ES2303891T3

ES2303891T3 - Dispositivo de inhalacion revestido con poliacrilato.

Info

Publication number: ES2303891T3
Application number: ES03705583T
Authority: ES
Inventors: Jas Pal University of Durham BADYAL; Philippe AstraZeneca R & D Charnwood ROGUEDA
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-29
Publication date: 2008-09-01
Anticipated expiration: 2023-01-29
Also published as: DE60320637D1; WO2003063938A1; JP2005515848A; EP1474197B1; DE60320637T2; US20050106335A1; SE0200313D0; EP1474197A1; ATE393645T1

Abstract

Un dispositivo para dispensar un fármaco mediante inhalación, en el que el dispositivo o sus componentes en los que se puede producir la adhesión del fármaco están revestidos mediante un procedimiento de revestimiento con plasma frío, caracterizado porque el revestimiento es un compuesto de acrilato fluorado seleccionado de acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo, acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo, metacrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo, o una mezcla de los mismos.

Description

Dispositivo de inhalación revestido con poliacrilato.

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Campo de la invención

Esta invención describe cómo se puede usar el revestimiento con plasma frío para mejorar el comportamiento de dispositivos de inhalación. En particular, describe el uso de moléculas de acrilato fluorado para reducir la adhesión del fármaco a los componentes del dispositivo. Estos compuestos, conjuntamente con la manera en que se injertan sobre las superficies, son nuevos en el área de los dispositivos de inhalación. Esta invención se puede aplicar a un abanico de superficies (metales, plásticos), y se puede usar con un abanico de moléculas farmacéuticas para el tratamiento de afecciones locales (enfermedades de la boca, de los pulmones, de la nariz, de la garganta, y neumopatías). También se puede usar en el tratamiento sistémico de una amplia variedad de enfermedades (cáncer de pulmón, migraña, diabetes, etc.).

Antecedentes de la invención

Los tratamientos mediante inhalación de una serie de afecciones médicas descansan en dispositivos sofisticados para suministrar el fármaco a la diana deseada. Estos dispositivos pueden introducir, ellos mismos, nuevas variables en la optimización del comportamiento del producto. Éstas son principalmente debidas a la adsorción del fármaco a los elementos que constituyen el dispositivo. Por ejemplo, el dispositivo puede ser un pMDI usado en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Un pMDI está formado por un bote, un dispositivo accionador y un montaje de válvula complejo. Todos los componentes de este pMDI son sitios potenciales de adhesión del fármaco, y por lo tanto de la pérdida de fármaco que conduce a una dosificación irregular. La reducción de la adhesión del fármaco es de importancia vital para el diseño de un producto robusto. Esto se puede lograr modificando la formulación del fármaco o las propiedades superficiales de los componentes del dispositivo.

El problema es particularmente agudo en pMDI. El requisito de usar propelentes de tipo HFA, por ejemplo para el tratamiento de asma, impuesto por el protocolo de Montreal, ha conducido a una serie de obstáculos inesperados en el desarrollo de nuevos productos. Esto es debido mayoritariamente a las características del HFA líquido y al comportamiento de las suspensiones farmacéuticas preparadas con ellos. Los propelentes de tipo HFA tienen tensiones superficiales muy bajas y superficies sólidas húmedas con una notable eficacia. Esto significa que, debido a las fuerzas capilares, los propelentes se extienden muy fácilmente por las paredes del bote, y dejan una película delgada de partículas en forma de torta. Además, debido a las malas propiedades de disolvente de los propelentes, las partículas del fármaco tienen tendencia a moverse hacia la interfaz propelente/dispositivo para tener un contacto energéticamente más favorable que el que tendrían permaneciendo en la masa de partículas. Ambos fenómenos se pueden reducir revistiendo el dispositivo y sus componentes con productos químicos apropiados. Un abanico de revestimientos se puede aplicar de muchas maneras con un grado variable de éxito.

Una de las formas primitivas de revestimiento es el revestimiento mediante pulverización. Es un procedimiento parecido a la pintura, y se usa con éxito en industria alimentaria y de la pintura. Por ejemplo, el documento PCT/SE/01/01606 describe el revestimiento mediante pulverización de alquilpoliglucósidos fluorados. La mayoría de los métodos de revestimiento por pulverización tienen el inconveniente de que descansan en procesos de múltiples etapas. El bote se ha de pulverizar y secar antes del uso. Asimismo, a menudo se requiere la anodización de las partes de aluminio. La uniformidad e integridad de tal revestimiento puede ser un problema, puesto que las pistolas de pulverización no pueden acceder a los detalles intrincados de algún diseño de los componentes. Finalmente, la capa de revestimiento así depositada se puede quitar raspando la superficie, e introduce en la composición del medicamento productos químicos eliminables por percolación e indeseados.

La silanización es otra forma de modificar las propiedades superficiales. Por ejemplo, el documento PCT/SE/01/
12749 indica cómo se puede usar tal tratamiento para reducir la adhesión del fármaco. Este tratamiento es un método a base de disolventes, y requiere que los botes sean lavados después del tratamiento y se inspeccionen para determinar su limpieza antes de utilizarlos para el tratamiento médico.

El revestimiento por plasma es conocido en la técnica; por ejemplo los documentos WO 99/64662 y WO 00/05000 describen el revestimiento por plasma de una superficie tal como un tejido. El documento GB 2355252 describe el revestimiento por plasma de un dispositivo médico con ciertos polímeros a base de silicio. Sin embargo, los acrilatos fluorados no se describen ni se sugieren.

La reducción de la atracción entre las partículas de fármaco y las superficies del sólido conducirá a una reducción de la adhesión de las partículas, puesto que las partículas no alcanzarán las superficies.

Sumario de la invención

Se ha encontrado que la adhesión del fármaco a los elementos (es decir, el bote, el vástago, las válvulas, los cierres herméticos, etc.) de los dispositivos de inhalación (nasal, nebulizadores, pMDI, DPI, etc.) se puede reducir drásticamente revistiendo estos elementos mediante plasma frío con acrilatos fluorados. El procedimiento puede ser pulsado o continuo. Algunos o todos los componentes anteriores se pueden revestir usando los procedimientos de la invención.

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En un primer aspecto, la invención proporciona un dispositivo para dispensar un fármaco mediante inhalación, en el que el dispositivo o sus componentes en los que se puede producir la adhesión del fármaco se revisten mediante un procedimiento de revestimiento por plasma frío, caracterizado porque el revestimiento es un compuesto de acrilato fluorado seleccionado de acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo, acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo o metacrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo, o una mezcla de los mismos.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de acrilato fluorado para el revestimiento mediante plasma frío de un dispositivo médico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para revestir un dispositivo médico con un acrilato fluorado, que comprende revestir el dispositivo con un plasma frío.

La expresión "plasma frío" significa que la temperatura en el interior del plasma es la ambiental.

Las ventajas de la invención son que no se usan pistolas de pulverización para el revestimiento. Por lo tanto, se pueden evitar problemas asociados con métodos de revestimiento convencionales, tales como el bloqueo de la pulverización. Además, puesto que la presente invención emplea plasma frío, se pueden usar polímeros que de otro modo no se podrían usar con la pulverización convencional, tales como polímeros inestables. Los dispositivos médicos se pueden revestir en un procedimiento discontinuo. El plasma frío es también mejor que el revestimiento estándar por cuanto se logra un revestimiento más uniforme, y el revestimiento puede alcanzar la parte intrincada del diseño del dispositivo, que no es alcanzada por el revestimiento mediante pulverización estándar. Finalmente, se logra un enlace químico entre el sustrato y el revestimiento, que proporciona una capa revestida que dura más y es más eficiente.

Los productos químicos con los que se pueden revestir los componentes del dispositivo son acrilatos fluorados adecuados para el revestimiento con plasma. Se prefieren acrilatos de cadena corta. Las moléculas pueden ser cadenas lineales o ramificadas. Lo más preferible, se pueden usar acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo, acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo y metacrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo. También se puede usar cualquier otro compuesto homólogo en la familia de los acrilatos. La lista no pretende ser exhaustiva, y cualquier persona experta en la técnica podría identificar otros compuestos con estructuras similares que estarían comprendidas en esta invención. Estos incluirían la serie homóloga de las moléculas previas (es decir, con una longitud variable de cadena, o ramificación), y otros acrilatos y metacrilatos fluorados de cadena lineal. Se prefieren longitudes de cadena menores que 25 átomos de carbono de longitud, lo más preferible deberían tener menos de 20 átomos de carbono, mucho más preferible menor que e incluyendo 16.

El grosor de la capa revestida puede oscilar desde 1 nm hasta 500 \mum. Preferiblemente, entre 5 nm y 100 \mum.

La invención se puede aplicar con éxito a cualquier parte de un dispositivo de inhalación en el que se pueda producir la adhesión del fármaco. Para los pMDI, se pueden tratar el accionador, el vástago, los componentes de la válvula, la cámara medidora, los cierres herméticos, y el bote. La invención incluye también nebulizadores, pulverizadores nasales e inhaladores de polvo seco (DPI).

La invención tiene particularmente éxito con fármacos adecuados para la vía inhalada.

Los ejemplos de fármacos específicos que se pueden usar según la invención incluyen mometasona, bromuro de ipratropio, tiotropio y sus sales, salemeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, reproterol, clembuterol, rofleponida y sales, nedocromilo, cromoglicato sódico, flunisolida, budesonida, fumarato de formoterol dihidratado, Symbicort^{TM} (budesonida y formoterol), 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propansulfonamida, terbutalina, sulfato de terbutalina, salbutamol base y sulfato de salbutamol, fenoterol, hidrocloruro de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzatiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida. Todos los compuestos anteriores pueden estar en forma de base libre o como sales farmacéuticamente aceptables, como se conoce en la técnica.

El procedimiento de revestimiento se puede llevar a cabo usando las técnicas descritas en los documentos WO 99/64662 y WO 00/05000.

El potencial completo de esta invención se revela para partículas con una distribución de tamaños entre 100 nm y 1000 \mum, lo más preferible entre 500 nm y 500 \mum, incluso más preferiblemente entre 900 nm y 100 \mum, lo más preferible entre 900 nm y 30 \mum.

La invención funciona particularmente bien cuando las partículas se dispersan en un medio a presión no acuoso, tal como los propelentes HFA227 y HFA134a, o cualquier mezcla de los mismos. La invención también se puede aplicar con éxito a dispositivos que tienen formulaciones con propelentes de tipo HFA, o mezclas de propelentes a las que se les han añadido polímeros o codisolventes.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Para evaluar la utilidad de la técnica de revestimiento para inhalación, se realizó una serie de ensayos. Las superficies de aluminio se revistieron con 3 tipos de polímeros bajo 2 tipos de condiciones. Las interacciones entre las partículas del fármaco y las superficies tratadas se midieron entonces mediante microscopía de fuerza atómica (también conocida como AFM). La fortaleza y el intervalo de estas interacciones se compararon con las obtenidas a partir de una superficie no revestida.

Los materiales usados para ejemplificar la invención fueron: acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo, acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo y metacrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo.

Los productos químicos se revistieron con plasma frío sobre láminas de aluminio. Estas superficies de aluminio son las usadas actualmente para fabricar botes de pMDI. Con 3 productos químicos diferentes y 2 métodos de producción, se investigó un total de 6 revestimientos. Además, se estudio una superficie de aluminio anodizada y una no anodizada, para proporcionar una referencia para las interacciones.

El fármaco usado en estos ensayos fue fumarato de formoterol dihidratado (abreviado como FFD). Su distribución de tamaños estaba centrada alrededor de 2 \mum.

El grado de la adhesión entre las partículas y las superficies tratadas se ensayó en un disolvente fluorado, 2H,3H perfluoropentano (abreviado como HPFP). Este líquido es un sustituto muy bueno para ambos propelentes HFA227 y HFA134a. Se usa cuando los ensayos no se pueden realizar in situ en líquidos a presión, tales como AFM.

Se formaron imágenes en aire de las superficies del sustrato con un AFM Nanoscope III de Digital Instruments en el modo de funcionamiento de Tapping-Mode^{TM}, usando muelles TESP de silicio estándar (Nanoprobes, Digital Instruments, Santa Bárbara). Las frecuencias de barrido típicas para todas las imágenes estuvieron entre 1 y 1,5 Hz, con una resolución de píxel de 512 x 512. Los datos de las interacciones de fuerza-distancia y los de fuerza volumen se registraron en condiciones in situ, vía una celda in situ en modo de contacto cerrada herméticamente (Digital Instruments, Santa Bárbara). Las partículas de fármaco se pegaron en un muelle sin punta, para que actuase como una sonda coloidal.

La fuerza de adhesión se calculó a partir de la curva de la fuerza de retracción frente a la distancia. La energía de adhesión es el producto de la fuerza máxima por la distancia a la que se retrae el muelle cuando se separa de la superficie (véase la figura 1). La técnica de AFM, usada en este estudio, registra una serie de curvas de fuerza frente a la distancia en una superficie finita, y para cada punto calcula una energía de adhesión. Cuando se siente una repulsión, no es posible ningún cálculo. Los valores de la energía dados son valores medios a lo largo de un elemento finito de la superficie (de media 20 \mum x 20 \mum).

Muestra de referencia: superficie de aluminio no anodizada

Como referencia, se usó una superficie de aluminio no anodizada. En la figura 2 se puede encontrar la curva de fuerza frente a distancia para este muestra.

Al aproximarse a la superficie, se sintió una fuerza atractiva. La fuerza atractiva condujo a una fuerza de adhesión al contacto de ~8 nN. Para cada punto medido, se calculó una energía de adhesión a partir del experimento de retracción (es decir, cuando el muelle se separa de la superficie). En la figura 3 se puede encontrar la distribución de la energía de adhesión. Debido a la rugosidad de la superficie, la energía de adhesión se extiende a lo largo de un intervalo de valores de energía. Se observan dos áreas de adhesión: una baja adhesión, centrada alrededor de 5,8 nJ, y una región de adhesión elevada, centrada en 36,4 nJ. La extensión de los valores de energía es debida a las variaciones en la rugosidad de la superficie.

Muestra de referencia: superficies de aluminio anodizadas

Se estudió una segunda muestra de referencia. Ésta fue una superficie de aluminio anodizada. También se usaron láminas de aluminio anodizadas en el proceso de obtención de botes de pMDI.

Al igual que con el ejemplo previo, se sintió una fuerza atractiva al acercar la partícula de fármaco a la superficie. Esta fuerza atractiva se tradujo en una fuerza adhesiva al contacto, para la cual se puede calcular una energía adhesiva. La fuerza de adhesión tuvo un valor medio de ~51,5 nN, produciendo energías de adhesión entre 5 y 1500 nJ (véase la figura 4 para el diagrama de energías). Las energías de adhesión elevada están centradas en 1038 nJ.

Muestra 1: superficie de aluminio revestida mediante plasma frío con acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo con una onda continua

Como se puede observar a partir del perfil de fuerza-distancia para esta muestra (véase la figura 5), no se detectó ninguna fuerza atractiva al acercar la partícula a la superficie revestida.

Sin embargo, hubo una fuerza de adhesión débil e irregular en la retracción. Probablemente debida a cierta resistencia provocada por la extensión de la cadena fluorada. En la retracción, el fármaco y el muelle arrastraron la cadena con ellos, y crearon lo que parece ser una fuerza atractiva. Sin embargo, esta fuerza tiene naturaleza mecánica, y no es de tipo van der Waals, es decir, su grado se detiene cuando la cadena molecular acaba; es una fuerza de contacto. El sistema fue esencialmente no atractivo, y no se pudo calcular ninguna energía de adhesión.

Por lo tanto, el revestimiento con plasma es una forma eficaz para reducir la adhesión de las partículas.

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Muestra 2: superficie de aluminio revestida mediante plasma frío con acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo con una onda pulsada

Se hizo la misma observación en esta muestra que con la muestra 1. No se detectó ninguna atracción, y se observó una adhesión irregular.

Por lo tanto, el revestimiento de acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo, ya sea aplicado como una onda continua o como una onda pulsada, es un impedimento eficaz para la adhesión de las partículas a superficies en un entorno fluorado.

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Muestra 3: superficie de aluminio revestida mediante plasma frío con acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo con una onda continua

No se detectó ninguna atracción al acercar la partícula a la superficie revestida. No se observó ninguna adhesión en la retracción.

Este revestimiento es una forma muy eficaz de prevenir la adhesión del fármaco.

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Muestra 4: superficie de aluminio revestida mediante plasma frío con acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo con una onda pulsada

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Muestra 5: superficie de aluminio revestida mediante plasma frío con metacrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo con una onda continua

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Muestra 6: superficie de aluminio revestida mediante plasma frío con metacrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo con una onda pulsada

La figura 6 resume las energías medias para todas las muestras. No se pudo calcular ninguna energía de adhesión para ninguna de las muestras revestidas, mientras que las muestras no revestidas tuvieron energías adhesivas y fuerzas atractivas importantes.

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Listado de figuras

Figura 1: cálculo de la energía de adhesión a partir de las medidas de AFM.

Figura 2: curva de fuerza frente a distancia para FFD frente a una superficie de aluminio no anodizada en HPFP.

Figura 3: mapa de energía para la interacción entre FFD y una superficie de aluminio no anodizada en HPFP.

Figura 4: mapa de energía para la interacción entre FFD y una superficie de aluminio anodizada en HPFP.

Figura 5: curva de fuerza frente a la distancia para FFD frente a la superficie de la muestra 1 en HPFP.

Figura 6: resumen de energías de adhesión para muestras revestidas y no revestidas.

Claims

1. Un dispositivo para dispensar un fármaco mediante inhalación, en el que el dispositivo o sus componentes en los que se puede producir la adhesión del fármaco están revestidos mediante un procedimiento de revestimiento con plasma frío, caracterizado porque el revestimiento es un compuesto de acrilato fluorado seleccionado de acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H heptadecafluorodecilo, acrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo, metacrilato de 1H, 1H, 2H, 2H perfluorooctilo, o una mezcla de los mismos.

2. Un dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además un bote, en el que el bote está revestido.

3. Un dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un vástago, en el que el vástago está revestido.

4. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un accionador, en el que el accionador está revestido.

5. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además cierres herméticos, en los que los cierres herméticos están revestidos.

6. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además el fármaco, en el que el fármaco es mometasona, bromuro de ipratropio, tiotropio y sus sales, salemeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, reproterol, clembuterol, rofleponida y sales, nedocromilo, cromoglicato sódico, flunisolida, budesonida, fumarato de formoterol dihidratado, budesonida en combinación con formoterol, 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propansulfonamida, terbutalina, sulfato de terbutalina, salbutamol base y sulfato de salbutamol, fenoterol, hidrocloruro de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida.