ES2303634T4 - Formulacion farmaceutica de la sal sodica de telmisartan. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que contiene la sal sódica cristalina del telmisartán y el agente diurético hidroclorotiazida.
Description
Formulación farmacéutica de la sal sódica de
telmisartán.
El invento se refiere a una formulación
medicamentosa de la sal sódica cristalina del ácido
4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-bencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico
(telmisartán) junto con el diurético hidroclorotiazida, así como a
procedimientos para su preparación.
El compuesto telmisartán es conocido a partir
del documento de patente europea
EP-502.314-B1 y presenta la
siguiente estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El telmisartán, así como sus sales
fisiológicamente compatibles, poseen valiosas propiedades
farmacológicas. El telmisartán constituye un agente antagonista de
angiotensina, en particular un agente antagonista de
angiotensina-II, que en virtud de sus propiedades
farmacológicas puede encontrar utilización, por ejemplo, para el
tratamiento de la hipertonía y la insuficiencia cardíaca, para el
tratamiento de trastornos isquémicos de la circulación sanguínea
periférica, de la isquemia miocárdica (angina), para la prevención
de la progresión de una insuficiencia cardíaca después de un
infarto de miocardio, para el tratamiento de la neuropatía
diabética, del glaucoma, de enfermedades gastrointestinales así
como de enfermedades de la vesícula. Otros posibles sectores de la
terapia se pueden tomar del mencionado documento
EP-502.314-B1 así como del documento
de solicitud de patente internacional WO 02/15891, a los que se
hace referencia en cuanto a su contenido en este lugar.
La hidroclorotiazida (HCTZ) es un agente
diurético de tipo de tiazida, que se emplea por vía oral para el
tratamiento de edemas y de la hipertensión sanguínea. El nombre
químico de la HCTZ es
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido
y el compuesto se describe mediante la siguiente fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El telmisartán es obtenible en el comercio bajo
el nombre comercial Micardis®, y una combinación del telmisartán
con la hidroclorotiazida (HCTZ) lo es bajo el nombre comercial
Micardis Plus®. Partiendo del ácido libre del telmisartán, estas
formas de presentación se preparan a través de un costoso
procedimiento de desecación por atomización. A causa de la pequeña
solubilidad del ácido libre, sólo con dificultades se pueden
realizar procedimientos menos costosos para la producción de una
forma alternativa de presentación. En el documento WO 03/037876 se
describe una forma cristalina de la sal sódica de telmisartán.
Es misión del presente invento poner a
disposición el telmisartán en una forma que permita la preparación
de una forma de presentación de esta sustancia activa en una forma
menos costosa. En este contexto, se debe tomar en consideración
que, en términos generales, la preparación de una composición que
contiene una sustancia activa medicamentosa es dependiente de
diferentes parámetros, que están vinculados con la propia
constitución de la sustancia activa. Sin limitarse a ellos,
ejemplos de estos parámetros son la estabilidad del efecto de la
sustancia de partida en diferentes condiciones del medio ambiente,
la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación
farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales
del medicamento. La sustancia activa utilizada para la preparación
de una composición medicamentosa debería ser lo más pura que fuese
posible. Al mismo tiempo, debe estar garantizada su estabilidad en
el caso de un almacenamiento a largo plazo en diferentes
condiciones del medio ambiente. Esto es imperativamente necesario,
con el fin de impedir que encuentren utilización composiciones
medicamentosas, en las que junto a la sustancia activa propiamente
dicha, estén contenidos, por ejemplo, productos de descomposición de
la misma. En uno de tales casos, un contenido de sustancia activa
encontrado en posteriores formas de presentación podría ser más bajo
que lo que se especifique.
Otro aspecto importante para la preparación de
formas de presentación sólidas ha de ser visto en el hecho de que
para la calidad farmacéutica de una formulación medicamentosa
debería estar garantizada una morfología cristalina, lo más estable
que fuese posible, de la sustancia activa. Si éste no es el caso, en
el transcurso de la preparación de la forma de presentación se
puede llegar a una modificación de la morfología de la sustancia
activa. Una modificación de este tipo puede tener a su vez una
influencia sobre la reproducibilidad del procedimiento de
preparación, y puede conducir por consiguiente a formulaciones
finales que no cumplan los altos requisitos de calidad que han de
establecerse para las formulaciones medicamentosas. Por
consiguiente, hay que considerar en términos generales que
cualquier modificación del estado sólido de un medicamento, que
pueda mejorar su estabilidad física y química, proporciona una
considerable ventaja frente a formas menos estables del mismo
medicamento.
La misión del invento consiste, por
consiguiente, en la puesta a disposición de una nueva composición
farmacéutica que contenga una forma estable del telmisartán, que
cumpla los elevados requisitos precedentemente mencionados, que se
han de establecer para una sustancia activa medicamentosa.
Se encontró, con sorpresa, que el telmisartán se
puede obtener en forma de su sal sódica de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en una forma cristalina. Mediante
elección apropiada de las condiciones de preparación se puede
obtener en este caso, de una manera selectiva, aquella forma
polimórfica de la sal sódica cristalina que cumpla los requisitos
mencionados al comienzo de esta memoria
descriptiva.
Esta forma cristalina de la sal sódica del
telmisartán está caracterizada por un punto de fusión de T = 245
\forall 5ºC (determinado a través de una DSC del inglés
Differential Scanning Calorimetry [= calorimetría de barrido
diferencial]; régimen de calentamiento: 10ºK/min).
\newpage
La siguiente Tabla 1 recopila los datos
obtenidos en el marco de un análisis espectroscópico de la sal:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la precedente Tabla, el valor de "2
\Theta [º]" representa el ángulo de difracción en grados, y el
valor "d[\ring{A}]" determina las distancias entre
planos de retículo, en \ring{A}, que se han determinado.
De modo correspondiente a los hallazgos
representados en la Tabla 1, la sal sódica cristalina del
telmisartán está caracterizada porque ella, en un diagrama en polvo
de rayos X, presenta, entre otros, los valores característicos d =
20,95 \ring{A}, 17,72 \ring{A}, 13,97 \ring{A} y 13,63
\ring{A}.
Los diagramas en polvo de rayos X se registraron
en el marco del presente invento mediante un aparato Bruker D8
Advanced con un OED (de OrtsEmpfindlicher Detektor = detector
sensible localmente) (radiación - Cuk_{\alpha}, \lambda =
1.5418 \ring{A}, 30 kV, 40 mA).
La sal sódica cristalina del telmisartán
conforme al invento, puede presentarse también en forma de sus
solvatos e hidratos, de modo preferido en forma de sus hidratos, y
de modo especialmente preferido en forma de su hemihi-
drato.
drato.
Un aspecto adicional del presente invento se
refiere a un procedimiento de de producción para la preparación de
la sal sódica cristalina del telmisartán conforme al invento. Como
material de partida para la preparación de la sal sódica cristalina
del telmisartán conforme al invento puede servir el ácido libre del
telmisartán, que se puede obtener de acuerdo con procedimientos
conocidos en el estado de la técnica (p.ej. conforme al documento
EP
502.314 B1).
502.314 B1).
\newpage
Para la preparación de la sal sódica cristalina
conforme al invento, el ácido libre del telmisartán se recoge en un
apropiado disolvente, de modo preferido en un disolvente aprótico
orgánico, de modo especialmente preferido en un disolvente
orgánico, aprótico y apolar. Como disolventes entran en
consideración, conforme al invento, de manera especialmente
preferida, tolueno, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano,
dietil-éter, diisopropil-éter, metil-butil
terciario-éter, acetona,
metil-isobutil-cetona, benceno o
acetonitrilo, siendo especialmente preferidos tolueno, benceno y
metil-isobutil-cetona. Es de
importancia sobresaliente conforme al invento el disolvente
tolueno.
Por cada gramo del ácido libre del telmisartán
pasan a utilizarse por regla general entre 0,5 y 5 ml, de modo
preferido entre 1 y 3 ml, de modo especialmente preferido entre 1,5
y 2,5 ml, del disolvente precedentemente mencionado.
A esta solución o suspensión se le añade a
continuación como base una apropiada sal de sodio. Como apropiadas
sales de sodio entran en consideración, dentro del marco del
presente invento, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato
de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o alcoholatos de sodio. Como
alcoholatos de sodio se entienden las sales de sodio, que se forman
con alcoholes inferiores, de modo preferido con alcoholes
seleccionados entre el conjunto que consta de metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, terc.-butanol,
sec.-butanol, iso-butanol,
n-butanol y alcohol terc.-amílico. Son de interés
especial conforme al invento las sales de sodio que se seleccionan
entre el conjunto que consta de hidróxido de sodio, hidruro de
sodio, etanolato de sodio y metanolato de sodio, siendo de
importancia sobresaliente conforme al invento el hidróxido de sodio
y el metanolato de sodio. Las sales de sodio precedentemente
mencionadas se pueden añadir como sustancias sólidas a la mezcla de
reacción. En el caso del hidróxido de sodio, se prefiere, no
obstante, la adición en forma de soluciones acuosas. En este caso
se utilizan de modo especialmente preferido soluciones acuosas
concentradas del hidróxido de sodio. Por ejemplo, puede pasar a
emplearse una solución de hidróxido de sodio (= lejía de sosa) con
una concentración de aproximadamente 45% en peso.
La cantidad de la sal de sodio que se ha de
emplear es dependiente naturalmente de la cantidad del ácido libre
del telmisartán que se emplea. Conforme al invento, por cada mol del
telmisartán debe añadirse por lo menos 1 mol de la sal de sodio. Es
posible conforme al invento una adición de la sal de sodio en
exceso. De modo preferido, por cada mol de ácido del telmisartán
que se emplea, se añaden 1-2,5, de modo preferido
1-2, de modo especialmente preferido
1-1,5 moles de la sal de sodio.
Si como sal de sodio se utiliza hidróxido de
sodio, y éste, de acuerdo con una forma preferida de realización
del procedimiento conforme al invento, se añade en forma de
soluciones acuosas, puede ser eventualmente de mucha ayuda añadir
un disolvente orgánico que sea miscible con agua. Éste se
selecciona, de modo preferido, entre el conjunto que consta de
metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano,
terc.-butanol, 2-butanol, butanol, glicol,
etil-diglicol, 1,3-butanodiol,
1,4-butanodiol, alcohol terc.-amílico, acetonitrilo,
nitrometano, formamida, dimetil-formamida,
N-metil-pirrolidinona,
dimetil-sulfóxido,
dimetil-acetamida, nitroetano,
metoxi-2-propanol,
correspondiéndoles una importancia especial a los alcoholes
precedentemente mencionados. De modo especialmente preferido, dentro
del marco del procedimiento conforme al invento se utiliza metanol
o etanol, y sobre todo etanol. Por cada mol del telmisartán empleado
se utilizan, de modo preferido conforme al invento, entre 50 y 500
ml, de modo especialmente preferido entre 100 y 400 ml, y de modo
aún más preferido entre 200 y 350 ml, de este disolvente.
A continuación, la mezcla de reacción se puede
calentar y con ello se puede acelerar el progreso de la reacción.
De modo preferido, la mezcla de reacción, mediando buen
entremezclamiento a fondo, se calienta a una temperatura de
>40ºC, de modo especialmente preferido a una temperatura por
encima de 60ºC. La temperatura que se puede escoger como máximo se
determina naturalmente por medio de la temperatura de ebullición del
disolvente utilizado. Si se emplean los disolventes preferidos
conformes al invento, se calienta preferentemente a temperaturas
superiores a 70ºC. Este calentamiento se lleva a cabo por regla
general durante un período de tiempo de 15 minutos a 2 horas, de
modo preferido entre 20 minutos y una hora. A continuación, la
solución obtenida se filtra y el material sólido que queda
eventualmente en el filtro, se lava posteriormente con uno o varios
de los disolventes precedentemente mencionados.
A un disolvente orgánico que se ha calentado a
una temperatura de >40ºC, de modo preferido a más de 60ºC, de
modo especialmente preferido hasta la temperatura de ebullición, el
material filtrado, obtenido de acuerdo con el modo de proceder
precedentemente descrito, se añade lentamente, de modo preferible
gota a gota. Como disolvente entra en consideración en este punto
preferiblemente un disolvente aprótico orgánico, de modo
especialmente preferido un disolvente orgánico, aprótico y apolar.
Como disolventes entran en consideración de acuerdo con el invento,
de manera especialmente preferida, tolueno, cloroformo,
diclorometano, tetrahidrofurano, dietil-éter, diisopropil-éter,
metil-butil terciario-éter, acetona,
metil-isobutil-cetona, benceno o
acetonitrilo, prefiriéndose especialmente tolueno, benceno y
metil-isobutil-cetona. Es de
importancia sobresaliente en este punto el disolvente tolueno. Al
mismo tiempo, durante la adición del material filtrado al disolvente
calentado, previamente dispuesto, en una forma de realización
preferida del procedimiento se separan por destilación
(eventualmente azeotrópica) ciertas partes del disolvente. Después
de haberse terminado la adición, se elimina por destilación
eventualmente una cantidad adicional de disolvente (por ejemplo
aproximadamente 1-2 tercios de la cantidad de
disolvente que se ha empleado en total hasta ese
momento).
momento).
La solución concentrada, obtenida de esta
manera, se enfría, de modo preferido a la temperatura ambiente,
separándose por cristalización la sal sódica del telmisartán.
Después de haberse terminado la cristalización, los cristales se
separan, eventualmente se lavan con el disolvente orgánico
mencionado al comienzo, y finalmente se secan.
La sal sódica cristalina del telmisartán,
conforme al invento, es obtenible también partiendo de las sales
por adición de ácidos de la fórmula 2.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que H-X
representa un ácido seleccionado entre el conjunto que consta de
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
tolueno-sulfónico o ácido
metano-sulfónico. Entre las sales por adición de
ácidos de la fórmula 2, precedentemente mencionadas, le corresponde
una importancia especial a la sal, en la que H-X
representa ácido clorhídrico. Seguidamente, esta sal por adición de
ácido se designa también como hidrocloruro de
telmisartán.
Los compuestos de la fórmula 2 son obtenibles a
partir del éster terc.-butílico de ácido
4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-bencimidazol-2-il)bencimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-carboxílico
(= éster terc.-butílico de telmisartán), por saponificación en el
seno de ácido acético en presencia del ácido
H-X.
Para la preparación de la sal sódica cristalina
del telmisartán de la fórmula 1, conforme al invento, se puede
proceder, conforme al invento, partiendo de las sales por adición de
ácido de la fórmula 2, de la siguiente manera.
El compuesto de la fórmula 2 se recoge en un
apropiado disolvente y se mezcla con una apropiada sal de sodio.
Como disolventes entran en consideración agua
y/o un alcohol apropiado, tal como metanol, etanol o isopropanol,
en mezcla con un disolvente orgánico aprótico, seleccionado entre el
conjunto que consta de tolueno, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano, dietil-éter, diisopropil-éter,
metil-butil terciario-éter, acetona,
metil-isobutil-cetona, benceno y
acetonitrilo. De modo especialmente preferido, se utiliza como
disolvente agua en mezcla con etanol o isopropanol en mezcla con un
disolvente orgánico aprótico, seleccionado entre el conjunto que
consta de tolueno, benceno y
metil-isobutil-cetona, de modo
especialmente preferido tolueno. Se ha manifestado como
especialmente preferida para esta etapa de la síntesis una mezcla de
agua, isopropanol y tolueno.
La cantidad del disolvente o de la mezcla de
disolventes, que se emplea, es dependiente de la cantidad de la sal
por adición de ácido 2 que se emplea. De modo preferido, por cada
mol de compuesto 2 empleado se utilizan aproximadamente
0,3-3,5 l (litros), de modo preferido
aproximadamente 1-2,5 l, de modo especialmente
preferido aproximadamente 1,5-2 l del disolvente o
de la mezcla de disolventes, que antes se ha mencionado. Si como
disolvente pasa a utilizarse la mezcla de disolventes preferida
conforme al invento, que junto a agua y un disolvente orgánico
aprótico, contiene además un alcohol como tercer componente
disolvente, entonces las relaciones, referidas el volumen, de agua
al disolvente orgánico aprótico, están situadas conforme al invento
de modo preferido en un intervalo de 1:5 a 1:50 y la relación del
agua al alcohol empleado está situada en un valor de 2:1 a 1:40. De
modo preferido, en una mezcla de disolventes de este tipo, las
relaciones de agua al disolvente orgánico aprótico están situadas
en un intervalo de 1:10 a 1:30, de modo preferido en un intervalo de
1:15 a 1:25, y la relación del agua al alcohol empleado está
situada en un valor de 1:1 a 1:20, de modo preferido en un
intervalo de 1:5 a 1:15.
Preferiblemente, el disolvente o la mezcla de
disolventes, que antes se ha mencionado, contiene, por cada mol de
2, aproximadamente de 10 a 100 ml de agua, de modo preferido
aproximadamente de 30 a 80 ml de agua, de modo especialmente
preferido aproximadamente de 40 a 70 ml de agua. Preferiblemente, el
disolvente o la mezcla de disolventes, que se emplea, contiene, por
cada mol de 2, además aproximadamente de 100 a 1.000 ml de un
alcohol, de modo preferido alrededor de 300 a 800 ml de un alcohol,
de modo especialmente preferido alrededor de 400 a 700 ml de un
alcohol. Finalmente, el disolvente o la mezcla de disolventes, que
se emplea, contiene como tercer componente disolvente, por cada mol
de 2, de modo preferido alrededor de 200 a 2.000 ml del disolvente
orgánico aprótico precedentemente mencionado, de modo más preferido
alrededor de 600 a 1.600 ml, de modo especialmente preferido
alrededor de 800 a 1.400 ml del disolvente orgánico aprótico
precedentemente mencionado.
Como apropiadas sales de sodio entran en
consideración, para la reacción de 2 para formar 1, hidróxido de
sodio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de
sodio o alcoholatos de sodio. Por alcoholatos de sodio se entienden
las sales de sodio, que se forman con alcoholes inferiores, de modo
preferido con alcoholes seleccionados entre el conjunto que consta
de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol,
terc.-butanol, sec.-butanol, iso-butanol,
n-butanol y alcohol terc.-amílico.
Son de interés especial conforme al invento las
sales de sodio que se seleccionan entre el conjunto que consta de
hidróxido de sodio, hidruro de sodio, etanolato de sodio y
metanolato de sodio, siendo de importancia sobresaliente conforme
al invento para esta etapa de reacción los alcoholatos de sodio
etanolato de sodio y metanolato de sodio, en particular el
metanolato de sodio. Las sales de sodio precedentemente mencionadas
se pueden añadir a la mezcla de reacción como sustancias sólidas.
En el caso del metanolato de sodio, se prefiere, no obstante, la
adición en forma de soluciones metanólicas. En este contexto se
utilizan de modo especialmente preferido soluciones metanólicas del
metanolato de sodio, que contienen este compuesto en una
concentración de por lo menos 10%, de modo especialmente preferido
de alrededor de 20-40% (p/p = en peso/peso). Por
ejemplo, la solución metanólica de metanolato de sodio puede pasar
a emplearse con una concentración de aproximadamente 30% en
peso.
La cantidad de la sal de sodio, que se ha de
emplear, es dependiente naturalmente de la cantidad del ácido libre
de telmisartán empleado. De acuerdo con el invento, por cada mol de
sal por adición de ácido del telmisartán de la fórmula 2, que se
emplea, se tienen que añadir por lo menos 2 moles de la sal de
sodio. Es asimismo posible conforme al invento una adición de la
sal de sodio en exceso.
Eventualmente puede aparecer como conveniente
añadir carbón activado a la mezcla de reacción precedentemente
mencionada. Por ejemplo, esto puede efectuarse en una cantidad de
aproximadamente 5-50 g por cada mol de 2 empleado,
de modo preferido en una cantidad de aproximadamente
10-40 g por cada mol de 2 empleado.
Después de haberse efectuado la adición de la
sal de sodio, así como tras de haberse efectuado eventualmente la
adición de carbón activado, la mezcla de reacción obtenida se
calienta durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos
a 2 horas, de modo preferido durante aproximadamente
20-45 minutos, a una temperatura de aproximadamente
50-100ºC, de modo preferido a aproximadamente
60-90ºC, de modo especialmente preferido a
alrededor de 70-80ºC. En el transcurso de este
calentamiento se puede separar por destilación una parte del
disolvente, de modo preferido alrededor de 10-50%,
de modo especialmente preferido alrededor de 20-40%,
de la cantidad total del disolvente.
La suspensión remanente se filtra a
continuación, el residuo del filtro se lava eventualmente con uno de
los disolventes orgánicos apróticos precedentemente mencionados, de
modo preferido con aquel disolvente orgánico aprótico que encuentra
utilización también para la realización de la reacción. El material
filtrado obtenido se diluye luego con un disolvente o con una
mezcla de disolventes. En este caso, se utiliza de modo preferido
una mezcla de agua y del disolvente orgánico aprótico
precedentemente mencionado. Preferiblemente, se utilizan en este
punto, por cada mol del compuesto 2 empleado originalmente,
aproximadamente de 10 a 100 ml de agua, de modo preferido alrededor
de 30 a 80 ml de agua, de modo especialmente preferido alrededor de
40 a 70 ml de agua. Del disolvente orgánico aprótico se utilizan en
este punto, preferiblemente, por cada mol del compuesto 2 empleado
originalmente, de 250 a 3.000 ml, de modo preferido alrededor de 800
a 2.000 ml, de modo especialmente preferido alrededor de 1.200 a
1.800 ml.
Después de haber diluido, la mezcla obtenida se
calienta hasta el reflujo. En tal caso, por cada mol del compuesto
2 originalmente empleado, se separan por destilación aproximadamente
1-2 l, de modo preferido alrededor de 1.200 a 1.800
ml del disolvente. Después de haber separado por destilación el
disolvente, se separa por cristalización la sal sódica del
telmisartán 1 conforme al invento. Los cristales obtenidos se
aíslan, eventualmente se lavan con uno de los disolventes orgánicos
apróticos precedentemente mencionados, y finalmente se secan.
La sal sódica cristalina del telmisartán es
obtenible también en forma de sus solvatos o hidratos, de modo
preferido en forma de sus hidratos, de modo especialmente preferido
en forma de su hemihidrato, de acuerdo con los modos de proceder
precedentemente descritos.
En virtud de la actividad farmacéutica de la sal
sódica cristalina del telmisartán conforme al invento, ésta se
utiliza para la preparación de un medicamento, en particular para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento de enfermedades, en las cuales la aplicación de dosis
terapéuticamente eficaces de uno o varios agentes antagonistas de
angiotensina-II puede desarrollar una utilidad
terapéutica. De modo preferido, el presente invento tiene como meta
la utilización de una sal sódica cristalina del telmisartán para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento de enfermedades, seleccionadas entre el conjunto que
consta de hipertonía, insuficiencia cardíaca, trastornos isquémicos
de la circulación sanguínea periférica, isquemia miocárdica
(angina), infarto de miocardio, progresión de una insuficiencia
cardíaca después de un infarto de miocardio, prevención de casos
mortales cardiovasculares, apoplejía, neuropatía diabética,
nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma, enfermedades
gastrointestinales y enfermedades de la vejiga, siendo
particularmente preferido la prevención o el tratamiento de
hipertonía, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y
apoplejía, así como la prevención de casos mortales
cardiovasculares.
De manera correspondiente, la presente invención
se dirige a una composición farmacéutica, caracterizada por un
contenido de sal sódica de telmisartan, eventualmente en combinación
con otros principios activos. Para ello, el o los principios
activos se pueden incorporar, junto con uno o varios coadyuvantes,
tales como manitol, sorbitol, xilita, sacarosa, carbonato de
calcio, fosfato de calcio, lactosa, sal sódica de croscarmellosa
(sal sódica del éter carboximetílico de celulosa, reticulada),
crospovidona, almidón glicolato de sodio,
hidroxipropil-celulosa (con bajo grado de
sustitución), almidón de maíz,
poli(vinil-pirrolidona), copolímeros de
vinil-pirrolidona con otros derivados vinílicos
(copovidona), hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
celulosa microcristalina o almidón microcristalino, estearato de
magnesio, estearil-fumarato de sodio, talco,
hidroxipropil-metil-celulosa,
carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato de
vinilo), agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y
glicerol, una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y
polietilen-glicol, propilen-glicol,
alcohol cetil-estearílico,
carboximetil-celulosa o sustancias que contienen
grasas, tales como grasa dura o sus mezclas apropiadas, en
formulaciones galénicas usuales tales como tabletas, grageas,
cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
En una composición farmacéutica que, como única
sustancia activa, contiene la sal sódica del telmisartán,
encuentran utilización sobre todo una o varias sustancias
coadyuvantes tales como sorbitol, xilita, sacarosa, sal sódica de
croscarmellosa, crospovidona, almidón glicolato de sodio,
hidroxipropil-celulosa, copolímeros de
vinil-pirrolidona con otros derivados vinílicos
(copovidona), hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
celulosa microcristalina o estearil-fumarato de
sodio, hidroxipropil-metil-celulosa,
agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y glicerol,
una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y
polietilen-glicol, propilen-glicol,
alcohol cetil-estearílico,
carboximetil-celulosa o sustancias que contienen
grasas, tales como grasa dura o una de sus mezclas apropiadas. Las
correspondientes tabletas se obtienen p.ej. por mezclamiento de la
o las sustancias activas con una o varias sustancias coadyuvantes y
subsiguiente compresión o prensado. Ejemplos de sustancias
coadyuvantes son
- \bullet
- agentes diluyentes inertes tales como manitol, sorbitol, xilita, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio y lactosa;
- \bullet
- agentes disgregantes tales como la sal sódica de croscarmellosa (sal sódica del éter carboximetílico de celulosa, reticulada), crospovidona, almidón glicolato de sodio, hidroxipropil-celulosa (con bajo grado de sustitución) y almidón de maíz;
- \bullet
- agentes aglutinantes tales como poli(vinil-pirrolidona), copolímeros de vinil-pirrolidona con otros derivados vinílicos (copovidona), hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, celulosa microcristalina o almidón microcristalino;
- \bullet
- agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio y talco;
- \bullet
- agentes para conseguir el efecto de depósito (liberación controlada) tales como hidroxipropil-metil-celulosa, carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa y poli-(acetato de vinilo), y
- \bullet
- sustancias colorantes admisibles farmacéuticamente, tales como óxidos de hierro coloreados.
Las tabletas pueden constar también de varias
capas.
Las propiedades de las tabletas se pueden
influenciar algunas veces también mediante el recurso de que
componentes y sustancias activas individuales se granulan antes de
su compresión, y tan sólo entonces se comprimen junto con otras
sustancias coadyuvantes adicionales.
Sustancias coadyuvantes, especialmente
apropiadas, para la compresión directa de la sal sódica del
telmisartán como única sustancia activa o conjuntamente con el
agente diurético hidroclorotiazida, son sorbitol y estearato de
magnesio, pudiendo estas sustancias coadyuvantes ser reemplazadas
eventualmente por otras sustancias coadyuvantes, apropiadas para la
formación directa de tabletas, tales como manitol o sacarosa. Con el
fin de poder diferenciar también por vía óptica entre tabletas con
una composición diversa de sustancias activas, es ventajoso
diferenciar entre estas tabletas unas de otras por su color. Para
esta finalidad se pueden añadir además, antes de la compresión,
sustancias coadyuvantes de formulación, que comunican color, tales
como óxidos de hierro coloreados u otras sustancias colorantes
farmacéuticamente admisibles.
Un comportamiento especialmente bueno de
solubilidad de las sustancias activas, lo muestran las tabletas, en
cuya preparación la sal sódica del telmisartán, antes de la
compresión para formar tabletas, se granula en un procedimiento de
granulación en seco. En este caso, la sal se mezcla en mezcladores
apropiados p.ej. con manitol,
hidroxipropil-celulosa y eventualmente una sustancia
coadyuvante que comunica color, tal como óxido de hierro rojo, a
continuación se tamiza y finalmente se somete a una granulación en
seco, p.ej. en un compactador de rodillos (en inglés "roller
compactor"). Las sustancias coadyuvantes mencionadas se pueden
reemplazar p.ej. por sustancias coadyuvantes tales como lactosa o
celulosa microcristalina. El granulado obtenido se mezcla a
continuación en un mezclador apropiado, eventualmente junto con una
sustancia activa adicional tal como hidroclorotiazida, así como con
sustancias coadyuvantes tales como manitol, celulosa
microcristalina, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio
y eventualmente una sustancia coadyuvante que comunica color, tal
como óxido de hierro rojo, y finalmente se comprime para formar
tabletas. Alternativamente, se pueden emplear también sustancias
coadyuvantes tales como lactosa o la sal sódica de croscarmellosa
(sal sódica del éter carboximetílico de celulosa, reticulada).
El contenido en cuanto a la sal sódica del
telmisartán es, por cada tableta, gragea o cápsula, usualmente de
60-90 mg, 30-60 mg o
15-30 mg de la sal. Se prefieren unas cantidades de
80-85 mg, 40-45 mg o
20-25 mg. Estas cantidades corresponden de manera
aproximada a un contenido de 80 mg, 40 mg y 20 mg, respectivamente,
del ácido libre del telmisartán. Si estas formas de presentación
contienen también hidroclorotiazida, entonces ésta se presenta en
cada tableta, gragea o cápsula en una cantidad de
10-15 mg o 20-30 mg, de modo
preferido de 12-13 mg o 24-26
mg.
Son asimismo objeto del presente invento
procedimientos para la preparación de las composiciones
farmacéuticas mencionadas, especialmente aquellos en las que las
sustancias activas se comprimen para formar tabletas.
Las sustancias activas farmacéuticas, que
eventualmente se pueden incorporar en las formulaciones en común
con la sal sódica del telmisartán, son
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- - -
-
\vtcortauna
- - -
-
\vtcortauna
- - -
-
\vtcortauna
- - -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo de síntesis sirve para la
ilustración de un procedimiento de preparación de la sal sódica
cristalina del telmisartán, que se ha llevado a cabo a título de
ejemplo. Este se ha de entender solamente como un posible modo de
proceder representado a título de ejemplo.
Ejemplo de síntesis
1
Como material de partida para la preparación de
la sal sódica cristalina del telmisartán, conforme al invento,
puede servir el ácido libre del telmisartán, que se puede obtener de
acuerdo con procedimientos conocidos en el estado de la técnica
(p.ej. de acuerdo con documento EP 502.314 A1).
En un apropiado recipiente de reacción se
disponen previamente 154,4 g de telmisartán en 308,8 ml de tolueno.
La suspensión se mezcla con 27,8 g de una solución al 44,68% de
hidróxido de sodio y 84,9 ml de etanol, y se calienta a 78ºC
durante aproximadamente 30 min., y la tanda se filtra a
continuación. Eventualmente, en el caso de que permanezcan en el
filtro grandes cantidades de materiales sólidos, se puede lavar
posteriormente con una mezcla de 61,8 ml de tolueno y 15,3 ml de
etanol.
En un recipiente de reacción adicional se
disponen previamente 463,2 ml de tolueno y se calientan a reflujo.
Se añade gota a gota lentamente a la temperatura de ebullición el
material filtrado obtenido de acuerdo con el modo de proceder antes
descrito, y al mismo tiempo se separa por destilación azeotrópica.
Después de haberse terminado la adición se añade, asimismo
dosificadamente, la solución obtenida eventualmente después de haber
lavado posteriormente el filtro, y también en este caso se puede
separar por destilación azeotrópica. Se destila hasta 103ºC y la
suspensión se deja enfriar a la temperatura ambiente. Los cristales
se filtran con succión, se lavan con 154,4 ml de tolueno y se secan
a 60ºC en una estufa de desecación con aire circulante.
Rendimiento: 154,6 g (96%), de cristales
incoloros;
| C_{33}H_{29}N_{4}O_{2}Na x 0,5H_{2}O | calculado: | C 72,51 | H 5,72 | N 10,25 |
| encontrado: | C 72,57 | H 5,69 | N 10,21 |
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de síntesis
2
411 g del éster terc.-butílico de ácido
4'-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-bencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-carboxílico
se suspenden en 822 ml de ácido acético glacial y se mezclan con
213 g de ácido clorhídrico acuoso concentrado (al 37%). La mezcla
se calienta hasta el reflujo y se separan por destilación
aproximadamente 640 ml del disolvente. El residuo remanente se
mezcla a 50-60ºC lentamente con alrededor de 620 ml
de agua. A esta mezcla se le añaden 20 g de carbón activado (p.ej.
Norit SX 2 Ultra) y la mezcla obtenida se agita durante
aproximadamente 10 min a una temperatura constante. Después de
haberlo separado por filtración, el residuo se lava tres veces,
cada vez con 25 ml de ácido acético glacial y con aproximadamente
620 ml de agua. El material filtrado obtenido se calienta de nuevo
a aproximadamente 50-60ºC y se mezcla con alrededor
de 2 l de agua. Después de haber agitado durante aproximadamente 12
horas a alrededor de 23ºC, los cristales resultantes se filtran con
succión y se lavan dos veces con alrededor de 500 ml de agua, una
vez con alrededor de 900 ml de acetona, y a continuación se secan a
alrededor de 60ºC.
Rendimiento: 367 g (92,5%), de cristales
incoloros, punto de fusión = 278ºC.
Se recogen 55,1 g del hidrocloruro de
telmisartán en 110,2 ml de tolueno, 5,5 ml de agua, 55,1 ml de
iso-propanol, y esta mezcla se reúne con 36,9 g de
metilato de sodio (al 30% en metanol) y 2,75 g de carbón activado
(p.ej. Sorit SX 2 Ultra). A continuación se calienta a
aproximadamente 75ºC y, a una temperatura constante, se separan por
destilación durante alrededor de 30 minutos aproximadamente 50 ml de
una mezcla de disolventes. La suspensión obtenida se filtra y el
residuo se lava con aproximadamente 20 ml de tolueno. El material
filtrado se mezcla con aproximadamente 5 ml de agua y alrededor de
150 ml de tolueno. La mezcla obtenida se calienta hasta el reflujo.
En tal caso se separan por destilación azeotrópica alrededor de 150
ml de una mezcla de disolventes (a temperaturas hasta de 102ºC). Se
deja cristalizar a fondo a 100ºC durante una hora. Los cristales se
filtran con succión, se lavan con aproximadamente 50 ml de tolueno
y se secan a alrededor de 60ºC.
Rendimiento: 53,6 g (99%), cristales
incoloros;
| C_{33}H_{29}N_{4}O_{2}Na.0,5H_{2}O | calculado: | C 72,51 | H 5,72 | N 10,25 |
| encontrado: | C 72,44 | H 5,68 | N 10,20 |
Para la preparación de un medicamento que
contiene la sustancia activa, en particular de un medicamento
aplicable por vía oral, de modo especialmente preferido de una
tableta, se puede proceder de acuerdo con procedimientos conocidos
en el estado de la técnica. Tabletas correspondientes se pueden
obtener por ejemplo por mezclamiento de la o las sustancias activas
con sustancias coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes
diluyentes inertes, tales como manitol, sorbitol, xilita, sacarosa,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes
disgregantes tales como la sal sódica de croscarmellosa (sal sódica
del éter carboximetílico de celulosa, reticulada), crospovidona,
almidón glicolato de sodio, hidroxipropil-celulosa
(con bajo grado de sustitución) o almidón de maíz, agentes
aglutinantes tales como
poli(vinil-pirrolidona), copolímeros de
vinil-pirrolidona con otros derivados vinílicos
(copovidona), hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
celulosa microcristalina o almidón microcristalino, agentes
lubricantes, tales como estearato de magnesio,
estearil-fumarato de sodio o talco, y/o agentes
para conseguir el efecto de depósito, tales como
hidroxipropil-metil-celulosa,
carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de
vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
A continuación, se indican algunos Ejemplos de
formulaciones farmacéuticas que se pueden emplear conforme al
invento. Éstas sirven solamente como una explicación a título de
ejemplo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 1: Tableta
1
Ejemplo de formulación 2: Tableta
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 3: Tableta
3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
4
Por compresión directa de la sal sódica del
telmisartán con las sustancias coadyuvantes sorbitol y estearato de
magnesio, se obtienen tabletas cuya concentración de sustancia
activa corresponde a una cantidad de 80 mg, 40 mg o 20 mg del ácido
libre del telmisartán.
Tableta que contiene un
equivalente de 80 mg del ácido libre del
telmisartán:
- Forma: ovalada
- Dimensiones: 16,2 x 7,9 mm
\newpage
Tableta que contiene un
equivalente de 40 mg del ácido libre del
telmisartán:
- Forma: ovalada
- Dimensiones: 12 x 5,9 mm
\vskip1.000000\baselineskip
Tableta que contiene un
equivalente de 20 mg del ácido libre del
telmisartán:
- Forma: circular
- Dimensiones: 7 mm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
5
La sal sódica del telmisartán se mezcla en
primer lugar con manitol, óxido de hierro rojo e
hidroxipropil-celulosa en un mezclador intensivo
(en inglés "high-shear mixer" = mezclador de
alta cizalladura). A continuación se le añade estearato de magnesio
tamizado a través de un tamiz de 0,8 mm, y la mezcla se somete a una
granulación en seco en un compactador de rodillos (en inglés
"roller compactor"). Paralelamente a esto, se mezclan
hidroclorotiazida con manitol, celulosa microcristalina, almidón
glicolato de sodio y óxido de hierro rojo, en un mezclador
intensivo. Tanto esta mezcla como también el granulado de la sal
sódica del telmisartán se tamizan a través de un tamiz de 0,8 mm,
se mezclan entre sí en un mezclador de caída libre (en inglés
"free fall blender") y finalmente se someten a un proceso
final de mezcladura con estearato de magnesio tamizado a través de
un tamiz de 0,8 mm. Se obtiene una composición, que se puede
comprimir sin problemas, y las tabletas producidas a partir de ella
muestran una buena solubilidad de las sustancias activas. Esta
composición de sustancias activas y sustancias coadyuvantes se
comprime con una apropiada prensa para tabletas (p.ej. Korsch EKO
o Fette P1200). Se producen tabletas con la siguiente composición,
correspondiendo la cantidad de la sal sódica del telmisartán,
contenida por cada tableta, a una cantidad de 80 mg del ácido libre
del telmisartán.
La composición de la tableta se puede describir
también de la siguiente manera:
Las tabletas presentan las siguientes
propiedades:
Dimensiones: 16,2 x 7,9 mm (r = 5,86 mm)
Peso: 598,7 mg \forall 0,22%
Espesor: en promedio 6,16 mm
Resistencia a la rotura: en promedio 145 N
Pérdida por abrasión: 0,09%
Tiempo de descomposición: en promedio 153 s
\vskip1.000000\baselineskip
Mediando agitación (a 75 rpm) se disuelven 95
\forall 3,1% de la sal sódica del telmisartán, después de 30
minutos, en 900 ml de un tampón de fosfato 0,1 M de pH 7,5. Se
disuelven 88 \forall 3,8% de hidroclorotiazida después de 30
minutos en 900 ml de HCl 0,1 M (a 100 rpm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 6
La hidroclorotiazida, la sal sódica del
telmisartán, el sorbitol y el óxido de hierro rojo se mezclan en un
mezclador de caída libre (en inglés "free fall blender"), se
tamizan a través de un tamiz de 0,8 mm y, después de haber añadido
estearato de magnesio, se transforman, dentro del mezclador de caída
libre, en una mezcla en forma de
polvo.
polvo.
Esta composición de sustancias activas y
sustancias coadyuvantes se comprime luego con una apropiada prensa
para tabletas (p.ej. Korsch EKO o Fette P1200) para formar tabletas.
Se producen tabletas con la siguiente composición, correspondiendo
la cantidad de sal sódica del telmisartán, contenida por cada
tableta, a una cantidad de 80 mg del ácido libre del
telmisartán.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas de tres cargas tienen las
siguientes propiedades:
Carga 1:
Dimensiones: 16,2 x 7,9 mm (r = 5,86 mm)
Peso: 600,7 mg \forall 0,34%
Espesor: en promedio 5,96 mm
Resistencia a la rotura: en promedio 142 N
Pérdida por abrasión: 0,12%
Tiempo de descomposición: en promedio 304 s
\vskip1.000000\baselineskip
Carga 2:
Dimensiones: 16,2 x 7,9 mm (r = 5,86 mm)
Peso: 600,6 mg \forall 0,28%
Espesor: en promedio 6,11 mm
Resistencia a la rotura: en promedio 115 N
Pérdida por abrasión: 0,17%
Tiempo de descomposición: en promedio 331 s
\newpage
Carga 3:
Dimensiones: 16,2 x 7,9 mm (r = 5,86 mm)
Peso: 591,1 mg \forall 0,56%
Espesor: en promedio 5,89 mm
Resistencia a la rotura: en promedio 116 N
Pérdida por abrasión: 0,13%
Tiempo de descomposición: en promedio 416 s
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales sódicas del telmisartán de las
tabletas de las tres cargas, después de haber agitado durante 30
minutos (a 75 rpm), se disuelven en 900 ml de un tampón de fosfato
0,1 M de pH 7,5 en un 92 \forall 1,5%, un 96 \forall 1,8% o un
100 \forall 1,0% respectivamente. La hidroclorotiazida se disolvió
después de 30 minutos en 900 ml de HCl 0,1 M (100 rpm) en un 69
\forall 6,3%, un 72 \forall 2,1% o un 78 \forall 1,8%
respectivamente.
Claims (13)
1. Composición farmacéutica que contiene la sal
sódica cristalina del telmisartán y el agente diurético
hidroclorotiazida.
2. La composición de la reivindicación 1, que
contiene una o varias sustancias coadyuvantes de formulación
seleccionadas entre el conjunto formado por manitol, sorbitol,
xilita, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa,
sal sódica de croscarmellosa, crospovidona, almidón glicolato de
sodio, almidón de maíz,
poli(vinil-pirrolidona), copolímeros de
vinil-pirrolidona con otros derivados vinílicos
(copovidona), hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
celulosa microcristalina o almidón microcristalino, estearato de
magnesio, estearil-fumarato de sodio, talco,
carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato de
vinilo), agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y
glicerol, una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y
polietilen-glicol, propilen-glicol,
alcohol cetil-estearílico o sustancias que contienen
grasas, tales como grasa dura o sus mezclas apropiadas.
3. Composición farmacéutica que contiene la sal
sódica cristalina del telmisartán, eventualmente el agente
diurético hidroclorotiazida, y uno o varios agentes coadyuvantes de
formulación seleccionados entre el conjunto formado por sorbitol,
xilita, sacarosa, sal sódica de croscarmellosa, crospovidona,
almidón glicolato de sodio, copolímeros de
vinil-pirrolidona con otros derivados vinílicos
(copovidona), hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
celulosa microcristalina o estearil-fumarato de
sodio, agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y
glicerol, una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y
polietilen-glicol, propilen-glicol,
alcohol cetil-estearílico,
carboximetil-celulosa o sustancias que contienen
grasas, tales como grasa dura o sus mezclas apropiadas
4. La composición de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizada porque contiene el agente diurético
hidroclorotiazida en una cantidad de 10-15 mg o
20-30 mg.
5. La composición de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizada porque la sal sódica del telmisartán se
presenta en una cantidad de 60-90 mg.
6. La composición de la reivindicación 5,
caracterizada porque la sal sódica del telmisartán se
presenta en una cantidad de 80-85 mg.
7. La composición de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizada porque la sal sódica del telmisartán se
presenta en una cantidad de 30-60 mg.
8. La composición de la reivindicación 7,
caracterizada porque la sal sódica del telmisartán se
presenta en una cantidad de 40-45 mg.
9. La composición de las reivindicaciones 6 y
8, caracterizada porque la hidroclorotiazida se presenta en
una cantidad de 12-13 mg o 24-26
mg.
10. La composición de la reivindicación 1,
caracterizada porque las sustancias activas se presentan
juntamente con las sustancias coadyuvantes sorbitol y estearato de
magnesio en una forma comprimida directamente para formar
tabletas.
11. La composición de la reivindicación 1,
caracterizada porque las sustancias activas se presentan como
masa comprimida de un granulado seco de la sal sódica del
telmisartán, que contiene las sustancias coadyuvantes manitol,
estearato de magnesio e hidroxipropil-celulosa con
una mezcla de hidroclorotiazida, manitol, celulosa microcristalina
y almidón glicolato de sodio.
12. La composición de la reivindicación 1 o la
reivindicación 3, caracterizada porque junto a la sal sódica
del telmisartán se incorporan otras sustancias activas
farmacéuticas.
13. Procedimiento para la preparación de la
composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque las sustancias activas se comprimen
junto con las sustancias coadyuvantes para formar tabletas.
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