compuestos como inhibidores de la actividad de B1 (es decir, "neutralización de B1") se puede evaluar midiendo la capacidad de cada compuesto para bloquear CGRP estimulado por B1 y la liberación de sustancia P y la señalización por calcio en cultivos neuronales de Ganglios de la Raíz Dorsal (DRG).
Cultivos Neuronales de Ganglios de la Raíz Dorsal
Se disecaron los ganglios de la raíz dorsal uno a uno en condiciones asépticas de todos los segmentos espinales de ratas embriónicas de 19 días de edad (E19) que son retiradas quirúrgicamente del útero de ratas Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA) anestesiadas terminalmente de preñez controlada. Los DRG se recogen en medio L-15 enfriado con hielo (Gibco BRL, Grand Island, NY) que contenía suero de caballo inactivado por calor al 5% (Gibco BRL), y se eliminó cualquier tejido conectivo y vaso sanguíneo suelto. Los DRG se enjuagan dos veces en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco sin Ca^{2+} ni Mg^{2+} (DPBS), pH 7,4 (Gibco BRL). Los DRG se disocian en una sola suspensión celular utilizando un sistema de disociación con papaína (Wortington Biochemical Corp., Freehold, NJ). Brevemente, los DRG se incuban en una solución de digestión que contiene 20 U/mL de papaína en Solución Salina Equilibrada de Earle (EBSS) a 37ºC durante cincuenta minutos. Las células se disocian mediante trituración a través de pipetas Pasteur pulidas a la llama en un medio de disociación que consiste en MEM/F12 de Ham, 1:1, 1 mg/mL de inhibidor ovomucoide y 1 mg/mL de ovalbúmina, y desoxirribonucleasa I al 0,005% (ADNasa). Las células disociadas se sedimentan a 200 x g durante 5 min y se resuspenden en EBSS que contiene 1 mg/mL de inhibidor ovomucoide, 1 mg/mL de ovalbúmina y ADNasa al 0,005%. La suspensión celular se centrifugó a través de una solución en gradiente que contiene 10 mg/mL de inhibidor ovomucoide, 10 mg/mL de ovalbumina a 200 x g durante 6 min para eliminar los restos celulares, después se filtra a través de una malla de nailon de 88 \muM (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) para eliminar cualquier agregado. El número de células se determina con un hemocitómetro, y las células se siembran en placas de 96 pocillos recubiertas con 100 \mug/mL de poli-ornitina (Sigma, St. Louis, MO) y 1 \mug/mL de laminina de ratón (Gibco BRL) a 10 x 10^{3} células/pocillo en medio completo. El medio completo consiste en medio esencial mínimo (MEM) y F12 de Ham, 1:1, penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 \mug/mL), y suero de caballo inactivado por calor al 10% (Gibco BRL). Los cultivos se mantienen a 37ºC, CO_{2} al 5% y humedad del 100%. Para controlar el crecimiento de las células no neuronales, se incluyen en el medio 5-fluoro-2'-deoxiuridina (75 \muM) y uridina (180 \muM). Dos horas después del cultivo en placa, las células se tratan con \beta-B1 humano recombinante o \beta-B1 de rata recombinante a una concentración de 10 mg/mL (0,38 nM). Los controles positivos que comprenden anticuerpo anti-B1 diluido seriadamente (R&D Systems, Minneapolis, MN) se aplican a cada placa de cultivo. Los compuestos se añaden a diez concentraciones utilizando diluciones seriadas 3,16 veces. Todas las muestras se diluyen en medio completo antes de ser añadidas a los cultivos. El tiempo de incubación es generalmente de alrededor de 40 h antes de la medición de la expresión de VR1.
Medición de la Expresión de VR1 en Neuronas DRG
Los cultivos se fijan con paraformaldehído al 4% en solución salina equilibrada de Hank durante 15 min, se bloquean con Superblock (Pierce, Rockford, IL), y se permeabilizan con Nonidet P-40 al 0,25% (Sigma) en solución salina tamponada (TBS) Tris.HCl (Sigma) durante 1 h a RT. Los cultivos se enjuagan una vez con TBS que contiene Tween 20 al 0,1% (Sigma) y se incuban con IgG anti-VR1 de conejo (preparada en Amgen) durante 1,5 h a RT, seguido de incubación de anticuerpo secundario anti-conejo marcado con Eu (Wallac Oy, Turku, Finland) durante 1 h a RT. Se aplican lavados con TBS (3 x cinco minutos con sacudimiento lento) después de cada incubación de anticuerpo. Se añade una solución potenciadora (150 mL/pocillo, Wallac Oy) a los cultivos. La señal de fluorescencia se mide en un fluorómetro con resolución en función del tiempo (Wallac Oy). La expresión de VR1 en las muestras tratadas con los compuestos se determina comparando una curva patrón de titulación de B1 de 0-1000 ng/mL. El porcentaje de inhibición (comparado con la inhibición máxima posible) del efecto de B1 sobre la expresión de VR1 en neuronas DRG se determina mediante la comparación con los controles que no son tratados con B1.
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Actividad antinociceptiva in vivo en modelos de dolor de rata y mono Modelo de Dolor Neuropático en Rata
Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho (200 g) con anestesia de inhalación de isoflurano y se ligan estrechamente los nervios espinales lumbares izquierdos al nivel de L5 y L6 (sutura de seda 4-0) de manera distal al ganglio de la raíz dorsal y antes de la entrada al nervio ciático, como han descrito previamente Kim y Chung (Kim, S.H.; Chung, J.M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-363, (1992)). Se cierran las incisiones y se deja que las ratas se recuperen. Este procedimiento da como resultado alodinia mecánica (táctil) en la pata trasera izquierda según se evaluó registrando la presión a la que la pata afectada (ipsolateral al sitio de la lesión nerviosa) se retiró del estímulo graduado (filamentos de von Frey que oscilan de 4,0 a 148,1 mN) aplicado perpendicularmente a la superficie plantar de la pata (entre las almohadillas) a través de jaulas de observación de malla de alambre. Se determinó el umbral de retirada de la pata (PWT) aumentando y disminuyendo sucesivamente la fuerza del estímulo y analizando los datos de retirada utilizando una prueba no paramétrica de Dixon, como describen Chaplan et al. (Chaplan, S.R.; Bach, F.W.; Pogrel, J.W.; Chung, J.M.; Yaksh, T.L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Met., 53:55-63 (1994)).
Las ratas normales y sometidas a un simulacro de cirugía (nervios aislados pero no ligados) aguantaron al menos 148,1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin responder. Las ratas con los nervios espinales ligados responden a tan poco como 4,0 mN (equivalente a 0,41 g) de presión en la pata afectada. Las ratas se incluyen en el estudio sólo si no muestran disfunción motora (p. ej., arrastre o abandono de la pata) y su PWT fue menor de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g). Al menos siete días después de la cirugía las ratas se tratan con los compuestos (usualmente una dosis de escrutinio de 60 mg/kg) o con diluyente de control (PBS) una vez mediante inyección s.c. y el PWT se determinó cada día después de eso durante 7 días.
Modelo de Dolor Inflamatorio con CFA en Rata
Se anestesian ligeramente ratas Sprague-Dawley macho (200 g) con anestesia de inhalación de isoflurano y a la pata trasera izquierda se le inyecta coadyuvante completo de Freund (CFA), 0,15 mL. Este procedimiento da como resultado la alodinia mecánica (táctil) en la pata trasera izquierda según se evaluó registrando la presión a la que se retira la pata afectada del estímulo graduado (filamentos de von Frey que oscilan de 4,0 a 148,1 mN) aplicado perpendicularmente a la superficie plantar de la pata (entre las almohadillas) a través de jaulas de observación de malla de alambre. El PWT se determina aumentando y disminuyendo sucesivamente la fuerza del estímulo y analizando los datos de retirada utilizando una prueba no paramétrica de Dixon, como describen Chaplan et al. (1994). Las ratas se incluyen en el estudio sólo si no muestran disfunción motora (p. ej., arrastre o abandono de la pata) o piel agrietada y su PWT es menor de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g). Al menos siete días después de la inyección de CFA las ratas se tratan con los compuestos (usualmente una dosis de escrutinio de 60 mg/kg) o con solución de control (PBS) una vez mediante inyección s.c. y el PWT se determina cada día después de eso durante 7 días. El umbral medio de retirada de la pata (PWT) se convierte en el porcentaje del efecto máximo posible (%MPE) utilizando la siguiente fórmula: %MPE = 100 * (PWT de las ratas tratadas-PWT de las ratas de control)/(15-PWT de las ratas de control). De este modo, el valor de corte de 15 g (148,1 mN) es equivalente al MPE del 100% y la respuesta de control es equivalente al MPE del 0%.
A la dosis de escrutinio de 60 mg/kg, se espera que los compuestos en vehículo produzcan un efecto antinociceptivo con una relación PD.
Modelo de Inflamación con LPS en Mono Verde
La eficacia de los compuestos como inhibidores de la actividad de B1 se evaluaron en monos verdes macho (Cercopitaecus aetiops St Kitts) sensibilizados localmente con agonistas de B1 esencialmente como describen deBlois y Horlick (British Journal of Pharmacology, 132:327-335 (2002), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad).
Con el fin de determinar si los compuestos de la presente invención inhiben el edema inducido por B1 se llevan a cabo los estudios descritos más abajo en monos verdes macho (Cercopitaecus aetiops St Kitts) en la granja experimental Caribbean Primates Ltd. (St Kitts, West Indies). Los procedimientos son revisados y aceptados por los Animal Care Committees of the CR-CHUM (Montreal, Canada) y del Caribbean Primates Ltd. (St Kitts, West Indies). Se anestesiaron animales con un peso de 6,0 \pm 0,5 kg (n=67) (50 mg cetamina kg^{-1}) y se trataron previamente con una sola inyección intravenosa de LPS (90 \mug kg^{-1}) o solución salina (1 mL) vía vena safena.
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Estudios de inflamación
Se evalúa el edema inducido por quinina mediante el análisis del pliegue cutáneo ventral (Sciberras et al., 1987). Brevemente, a los monos anestesiados se les inyectó captopril (1 mg kg^{-1} 30 min antes del análisis). Se administra una sola inyección subcutánea de dKD, BK o vehículo (amastatina 2 mM en 100 \mul lactato de Ringer) en el área ventral y se verifica el incremento del grosor de los pliegues cutáneos durante 30-45 min utilizando un calibre calibrado. Los resultados se expresan como la diferencia entre el grosor del pliegue cutáneo antes y después de la inyección subcutánea. El captopril y la amastatina se utilizan para reducir la degradación de las quininas en el extremo carboxilo y amino, respectivamente.
Análisis de schild del antagonista
La relación dosis-respuesta para el edema inducido por dKD (1-100 nmol) se determina a las 24 h post-LPS en ausencia o presencia de diferentes concentraciones de antagonista. Se utiliza BK (30 nmol) como control positivo.
Transcurso del tiempo con el antagonista
El transcurso del tiempo de la inhibición con el antagonista se determina a las 4, 24 y 48 h, 72 y/o 96 h después de una sola administración de bolo. Se utiliza BK (30 nmol) como control positivo.
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Fármacos
El hidrocloruro de cetamina, los LPS, la amastatina y el captopril son de Sigma (MO, U.S.A.). Todos los péptidos son de Foenix Pharmaceuticals (CA, U.S.A.).
Estadísticas
Los valores se presentan como la media \pm error típico de la media (e.t. media). En los estudios del edema, el grosor pre-inyección de los pliegues cutáneos se restó de los valores posteriores a la sensibilización cutánea. Los cálculos de ajuste de la curva y de CE_{50} se obtuvieron utilizando el soporte lógico Delta Graph 4,0 de Apple Computers. Los datos se compararon en un análisis de la varianza de dos vías seguido de un test de la t de Student de una cola con corrección de Bonferroni. P <0,05 se consideró estadísticamente significativa.
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Formulaciones
También está abarcada en esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de Fórmula I-VI asociados con uno o más portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables (referidos colectivamente en la presente memoria como sustancias "portadoras") y si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente tal como mediante pulverización para inhalación, o parenteralmente incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intra-peritonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intraesternalmente y mediante técnicas de infusión, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden transformar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son los comprimidos o las cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente de 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente de 1 a 500 mg o 5 a 1000 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero, una vez más, se puede determinar utilizando métodos rutinarios.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y el compuesto concreto empleado. De este modo, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente utilizando métodos normalizados. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día.
Para los propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más coadayuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y después se forman comprimidos o se encapsulan para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada puesto que se pueden proporcionar en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (p. ej., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, el oído, o la nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración típica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% p/p, p. ej., de 1% a 2% en peso de la formulación, si bien puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación.
Cuando se formula en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base para pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingrediente activos se pueden formular en una crema con una base para crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados..
Los compuestos de esta invención se pueden administrar también mediante un dispositivo transdérmico. La administración transdérmica se completará preferiblemente utilizando un parche de tipo reservorio o membrana porosa o de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo es liberado continuamente, desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable con agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante puede funcionar también como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con sin estabilizante o estabilizantes constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base para pomada emulsionante que forma la fase dispersa en aceite de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, distearato de glicerilo solo o con una cera, u otras sustancias bien conocidas en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación está basada en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se van a utilizar probablemente en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas es muy baja. De este modo, la crema deberá ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar el derrame desde los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar ésteres alquílicos mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oculares donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones a una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente de 0,5 a 10% y particularmente aproximadamente 1,5% p/p.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para la administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo se puede administrar también mediante inyección en forma de una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (esto es, Captisol), solubilización con co-disolventes (esto es, propilenglicol) o solubilización micelar (esto es, Tween 80).
La preparación inyectables estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles en forma de un disolvente o medio suspensor. para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables encuentran uso ácidos grasos tales como el ácido oleico.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones etc. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que resultan obvios a un experto en la técnica estén dentro del alcance y de la naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del alcance de la misma, puede realizare diferentes cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diferentes usos y condiciones.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administren de acuerdo con la presente invención.

Claims (62)

1. Un compuesto de Fórmula I:
107
donde q es 0-3;
donde t es 0-2;
donde X se selecciona entre NH, S, O y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, -C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} y-SO_{2}NR^{8}R^{8'}; siempre que R^{3} y R^{3a} o R^{4} y R^{4a} juntos no formen oxo si R^{a} es-C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} o-SO_{2}NR^{8}R^{8'};
donde R se selecciona entre:
1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-ilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo; sustituido con un radical alcalino, sustituido opcionalmente con cloro,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi-(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', y-NR^{8}C(O)R^{8'},
donde R^{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, arilo y arilo sustituido;
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido;
donde R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{4a}, R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido;
o donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo, o R^{4} y R^{4a} juntos forman oxo, o R^{5} y R^{5a} juntos forman oxo;
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
donde R^{x} se selecciona entre H, haloalquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
donde cada alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'},
o sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es 1-2; y donde t es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde q es 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde X se selecciona entre NH y NR^{a}; y donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{3}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde X es NH.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es H o metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se selecciona entre fenilalquenilo C_{2}-C_{4}, fenilo, naftilo, heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heteroarilo que contiene azufre de 5 miembros, heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, heterociclilo de 9 miembros, y heterociclilo de 10 miembros.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 2-tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, 3-piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; y donde R^{2} está sustituido opcionalmente.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se selecciona entre 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo y 4-t-butilfenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclil-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; y donde cada uno de dichos sustituyentes alcalinos está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, monoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, monoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilo sustituido opcionalmente que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros.
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13. El compuesto de la reivindicación 12, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)vinilo, N-isobutilaminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropil-aminometilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietil-aminometilo, N,N-di(t-butil)aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropil-aminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropil-metilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutil-aminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetil-aminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinil-metilo, 4-(dimetilamino)-piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{3}; y donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H.
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y metilo; y donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, y trifluorometilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{x} es H, metilo o trifluorometilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{x} es H.
19. Un compuesto de Fórmula II:
108
donde X se selecciona entre NH, S, O y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, -C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} y-SO_{2}NR^{8}R^{8'}; siempre que R^{3} y R^{3a} o R^{4} y R^{4a} juntos no formen oxo si R^{a} es-C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -SO_{2}R^{8} o-SO_{2}NR^{8}R^{8'};
donde R se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo sustituido con un radical alcalino, sustituido opcionalmente con cloro,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', y-NR^{8}C(O)R^{8'},
donde R^{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, arilo y arilo sustituido;
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido;
donde R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{4a}, R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo sustituido;
o donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo, o R^{4} y R^{4a} juntos forman oxo, o R^{5} y R^{5a} juntos forman oxo;
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
donde R^{x} se selecciona entre H, haloalquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
donde cada alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'},
o sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19, donde X se selecciona entre NH y NR^{a}; y donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{3}.
21. El compuesto de la reivindicación 20, donde X es NH.
22. El compuesto de la reivindicación 19, donde R^{1} es H o metilo.
23. El compuesto de la reivindicación 19, donde R^{2} se selecciona entre fenilalquenilo C_{2}-C_{4}, fenilo, naftilo, heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heteroarilo que contiene azufre de 5 miembros, heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, heterociclilo de 9 miembros, y heterociclilo de 10 miembros.
24. El compuesto de la reivindicación 19, donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
25. El compuesto de la reivindicación 24, donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; y donde R^{2} está sustituido opcionalmente.
26. El compuesto de la reivindicación 19, donde R^{2} se selecciona entre 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo y 4-t-butilfenilo.
27. El compuesto de la reivindicación 19, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclil-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; y donde cada uno de dichos sustituyentes alcalinos está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
28. El compuesto de la reivindicación 27, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, mono-alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, mono-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros.
29. El compuesto de la reivindicación 28, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropil-aminometilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)-aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropil-aminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropil-metilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilamino-etilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetilamino-etilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinil-metilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
30. El compuesto de la reivindicación 19, donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H, y alquilo C_{1}-C_{3}; donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H.
31. El compuesto de la reivindicación 30, donde R^{3} y R^{3a} juntos forman oxo; donde R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y metilo; donde R^{5} y R^{5a} son independientemente H.
32. El compuesto de la reivindicación 19, donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, y trifluorometilo.
33. El compuesto de la reivindicación 19, donde R^{x} se selecciona entre H, metilo y trifluorometilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, donde R^{x} es H.
35. Un compuesto de Fórmula III:
109 
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donde R se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, indan-1-ilo e indan-2-ilo sustituido con uno a dos radicales alcalinos, y sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
donde R^{1} se selecciona entre H, y alquilo C_{1}-C_{2};
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; y
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
o sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
36. El compuesto de la reivindicación 35 donde cada R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
donde R^{1} se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{2};
donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclil-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterociclil-oxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; y donde cada uno de dichos sustituyentes alcalinos está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
37. El compuesto de la reivindicación 36, donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo donde cada R^{2} está sustituido opcionalmente;
donde R^{1} es H; y
donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, mono-alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, mono-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros.
38. El compuesto de la reivindicación 35, donde R^{1} es H.
39. El compuesto de la reivindicación 35, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropilamino-metilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilamino-metilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)-aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropilamino-etilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropilmetil-aminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilaminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetilaminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinil-metilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
40. El compuesto de la reivindicación 35 o sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado entre:
2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-piperizin-2(R,S)-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-Dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida; y
2-[3-Oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)piperizin-2-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-acetamida.
41. Un compuesto de Fórmula IV:
110
donde el anillo C es un radical carbocíclico saturado de 4 a 7 miembros; sustituido opcionalmente con halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido;
donde R' se selecciona entre
111
donde R^{1} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{2};
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo; y
donde R^{9}, R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y representan H, halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8}', un radical alcalino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
y sus sales farmacéuticamente aceptables siempre que al menos uno de R^{9}, R^{10} y R^{11} sea un radical alcalino; siempre que adicionalmente el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6}) alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
42. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{9} y R^{11} son H; y
donde R^{10} se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropil-aminometilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropil-aminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropil-metilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilamino-etilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetil-aminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)-piperidinilmetilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
43. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{10} y R^{11} son H; y
donde R^{9} se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropil-aminometilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropil-aminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropil-metilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutil-aminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetil-aminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinil-metilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
44. El compuesto de la reivindicación 41 donde R^{9} y R^{10} son H; y
donde R^{11} se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metil-aminometilo, N-t-butil-N-isopropil-aminometilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)-aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropil-aminoetilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropil-metilaminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilamino-etilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetil-aminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinil-metilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
45. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxol-6-ilo, 1-benzofur-2-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tien-2-ilo, 5-isoxazoltien-2-ilo, benzotien-2-ilo, tieno[3,2-c]piridin-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, tetrahidroisoquinolilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo; donde cada R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
46. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{2} se selecciona entre 2-naftilo, 1-naftilo, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-bifenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluoro-metilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-metilfenilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo.
47. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{1} es H o metilo.
48. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{2} es 2-naftilo.
49. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{2} es 3,4-diclorofenilo.
50. El compuesto de la reivindicación 41, donde R^{2} es 3-trifluorometilfenilo.
51. Un compuesto de Fórmula VI:
112 
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donde R se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo sustituido con un radical alcalino, sustituido opcionalmente con cloro,
donde el radical alcalino es amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6})-alquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 4-8 miembros, heterociclil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; donde cada radical alcalino puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, =NCN; y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', y-NR^{8}C(O)R^{8'},
donde R^{1} se selecciona entre H, y alquilo C_{1}-C_{2};
donde R^{2} se selecciona entre arilalquenilo, arilo, y heterociclilo seleccionado entre tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 3-piridilo, tiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzofurilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo, donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}; y
donde R^{8} y R^{8'} son independientemente H o se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, mono-o dialquilamino, y trifluorometilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el sustituyente alcalino no sea 2-piridilo, 3-piridilo o 2-oxo-piperazinil-4-ilmetilo.
52. El compuesto de la reivindicación 51, donde cada R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, nafto[2,3-d]dioxolilo, benzofuranoilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, 1H-pirazolilo, tienilo, isoxazoltienilo, benzotienilo, tieno[3,2-c]piridinilo, naftilo, fenilo, piridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde R^{2} está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido; donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'};
donde R^{1} se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{2}-;
donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, cicloalquilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclil-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{6} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclil-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo C_{2}-C_{6}, hetero-cicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros y heterociclilalquilo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros; y donde cada uno de dichos sustituyentes alcalinos está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, -CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})amino, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, -NR^{8}C(O)R^{8'}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado no sustituido, donde cada alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo saturado o parcialmente saturado sustituido está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, -NH_{2}, hidroxilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8'}, y-NR^{8}C(O)R^{8'}.
53. El compuesto de la reivindicación 52, donde R^{2} se selecciona entre fenil-CH=CH-, tetrahidronaftilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, tien-2-ilo, 2-naftilo, fenilo, 3-piridilo, 8-quinolilo y 5-isoquinolilo donde cada R^{2} está sustituido opcionalmente;
donde R^{1} es H; y
donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, mono-alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, mono-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquenilo C_{2}-C_{4}, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4} que contiene nitrógeno de 5-8 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y heterociclilalquilo C1-C4 que contiene nitrógeno de 5-8 miembros.
54. El compuesto de la reivindicación 51, donde R^{1} es H.
55. El compuesto de la reivindicación 51, donde el sustituyente alcalino de R se selecciona entre amino, aminometilo, isopropilaminometilo, t-butilaminometilo, 2-t-butilaminoetilo, 2-t-butilamino-1-metil-etilo, 1-t-butilaminoetilo, 1-(t-butilamino-metil)-vinilo, 1-(piperidin-1-ilmetil)-vinilo, N-isobutil-aminometilo, N-isobutil-aminoetilo, (2,2-dimetil)propilaminometilo, N-isopropil-N-etilaminometilo, N-isopropil-N-metilamino-metilo, N-t-butil-N-metilaminometilo, N-iso-butil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-etilaminometilo, N-isobutil-N-metilaminometilo, N-t-butil-N-isopropilamino-metilo, N,N-di(isopropil)aminometilo, N,N-dimetilamino-metilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-di(t-butil)-aminometilo, ciclopropilaminometilo, ciclopropilamino-etilo, ciclopropilmetilaminometilo, ciclopropilmetil-aminoetilo, ciclobutilaminometilo, ciclobutilaminoetilo, ciclobutilmetilaminometilo, ciclobutilmetilaminoetilo, 4,5-dihidro-imidazolilo, 1-piperidinilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilmetilo, 4-(piperidin-1-il)piperidinil-metilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-metilpirrolidin-1-ilmetilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, azepan-1-ilmetilo, (7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)metilo, 2-piperidinilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo.
56. El compuesto de la reivindicación 51 o sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado entre:
2-((2R,S)-5,5-dimetil-3-oxo-1-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-2-piperazinil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
N-[6-(t-Butilamino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2-[5,5-dimetil-3-oxo-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-2(R,S)-il]acetamida
N-((1R,S)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-5,5-dimetil-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida; y
2-[5,5-Dimetil-3-oxo-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperizin-2(R,S)-il]-N-(6-piperidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1(R)-il)-acetamida.
57. El compuesto de la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptable seleccionado entre:
2-((2R,S)-1-((5-cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((1R,S)-1-((2-metilpropil)amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(2-metilpropil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((1R,S)-1-((2-metilpropil)amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
\newpage
2-((2R,S)-1-((5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((ciclopentilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-5-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-5-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(1-piperidinilmetil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-(1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-((2-metilpropil)amino)-1-propinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-((2-metilpropil)amino)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-((2-metilpropil)amino)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(1-piperidinilmetil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((1S)-1-metil-2-(1-piperidinil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(((2-metilpropil)amino)-metil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(1-pirrolidinilmetil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)benzamida;
3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)benzoato de metilo;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
ácido 3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)benzoico;
ácido 2-fluoro-4-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3_{-}oxo-2-piperazinil)acetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)benzoico;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-(((2-metilpropil)amino)metil)-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(1-piperidinilmetil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-(1-pirrolidinilmetil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((4-metil-1-piperazinil)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((2-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((2-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-3-oxo-1-(fenilsulfonil)-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-3-oxo-1-((3-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3-bromo-5-cloro-2-tienil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2,2-dimetilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-metilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((ciclobutilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-(1-pirrolidinil)etil)amino)-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((fenilmetil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
(2E)-3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-2-propenoato de metilo;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((4-metil-1-piperazinil)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2,2-dimetilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-metilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((fenilmetil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-feniletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-(2-fluorofenil)etil)-amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((ciclobutilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-(1-pirrolidinil)etil)-amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((3-metilbutil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((4-fluoro-1-piperidinil)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1-naftalenilmetil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-(2-(metiloxi)fenil)etil)-amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-((2-metilpropil)amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-((1,1-dimetiletil)amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-((2,2-dimetilpropil)amino)-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-(ciclobutilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-((fenilmetil)amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-(4-morfolinil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-(1-pirrolidinil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((2R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((2R)-6-(2-((2-(1-pirrolidinil)etil)-amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-metilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((((1S)-1-metilpropil)amino)-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-(1-pirrolidinil)etil)-amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(pentafluoroetil)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((1R,S)-1-(ciclopentilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metil-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2-metilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2S)-1-((4-metil-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2,2-dimetilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metil-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metil-3-(trifluorometil)-fenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2,2-dimetilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((4-fluoro-1-piperidinil)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((3-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-cianofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-(bis(2-metilpropil)amino)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-((ciclopentilmetil)amino)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-aminopropil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-aminopropil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-(bis(2-metilpropil)amino)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluorometil)oxi)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2-metilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluorometil)oxi)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((ciclopropilmetil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluorometil)oxi)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1-metiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluorometil)oxi)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((ciclobutilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluorometil)oxi)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2-metilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((ciclopentilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-(1-piperidinilmetil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-(((ciclopropilmetil)amino)metil)-etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-((ciclobutilamino)metil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-(1-azetidinilmetil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-((4-fluoro-1-piperidinil)metil)etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-(acetilamino)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-(hidroximetil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-((ciclobutilamino)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(3-((ciclopentilamino)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-(((2,2-dimetilpropil)amino)metil)-etenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((4-fluoro-1-piperidinil)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((3-metilbutil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((3,3-dimetilbutil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((ciclohexilmetil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2-(2-fluorofenil)etil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2,2-dimetilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((ciclopentilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((3-metilbutil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((ciclohexilmetil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((ciclohexilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((ciclopropilmetil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((ciclopentilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-((ciclopropilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-azepanilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((3R,S)-3-hidroxi-1-piperidinil)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2-(metiloxi)etil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
N-((1R)-6-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((ciclopentilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((4-metil-1-piperazinil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((ciclopropilmetil)amino)-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-((4-piridinilmetil)-amino)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-5,5-dimetil-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
4-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
2-((2R,S)-1-((4-(1,1-dimetiletil)fenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((2,5-diclorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-5-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-((4-fluoro-1-piperidinil)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(1-pirrolidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2-metilpropil)amino)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R,S)-1-((3,5-dibromo-4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2R)-1-((3,5-dibromo-4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((2,2-dimetilpropil)amino)-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
2-((2S)-1-((3,5-dibromo-4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)-N-((1R)-6-(((1,1-dimetiletil)amino)-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)acetamida;
N-((1R)-6-(1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida; y
N-((1R)-6-(1-(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-((2R,S)-1-((4-metilfenil)sulfonil)-3-oxo-2-piperazinil)acetamida.
58. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57.
59. El uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 57 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
60. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 57 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la bradiquinina en un sujeto mamífero.
61. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 57 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación, la artritis reumatoide, la cistitis, el edema cerebral post-traumático y post-isquémico, la cirrosis hepática, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares, el dolor, el catarro común, las alergias, el asma, la pancreatitis, las quemaduras, las infecciones virales, el traumatismo craneoencefálico, los politraumatismos, la rinitis, la insuficiencia hepato-renal, la diabetes, la metástasis, la pancreatitis, la neovascularization, la opacidad corneal, el glaucoma, el dolor ocular, la hipertensión ocular o el angio-edema en un sujeto mamífero.
62. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más ingredientes farmacológicamente activos distintos.
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