ES2302733T3 - Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido. - Google Patents

Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido. Download PDF

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Paul R. Fatheree
J. Kevin Judice
Michael R. Leadbetter
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Abstract

Compuesto glucopéptido de fórmula II: (Ver fórmula) n la que: R19 es hidrógeno, R20 es -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf o -C(O)Ra-Y-Rb-(Z)x, R3 es -OH o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi; R5 es hidrógeno o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi; cada Ra es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, cada Y es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NR''-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- y -NRcSO2NRc-; cada Rc es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)Rd; cada Rd es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; cada Rb es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que Rb no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno; cada Z es seleccionado independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico; X es 1 ó 2; y cada Rf es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico; con la condición de que por lo menos uno de entre R3 y R5 sea un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo; con la condición de que el glucopéptido no sea un compuesto de fórmula II: (Ver fórmula) a) en la que R3 es N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R5 es hidrógeno; R19 es hidrógeno; y R20 es -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3, o b) en la que R3 es OH; R5 es -CH2-N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R19 es hidrógeno; y R20 es -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3.

Description

Derivados carboxi-sacáridos de glucopéptido.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados sacáridos de antibióticos glucopéptidos y compuestos relacionados. Asimismo, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de glucopéptido sacáridos, a métodos de utilización de dichos derivados de glucopéptido sacáridos como agentes antibacterianos y a procesos y productos intermedios que resultan útiles para la preparación de derivados de glucopéptido sacáridos.
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Antecedentes
Los glucopéptidos (por ejemplo los dalbahéptidos) son una clase bien conocida de antibióticos producidos por diversos microorganismos (ver Glycopeptide Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1994). Estos compuestos péptidos multianillo complejos son agentes antibacterianos muy efectivos contra la mayoría de bacterias Gram-positivas. Aunque son agentes antibacterianos potentes, los antibióticos glucopéptidos no se utilizan en el tratamiento de enfermedades bacterianas con tanta frecuencia como otras clases de antibióticos, tales como las penicilinas semisintéticas, cefalosoporinas y lincomicinas, debido a cuestiones de toxici-
dad.
Sin embargo, en los últimos años ha aparecido resistencia bacteriana a muchos de los antibióticos utilizados comúnmente (ver J.E. Geraci et al., Mayo Clin. Proc. 58:88-91, 1983, y M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 11:21-26, 1983). Debido a que los antibióticos glucopéptidos con frecuencia resultan efectivos contra estas cepas resistentes de bacteria, los glucopéptidos, tales como la vancomicina, se han convertido en los fármacos de último recurso para tratar infecciones causadas por estos organismos. Sin embargo, recientemente ha aparecido resistencia a vancomicina en diversos microorganismos, tales como los enterococos resistentes a vancomicina (VRE), lo que ha llevado a cuestionarse la capacidad de tratar efectivamente las infecciones bacterianas en el futuro (ver Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology 17:364-369, 1995; A.P. Johnson et al., Clinical Microbiology Rev. 3:280-291, 1990; G.M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol., Infection Disease 12:409-412, 1993, y P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother. 34:2291-2296,
1990).
Son conocidos en la técnica varios derivados de la vancomicina y otros glucopéptidos. Por ejemplo, ver las patentes US nº 4.639.433, nº 4.643.987, nº 4.497.802, nº 4.698.327, nº 5.591.714, nº 5.840.684 y nº 5.843.889. Se dan a conocer otros derivados en los documentos EP nº 0 802 199, EP 0 801 075, EP 0 667 353, patentes WO 97/28812, WO 97/38702, WO 98/52589, WO 98/52592, nº 00/04044 y en J. Amer. Chem. Soc. 118:13107-13108, 1996, J. Amer. Chem. Soc. 119:12041-12047, 1997, y J. Amer. Chem. Soc. 116:4573-4590, 1994.
A pesar de las revelaciones mencionadas anteriormente, existe actualmente una necesidad de nuevos derivados de glucopéptido que presentan actividad antibacteriana efectiva y un perfil de seguridad en mamíferos mejorado. En particular, existe una necesidad de derivados de glucopéptido que resulten efectivos contra un amplio espectro de microorganismos patogénicos, incluyendo microorganismos resistentes a vancomicina, y con un nivel reducido de acumulación en tejidos y/o de nefrotoxicidad.
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Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos derivados glucopéptido sacáridos que presentan actividad antibacteriana altamente efectiva y un perfil de seguridad en mamíferos mejorado. Más específicamente, los derivados glucopéptido sacáridos de la invención muestran inesperadamente un nivel reducido de acumulación en tejidos y/o de nefrotoxicidad cuando se administran en mamíferos.
\newpage
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la presente invención proporciona un compuesto glucopéptido de fórmula II:
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1 
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en la que:
\quad
R^{19} es hidrógeno,
\quad
R^{20} es -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, R^{f}, -C(O)R^{f}, o -C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
\quad
R^{3} es -OH o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi,
\quad
R^{5} es hidrógeno o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi,
\quad
Cada R^{a} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido,
\quad
cada Y se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}, -OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-, -C (=O)- y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}, cada R^{c} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)R^{d},
\quad
cada R^{d} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico,
\quad
cada R^{b} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno,
\quad
cada Z se selecciona independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico,
\quad
X es 1 ó 2, y
\quad
cada R^{f} es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico,
\quad
con la condición de que por lo menos uno de entre R^{3} y R^{5} sea un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi,
\quad
o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo,
\quad
con la condición de que el glicopéptido no sea un compuesto de fórmula II:
a)
en la que R^{3} es ácido N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{5} es hidrógeno, R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}, o
b)
en la que R^{3} es OH, R^{5} es ácido -CH_{2}-N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son glucopéptidos sustituidos en el extremo C-terminal o R^{5}-terminal con un sustituyente que comprende un sacárido y un grupo carboxi. Otro grupo preferido de compuestos de la invención son glucopéptidos sustituidos en los extremos C-terminal y R-terminal con un sustituyente que comprende un sacárido y un grupo carboxi. Dichos sustituyentes que comprenden sacárido/carboxi pueden derivarse de un ácido dicarboxílico o de un derivado del mismo mediante el acoplamiento de uno de los grupos carboxi a un sacárido.
Preferentemente, en caso de que el glucopéptido se sustituya en el extremo C-terminal, el sustituyente se une mediante un enlace amida, un enlace éster o un enlace tioéster. Preferentemente se une un sustituyente unido por nitrógeno al grupo carbonilo en el extremo C-terminal para formar un enlace amida. Preferentemente, el sustituyente C-terminal comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi.
Preferentemente, el glucopéptido se sustituye en el extremo C-terminal con un sustituyente de fórmula -N(R^{w})-R^{y}-R^{x}, en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi, y R^{x} es un sacárido.
Un sustituyente C-terminal preferido que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi es un sustituyente de fórmula III:
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno de entre R^{g} y R^{h} es un sacárido, y el otro es R^{g}, y R^{h} es OH. Preferentemente, en el caso de que R^{g} o R^{h} sea un sacárido, es un sacárido unido por N o por O.
Preferentemente, en el caso de que el glucopéptido se encuentre sustituido en el extremo R^{5}-terminal, el sustituyente se une al nitrógeno de un grupo aminometilo que se une al extremo R-terminal (es decir, el anillo resorcinol). Preferentemente, el sustituyente R^{5}-terminal comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi.
Preferentemente, el glucopéptido se encuentra sustituido en el extremo R^{5}-terminal con un sustituyente de fórmula -CH_{2}-N(R^{w})-R^{y}-R^{x}, en la que R^{w} es un hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno sustituido, que se sustituye con un grupo carboxi, y R^{x} es un sacárido.
Un sustituyente R^{5}-terminal preferido que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi es un sustituyente de fórmula IV:
3
en la que uno de entre R^{m} y R^{n} es un sacárido, y el otro es OH. Preferentemente, cuando R^{m} o R^{n} es un sacárido, es un sacárido unido por N o por O.
Otro sustituyente R^{5}-terminal preferido es un sustituyente de fórmula V.
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4 
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Se describen determinados derivados glucopétido en la solicitud de patente US número de serie 09/470.209, presentada el 22 de diciembre de 1999, que corresponde a la patente EP nº 1140993. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, entre los compuestos de la invención no se incluyen los glucopéptidos de fórmula II:
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5 
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en la que
\quad
R^{19} es hidrógeno y
a)
en la que R^{3} es ácido N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{5} es hidrógeno, R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -NHCH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}, o
b)
en la que R^{3} es OH, R^{5} es ácido -CH_{2}-N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.
Preferentemente, R^{3} es un sustituyente de fórmula -N(R^{w})-R^{y}-R^{x}, en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi, y R^{x} es un sacárido.
En el caso de que R^{3} no sea un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi, R^{3} es -OH.
R^{5} es hidrógeno o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi. Un grupo de compuestos más preferido de la invención son los compuestos en los que R^{5} es -CH_{2}-R^{p}, en la que R^{p} es un sustituyente unido por nitrógeno que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi.
Preferentemente, R^{5} es un sustituyente de fórmula -CH_{2}N(k^{w})-R^{y}-R^{x}, en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi, y R^{x} es un sacárido.
\newpage
Un valor preferido para R^{20} o -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}
CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-]-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph,
-CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph o CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-ilo)-Ph. Otro valor preferido para R^{20} es 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
Asimismo, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una forma de realización preferida, el portador farmacéuticamente aceptable comprende una solución acuosa de ciclodextrina. Preferentemente, la ciclodextrina es la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o la sulfobutil éter \beta-ciclodextrina. Más preferentemente, la ciclodextrina es la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Los compuestos de la invención resultan agentes antibacterianos altamente efectivos. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la invención proporciona asimismo un método para tratar un mamífero que presenta una enfermedad bacteriana, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención. La invención proporciona asimismo un método de tratamiento de un mamífero que presenta una enfermedad bacteriana, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención.
Asimismo, la invención proporciona procesos y productos intermedios útiles para preparar compuestos de la invención, procesos y productos intermedios que se describen adicionalmente en la presente memoria.
Asimismo, la invención proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para la utilización en la terapia médica, así como la utilización de un compuesto de la invención en la preparación de una formulación o un medicamento para el tratamiento de una enfermedad bacteriana en un mamífero.
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula II mostrados en la Tabla I a continuación, en la que R^{19} es hidrógeno.
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TABLA I Compuestos preferidos de fórmula II
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TABLA I (continuación)
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Se ha descubierto inesperadamente que los compuestos sacáridos de la invención muestran acumulación en los tejidos y/o nefrotoxicidad reducidas cuando se administran en un mamífero. Sin pretender limitares por la teoría, se cree que la parte sacárido y el grupo carboxi sirven para incrementar la carga negativa global y la polaridad del glucopéptido bajo condiciones fisiológicas, facilitando de esta manera la excreción a partir de un mamífero tras la administración. El inesperado incremento de la excreción de los compuestos sacáridos de la invención podría ser responsable de la acumulación en tejidos y/o de la nefrotoxicidad reducidas observadas en estos compuestos en comparación con los compuestos correspondientes que carecen de la funcionalidad sacárido/grupo carboxi.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, que son derivados sacáridos C-terminales o R-terminales de antibióticos glucopéptidos, así como a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos terapéuticos que comprenden la administración de dichos compuestos. Al describir los compuestos, composiciones y métodos de la invención, los términos siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario.
Definiciones
El término "alquilo" se refiere a un monorradical de cadena hidrocarburo ramificado o no ramificado saturado que presenta preferentemente entre 1 y 40 átomos de carbono, más preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono, y todavía más preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que presenta entre 1 y 8 sustituyentes, preferentemente entre 1 y 5 sustituyentes, y más preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, guanido, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, ehteorariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{3}H y SO_{2}-heteroarilo. El término "alquileno" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que preferentemente presenta entre 1 y 40 átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono, más preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros propileno (por ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno, tal como se ha definido anteriormente, que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. Adicionalmente, dichos grupos alquileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes en el grupo alquileno se encuentran fusionados formando uno o más grupos de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo fusionados con el grupo alquileno. Preferentemente dichos grupos fusionados contienen entre 1 y 3 estructuras anulares fusionadas. Además, la expresión alquileno sustituido incluye grupos alquileno en los que entre 1 y 5 de los átomos de carbono del alquileno se han sustituido por oxígeno, azufre o -NR-, en el que R es hidrógeno o alquilo. Son ejemplos de alquilenos sustituidos, clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2} O-CH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "alcarilo" se refiere a los grupos alquilen-arilo y alquilen-arilo sustituido en los que alquileno, alquileno sustituido y arilo se definen en la presente memoria. Dichos grupos alcarilo se encuentran ejemplificados por bencilo, fenetilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a los grupos alquil-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenil-O- y alquinil-O-, en los que alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son tal como se definen en la presente memoria. Son grupos alcoxi preferidos, alquil-O-, e incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquil-O- sustituido, alquenil-O sustituido, cicloalquil-O- sustituido, cicloalquenil-O- sustituido y alquinil-O- sustituido, en los que alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son tal como se ha definido en la presente memoria.
El término "alquilalcoxi" se refiere a los grupos -alquilén-O-alquilo, alquilo alquilén-O-sustituido, alquilén-O-alquilo sustituido y alquilo alquilén-O-sustituido sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son tal como se ha definido en la presente memoria. Son grupos alquilalcoxi preferidos, alquilén-O-alquilo e incluyen, a título de ejemplo, metilen-emetoxi (-CH_{2}OCH_{3}), etilenmetoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}), n-propilén-iso-propoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}), metilén-t-butoxi (-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}) y similares.
El término "alquiltioalcoxi" se refiere al grupo -alquilén-S-alquilo, alquilo alquilén-S-sustituido, alquilén-S-alquilo sustituido y alquilo alquilén-S-sustituido sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son tal como se definen en la presente memoria. Son grupos alquiltioalcoxi preferidos, alquilén-S-alquilo e incluyen, a título de ejemplo, metilentiometoxi (-CH_{2}SCH_{3}), etilentiometoxi (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}), n-propilén-isotiopropoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-tiobutoxi (-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}) y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado no saturado que presenta preferentemente entre 2 y 40 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1, y preferentemente entre 1 y 6 sitios de insaturación vinilo. Entre los grupos alquenilo preferidos se incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}) y similares.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionado de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquenileno" se refiere a un dirradical de grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado insaturado que preferentemente presenta entre 2 y 40 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1, y preferentemente entre 1 y 6, sitios de insaturación vinilo. Este termino se ejemplifica mediante grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo -CH_{2}CH=CH- y -C(CH_{3})=CH-) y similares.
La expresión "alquenileno sustituido" se refiere a un grupo alquenileno tal como se ha definido anteriormente, que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteorariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Además, dichos grupos alquenileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes en el grupo alquenileno se encuentran fusionados formando uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo fusionados con el grupo alquenileno.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado que preferentemente presenta entre 2 y 40 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 20 átomos de carbono y todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente entre 1 y 6 sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Entre los grupos alquinilo preferidos se incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C=CH) y similares.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente, que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" se refiere a un dirradical de un hidrocarburo insaturado que presenta preferentemente entre 2 y 40 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono, y todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente entre 1 y 6 sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Entre los grupos alquinileno preferidos se incluyen etinileno (-C=C-), propargileno (-CH_{2}C=C-) y similares.
La expresión "alquinileno sustituido" se refiere a un grupo alquinileno tal como se ha definido anteriormente, que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- sustituido, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)- y heterocíclico-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "acilamino" o "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR, en el que cada R es independientemente alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico o en el que ambos grupos R se encuentran unidos formando un grupo heterocíclico (por ejemplo morfolino), en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "anunoacilo" se refiere al grupo -NRC(O)R, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "aminoaciloxi" o "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(O)O- sustituido, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O- sustituido, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- y heterocíclico-C(O)O-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de entre 6 y 20 átomos de carbono que presenta un solo anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados), en los que por lo menos un anillo es aromático (por ejemplo naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo o antrilo). Entre los arilos preferidos se incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que se encuentre restringido por la definición para sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxi, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterocilooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, sulfonamida, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes arilo preferidos se incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como también se ha definido anteriormente.
El término "arileno" se refiere al dirradical derivado de arilo (incluyendo arilo sustituido) tal como se ha definido anteriormente y se ejemplifica mediante 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno y similares.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico, con la condición de que ambas R no son hidrógeno.
El término "aminoácido" se refiere a cualquiera de los aminoácidos naturales (es decir, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) en la forma D, L o DL. Las cadenas laterales de los aminoácidos naturales son bien conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, hidrógeno (por ejemplo en la glicina), alquilo (por ejemplo en alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina), alquilo sustituido (por ejemplo en treonina, serina, metionina, cisteína, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina y lisina), alcarilo (por ejemplo en fenilalanina y en triptófano), arilalquilo sustituido (por ejemplo en tirosina) y heteroarilalquilo (por ejemplo en histidina).
El término "carboxi" se refiere a -COOH.
El término "C-terminal" que se refiere a un glucopéptido es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, para un glucopéptido de fórmula II, el extremo C-terminal es la posición sustituida con el grupo R^{3}.
La expresión "alquilo dicarboxi-sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con dos grupos carboxi. Este término incluye, a título de ejemplo, -CH_{2}(COOH)CH_{2}COOH y -CH_{2}(COOH)CH_{2}CH_{2}COOH.
El término "carboxialquilo" o "alcoxicarbonilo" se refieren a los grupos "-C(O)O-alquilo", "alquilo -C(O)O-sustituido", "-C(O)O-cicloalquilo", "cicloalquilo -C(O)O-sustituido", "-C(O)O-alquenilo", "alquenilo -C(O)O-sustituido", "-C(O)O-alquinilo" y "alquinilo -C(O)O-sustituido", en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo alquinil-sustituido son tal como se define en la presente memoria.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de alquilo cíclico de entre 3 y 20 átomos de carbono que presenta un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Entre dichos grupos alquilo se incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos, tales como adamantanilo y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que presentan entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocilooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterocilooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos de alquenilo cíclico de entre 4 y 20 átomos de carbono que presentan un solo anillo cíclico y por lo menos un punto de insaturación interna. Entre los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados se incluyen, por ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo y similares.
La expresión "cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que presentan entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocilooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a alquilo tal como se define en la presente memoria, sustituido con 1 a 4 grupos halo tal como se define en la presente memoria, que pueden ser iguales o diferentes. Entre los grupos haloalquilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, trifluorometilo, 3-fluorododecilo, 12,12,12-trifluorododecilo, 2-bromooctilo, 3-bromo-6-cloroheptilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de entre 1 y 15 átomos de carbono y de entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo (en caso de existir más de un anillo).
A menos que se encuentre limitado por la definición para sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxi, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, alquilo-SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes arilo preferentes se incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un solo anillo (por ejemplo piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo indolizinilo o benzotienilo). Entre los heteroarilos preferidos se incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a (heteroaril)alquilo, en el que heteroarilo y alquilo son tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos representativos se incluyen el 2-piridilmetilo y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heteroarileno" se refiere al grupo dirradical derivado de heteroarilo (incluyendo heteroarilo sustituido), tal como se ha definido anteriormente, y se ejemplifica mediante los grupos 2,6-piridileno, 2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno, 1,8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo y similares.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado o insaturado que presenta un solo anillo o múltiples anillos condensados, de entre 1 y 40 átomos de carbono y con 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno dentro del anillo o anillos.
A menos que se encuentre restringido por la definición para sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5, y preferentemente 1 a 3, sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminosustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterocilooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo, oxo (O=) y -SO_{2}-heteroarilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Entre los heterocíclicos preferidos se incluyen morfolino, piperidinilo y similares.
Entre los ejemplos de heterociclos y heteroarilos nitrogenados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofuranilo y similares, así como heterociclos que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
Otro clase de heterocíclicos se conoce como "compuestos corona", que se refiere a una clase específica de compuestos heterocíclicos que presentan una o más unidades repetidas de fórmula [-(CH_{2}-)_{a}A-], en la que "a" es igual o mayor a 2, y A en cada aparición individual puede ser O, N, S o P. Entre los ejemplos de compuestos corona se incluyen, únicamente a título de ejemplo, [-(CH_{2})_{3}-NH-]_{3}, [-((CH_{2})_{2}-O)_{4}-((CH_{2})_{2}-NH_{2}] y similares. Típicamente, dichos compuestos corona pueden presentar entre 4 y 10 heteroátomos y entre 8 y 40 átomos de carbono.
El término "heterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-O-.
El término "tioheterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-S-.
El término "oxiacilamino" o "aminoacarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "profármaco" es bien conocido en la técnica e incluye compuestos que se convierten en compuestos farmacéuticamente activos de la invención en un sistema mamífero. Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol. 16, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 61 y 424.
La expresión "grupo sacárido" se refiere a un monorradical sacárido oxidado, reducido o sustituido, unido covalentemente al glucopéptido o a otro compuesto mediante cualquier átomo del grupo sacárido, por ejemplo mediante el átomo de carbono de la aglicona. El término incluye grupos sacáridos que incluyen amino. Entre los sacáridos representativos se incluyen, a título ilustrativo, hexosas, tales como D-glucosa, D-manosa, D-xilosa, D-galactosa, vancosamina, 3-desmetil-vancosamina, 3-epi-vancosamina, 4-epi-vancosamina, acosamina, actinosamina, daunosamina, 3-epi-daunosamina, ristosamina, D-glucamina, N-metil-D-glucamina, ácido D-glucurónico, N-acetil-D-glucosamina, N-acetil-D-galactosamina, ácido siálico, ácido idurónico, L-fucosa y similares; pentosas, tales como D-ribosa o D-arabinosa; cetosas, tales como D-ribulosa o D-fructosa; disacáridos, tales como 2-O-(\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa, 2-O-(3-desmetil-\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa, sacarosa, lactosa o maltosa; derivados, tales como acetales, aminas, azúcares acilados, sulfatados y fosforilados; oligosacáridos que presentan entre 2 y 10 unidades sacáridas. Para los fines de la presente definición, se hace referencia a estos sacáridos utilizando la nomenclatura convencional de tres letras y los sacáridos pueden encontrarse en la forma abierta o preferentemente en la forma piranosa.
La expresión "grupo sacárido que contiene amino" o "aminosacárido" se refiere a un grupo sacárido que presenta un sustituyente amino. Entre los sacáridos que contienen amino representativos se incluyen L-vancosamina, 3-desmetil-vancosamina, 3-epi-vancosamina, 4-epi-vancosamina, acosamina, actinosamina, daunosamina, 3-epi-daunosamina, ristosamina, N-metil-D-glucamina y similares.
La expresión "grupo cicloalquilo espiro fijado" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo por un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "estereoisómero" que hace referencia a un compuesto dado es bien conocido en la técnica y se refiere a otro compuesto que presenta la misma fórmula molecular, en la que los átomos que forman el otro compuesto difieren en la manera en que se encuentran orientados en el espacio, pero en el que los átomos en el otro compuesto son iguales a los átomos en el compuesto dado con respecto a qué átomos se unen a qué otros átomos (por ejemplo un enantiómero, un diastereómero o un isómero geométrico). Ver, por ejemplo, Morrison y Boyde, Organic Chemistry, 1983, 4ª edición, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., página 123).
El término "sulfonamida" se refiere a un grupo de fórmula -SO_{2}NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo.
El término "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos también definidos anteriormente.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-S-, en el que el grupo heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como también se ha definido anteriormente.
La expresión "derivados tioéter" cuando se utilizan en referencia a los compuestos glucopéptido de la presente invención incluyen tioéteres (-S-), sulfóxidos (-SO-) y sulfonas (-SO_{2}-).
Respecto a cualquiera de los grupos mencionados anteriormente que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, evidentemente, que dichos grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución estéricamente no prácticos y/o sintéticamente inviables. Además, entre los compuestos de la presente invención se incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
El término "ciclodextrina" se refiere a moléculas cíclicas que contienen seis o más unidades \alpha-D-glucopiranosa unidas en las posiciones 1,4 mediante enlaces \alpha, tal como en la amilosa. La \beta-ciclodextrina o cicloheptaamilosa contiene siete unidades \alpha-D-glucopiranosa. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "ciclodextrina" también incluye derivados de ciclodextrina, tales como hidroxipropilo y ciclodextrinas de sulfobutil éter. Dichos derivados se describen, por ejemplo, en las patentes US nº 4.727.064 y nº 5.376.645. Una ciclodextrina preferida es la hidroxipropil \beta-ciclodextrina con un grado de sustitución de entre aproximadamente 4,1 y aproximadamente 5,1 según medición mediante FTIR. Este tipo de ciclodextrina se encuentra comercializada por Cerestar (Hammond, Indiana, USA) bajo el nombre Cavitron^{TM} 82003.
El término "glucopéptido" se refiere a antibióticos oligopéptido (por ejemplo heptapéptido), caracterizado por un núcleo péptido multianillo opcionalmente sustituido con grupos sacáridos, tales como vancomicina. Pueden encontrarse ejemplos de glucopéptidos incluidos en la presente invención en "Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", de Raymond C. Rao y Louise W. Crandall ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences", volumen 63, editado por Ramakrishnan Nagarajan, publicado por Marcel Dekker, Inc.). Se dan a conocer ejemplos adicionales de glucopéptidos en las patentes US nº 4.639.433, nº 4.643.987, nº 4.497.802, nº 4.698.327, nº 5.591.714, nº 5.840.684 y nº 5.843.889, en las patentes EP nº 0 802 199, nº 0 801 075, nº 0 667 353; patentes WO nº 97/28812, nº 97/38702, nº 98/52589, nº 98/52592, y en J. Amer. Chem. Soc. 118:13107-13108, 1996; J. Amer. Chem. Soc. 119:12041-12047, 1997, y J. Amer. Chem. Soc. 116:4573-4590, 1994. Entre los glucopéptidos representativos se incluyen los identificados como A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Acaplanina, Actinoidina, Ardacina, Avopaxcina, Azurreomicina, Balhimicina, Cloroorientieína, Cloropolisporina, Decaplanina, N-desmetil-vancomicina, Eremomicina, Galacardina, Helvecardina, Izupeptina, Kibdelina, LL-AM374, Manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticina, Parvodicina, Ristocetina, Ristomicina, Sinmonicina, Teicoplanina, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomicina y similares. El término "glucopéptido" tal como se utiliza en la presente memoria también pretende incluir la clase general de péptidos dados a conocer anteriormente en los que el grupo azúcar se encuentra ausente, es decir, la serie aglicona de glucopéptidos. Por ejemplo, la eliminación del grupo disacárido unido al fenol en la vancomicina mediante hidrólisis suave proporciona vancomicina aglicona. También se encuentran comprendidos dentro del alcance de la invención los glucopéptidos que se han alargado más con residuos sacáridos adicionales, especialmente con aminoglucósidos, de manera similar a la vancosamina.
El término "vancomicina" se refiere a un antibiótico glucopéptido que presenta la fórmula siguiente:
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Cuando se describen los derivados de vancomicina, el término "N^{van}-" indica que un sustituyente se encuentra unido covalentemente al grupo amino de la parte vancosamina de la vancomicina. De manera similar, el término "N^{leu}-"
indica que un sustituyente se encuentra unido covalentemente al grupo amino de la parte leucina de la vancomicina.
El término "opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el suceso o circunstancia indicado a continuación puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que un grupo puede sustituirse o no con el sustituyente indicado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" o "diluyente inerte" se refieren a solvente o diluyente que es esencialmente inerte bajo las condiciones de reacción en la que se utiliza como solvente o diluyente. Entre los ejemplos representativos de materiales que pueden utilizarse como solventes o diluyentes inertes se incluyen, a título ilustrativo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo ("CHCl_{3}"), cloruro de metileno (o diclorometano o "CH_{2}Cl_{2}"), éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
La expresión "unido a nitrógeno" o "N-ligado" se refiere a que un grupo o sustituyente se encuentra unido al resto de un compuesto (por ejemplo un compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un nitrógeno del grupo o sustituyente. El término "unido a oxígeno" o "O-ligado" se refiere a que un grupo o sustituyente se encuentra unido al resto de un compuesto (por ejemplo un compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un oxígeno del grupo o sustituyente. El término "unido a azufre" se refiere a que un grupo o sustituyente se encuentra unido al resto de un compuesto (por ejemplo un compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un azufre del grupo o sustituyente.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos parentales y que no resultan perjudiciales biológicamente o de otra manera a las dosis administradas. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales tanto de ácido como básicas en virtud de la presencia de grupos amino y carboxi, respectivamente.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Entre las sales derivadas de bases inorgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Entre las sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, y aminas cíclicas, incluyendo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina y N-etilpiperidina. Debe apreciarse asimismo que otros derivados de ácido carboxílico resultarían útiles en la práctica de la presente invención, por ejemplo amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de di(alquilo inferior) y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre las sales derivadas de ácidos inorgánicos se incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Entre las sales derivadas de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Los compuestos de la presente invención típicamente contienen uno o más centros quirales. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la presente invención pretende incluir mezclas racémicas, diastereómeros, enantiómeros y una mezcla enriquecida en uno o más estereoisómeros. El alcance de la invención tal como se describe y según las reivindicaciones comprende las formas racémicas de los compuestos, así como los enantiómeros individuales y las mezclas no racémicas de los mismos.
El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria incluye cualquier tratamiento de una afección o enfermedad en un animal, particularmente un mamífero, más particularmente un ser humano, e incluye:
(i)
prevenir que se produzca la enfermedad o afección en un sujeto que puede encontrarse predispuesto a la enfermedad pero en el que todavía no ha sido diagnosticado,
(ii)
inhibir la enfermedad o afección, es decir detener su desarrollo, aliviar la enfermedad o afección, es decir causar la regresión de la afección, o aliviar las condiciones causadas por la enfermedad, es decir los síntomas de la enfermedad.
La expresión "estado de enfermedad aliviado mediante el tratamiento con un antibacteriano de amplio espectro" o "enfermedad bacteriana" tal como se utiliza en la presente memoria pretende comprender todos los estados de enfermedad que generalmente se reconoce en la técnica que resultan útilmente tratados con un antibacteriano de amplio espectro en general, y los estados de enfermedad que se ha encontrado que resultan útilmente tratados con los antibacterianos específicos de la presente invención. Entre estos estados de enfermedad se incluyen, aunque sin limitación, el tratamiento de un mamífero afectado por bacterias patogénicas, en particular estafilococos (sensibles y resistentes a la meticilina), estreptococos (sensibles y resistentes a la penicilina), enterococos (sensibles y resistentes a la vancomicina) y Clostridium difficile.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad que resulta suficiente para llevar a cabo el tratamiento, tal como se define en la presente memoria, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva varía dependiendo del sujeto y estado de enfermedad bajo tratamiento, de la severidad de la condición y de la vía de administración, y puede ser determinada rutinariamente por un experto ordinario en la materia.
La expresión "grupo protector" o "grupo bloqueante" se refiere a cualquier grupo que, cuando se une a uno o más hidroxilos, tioles, aminos, carboxi u otros grupos de los compuestos, evita que se produzcan reacciones no deseadas en estos grupos, y que pueden eliminarse mediante etapas químicas o enzimáticas convencionales, reestableciendo el hidroxilo, tio, amino, carboxi u otro grupo. El grupo bloqueante eliminable particular no resulta crucial y entre los grupos bloqueantes de hidroxilo eliminables preferidos se incluyen sustituyentes convencionales, tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo, tiobencilo, benzilidina, fenacilo, t-butildifenilsililo y cualquier otro grupo que pueda introducirse químicamente en una funcionalidad hidroxilo y después eliminarse selectivamente mediante métodos químicos o enzimáticos en condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto. Se dan a conocer grupos protectores con mayor detalle en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
Entre los grupos bloqueantes de amino eliminables preferidos se incluyen sustituyentes convencionales, tales como t-butoxicarbonilo (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC) y similares, que pueden eliminarse mediante condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del producto.
Entre los grupos protectores carboxi preferidos se incluyen ésteres, tales como metilo, etilo, propilo, t-butilo, etc., que pueden eliminarse mediante condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos glucopéptido de la presente invención pueden prepararse a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles utilizando los métodos generales y procedimientos siguientes. Se apreciará que, cuando se proporcionan condiciones de proceso típicas o preferentes (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas puede variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, aunque dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Además, resultará evidente para los expertos en la materia, que pueden resultar necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y la introducción y eliminación de los mismos, se describen en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en la misma.
En los esquemas de reacción siguientes, los compuestos glucopéptido se ilustran simplificadamente en forma de una caja "G" que muestra el extremo carboxi-terminal, señalado por [C], el extremo amino-terminal vancosamina, señalado por [V], el extremo amino-terminal "no sacárido" (parte amina de leucina), señalado por [N] y, opcionalmente, la parte resorcinol, señalada por [R], de la manera siguiente:
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Puede prepararse un compuesto glucopéptido de la presente invención, que se sustituye en el extremo C-terminal con un sustituyente que comprende uno o más grupos sacáridos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5) y un grupo carboxi, mediante acoplamiento de un compuesto glucopéptido correspondiente en el que el extremo C-terminal es un grupo carboxi, con un compuesto protegido adecuado. Por ejemplo puede acoplarse un compuesto glucopéptido en el que el extremo C-terminal es un grupo carboxi, con una amina, alcohol o compuesto tiol que contiene sacárido, formando una amida, un éster o un tioéster, respectivamente. Por ejemplo, puede prepararse un compuesto glucopéptido de fórmula II en el que R^{3} es un sustituyente unido a nitrógeno que comprende un sacárido y un grupo carboxi mediante acoplamiento de un compuesto glucopéptido correspondiente de fórmula II en el que R^{3} es hidroxi, con el compuesto amino-sacárido/carboxi-protegido necesario, formando un compuesto de fórmula II en el que R^{3} es un sustituyente unido a nitrógeno, que comprende sacárido y un grupo carboxi protegido. La desprotección posterior proporciona un compuesto de la invención.
Un compuesto glucopéptido de la presente invención, que se sustituye en el extremo C-terminal con un sustituyente que comprende uno o más grupos sacáridos y un grupo carboxi, y en el que el extremo amino-terminal vancosamina (V) se encuentra sustituido, puede prepararse en primer lugar mediante alquilación reductora del compuesto glucopéptido correspondiente en el que el extremo amino-terminal vancosamina (V) es la amina libre (NH_{2}) y después uniendo el compuesto glucopéptido correspondiente con el compuesto necesario, proporcionando el compuesto de fórmula II.
A título ilustrativo, en primer lugar puede alquilarse reductoramente un compuesto glucopéptido, tal como vancomicina, tal como se muestra en la reacción siguiente:
10
en el que A representa R^{a} menos un átomo de carbono, y R^{a}, R^{b}, Y, Z y x son tal como se define en la presente memoria. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en primer lugar poniendo en contacto un equivalente del glucopéptido, es decir vancomicina, con un exceso, preferentemente 1,1 a 1,3 equivalentes, del aldehído deseado en presencia de un exceso, preferentemente de aproximadamente 2,0 equivalentes, de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) y similares. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte, tal como DMF o acetonitrilo/agua, a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,25 a 2 horas hasta que la formación de la imina y/o hemiaminal correspondiente es sustancialmente completa. La imina y/o hemiaminal resultantes típicamente no se aíslan sino que se hacen reaccionar in situ con un agente reductor hidruro de metal, tal como cianoborohidruro sódico y similar, proporcionando la amina correspondiente. Esta reacción preferentemente se lleva a cabo poniendo en contacto la imina y/o hemiaminal con un exceso, preferentemente de aproximadamente 3 equivalentes, de ácido trifluoracético, seguido de aproximadamente entre 1 y 1,2 equivalentes del agente reductor a temperatura ambiente en metanol o acetonitrilo/agua. El producto alquilado resultante se purifica fácilmente mediante procedimientos convencionales, tales como la precipitación y/o la HPLC en fase reversa. Inesperadamente, mediante la formación de la imina y/o el hemiaminal en presencia de una trialquilamina y después acidificando con ácido trifluoroacético antes de poner en contacto con el agente reductor, se incrementa mucho la selectividad de la reacción de alquilación reductora, es decir la alquilación reductora en el grupo amino del sacárido (por ejemplo la vancosamina) resulta favorecida sobre la alquilación reductora en el extremo N-terminal (por ejemplo el grupo leucinilo) en una relación de por lo menos 10:1, más preferentemente de 20:1.
El proceso anterior es una mejora significativa sobre métodos anteriores para alquilar selectivamente un grupo sacárido de amino de un antibiótico glucopéptido. De esta manera, la presente invención también proporciona un método para alquilar un glucopéptido que comprende una amina-sacárido, que comprende:
Combinar un aldehído o una cetona, una base adecuada, y el glucopéptido, proporcionando una mezcla de reacción;
acidificar la mezcla de reacción, y
combinar la mezcla de reacción con un agente reductor adecuado, proporcionando un glucopéptido que se alquila en la amina-sacárido. Preferentemente el glucopéptido comprende por lo menos un grupo amino diferente de la amina-sacárido.
Preferentemente, la alquilación reductora en la amina-sacárido resulta favorecida sobre la alquilación reductora en otro grupo amino del glucopéptido en una relación de por lo menos aproximadamente 10:1, y más preferentemente de por lo menos aproximadamente 15:1 o de aproximadamente 20:1.
El proceso de alquilación reductora de la invención típicamente se lleva a cabo en presencia de un solvente o combinación de solventes adecuada tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado (por ejemplo cloruro de metileno), un éter lineal o ramificado (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno o tolueno), un alcohol (metanol, etanol o isopropanol), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, agua, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona, tetrametil urea, N,N-dimetilacetamida, dietilformamida (DMF), 1-metil-2-pirrolidinona, tetrametilensulfóxido, glicerol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, N,N-dimetilpropilén urea (DMPU) o dioxano. Preferentemente la alquilación se lleva a cabo en acetonitrilo/agua o DMF/metanol.
Preferentemente la reducción (es decir, el tratamiento con el agente reductor) se lleva a cabo en presencia de un solvente prótico tal como, por ejemplo, un alcohol (por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol), agua o similar.
El proceso de alquilación reductora de la invención puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada entre el punto de congelación y la temperatura de flujo de la mezcla de reacción. Preferentemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. Más preferentemente, a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC, o en un intervalo de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 30ºC.
Puede utilizarse cualquier base adecuada en el proceso de alquilación reductora de la invención. Entre las bases adecuadas se incluyen aminas terciarias (por ejemplo diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o trietilamina) y similares.
Puede utilizarse cualquier ácido adecuado para acidificar la mezcla de reacción. Entre los ácidos adecuados se incluyen ácidos carboxílicos (por ejemplo ácido acético, ácido tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico o ácido trifluoracético), ácidos minerales (por ejemplo ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico) y similares. Un ácido preferido es el ácido trifluoroacético.
Son conocidos en la técnica agentes reductores adecuados para llevar a cabo el proceso de alquilación reductora de la invención. Puede utilizarse cualquier agente reductor adecuado en los métodos de la invención, con la condición de que resulte compatible con la funcionalidad presente en el glucopéptido. Por ejemplo, entre los agentes reductores adecuados se incluyen cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro, piridina/borano, borohidruro sódico y borohidruro de cinc. La reducción también puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metal de transición (por ejemplo paladio o platino) en presencia de una fuente de hidrógenos (por ejemplo gas hidrógeno o ciclohexadieno). Ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley & Sons, New York, 1992, 899-900.
El glucopéptido resultante de la alquilación reductora después se une a continuación a una amina que comprende uno o más grupos sacáridos y un grupo carboxi protegido. En esta reacción, el derivado glucopéptido típicamente se pone en contacto con la amina en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como PyBOP y HOBT, proporcionando la amida. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte, tal como DMF, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y 60ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas o hasta completar sustancialmente la reacción de acoplamiento. La desprotección posterior utilizando procedimientos y reactivos convencionales proporciona el compuesto de la presente invención.
Si se desea, la etapa de acoplamiento de amina descrita anteriormente puede llevarse a cabo en primer lugar para proporcionar una amida, seguido de la alquilación reductora y la desprotección, proporcionando el compuesto de la invención.
Si se desea, los compuestos glucopéptido de la presente invención también pueden prepararse por etapas en las que en primer lugar se une un precursor del grupo -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x} al glucopéptido mediante alquilación reductora, seguido del trabajo posterior del precursor unido utilizando reactivo y procedimientos convencionales para formar el grupo -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}. Además, también pueden utilizarse cetonas en las reacciones de alquilación reductora expuestas anteriormente, proporcionando aminas \alpha-sustituidas.
Puede utilizarse cualquier glucopéptido que presente un grupo amino en dichas reacciones de alquilación reductora. Dichos glucopéptidos son bien conocidos de la técnica y se encuentran disponibles comercialmente o pueden aislarse utilizando procedimientos convencionales. Se dan a conocer glucopéptidos adecuados, a título de ejemplo, en las patentes US nº 3.067.099, nº 3.338.786, nº 3.803.306, nº 3.928.571, nº 3.952.095, nº 4.029.769, nº 4.051.237, nº 4.064.233, nº 4.122.168, nº 4.239.751, nº 4.303.646, nº 4.322.343, nº 4.378.348, nº 4.497.802, nº 4.504.467, nº 4.542.018, nº 4.547.488, nº 4.548.925, nº 4.548.974, nº 4.552.701, nº 4.558.008, nº 4.639.433, nº 4.643.987, nº 4.661.470, nº 4.694.069, nº 4.698.327, nº 4.782.042, nº 4.914.187, nº 4.935.238, nº 4.946.941, nº 4.994.555, nº 4.996.148, nº 5.187.082, nº 5.192.742, nº 5.312.738, nº 5.451.570, nº 5.591.714, nº 5.721.208, nº 5.750.509,
nº 5.840.684 y nº 5.843.889. Preferentemente, el glucopéptido utilizado en la reacción anterior es vancomicina.
Tal como se ilustra en el esquema siguiente, puede introducirse una cadena lateral aminoalquilo que contiene sacárido/carboxi en la parte resorcinol de un glucopéptido, tal como vancomicina, mediante una reacción de Mannich (en este esquema, se muestra la parte resorcinol por claridad). En esta reacción, se hacen reaccionar una amina (NHR^{c}R^{c}) y un aldehído (CH_{2}O), tal como formalina (una fuente de formaldehído), con el glucopéptido bajo condiciones básicas, proporcionando el derivado glucopéptido:
11
en el que NR^{c}R^{c} comprende conjuntamente un grupo sacárido y un grupo carboxi.
Pueden prepararse compuestos de la invención que comprenden un sulfóxido o sulfona a partir de los compuestos tio correspondientes utilizando reactivos y procedimientos convencionales. Entre los reactivos adecuados para oxidar un compuesto tio a sulfóxido se incluyen, a título de ejemplo, peróxido de hidrógeno, perácidos, tales como ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA), peryodato sódico, clorito sódico, hipoclorito sódico, hipoclorito de calcio, hipoclorito de terc-butilo y similares. También pueden utilizarse reactivos oxidantes quirales (reactivos ópticamente activos) para proporcionar sulfóxidos quirales. Dichos reactivos ópticamente activos son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los reactivos indicados en Kagen et al., Synlett, 1990, 643-650.
Los aldehídos y cetonas utilizados en las reacciones de alquilación reductora anteriormente indicada también son bien conocidas de la técnica y se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales utilizando materiales de partida y reactivos convencionales disponibles comercialmente (por ejemplo ver March, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley & Sons, New York, 1992, y las referencias citadas en la misma).
Los compuestos amino policarboxi que resultan útiles para preparar los glucopéptidos sustituidos de la invención se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse utilizando técnicas que son conocidas en la técnica. Por ejemplo, ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido DL-aspártico, ácido N-metil-D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico, ácido D,L-glutámico, ácido DL-2-metilglutámico, ácido DL-2-aminoadípico, ácido D-2-aminoadípico, ácido L-2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, ácido 2,6-diaminopimélico, ácido L-gamma-carboxiglutámico, lantionina, D-cistina, L-cistina, ácido iminodiacético, ácido etilengliamina-N,N'-diacético y ácido caínico se encuentran disponibles de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
A continuación se describen detalles adicionales y otros métodos para preparar los compuestos de la presente invención en los Ejemplos.
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Composiciones farmacéuticas
La presente invención también incluye una composición farmacéutica que contiene los nuevos compuestos glucopéptidos de la presente invención. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, el compuesto glucopéptido, preferentemente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, puede formularse para la administración oral o parenteral para el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones bacterianas.
A título ilustrativo, el compuesto glucopéptido puede mezclarse con portadores y excipientes farmacéuticos convencionales y utilizarse en la forma de comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones farmacéuticas contienen entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 90% en peso del compuesto activo, y más generalmente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 30%. Las composiciones farmacéuticas pueden contener portadores y excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gleatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico y ácido algínico. Entre los desintegradores utilizados comúnmente en las formulaciones de la presente invención se incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glucolato de almidón sódico y ácido algínico.
Una composición líquida generalmente estará constituida por una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en uno o más portadores líquidos adecuados, por ejemplo etanol, glicerina, sorbitol, solvente no acuoso, tal como polietilenglicol, aceites o agua, opcionalmente con un agente de suspensión, un agente solubilizante (tal como una ciclodextrina), conservante, surfactante, agente humectante, agente saborizante o colorante. Alternativamente, puede prepararse una formulación líquida a partir de polvos reconstituibles.
Por ejemplo, pueden reconstituirse con agua polvos que contienen compuesto activo, agente de suspensión, sacarosa y un edulcorante, formando una suspensión, y puede preparase un jarabe a partir de polvos que contienen ingrediente activo, sacarosa y un edulcorante.
Puede prepararse una composición en la forma de un comprimido utilizando cualquier portador o portadores farmacéuticos adecuados utilizados rutinariamente para preparar composiciones sólidas. Entre los ejemplos de dichos portadores se incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y ligantes, por ejemplo polivinilpirrolidona. El comprimido también puede proporcionarse con un recubrimiento de película de color, o incluirse color como parte del portador o portadores. Además, puede formularse compuesto activo en una forma de dosificación de liberación controlada tal como un comprimido que comprende una matriz hidrofílica o hidrofóbica.
Puede prepararse una composición en la forma de una cápsula utilizando procedimientos de encapsulación rutinarios, pro ejemplo mediante la incorporación de compuesto activo y excipientes en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente, puede prepararse una matriz semisólida de compuesto activo y polietilenglicol de alto peso molecular y rellenarse en una cápsula de gleatina dura o una solución de compuesto activo en polietilenglicol o una suspensión en aceite comestible, por ejemplo puede prepararse parafina líquida o aceite de coco fraccionado y rellenarse en una cápsula de gelatina blanda.
Los ligantes de comprimido que pueden incluirse son acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa. Entre los lubricantes que pueden utilizarse se incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, silicona líquida, talco, ceras y sílice coloidal.
También pueden utilizarse agentes saborizantes, tales como menta, aceite de gaulteria, saborizante de cereza o similar. Además, puede resultar deseable añadir un agente colorante para mejorar la apariencia de la forma de dosificación o para ayudar a identificar el producto.
Los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son activos cuando se administran parenteralmente pueden formularse para la administración intramuscular, intratecal o intravenosa.
Una composición típica para la administración intramuscular o intratecal está constituida por una suspensión o solución de ingrediente activo en un aceite, por ejemplo aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Una composición típica para la administración intravenosa o intratecal está constituida por una solución acuosa isotónica estéril que contiene, por ejemplo, ingrediente activo y dextrosa o cloruro sódico, o una mezcla de dextrosa y cloruro sódico. Otros ejemplos son solución Ringer lactato para inyección, solución de Ringer más dextrosa lactato para inyección, normosol-M y dextrosa, isolito E, solución de Ringer acilada para inyección y similares. Opcionalmente, pueden incluirse en la formulación un cosolvente, por ejemplo polietilenglicol; un agente quelante, por ejemplo ácido etilendiamina tetraacético; un agente solubilizante, por ejemplo una ciclodextrina; y un antioxidante, por ejemplo metabisulfito sódico. Alternativamente, la solución puede secarse por congelación y reconstituirse a continuación con un solvente adecuado inmediatamente antes de la administración.
En una forma de realización preferida, los derivados glucopéptidos de la presente invención se formulan en una solución acuosa que contiene una ciclodextrina. En otra forma de realización preferida, los derivados glucopéptido de la presente invención se formulan en forma de polvos liofilizados que contiene una ciclodextrina o en forma de polvos estériles que contienen una ciclodextrina. Preferentemente la ciclodextrina es hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o sulfobutil éter \beta-ciclodextrina, más preferentemente, la ciclodextrina es hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. Típicamente, en una solución inyectable la ciclodextrina comprende aproximadamente 1 a 25 por ciento en peso, preferentemente aproximadamente 2 a 10 por ciento en peso, más preferentemente, aproximadamente 4 a 6 por ciento en peso, de la formulación. Además, la relación en peso de ciclodextrina a derivado glucopéptido se encuentra preferentemente comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos en la administración rectal pueden ser formulados como supositorios. Una formulación de supositorio típica estará generalmente constituida por un principio activo con un agente aglutinante y/o lubricante tal como una gelatina o manteca de cacao u otra cera sintética o vegetal de bajo punto de fusión o grasa.
Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que resultan activos en la administración tópica pueden ser formulados como composiciones transdérmicas o dispositivos de liberación transdérmica ("parches"). Dichas composiciones comprenden, por ejemplo, un soporte, reservorio de compuesto activo, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto. Dichos parches transdérmicos pueden ser utilizados para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La preparación y la utilización de los parches transdérmicos para la liberación de los agentes farmacéuticos son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, publicada el 11 de junio de 1991. Dichos parches pueden prepararse para la liberación continua, pulsátil, o por necesidad, de agentes farmacéuticos.
El compuesto activo resulta efectivo con respecto a un intervalo de dosificación amplio y es administrado generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Debe apreciarse, no obstante, que la cantidad del compuesto en realidad administrada resultará determinada por un médico, en vista de las circunstancias pertinentes, que comprenden la afección que se debe tratar, la ruta seleccionada de administración, el compuesto realmente administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la intensidad de los síntomas en los pacientes, y similares.
Las dosis adecuadas están comprendidas en el intervalo general de 0,01 a 100 mg/kg/día, preferentemente 0,1 a 50 mg/kg/día. Para un humano de 70 kg tipo, ésta ascendería a 0,7 mg a 7 g por día, o preferentemente 7 mg a 3,5 g por día. Una dosis más preferida para un humano es de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2 g por día.
Otras formulaciones adecuadas para la utilización en la presente invención pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17a edición, 1985.
Los ejemplos de formulación siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención.
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Ejemplo de formulación A
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para la administración oral de un compuesto de la presente invención:
Ingredientes Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto activo 200
Lactosa, secado por pulverización 148
Estearato de magnesio 2
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron y se introdujeron en una cápsula de gelatina de cáscara dura.
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Ejemplo de formulación B
El presente ejemplo ilustra la preparación de otra composición farmacéutica representativa para la administración oral de un compuesto de la presente invención:
Ingredientes Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto activo 400
Almidón de maíz 50
Lactosa 145
Estearato de magnesio 5
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron íntimamente y se comprimieron para formar comprimidos ranurados.
Ejemplo de formulación C
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para la administración oral de un compuesto de la presente invención.
Se preparó una suspensión oral que presentaba la composición siguiente.
Ingredientes
Compuesto activo 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro sódico 2,0 g
Metilparabén 0,1 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Saborizante 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada c.s. hasta 100 ml
Ejemplo de formulación D
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de la presente invención.
Se preparó una preparación inyectable tamponada a pH 4, que presentaba la composición siguiente:
Ingredientes
Compuesto activo 0,2 g
Solución de tampón acetato sódico (0,4 M) 2,0 ml
HCl (1 N) c.s. hasta pH 4
Agua (destilada, estéril) c.s. hasta 20 ml
Ejemplo de formulación E
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para la inyección de un compuesto de la presente invención.
Se preparó una solución reconstituida mediante la adición de 20 ml de agua estéril a 1 g del compuesto de la presente invención. Antes de la utilización, la solución se diluyó con 200 ml de un líquido intravenoso que era compatible con el compuesto activo. Dichos líquidos se seleccionaron de entre solución de dextrosa al 5%, cloruro sódico al 0,9% o mezcla de dextrosa al 5% y cloruro sódico al 0,9%. Otros ejemplos son solución de Ringer lactato para inyección, solución de Ringer lactato más solución de dextrosa al 5% para inyección, Normosol-M y dextrosa al 5%, Isolyte E y solución Ringer acilada para inyección.
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Ejemplo de formulación F
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de la presente invención.
Se preparó una preparación inyectable que presentaba la composición siguiente.
Ingredientes
Compuesto activo 0,1 a 5,0 g
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 1 a 25 g
Solución acuosa de dextrosa al 5% (estéril) c.s. hasta 100 ml
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron y el pH se ajustó a 3,5 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.
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Ejemplo de formulación G
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contenía un compuesto de la presente invención.
Se preparó una solución congelada adecuada para la inyección que presentaba la composición siguiente:
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Solución congelada
Compuesto activo 250 mg a 1.000 mg
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 250 mg a 10 g
Excipientes, por ejemplo dextrosa 0 a 50 g
Agua para inyección 10 a 100 ml 
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La proporción en peso de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina a compuesto activo típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: se disolvieron hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y excipientes en aproximadamente 80% de agua para inyección y se añadió y se disolvió el compuesto activo. El pH se ajustó con hidróxido sódico 1 M a 4,7 \pm 0,3 y después se ajustó el volumen a 95% del volumen final con agua para inyección. Se midió el pH, ajustándolo en caso necesario, y el volumen se ajustó hasta el volumen final con agua para inyección. A continuación, la formulación se filtró hasta la esterilidad a través de un filtro de 0,22 micrómetros y se introdujo en un vial estéril bajo condiciones asépticas. Se tapó el vial, se etiquetó y se almacenó bajo congelación.
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Ejemplo de formulación H
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de la presente invención.
Se prepararon polvos liofilizados útiles para preparar una solución inyectable, que presentaban la composición siguiente:
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Polvos liofilizados
Compuesto activo 250 mg a 1.000 mg
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 250 mg a 10 g
Excipientes, por ejemplo manitol, sacarosa y/o lactosa 0 a 50 g
Agente tamponador, por ejemplo citrato 0 a 500 mg 
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La proporción en peso de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina a compuesto activo típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: se disolvieron hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y excipientes y/o agentes tamponadores, en caso de añadirse, en aproximadamente 60% de agua para inyección. Se añadió el compuesto activo y se disolvió, y el pH se ajustó con hidróxido sódico 1 M a un valor comprendido entre 4,0 y 5,0 y el volumen se ajustó a 95% del volumen final con agua para inyección. Se midió el pH, ajustándolo en caso necesario, y el volumen se ajustó hasta el volumen final con agua para inyección. A continuación, la formulación se filtró hasta la esterilidad a través de un filtro de 0,22 micrómetros y se introdujo en un vial estéril bajo condiciones asépticas. A continuación, la formulación se secó por congelación utilizando un ciclo de liofilización apropiado. Se tapó el vial (opcionalmente bajo vacío parcial o bajo nitrógeno seco), se etiquetó y se almacenó a temperatura ambiente o bajo refrigera-
ción.
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Ejemplo de formulación I
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de la presente invención.
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Se prepararon polvos estériles útiles para preparar una solución inyectable que presentaba la composición siguiente.
Polvos estériles
Compuesto activo 250 mg a 1.000 mg
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 250 mg a 10 g^{1}
Excipientes Opcional
La proporción en peso de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al compuesto activo típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: se dispersaron hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y el compuesto activo (y cualquier excipiente) en un recipiente estéril apropiado y se selló el recipiente (opcionalmente bajo vacío parcial o bajo nitrógeno seco), se etiquetó y se almacenó a temperatura ambiente o bajo refrigeración.
Administración de las formulaciones representativas H e I en el paciente
Las formulaciones farmacéuticas indicadas en los ejemplos de formulación H e I anteriores pueden administrarse intravenosamente en un paciente por parte del personal médico apropiado con el fin de tratar o de prevenir las infecciones Gram-positivas. Para la administración, las formulaciones anteriormente indicadas pueden reconstituirse y/o diluirse con un diluyente, tal como dextrosa al 5% o solución salina estéril, de la manera siguiente:
Procedimiento representativo: los polvos liofilizados del ejemplo de formulación H (por ejemplo conteniendo 1.000 mg de compuesto activo) se reconstituyen con 20 ml de agua estéril y la solución resultante se diluye adicionalmente con 80 ml de solución salina estéril en una bolsa de infusión de 100 ml. A continuación, la solución diluida se administra en el paciente intravenosamente durante un periodo de entre 30 y 120 minutos.
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Ejemplo de formulación J
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa para la aplicación tópica de un compuesto de la presente invención.
Ingredientes Gramos
Compuesto activo 0,2 a 10
Span 60 2
Tween 60 2
Aceite mineral 5
Petrolatum 10
Metilparabén 0,15
Propilparabén 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
Agua c.s. hasta 100
La totalidad de los ingredientes indicados anteriormente, excepto el agua, se combinaron y se calentaron a 60ºC bajo agitación. A continuación, se añadió una cantidad suficiente de agua a 60ºC bajo agitación vigorosa con el fin de emulsionar los ingredientes, y después se añadió c.s. hasta 100 g.
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Ejemplo de formulación K
El presente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto de la presente invención.
Se preparó un supositorio de peso total 2,5 gramos que presentaba la composición siguiente:
Ingredientes
Compuesto activo 500 mg
Witepsol H-15* Equilibrio
(*triglicéridos de ácido graso vegetal saturado, un producto de Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y. 
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Utilidad
Los compuestos glucopéptido de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos resultan útiles en tratamientos médicos y muestran actividad biológica, incluyendo actividad antibacteriana, que puede demostrarse utilizando los ensayos descritos en la presente memoria. Estos ensayos son bien conocidos por los expertos en la materia, y se hace referencia a los mismos y se describen en Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", cuarta edición, Williams y Wilkins, 1991.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades bacterianas o infecciosas, especialmente las causadas por microorganismos Gram-positivos, en animales. Los compuestos de la presente invención resultan particularmente útiles en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos resistentes a la meticilina. Además, los compuestos resultan útiles en el tratamiento de infección debida a enterococos, incluyendo enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). Entre los ejemplos de dichas enfermedades se incluyen infecciones estafilocócicas severas, tales como la endocarditis estafilocócica y la septicemia estafilocócica. El animal tratado puede ser susceptible o encontrarse infectado por el microorganismo. El método de tratamiento típicamente comprende administrar en el animal una cantidad de un compuesto de la presente invención que resulta efectiva para dicho fin.
En la práctica de dicho método, el antibiótico puede administrarse en una única dosis diaria o en múltiples dosis diarias. El régimen de tratamiento puede requerir la administración a lo largo de periodos de tiempo prolongados, por ejemplo durante varios días o durante una a seis semanas. La cantidad por dosis administrada o la cantidad total administrada depende de factores tales como la naturaleza y la severidad de la infección, la edad y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente para el antibiótico y el microorganismo o microorganismos en la
infección.
Entre otras propiedades, los compuestos glucopéptido de la invención se ha descubierto que presentan toxicidad reducida en mamíferos cuando se administran en un mamífero. Por ejemplo, los derivados sacáridos C-terminales y R-terminales de la invención se ha encontrado que presentan una acumulación reducida en hígado y/o riñones en comparación con los compuestos sustituidos no con sacáridos. Además, determinados compuestos de la presente invención se prevé que presenten una nefrotoxicidad reducida. Además, se ha descubierto que la adición de un compuesto ciclodextrina a una composición farmacéutica que contiene los compuestos glucopéptido de la presente invención reduce adicionalmente la nefrotoxicidad y/o la acumulación en tejidos del compuesto glucopéptido cuando se administra en un mamífero.
Los ejemplos sintéticos y biológicos siguientes se proporcionan con el fin de ilustrar la presente invención y no deben interpretarse de ninguna manera como limitativos del alcance de la presente invención.
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Ejemplos
En los ejemplos a continuación, las abreviaturas siguientes presentan los significados siguientes. Cualquier abreviatura sin definición presenta el significado aceptado de manera general. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius.
ACN=
Acetonitrilo
BOC, Boc=
terc-butoxicarbonilo
DIBAL-H=
hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA=
Diisopropiletilamina
DMF=
N,N-dimetilformamida
DMSO=
dimetil sulfóxido
eq.=
Equivalente
EtOAc=
acetato de etilo
Fmoc=
9-fluorenilmetoxicarbonilo
HOBT=
1-hidroxibenzotriazol hidrato
Me=
Metilo
PyBOP=
Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
TEMPO=
2,2,6,6-tetrametil-piperidiniloxi, radical libre
TFA=
Ácido trifluoroacético
THF=
Tetrahidrofurano
TLC, tlc=
Cromatografía en capa fina
En los ejemplos siguientes, se adquirió hidrocloruro de vancomicina semihidrato de Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Otros reactivos y sustratos se encuentran disponibles de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
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Procedimiento general A
Alquilación reductora de vancomicina
A una mezcla de vancomicina (1 eq.) y el aldehído deseado (1,3 eq.) en DMF se le añadió DIPEA (2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas y se realizó el seguimiento mediante HLPC en fase reversa. Se añadieron metanol y NaCNBH_{3} (1 eq.) a la solución, seguido de TFA (3 eq.). Se prolongó la agitación durante una hora adicional a temperatura ambiente. Tras completar la reacción, se extrajo el metanol in vacuo. El residuo se precipitó en acetonitrilo. La filtración proporcionó el producto crudo, que después se purificó mediante HPLC en fase reversa. Si se desea, en el presente procedimiento pueden utilizarse otros antibióticos
glucopéptidos.
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Ejemplo 1
Preparación de compuesto 5 (fórmula II, en la que R^{3} es fórmula III en la que R^{9} es N-(D-glucosamina) y R^{h} es OH; R^{5} es hidrógeno; R^{19} es hidrógeno y R^{20} es-CH_{2}CH_{2}-O-(CH_{2})_{9}CH_{3})
Se disolvió N^{VAN}- bistrifluoroacetato de deciloxietil-vancomicina (1 g, 0,54 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) y se añadió una solución de PYBOP (0,31 g, 0,59 mmoles) y HOBT (0,09 g, 0,59 mmoles) en DMF (0,1 ml). Tras 5 minutos, se añadió NMM (0,06 ml, 0,54 mmoles), la solución se agitó durante 20 minutos y se añadió NMM adicional (0,06 ml, 0,55 mmoles). La solución se agitó durante 5 minutos adicionales y se añadió una solución de hidrocloruro de \delta-N-(D-glucosamina)amida ácido L-glutámico (0,37 g, 1,1 mmoles) en DMF (2 ml) y agua (0,5 ml), seguido inmediatamente de NMM (0,35 ml, 3,2 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, vertiéndola después en éter dietílico (140 ml) y acetonitrilo (10 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 x 30 ml), se secó bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC en fase reversa, proporcionando el compuesto del título. MS: calculado (M+) 1.923,9, observado: 1.925.
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Ejemplo 2
Preparación de compuesto 24 (fórmula II, en la que R^{3} es -OH; R^{5} es fórmula IV, en la que R^{m} es N-(N-metil-D-glucamina) y R^{n} es OH; R^{19} es hidrógeno y R^{20} es-CH_{2}CH_{2}-O-(CH_{2})_{9}CH_{3})
Se disolvieron bistrifluoroacetato de N^{VAN}-deciloxietil-vancomicina (0,83 g, 0,45 mmoles) e hidrocloruro de \delta-N-(N-metil-D-glucamina)amida ácido L-glutámico (1,6 g, 4,4 mmoles) en agua (7,5 ml) y acetonitrilo (7,5 ml). Se añadió DIPEA (1,17 ml, 6,7 mmoles) seguido de formaldehído (0,027 ml, 0,36 mmoles) diluido en agua (0,6 ml) y acetonitrilo (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se redujo el pH de la solución a 2 con una solución de ácido trifluoroacético al 50% en agua. La solución se filtró y se purificó mediante HPLC en fase reversa, proporcionando el compuesto del título. MS: calculado (M+) 1.969,9, observado (MH+)
1.971,2.
Mediante la utilización de los procedimientos anteriores y los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla I. Los datos espectrales de masa para estos compuestos eran los siguientes:
12
Ejemplo 3
Determinación de la actividad antibacteriana Determinación in vitro de actividad antibacteriana 1. Determinación de las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC)
Se obtuvieron cepas bacterianas de la American Type Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanent Regional Laboratory en Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), Centers for Disease Control (CDC), San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) o The University of California San Francisco Hospital (UCSF). Se fenotiparon enterococos resistentes a vancomicina como Van A o Van B basándose en la sensibilidad de los mismos frente a la teicoplanina. Se obtuvieron de Mayo Clinic enterococos resistentes a vancomicina que habían sido genotipados como Van A, Van B, Van C1 o Van C.
Se midieron las concentraciones inhibidoras mínimas (MICs) en un procedimiento de microdilución en caldo siguiendo las directrices del NCCLS. Rutinariamente, los compuestos se diluyeron seriadamente en caldo Mueller-Hinton en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se diluyeron cultivos dejados durante la noche de cepas bacterianas basándose en la absorbancia a 600 nm de manera que la concentración final en cada pocillo fuese 5 x 10^{5} cfu/ml. Las placas se introdujeron nuevamente en un incubador a 35ºC. Al día siguiente (o tras 24 horas en el caso de cepas de enterococos), se determinaron las MIC mediante inspección visual de las placas. Entre las cepas sometidas a ensayo rutinariamente en el cribado inicial se incluían Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MSSA), Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis sensible a meticilina (MSSE), Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, Enterococcus faecium sensible a vancomicina (VSE Fm), Enterococcus faecalis sensible a vancomicina (VSE Fs), Enterococcus faecalis resistente a vancomicina también resistente a teicoplanina (VRE Fm Van A), Enterococcus faecium resistente a vancomicina sensible a teicoplanina (VRE Fm Van B), Enterococcus faecalis resistente a vancomicina también resistente a teicoplanina (VRE Fs VanA), Enterocccus faecalis resistente a vancomicina sensible a teicoplanina (VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium del genotipo Van A (VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium del genotipo Van C-1 (VRE Gm Van C-1), Enterococcus casseliflavus del genotipo Van C-2 (VRE Cs Van C-2), Enterococcus flavescens del genotipo Van C-2 (VRE Fv Van C-2) y Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina (PSSP) y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PSRP). Debido a la incapacidad de PSSP y PSRP de crecer bien en caldo Mueller-Hinton, se determinaron las MIC con aquellas cepas utilizando caldo TSA suplementado con sangre desfibrinada o con placas de sangre-ágar. Los compuestos que presentaban actividad significativa contra las cepas indicadas anteriormente se sometieron a continuación a ensayo para los valores de MIC en un panel mayor de aislados clínicos que incluía las especies indicadas anteriormente, así como Staphylococcus coagulasa-negativo no especiado tanto sensible como resistente a la meticilina (MS-CNS y MR-CNS). Además, se sometieron a ensayo para MIC contra organismos Gram-negativos, tales como Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa.
2. Determinación del tiempo de eliminación
Se llevaron a cabo experimentos para determinar el tiempo requerido para eliminar las bacterias tal como se describe en Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", cuarta edición, Williams and Wilkins, 1991. Estos experimentos se llevaron a cabo normalmente con cepas tanto de estafilococos como de enterococos.
Brevemente, se seleccionaron varias colonias de una placa de ágar y se cultivaron a 35ºC bajo agitación constante hasta alcanzar una turbidez de aproximadamente 1,5 y 10^{8} CFU/ml. A continuación, la muestra se diluyó hasta aproximadamente 6 x 10^{6} CFU/ml y se continuó la incubación a 35ºC bajo agitación constante. Se extrajeron alícuotas en diversos momentos y se llevaron a cabo cinco diluciones seriadas de diez veces. Se utilizó el método de vertido en placa para determinar el número de unidades formadoras de colonias (CFU).
En general, los compuestos de la invención eran activos en los ensayos in vitro anteriormente indicados y demostraron un amplio espectro de actividad.
B. Determinación in vivo de la actividad antibacteriana 1. Estudios de tolerabilidad aguda en ratones
En estos estudios, se administró un compuesto de la presente invención intravenosamente o subcutáneamente y se observó durante 5 a 15 minutos. En caso de no observarse efectos adversos, se incrementó la dosis en un segundo grupo de ratones. Se continuó realizando este incremento de dosis hasta producirse la muerte; en caso contrario se maximizaba la dosis. Generalmente, la dosificación se inició a 20 mg/kg y se incrementó en 20 mg/kg cada vez hasta alcanzar la dosis máxima tolerada (MTD).
2. Estudios de biodisponibilidad en ratones
Se administró en ratones un compuesto de la presente invención intravenosamente o subcutáneamente a una dosis terapéutica (en general de aproximadamente 50 mg/kg). Se introdujeron grupos de animales en jaulas metabólicas de manera que pudiese recogerse orina y heces para el análisis. Se sacrificaron grupos de animales (n=3) en diversos tiempos (10 minutos, 1 hora y 4 horas). Se recogió sangre mediante punción cardíaca y se recolectaron los órganos siguientes: pulmones, hígado, corazón, cerebro, riñones y bazo. Los tejidos se pesaron y se prepararon para el análisis de HPLC. Se utilizó el análisis de HPLC en los homogenados y líquidos de tejidos para determinar la concentración del compuesto de ensayo o (III) presente. También se determinaron los productos metabólicos resultantes de cambios en el compuesto de ensayo en esta unión.
3. Modelo de ratón de la septicemia
En este modelo, se administró en ratones (N=5 ó 10 ratones por grupo) intraperitonealmente una cepa apropiadamente virulenta de bacteria (más comúnmente S. aureus o E. faecalis o E. faecium). Las bacterias se combinaron con mucina gástrica para incrementar la virulencia. La dosis de bacterias (normalmente 10^{5} a 10^{7}) era la suficiente para inducir la muerte en la totalidad de los ratones en un periodo de tres días. Una hora tras la administración de las bacterias, se administró un compuesto de la presente invención en una sola dosis IV o subcutáneamente. Se administró cada dosis a grupos de 5 a 10 ratones, a dosis típicamente comprendidas entre un máximo de aproximadamente 20 mg/kg y un mínimo inferior a 1 mg/kg. Se administró un control positivo (normalmente vancomicina con la cepas sensibles a vancomicina) en cada experimento. Se calculó a partir de los resultados la dosis a la que se salvaba aproximadamente 50% de los animales.
4. Modelo neutropénico de infección del muslo
En este modelo, se evaluó la actividad antibacteriana de un compuesto de la presente invención contra una cepa apropiadamente virulenta de bacteria (más comúnmente S. aureus o E. faecalis o E. faecium, sensibles o resistentes a vancomicina). Los ratones se convirtieron en neutropénicos mediante la administración de ciclofosfamida a una dosis de 200 mg/kg el día 0 y el día 2. El día 4 se infectaron en el muslo anterior izquierdo mediante una inyección IM de una única dosis de bacterias. A continuación, se administró en los ratones el compuesto de ensayo una hora después de las bacterias y en diversos métodos posteriores (normalmente 1, 2,5, 4 y 24 horas) se sacrificaron los ratones (3 en cada punto del tiempo) y se extrajo el muslo, se homogeneizó y se determinó el número de CFU (unidades formadoras de colonia) mediante siembra en placa. También se sembró sangre en placa para determinar las CFU en la sangre.
5. Estudios farmacocinéticos
Puede determinarse la tasa a la que se elimina un compuesto de la presente invención de la sangre en ratas o en ratones. En ratas, los animales de ensayo se canularon en la vena yugular. Se administró el compuesto de ensayo mediante inyección en la vena de la cola y se extrajo sangre en diversos puntos temporales (normalmente 5, 15, 30, 60 minutos y 2, 4, 6 y 24 horas) a partir de la cánula. En ratones, el compuesto de ensayo también se administró mediante inyección en la vena de la cola y en diversos puntos del tiempo. Se obtuvo sangre normalmente mediante punción cardíaca. Se determinó mediante HPLC la concentración del compuesto de ensayo remanente.
En general, los compuestos de la invención se encontraban activos en el ensayo in vivo indicado anteriormente y se demostraron un amplio espectro de actividad.
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Ejemplo 4
Determinación de la acumulación en tejidos A. Determinación de la distribución en tejidos utilizando compuesto marcado radioactivamente
Este procedimiento se utiliza para examinar la distribución en tejidos, la excreción y el metabolismo de un compuesto de ensayo marcado radioactivamente en ratas tanto macho como hembra tras la infusión intravenosa a una dosis de 10 mg/kg. Ratas Sprague-Dawley macho y hembra (n=2 por sexo por compuesto) recibieron dosis de compuesto de ensayo marcado con ^{3}H a dosis de 10 (400 \muCi/kg) y 12,5 mg/kg (100 \muCi/kg), respectivamente, mediante infusión intravenosa (\sim2 minutos). El compuesto de ensayo se formuló en hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 5% en forma de solución de 2,5 mg/ml. Se recogieron orina y heces de las jaulas a lo largo de un periodo de 24 horas. A las 24 horas tras la dosificación, se sacrificaron los animales y se extrajeron tejidos. Se analizaron suero, orina y tejidos para radioactividad total mediante oxidación seguido de recuento de centelleo líquido. Se extrajeron muestras de orina y de tejidos seleccionados y se analizaron mediante HPLC en fase reversa con detector de flujo radioactivo para la presencia de metabolitos potenciales.
B. Acumulación en tejidos tras una dosis única
Se utilizó el procedimiento para evaluar la distribución en tejidos de un compuesto de ensayo en ratas tras la administración de una dosis única mediante infusión. Ratas Sprague-Dawley macho (n=3 por grupos de dosificación) recibieron dosis de 50 mg/kg de un compuesto de ensayo. Se utilizaron dos formulaciones: PEG 400 al 30% y sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina al 10%. Se recogieron muestras de orina de jaulas a lo largo de 24 horas. Se recogieron muestras de sangre para el análisis químico del suero y determinación de la concentración. Se extrajeron hígado y riñones para la evaluación histológica. Se homogeneizó un riñón y parte del hígado para el análisis de concentración utilizando HPLC en fase reversa con detección de UV. Se determinaron las concentraciones de fármaco en muestras de orina y de suero mediante análisis de LC-MS.
C. Distribución en tejidos tras múltiples dosis
También se utilizó este procedimiento para evaluar la acumulación potencial en tejidos de un compuesto de ensayo en ratas tras la administración de múltiples dosis mediante infusión intravenosa. Ratas Sprague-Dawley macho y hembra (n=4 por sexo por grupo de dosificación) recibieron dosis de un compuesto de ensayo a dosis de 12,5, 25 y 50 mg/kg al día durante siete días. Se sacrificaron los animales el día 1 (n=3 por sexo por grupo de dosificación) tras la última dosis administrada. Se retuvo un animal por dosis por grupo de dosificación como animal de recuperación y se sacrificó el día 7 tras la última dosis administrada. El compuesto de ensayo se formuló en hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 5% o en sacarosa al 1%/dextrosa al 4,5%. Se recogieron muestras de orina de las jaulas los días 1 y 7 tras la dosificación. Se recogieron muestras de sangre para el análisis químico del suero y determinación de la concentración. Se extrajeron el hígado y los riñones para la evaluación histológica. Se homogeneizó un riñón y parte del hígado para el análisis de la concentración utilizando HPLC en fase reversa con detección de UV. Se determinaron las concentraciones de fármaco en muestras de orina y de suero mediante análisis de LC-MS.

Claims (13)

1. Compuesto glucopéptido de fórmula II:
13
en la que:
\quad
R^{19} es hidrógeno,
\quad
R^{20} es -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, R^{f}, -C(O)R^{f} o -C(O)R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
\quad
R^{3} es -OH o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi;
\quad
R^{5} es hidrógeno o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi;
\quad
cada R^{a} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido,
\quad
cada Y es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-, -C(O)O-, SO_{2}NR^{c-}, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR'-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-, -C(=O)- y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-;
\quad
cada R^{c} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)R^{d};
\quad
cada R^{d} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;
\quad
cada R^{b} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno;
\quad
cada Z es seleccionado independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico;
\quad
X es 1 ó 2; y
\quad
cada R^{f} es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico;
\quad
con la condición de que por lo menos uno de entre R^{3} y R^{5} sea un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi;
\quad
o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo;
\quad
con la condición de que el glucopéptido no sea un compuesto de fórmula II:
a)
en la que R^{3} es N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R^{5} es hidrógeno; R^{19} es hidrógeno; y R^{20} es -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}, o
b)
en la que R^{3} es OH; R^{5} es -CH_{2}-N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R^{19} es hidrógeno; y R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.
2. Glucopéptido según la reivindicación 1, en el que R^{3} presenta la fórmula -N(R^{w})-R^{y}-R^{x}; en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo; R^{y} es alquileno sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi; y R^{x} es un sacárido.
3. Glucopéptido según la reivindicación 2, en el que R^{3} presenta la fórmula III:
14
en la que uno de entre R^{g} y R^{h} es un sacárido y el otro de entre R^{g} y R^{h} es OH.
4. Glucopéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R es un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi que presenta la fórmula -CH_{2}N(R^{w})-R^{y}-R^{x}; en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo; R^{y} es alquileno sustituido, que se encuentra sustituido con por lo menos un grupo carboxi; y R^{x} es un sacárido.
5. Glucopéptido según la reivindicación 4, en el que R^{5} presenta la fórmula IV:
15
en la que uno de entre RID y R^{n} es un sacárido, y el otro es OH.
6. Glucopéptido según la reivindicación 4, en el que R^{5} presenta la fórmula V:
16
7. Glucopéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}
CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}
Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph, -CH_{2}HC_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph, 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
8. Glucopéptido según la reivindicación 3, en el que R^{g} es N-(N-metil-D-glucamina), R^{h} es OH y R^{20} es CH_{3}(CH_{2})_{9}
NHCH_{2}CH_{2}-.
9. Glucopéptido según la reivindicación 5, en el que R^{m} es N-(N-metil-D-glucamina), R^{n} es OH y R^{20} es CH_{3}(CH_{2})_{9}
NHCH_{2}CH_{2}-.
10. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el portador farmacéuticamente aceptable comprende una solución acuosa de ciclodextrina.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en terapia médica.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad bacteriana en un mamífero.
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