ES2304264A1 - Terapia de combinacion para tratar enfermedades. - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para tratar el cáncer, que comprenden administrar un anticuerpo monoclonal xenotípico y un fármaco quimioterapéutico a un paciente que padece de cáncer. También se describe un método para inducir una respuesta inmune del hospedante en un paciente frente a un antígeno tumoral in vivo multi-epitópico presente en el suero del hospedante, antígeno que no provoca una respuesta inmune del hospedante, que comprende administrar al paciente un fármaco quimioterapéutico y una composición que comprende un agente de unión que se une específicamente a un primer epítopo en el antígeno y permitir al agente de unión formar un par agente de unión/antígeno, en donde se provoca una respuesta inmune del hospedante frente a un segundo epítopo en el antígeno.

Description

Terapia de combinación para tratar enfermedades.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La invención se refiere a la inmunología. Más particularmente, la invención se refiere al uso de inmunoterapia en combinación con quimioterapia.

Sumario de la técnica relacionada

A pesar del progreso que la medicina moderna ha hecho para tratar el cáncer, continúa siendo una preocupación la aparición del cáncer. Para una mayoría de cánceres, el tratamiento típico incluye cirugía seguida de dosis elevada de quimioterapia. Una mayoría de estos pacientes recaen y no responden a otros tratamientos quimioterapéuticos. Estos pacientes recurren entonces a tratamientos experimentales o de último recurso.

Los actuales regímenes experimentales están enfocados en la mezcla de agentes quimioterapéuticos en un intento de superar los problemas de resistencia. La mayoría de estos tratamientos dan lugar a toxicidades sanguíneas graves como neutropenia y trombocitopenia. Otros síntomas graves y frustrantes para el paciente incluyen pérdida de cabello y náuseas. Los investigadores buscan actualmente formas de mejorar el sistema inmune a través de medios menos tóxicos que al mismo tiempo eliminen todavía el cáncer.

Muchos han vuelto al uso de quimioterapia conjuntamente con tratamientos de anticuerpos. Muchos de estos han presentado también toxicidades similares a la quimioterapia.

Por tanto, continúa habiendo una necesidad de identificar nuevos tratamientos que no solamente traten los síntomas iniciales de una enfermedad, sino que alivien y/o prevengan también la reaparición de esos síntomas.

Breve sumario de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar concurrentemente un anticuerpo monoclonal xenotípico y un fármaco quimioterapéutico a un paciente que padece cáncer. Preferentemente, este paciente es un ser humano.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende la extirpación quirúrgica del cáncer, la administración concurrente de un fármaco quimioterapéutico y un anticuerpo monoclonal xenotípico en una dosis igual o menor a 2 mg.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende la extirpación quirúrgica del cáncer, la administración de un anticuerpo monoclonal xenotípico en las semanas 1, 3, 5 y 9 seguida de la administración concurrente de un fármaco quimioterapéutico y un anticuerpo monoclonal xenotípico en la semana 12 en una dosis igual o menor a 2 mg.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para inducir una respuesta inmune del hospedante en un paciente frente a un antígeno tumoral in vivo multiepitópico, antígeno que no provoca una respuesta inmune eficaz del hospedante, que comprende administrar concurrentemente al paciente un fármaco quimioterapéutico y una composición que comprende un agente de unión que se une específicamente a un primer epitopo en el antígeno y que permite al agente de unión formar un par de agente de unión/antígeno, en donde es provocada una respuesta inmune del hospedante frente a un segundo epitopo en el antígeno.

En un quinto aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende la administración concurrente de un fármaco quimioterapéutico, un agente de unión y un antígeno.

En un sexto aspecto, la invención proporciona un método para inducir una respuesta inmune del hospedante en un paciente frente a un antígeno tumoral in vivo multiepitópico, antígeno que no provoca una respuesta inmune eficaz del hospedante, que comprende administrar concurrentemente al paciente fármaco quimioterapéutico y una composición que comprende un agente de unión presente en una cantidad de 0,1 \mug a 2 mg por kg de peso corporal del hospedante, y en donde el agente de unión se une específicamente a un epitopo en el antígeno y es provocada una respuesta inmune eficaz del hospedante frente a un segundo epitopo en el antígeno.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una tabla que muestra los resultados de tres estudios clínicos en los que es administrado Alt-2 concurrentemente con un fármaco quimioterapéutico.

La Figura 2 es un diagrama que muestra una realización no limitativa de la invención.

La Figura 3 es un gráfico que muestra la diferencia en los números entre los que respondían a Ab2 (cuadrados blancos) (respuesta inmune eficaz) y los que no respondían a Ab2 (cuadrados negros) (respuesta inmune ineficaz) con el tiempo.

La Figura 4 es una tabla que muestra las diferentes características de la enfermedad de los que respondían a Ab2 y los que no respondían a Ab2.

Descripción detallada

La presente invención se basa en el descubrimiento de que una combinación de inmunoterapia con quimioterapia y/o radioterapia tradicional alivia y/o previene la reaparición del cáncer. La presencia de una respuesta de anticuerpo anti-xenotípico del hospedante en un paciente estimulará una respuesta inmune. Los inventores han explotado este descubrimiento para desarrollar productos terapéuticos que contienen agentes de unión útiles en inmunoterapia y en fármacos quimioterapéuticos o radioterapéuticos, así como métodos para usar estos productos terapéuticos. Las patentes y publicaciones citadas en la presente memoria descriptiva reflejan el nivel de conocimientos en este campo y son incorporadas a la presente memoria descriptiva como referencia en su totalidad hasta el mismo alcance como si cada una fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia. En el caso de cualquier conflicto entre una referencia citada y esta memoria descriptiva, prevalecerá esta memoria descriptiva.

Consecuentemente, en un primer aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar concurrentemente un anticuerpo monoclonal xenotípico y un fármaco quimioterapéutico a un paciente que padece cáncer. En algunas realizaciones de la invención, la unión del anticuerpo monoclonal xenotípico de un primer único epitopo expone un segundo epitopo distinto en el antígeno. En algunas realizaciones de la invención, el anticuerpo monoclonal xenotípico, cuando se une al antígeno, forma un complejo inmunogénico. Ejemplos de anticuerpos monoclonales xenotípicos ("MAb"), incluye preferentemente anticuerpos IgG1; anticuerpos monoclonales quiméricos ("C-MAb"); anticuerpos humanizados; anticuerpos monoclonales tratos por ingeniería genética ("G-MAb"); fragmentos de anticuerpos monoclonales (que incluyen, pero sin limitación, "F(Ab)_{2}", "F(Ab)" y "Dab"); y cadena únicas que representan la parte reactiva de anticuerpos monoclonales ("SC-MAb"). El agente de unión puede estar marcado o sin marcar.

Cuando el paciente es un ser humano, los anticuerpos monoclonales xenotípicos preferidos incluye, sin limitación, anticuerpos monoclonales murinos. Los anticuerpos monoclonales murinos particularmente preferidos incluyen Alt-1 (IgG1 murino, que se une específicamente a MUC-1; ATCC nº PTA-975; American Type Culture Collection, Manassas, VA).

Los métodos según la invención son útiles para proporcionar una ventaja terapéutica a pacientes que padecen cáncer. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cáncer" se usa para indicar un estado en el que una célula en el cuerpo de un paciente experimenta una proliferación incontrolada anormal. La célula anormal puede proliferar para formar un tumor sólido, o puede proliferar para formar una multitud de células (por ejemplo, leucemia). Debe apreciarse que como el cáncer es la proliferación incontrolada y anormal de las células de un paciente, el término no abarca la proliferación normal de una célula, como una célula madre o un espermatocito.

Mediante la expresión "tratar un paciente que padece cáncer" se quiere indicar que los síntomas del paciente son aliviados a continuación del tratamiento según la invención. En un ejemplo no limitativo, un paciente que padece un cáncer altamente metastático (por ejemplo, cáncer de mamas), cuando es tratado, no se produce una metástasis adicional, o bien es reducida en número en comparación con un paciente que no recibe el tratamiento. En otro ejemplo no limitativo, cuando un paciente es tratado, el cáncer sólido del paciente resulta reducido en el tamaño o bien no aumenta de tamaño en comparación con un paciente que no recibe el tratamiento. Todavía, en otro ejemplo no limitativo, el número de células cancerígenas (por ejemplo, células de leucemia) en un paciente tratado no aumenta o es reducido en comparación con el número de células cancerígenas en un paciente que no recibe el tratamiento. En las realizaciones preferidas el paciente es un ser humano.

Se apreciará que un "paciente que padece cáncer" de la invención puede expresar la proteína mutante y no ser todavía sintomático para la enfermedad. Por ejemplo, cuando el cáncer es un cáncer de colon (que está asociado con la proteína mutante K-ras), un paciente con una proteína mutante K-ras en algunas células del colon es un paciente según la invención incluso aunque ese paciente todavía no sea sintomático para el cáncer de colon. "Asociado con una proteína mutante" significa que las señales o síntomas de la enfermedad en una mayoría de pacientes están presentes cuando la proteína mutante está presente en el cuerpo del paciente, pero en la que las señales o síntomas de la enfermedad están ausentes cuando la proteína mutante está ausente del cuerpo del paciente. "Señales o síntomas de la enfermedad" son las manifestaciones o indicaciones clínicamente reconocidas de la enfermedad.

Preferentemente, las composiciones terapéuticas de la invención comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se quiere indicar un vehículo que es fisiológicamente aceptable para el paciente administrado. Un ejemplo de vehículo farmacéuticamente aceptable es solución salina fisiológica. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones son bien conocidos y se describen de forma general, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (18^{th} Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990).

"Administración", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa proporcionar la composición al paciente de una manera que de lugar a que la composición esté en el interior del cuerpo del paciente. Esta administración puede ser mediante cualquier vía que incluye, aunque sin limitación, la parenteral, subcutánea, percutánea, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal e intramuscular.

En ciertas realizaciones de la invención, el fármaco quimioterapéutico usado está disponible en el comercio. Algunos ejemplos no limitativos incluyen carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, doxorubicina, inyección de HC1-liposomas, hidrocloruro de topotecano, gemcitabina, ciclofosfamida y etopósido o cualquier combinación de los mismos.

En las realizaciones preferidas, el fármaco quimioterapéutico es administrado una semana antes o después del anticuerpo monoclonal murino.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un método para tratar cáncer que comprende cirugía, administración de un fármaco quimioterapéutico, administración de un anticuerpo monoclonal xenotípico en una dosis igual o menor a 2 mg proporcionada por infusión intravenosa durante 20 minutos durante las semanas 1, 3, 5, 9 y seguidamente cada 8 semanas, seguida de la administración de un fármaco quimioterapeútico en los 5 días de la administración del agente de unión.

En ciertas realizaciones no limitativas de la invención, el agente xenotípico, por ejemplo, Alt-2 es administrado en forma de una dosis de 2 mg disuelta en 50 ml de solución salina y administrada lentamente por infusión, preferentemente durante aproximadamente 20 minutos. Si se produce una reacción alérgica u otra que pueda limitar la compleción de la dosis, entonces puede ser empleada una dosis inferior en ese momento o con tratamientos posteriores, de forma que el intervalo de la dosis esperada será 1-2 mg por tratamiento. Habitualmente es administrada una medicación previa con 25 a 50 mg de difenhidramina oral o intravenosa para disminuir el riesgo de reacción alérgica a la proteína. El esquema usado para Alt-2 y quimioterapia combinadas comprende administrar Alt-2 a la dosis anterior en las semanas 1, 3, 5, 7 y 9 y quimioterapia administrada con Alt-2 las semanas 12 a 26. El Alt-2 puede comenzarse después de la recuperación de cualquier cirugía necesaria que se haga previa a la quimioterapia, y puede ser continuado hasta y durante el período de tratamiento de quimioterapia. La quimioterapia puede ser proporcionada en ciclos de 3-4 semanas u otros esquemas, según el facultativo encargado y la práctica clínica común. La quimioterapia puede continuar hasta seis ciclos a continuación de la administración del anticuerpo xenotípico cada doce semanas hasta dos años.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende cirugía seguida en siete días de la administración de un anticuerpo monoclonal xenotípico en una dosis igual o menor a 2 mg proporcionada por infusión intravenosa a lo largo de 20 minutos durante las semanas 1, 3, 5, 9 y seguidamente cada 8 semanas con la administración concurrente de un fármaco quimioterapéutico en la semana 3 y posteriormente.

En otro ejemplo no limitativo, el anticuerpo murino es administrado en la semana 1 después de completar la cirugía estándar, pero cuando todavía no ha comenzado la quimioterapia. El anticuerpo murino es administrado en una dosis igual o menor a 2 mg a través de una infusión intravenosa de 20 minutos seguida de un segundo tratamiento y la administración concurrente de un fármaco quimioterapéutico en 6 semanas y más allá. La "administración concurrente" significa la administración en un período de tiempo relativamente corto de uno respecto a otro. Preferentemente, este período de tiempo es menor que 2 semanas, más preferentemente menor que 7 días, lo más preferentemente menor que 1 día y podrían ser administrados incluso simultáneamente.

Los tiempos de supervivencia exentos de progreso esperados pueden ser medidos en meses a años, dependiendo de factores de pronóstico que incluyen el número de recaídas, fase de la enfermedad y otros factores. La supervivencia global es medida también en meses a años. En el caso del cáncer de ovarios, la adición del anticuerpo monoclonal xenotípico, Alt-2, se espera que aumente el tiempo de recurrencia o progreso, y puede prolongar también el tiempo de supervivencia. Cualquier mejora de 2 meses o más es habitualmente considerada como clínicamente significativa.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para inducir una respuesta inmune del hospedante en un paciente frente a un antígeno tumoral in vivo multiepitópico presente en el suero del hospedante, antígeno que no provoca una respuesta inmune del hospedante, que comprende administrar al paciente un fármaco quimioterapeútico y una combinación que comprende un agente de unión que se une específicamente a un primer epitopo en el antígeno y que permite que el agente de unión forme un par de agente de unión/antígeno, en donde es provocada una respuesta inmune del hospedante frente a un segundo epitopo en el antígeno. Ejemplos de antígenos multi-epitópicos se describen y se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva en las publicaciones Nicodemus C. F. et al, Expert Rev. Vaccines 1 (1), 34-48 (2002), Qi et al, Hybridoma and Hybridomics 20,313-323 (2001), y Berlyn et al., Clin. Immunol. 101, 276-283, (2001).

Un "agente de unión", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un miembro de un par de unión, que incluye un par inmunológico, por ejemplo, un resto de unión que es capaz de unirse a un antígeno, preferentemente un único epitopo expresado en el antígeno, como un antígeno tumoral predeterminado. En algunas realizaciones de la invención, la unión de un primer epitopo único expone un segundo epitopo distinto en el antígeno. En algunas realizaciones de la invención, el agente de unión, cuando se une al antígeno, forma un complejo inmunogénico. Ejemplos de agentes de unión incluyen, pero sin limitación: anticuerpos, anticuerpos monoclonales ("MAb"), preferentemente anticuerpos IgG1; anticuerpos monoclonales quiméricos ("C-MAb"); anticuerpos humanizados; anticuerpos monoclonales tratados por ingeniería genética ("G-MAb"); fragmentos de anticuerpos monoclonales (que incluyen, pero sin limitación, "F(Ab)_{2}", "F(Ab)" y "Dab"); cadenas únicas que representan la parte reactiva de anticuerpos monoclonales ("SC-MAb"); péptidos de unión a antígenos; péptidos de unión a tumores; una proteína, que incluye proteínas receptoras; péptidos; polipéptidos; glicoproteínas; lipoproteínas, o similares, por ejemplo, factores de crecimiento; linfocinas y citoquinas; enzimas, moduladores inmunes; hormonas, por ejemplo, somatostatina; cualquiera de los anteriores unido a una molécula que media una función efectora; y emuladores o fragmentos de cualquiera de los anteriores. El agente de unión puede estar marcado o sin marcar.

Los agentes de unión preferidos de la invención son anticuerpos monoclonales. Cuando el paciente es un ser humano, estos anticuerpos monoclonales xenotípicos incluyen, sin limitación, anticuerpos monoclonales murinos. Los anticuerpos monoclonales murinos particularmente preferidos incluyen Alt-1 (IgG1 murino, se une específicamente a MUC-1; ATCC nº PTA-975; American Type Culture Collection, Manassas, VA), Alt-2 (OvaRex®) MAb B43.13, IgG1 murino se une específicamente a CA125; ATCC nº PTA-1883), Alt3 (IgG3 murino, se une específicamente a CA19.9; ATCC nº PTA-2691), Alt-4 (IgM murino, se une específicamente a CA19.9; ATCC nº PTA-2692), Alt-5 (IgG1 murino, se une específicamente a CA19.9; ATCC nº PTA-2690); y Alt-6 (IgG1 murino, se une específicamente a antígeno específico de próstata (PSA); ATCC nº HB-12526).

Un "antígeno tumoral in vivo multi-epitópico" es un antígeno que presenta múltiples epitopos en su superficie. Algunos ejemplos no limitativos de estos antígenos incluyen CA125, MUC-1, PSA, CA19.9 y TAG-72.

"Inducir una respuesta inmune del hospedante" significa que el paciente experimenta un alivio o reducción de las señales o síntomas de enfermedad, e incluye específicamente, sin limitación, prolongación y supervivencia. En ciertas realizaciones preferidas de los métodos según la invención, un CD8 + IFN-\gamma que produce células T es activado para inducir una respuesta inmune de linfocitos T citotóxicos (CTL) en el paciente administrado con el anticuerpo monoclonal murino. En ciertas realizaciones de los métodos según la invención, un CD4 + IFN-\gamma que produce células T es activado para inducir una respuesta inmune de células T helper en el paciente administrado con la composición. Estos CD4 + IFN-\gamma activados que producen células T (es decir, células T helper) proporcionan la ayuda inmunológica necesaria (por ejemplo, mediante la liberación de citoquinas) para inducir y mantener no solamente CTL, sino también una respuesta inmune humoral mediada por células B. Por tanto, en ciertas realizaciones de los métodos según la invención, una respuesta humoral al antígeno es activada en el paciente administrado con la composición.

La activación de células T que producen CD8+ y/o CD4 + IFN-\gamma significa causar células T que tienen la capacidad de producir IFN-\gamma para producir realmente IFN-\gamma, o para aumentar su producción de IFN-\gamma. "Inducción de CTL" significa causar linfocitos T potencialmente citotóxicos para exhibir citotoxicidad específica de antígeno. "Citotoxicidad específica de antígeno" significa una citotoxicidad contra una célula que presenta un antígeno que está asociado con el antígeno asociado al cáncer que es mayor que un antígeno que no está asociado con el cáncer. "Citotoxicidad" se refiere a la capacidad del linfocito T citotóxico para destruir la célula diana. Preferentemente, esta citotoxicidad específica para el antígeno es al menos 3 veces, más preferentemente 10 veces mayor, más preferentemente más de 100 veces mayor que la citotoxicidad contra una célula que no presenta el antígeno no asociado con el cáncer.

En un quinto aspecto, la invención incluye un método para tratar el cáncer, que comprende la administración concurrente de un fármaco quimioterapéutico, un agente de unión y un antígeno.

En un sexto aspecto, la invención proporciona un método para inducir una respuesta inmune del hospedante en un paciente contra un antígeno tumoral in vivo multiepitópico, antígeno que no provoca una respuesta inmune efectiva del hospedante, que comprende administrar concurrentemente al paciente un fármaco quimioterapéutico y una composición que comprende un agente de unión presente en una cantidad de 0,1 \mug a 2 mg por kg de peso corporal del hospedante, y en donde el agente de unión se une específicamente a un epitopo en el antígeno y es provocada una respuesta inmune efectiva del hospedante contra un segundo epitopo en el antígeno.

Ejemplo I Resultados clínicos e inmunológicos de pacientes con cáncer de ovarios epitelial recurrente (EOC) tratado con B43.13 y quimioterapia (Ct) - inmunología provisional y resultados clínicos del estudio OVA-Gy-12

Los pacientes con recurrencia después de terapia con platino y una primera cirugía fueron registrados si eran candidatos para una segunda cirugía y continuaron la quimioterapia. Se administró Alt-2 mediante infusión de 20 minutos en las semanas 1, 3, 5 y 9 antes del inicio de la quimioterapia, y seguidamente una opción para continuar cada 8 semanas x 2 dosis concurrentes con la quimioterapia en las semanas 12 y 26. Las respuestas inmunes humorales incluidas HAMA, Ab2 y anticuerpo anti-CA125 fueron valoradas en la línea de base y en serie. Usando un ensayo ELISPOT de gamma-interferón, las respuestas de células T fueron evaluadas en cuanto a la activación mediante Alt-2, CA125 o tumor autólogo.

Fueron registrados 20 pacientes; el seguimiento mediano fue de 6 meses variando en el intervalo hasta 2 años. El Alt-2 fue bien tolerado y no produjo reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco. En 14 de 19 pacientes evaluables (71%), se observaron respuestas humorales surgidas de un tratamiento enérgico hasta la zona constante (HAMA) y variable del anticuerpo (Ab2). Hasta la fecha, 5 de 8 pacientes (62,5%) ensayados demostraron células T funcionalmente activas, estimuladas por CA125 o por tumor autólogo. Las respuestas de células T a Alt-2 fueron demostradas en 4 pacientes. Las respuestas de células T fueron restringidas de clase I y II MHC, indicando la activación de CTL (linfocitos T citotóxicos) y células helper T. Las respuestas inmunes fueron comúnmente inducidas en la semana 12 después de 4 dosis, y fueron generalmente mantenidas en pacientes que continuaron un tratamiento combinado con Alt-2 y quimioterapia. Un 75% están todavía vivos y la supervivencia mediana no había sido alcanzada a las 120 semanas.

Conclusiones: El Alt-2 es bien tolerado e induce respuestas inmunes específicas para antígenos múltiples, incluso cuando es combinado con quimioterapia. En EOC avanzado, estos datos están entre los primeros en demostrar inducción de células T específicas para tumores.

Claims (17)

1. Uso de un anticuerpo monoclonal xenotípico y un fármaco quimioterapéutico para la fabricación de un medicamento o medicamentos para tratar a un paciente que padece cáncer, en el que el anticuerpo y el fármaco quimioterapéutico están destinados a ser administrados de forma concurrente.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el(los) medicamento(s) comprende(n) además un antígeno que es reconocido específicamente por el anticuerpo monoclonal xenotípico.

3. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo monoclonal xenotípico se une a un epitopo de un antígeno tumoral in vivo multiepitópico, antígeno que no desencadena una respuesta inmune eficaz del hospedante.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que el anticuerpo monoclonal xenotípico se une específicamente a un primer epitopo del antígeno y desencadena una respuesta inmune eficaz del hospedante contra un segundo epitopo del antígeno.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo monoclonal xenotípico es murino.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el(los) medicamento(s) está(n) destina-
do(s) a ser administrados en una cantidad de dosificación igual a o menor que 2 mg.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende 2 mg del anticuerpo monoclonal xenotípico.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo monoclonal xenotípico está presente en una cantidad de 0,1 \mug a 2 mg por kg de peso corporal de un hospedante.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en Alt-1, Alt-2, Alt-3, Alt-4, Alt-5 y Alt-6.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente es un ser humano.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco quimioterapéutico se administra dentro del plazo una semana antes que el anticuerpo monoclonal.

12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco quimioterapéutico se administra dentro del plazo de una semana después que el anticuerpo monoclonal.

13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además la extirpación quirúrgica del cáncer.

14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la administración del anticuerpo se realiza en una infusión intravenosa de 20 minutos.

15. El uso de la reivindicación 11 ó 12, en el que el fármaco quimioterapéutico se administra cada cuatro semanas en seis ciclos.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que el uso comprende además la etapa de administrar del anticuerpo monoclonal xenotípico cada doce semanas durante un período de hasta dos años.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que el anticuerpo monoclonal xenotípico y el fármaco quimioterapéutico se administran en las semanas 1, 4 y 8, seguido por la administración adicional del fármaco quimioterapéutico solo en las semanas 12 y 16, seguido por la administración concurrente del fármaco quimioterapéutico y el anticuerpo monoclonal xenotípico en la semana 20.