ES2305090T3 - Esteres de acido 4-alcoxi-ciclohexano-1-aminocarboxilico y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (III) (Ver fórmula) en la que R 1 representa OR 3 y R 3 representa alquilo.
Description
Ésteres de ácido
4-alcoxi-ciclohexano-1-aminocarboxílico
y procedimiento para su preparación.
La invención se refiere a nuevos ésteres de
ácido
4-alcoxi-ciclohexano-1-amino-carboxílico,
productos intermedios y procedimiento para su preparación, así como
su uso como productos intermedios para la síntesis de compuestos
insecticidas, acaricidas y herbicidas o principios activos
farmacéuticos.
Los ácidos aminocarboxílicos cíclicos
sustituidos pueden obtenerse en general según la síntesis de
Bucherer-Bergs o según la síntesis de Strecker y en
estos casos se presentan respectivamente en diferentes formas
isómeras. Así, según las condiciones de la síntesis de
Bucherer-Bergs, en la preparación de ácidos
aminocarboxílicos cíclicos sustituidos de fórmula general (I)
se obtiene principalmente el
isómero
(I-a),
en el que el resto R^{1} y el
grupo amino están dispuestos permanentemente en cis, mientras que
según las condiciones de la síntesis de Strecker se obtiene
principalmente el isómeros trans
(I-b)
\vskip1.000000\baselineskip
(J. Chem. Soc. 1961,
4372-4379; Chem. Pharm. Bull. 21 (1973)
685-691; Chem. Pharm. Bull. 21 (1973)
2460-2465; Can. J .Chem. 53 (1975)
3339-3350).
La reacción de Bucherer-Bergs se
realiza en general haciendo reaccionar una cetona cíclica sustituida
de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente o mezcla de
disolventes con carbonato de amonio y un cianuro alcalino, en
general cianuro de sodio o de potasio, y se aísla la hidantoína
formada de fórmula general
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
En este sentido, las hidantoínas de fórmula
general (III) normalmente se presentan como mezclas de los isómeros
cis (III-a)
y los isómeros trans
(III-b)
Las hidantoínas de fórmula general (III) se
saponifican a continuación según procedimientos conocidos de forma
ácida o básica para dar los ácidos aminocarboxílicos cíclicos
sustituidos de fórmula general (I).
Entonces, los ácidos aminocarboxílicos cíclicos
sustituidos de fórmula general (I) pueden esterificarse según
procedimientos conocidos de la química orgánica para dar los ésteres
de ácidos aminocarboxílicos cíclicos sustituidos de fórmula general
(IV)
Los compuestos de fórmulas
(IV-a) y (IV-b)
en las
que
- R^{1}
- representa OR^{3},
- R^{2}
- representa alquilo y
- R^{3}
- representa alquilo,
son en parte nuevos.
Para algunos compuestos (por ejemplo, de los
documentos EP-A-596298; WO 95/20572,
EP-A-668267; WO 95/26954; WO
96/25395; WO 96/35664; WO 97/02243; WO 97/01535; WO 97/36868; WO
98/05638) se necesitan ésteres de ácidos aminocarboxílicos cíclicos
sustituidos de fórmula general (IV) como precursores.
\newpage
En este sentido, para determinados de estos
compuestos dados a conocer, por ejemplo, de los documentos
EP-A-596298; WO 95/20572;
EP-A-668267; WO 95/26954; WO
96/25395; WO 96/35664; WO 97/02243; WO 97/01535; WO 97/36868; WO
98/05638, puede ser ventajoso prepararlos con uso de ésteres de
ácidos aminocarboxílicos cíclicos sustituidos de fórmula general
(IV), en los que el isómero cis (IV-a) es el único
isómero o al menos es claramente el predominante.
Como disolventes para la reacción de
Bucherer-Bergs se usa en general metanol acuoso
aproximadamente al 50% (J. Org. Chem. 53 (1988)
4069-4074) o etanol acuoso aproximadamente al 50%
(J. Chem. Soc. 1961, 4372-4379; Chem. Pharm. Bull.
21 (1973) 685-691; Chem. Pharm. Bull. 21 (1973)
2460-2465; Can. J. Chem. 53 (1975)
3339-3350; Can. J. Chem. 57 (1979)
1456-1461). En las optimizaciones de la reacción de
Bucherer-Bergs también se usó etanol acuoso como
disolvente (J. Heterocycl. Chem. 21 (1984)
1527-1531). Otro disolvente dado a conocer para la
reacción de Bucherer-Bergs es
N,N-dimetilformamida (Helv. Chim. Acta 67 (1984)
1291-1297). Sin embargo, el uso de este disolvente
en la preparación de las hidantoínas de fórmula general (III) da
rendimientos insuficientes. Además, los productos aislados están
fuertemente impurificados con partes inorgánicas. Después de las
operaciones de purificación adicionales se obtienen finalmente
productos con composiciones fuertemente variables en lo referente a
los isómeros cis y trans, de manera que no puede garantizarse una
calidad de producto constante.
Se encontró que los compuestos de fórmula
(III),
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado anteriormente indicado,
se obtienen haciendo reaccionar compuestos de
fórmula (II)
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado anteriormente indicado,
con carbonato de amonio y cianuros alcalinos o
cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en agua como disolvente.
De manera sorprendente, según el procedimiento
según la invención, los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse en alto rendimiento y pureza, así como con una alta
proporción y reproducible de isómero cis (III-a)
en la
que
- R^{1}
- representa OR^{3},
en el que
- R^{3}
- representa alquilo.
En las fórmulas generales (II), (III) y
(III-a), el resto
- R^{1}
- representa OR^{3},
en el que
- R^{3}
- representa preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}.
Con especial preferencia, R^{3} representa
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o
i-butilo.
De manera muy especialmente preferida, R^{3}
representa metilo.
Destaca el compuesto de fórmula
(III-a) en la que R^{3} representa metilo.
Los compuestos de fórmula (III) y los isómeros
de fórmula (III-a) y (III-b) son
nuevos y objeto de esta invención.
En la fórmula general (III-b),
la variable R^{1} tiene el significado anteriormente indicado.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
hidrolizarse según procedimientos conocidos para dar los compuestos
de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado anteriormente indicado,
y a continuación esterificarse según
procedimientos conocidos para dar compuestos de fórmula (IV).
Como cianuros alcalinos pueden utilizarse
preferiblemente para la preparación de los compuestos de fórmula
(III) cianuro de litio, cianuro de sodio o cianuro de potasio, se
prefieren especialmente cianuro de sodio y de potasio.
La cantidad de cianuro alcalino o TMSCN referida
a cetona se encuentra entre 0,9 y 3 mol por mol de cetona.
Preferiblemente se utilizan cantidades entre 1 y 2,5 mol por mol de
cetona; se prefieren especialmente cantidades entre 1,1 y 2 mol de
cianuro alcalino por mol de cetona.
La cantidad de carbonato de amonio asciende a
entre 0,5 y 7 mol de carbonato de amonio por mol cetona.
Preferiblemente se utilizan cantidades entre 0,8 y 5 mol por mol de
cetona; se prefieren especialmente cantidades entre 1 y 5 mol de
carbonato de amonio por mol de cetona.
La temperatura de reacción del procedimiento
según la invención se encuentra 20 y 100ºC; se prefiere un intervalo
de temperatura de 30 a 70ºC.
La reacción también puede realizarse a presión
elevada o reducida.
El aislamiento del producto de reacción se
realiza de una manera sencilla mediante filtración de la mezcla de
reacción y secado del residuo de filtración. La filtración se
realiza a una temperatura entre 0 y 40ºC, preferiblemente a una
temperatura entre 15 y 30ºC.
De esta manera se obtienen las hidantoínas
deseadas de fórmula (III) con alto rendimiento y pureza con una
relación de isómeros reproducible.
El procedimiento según la invención puede
ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
También es objeto de esta invención un
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula
(III-a),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- tiene los significados anteriormente indicados,
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado anteriormente indicado,
con un cianuro alcalino y carbonato de amonio en
agua.
Se prefiere especialmente un procedimiento para
la preparación del compuesto de fórmula (III-a) en
la que
- R^{1}
- representa OR^{3},
en el que
- R^{3}
- representa metilo,
caracterizado porque se hace reaccionar
4-metoxiciclohexanona con un cianuro alcalino y
carbonato de amonio en agua.
Como cianuros alcalinos pueden utilizarse
cianuro de litio, cianuro de sodio o cianuro de potasio; se
prefieren cianuro de sodio y de potasio. Se prefiere especialmente
cianuro de sodio.
La cantidad de cianuro alcalino referida al
compuesto de fórmula (II) se encuentra entre 0,9 y 3 mol por mol
del compuesto de fórmula (II). Preferiblemente se utilizan
cantidades entre 0,9 y 2,5 mol por mol del compuesto de fórmula
(II); se prefieren especialmente cantidades entre 1 y 2 mol de
cianuro alcalino por mol del compuesto de fórmula (II).
Al mismo tiempo, la cantidad de carbonato de
amonio asciende a entre 0,8 y 2 mol de carbonato de amonio por mol
del compuesto de fórmula (II). Preferiblemente se utilizan
cantidades entre 1 y 1,8 mol por mol del compuesto de fórmula
(II).
La cantidad de agua como disolvente se encuentra
entre 500 y 3000 ml de agua por mol del compuesto de fórmula (II);
se prefiere una cantidad de agua de 1000 a 2500 ml por mol del
compuesto de fórmula (II).
La temperatura de reacción del procedimiento
según la invención se encuentra entre 20 y 100ºC; se prefiere un
intervalo de temperatura de 30 a 70ºC.
El aislamiento del producto de reacción se
realiza de una manera sencilla mediante filtración de la mezcla de
reacción y secado del residuo de filtración. La filtración se
realiza a una temperatura entre 0 y 40ºC, preferiblemente a una
temperatura entre 0 y 20ºC.
\newpage
También es objeto de esta invención un
procedimiento para aislar el compuesto de fórmula
(III-a),
en la
que
- R^{1}
- tiene los significados anteriormente indicados,
caracterizado porque se tratan compuestos de
fórmula (III) (mezclas cis/trans
(III-a)/(III-b)) con amoniaco
acuoso y el sólido restante sin disolver se aísla de manera
conocida.
La cantidad de amoniaco referida al isómero
trans de fórmula (III-b) presente en la mezcla se
encuentra entre 1 y 30 mol por mol del isómero trans de fórmula
(III-b). Preferiblemente se utilizan cantidades
entre 4 y 20 mol por mol del isómero trans de fórmula
(III-b); se prefieren especialmente cantidades entre
6 y 15 mol de amoniaco por mol del isómero trans de fórmula
(III-b).
La cantidad de agua como disolvente se encuentra
entre 500 y 3000 ml de agua por mol del compuesto de fórmula (III);
se prefiere una cantidad de agua de 1000 a 2500 ml por mol del
compuesto de fórmula (III).
La temperatura del procedimiento según la
invención se encuentra entre 0 y 100ºC; se prefiere un intervalo de
temperatura de 10 a 60ºC.
Las hidantoínas de fórmula general (III) pueden
hidrolizarse según procedimientos conocidos para dar los aminoácidos
de fórmula general (I) y a continuación esterificarse según
procedimientos conocidos para dar compuestos de fórmula (IV).
También son objeto de la presente invención
ácidos aminocarboxílicos cíclicos sustituidos de fórmula general
(I)
en la
que
- R^{1}
- representa OR^{3},
en el que
- R^{3}
- representa alquilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}.
Los ácidos aminocarboxílicos cíclicos
sustituidos de fórmula general (I) pueden existir tanto como mezclas
de isómeros cis (I-a) e isómeros trans
(I-b) o como isómeros puros.
Los compuestos de fórmula (I) son nuevos y
objeto de esta invención.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
general (I) en la que
- R^{1}
- representa OR^{3},
en el que
- R^{3}
- representa metilo o etilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de
fórmula general (I-a) en la que
- R^{1}
- representa OR^{3},
en el que
- R^{3}
- representa metilo o etilo.
Los ácidos aminocarboxílicos cíclicos
sustituidos de fórmula (I) o ésteres de ácidos aminocarboxílicos de
fórmula (IV) son productos intermedios en la preparación de otros
compuestos que se usan, por ejemplo, como principios activos en la
fitoprotección o como principios activos farmacéuticos.
Así por ejemplo, por los documentos
EP-A-596 298, WO 95/20572,
EP-A-668 267, WO 95/26954, WO
96/25395, WO 96/35664, WO 97/02243, WO 97/01535, WO 97/36868, WO
98/05638 se ha dado a conocer que los ácidos aminocarboxílicos
cíclicos sustituidos se necesitan para la preparación de
fenilcetoenoles sustituidos que pueden usarse como pesticidas y
herbicidas.
Los siguientes ejemplos explican el objeto de la
invención sin limitarla en ningún modo.
Ejemplo comparativo
1
En 110 ml de agua se disponen 26,9 g [280 mmol]
de carbonato de amonio y 5,88 g [120 mmol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añade gota a gota una disolución
de 7,7 g [60 mmol] de
4-metoxi-ciclohexanona en 110 ml de
etanol. La mezcla de reacción se agita 16 horas a 55 a 60ºC y a
continuación se concentra completamente (la relación cis/trans
asciende según HPLC a 66 : 34). El producto bruto se agita 1 hora
con 100 ml de etanol acuoso al 50%, se enfría hasta 0 a 5ºC, se
agita 1 hora a 0 a 5ºC y se filtra. Después de secar el residuo de
filtración se obtienen 12,07 g de sólido con un contenido de
producto del 57,8% (HPLC frente a patrón), con lo que resulta un
rendimiento del 58,7% del teórico; la relación cis/trans asciende a
91 : 9. El análisis elemental da un contenido de sodio del 16%.
Ejemplo comparativo
2
Se procedió como en el ejemplo comparativo 1.
Después del tratamiento final se obtuvo un producto con una
relación cis/trans de 80 : 20.
En 560 ml de agua se disponen 134,6 g [1,4 mol]
de carbonato de amonio y 29,4 g [0,6 mol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 38,5 g [0,3
mol] de 4-metoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 16 horas a 55 a 60ºC, se enfría hasta 0
a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El sólido se filtra
con succión y se seca. Se obtienen 57,88 g de sólido con un
contenido de producto del 93,4% (HPLC frente a patrón), con lo que
resulta un rendimiento del 90,9% del teórico; la relación cis/trans
asciende a 71 : 29. El análisis elemental da un contenido de sodio
del 1,2%.
En 560 ml de agua se disponen 134,6 g [1,4 mol]
de carbonato de amonio y 22,05 g [0,45 mol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 38,5 g [0,3
mol] de 4-metoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 4 horas a 55 a 60ºC, se enfría hasta 0 a
5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El sólido se filtra con
succión y se seca. Se obtienen 57,64 g de sólido con un contenido de
producto del 93,7% (HPLC frente a patrón), con lo que resulta un
rendimiento del 90,8% del teórico; la relación cis/trans asciende a
72 : 28. El análisis elemental da un contenido de sodio del
1,3%.
En 560 ml de agua se disponen 134,6 g [1,4 mol]
de carbonato de amonio y 16,17 g [0,33 mol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 38,5 g [0,3
mol] de 4-metoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 4 horas a 55 a 60ºC, se enfría hasta 0 a
5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El sólido se filtra con
succión y se seca. Se obtienen 61,02 g de sólido con un contenido de
producto del 94,1% (HPLC frente a patrón), con lo que resulta un
rendimiento del 96,5% del teórico; la relación cis/trans asciende a
71 : 29.
Se procede como en el ejemplo 3. Se obtienen
59,54 g de sólido con un contenido de producto del 93,6% (HPLC
frente a patrón), con lo que resulta un rendimiento del 93,7% del
teórico; la relación cis/trans asciende a 71 : 29.
En 560 ml de agua se disponen 134,6 g [1,4 mol]
de carbonato de amonio y 16,17 g [0,33 mol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 38,5 g [0,3
mol] de 4-metoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 4 horas a 55 a 60ºC y a continuación
durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtra con
succión a temperatura ambiente y se seca. Se obtienen 58,5 g de
sólido con un contenido de producto del 95,4% (HPLC frente a
patrón), con lo que resulta un rendimiento del 93,9% del teórico; la
relación cis/trans asciende a 71 : 29.
En 560 ml de agua se disponen 43,2 g [0,45 mol]
de carbonato de amonio y 29,4 g [0,6 mol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 38,5 g [0,3
mol] de 4-metoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 4 horas a 55 a 60ºC, se enfría hasta 0
a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El sólido se filtra
con succión y se seca. Se obtienen 26,4 g de sólido, con lo que
resulta un rendimiento del 44,4% del teórico; la relación cis/trans
es > 99,7 : 0,3.
Punto de fusión: 267-268ºC
(sublimación).
RMN ^{1}H (400 MHz, d-DMSO):
\delta = 1,38 - 1,48 (m; 2H), 1,57 - 1,68 (m; 4H), 1,91 - 1,95 (m;
2H), 3,14 - 3,17 (m; 1H), 3,23 (s; 3H), 8,37 (s; 1H) ppm.
En 560 ml de agua se disponen 34,6 g [0,36 mol]
de carbonato de amonio y 29,4 g [0,6 mol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 38,5 g [0,3
mol] de 4-metoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 4 horas a 55 a 60ºC, se enfría hasta 0
a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El sólido se filtra
con succión y se seca. Se obtienen 18,8 de sólido, con lo que
resulta un rendimiento del 31,6% del teórico; la relación cis/trans
es 99,4 : 0,6.
En 560 ml de agua se disponen 28,8 g [0,3 mol]
de carbonato de amonio y 16,2 g [0,33 mol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 38,5 g [0,3
mol] de 4-metoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 4 horas a 55 a 60ºC, se enfría hasta 0
a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El sólido se filtra
con succión y se seca. Se obtienen 15,5 g de sólido, con lo que
resulta un rendimiento del 26,1% del teórico; la relación cis/trans
es 99,2 : 0,8.
En 56 ml de agua se disponen 13,5 g [140 mmol]
de carbonato de amonio y 1,62 g [33 mmol] de cianuro de sodio.
Empezando a temperatura ambiente se añaden gota a gota 4,3 g [30
mmol] de 4-etoxi-ciclohexanona. La
mezcla de reacción se agita 4 horas a 55 a 60ºC, se enfría hasta 0
a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El sólido se filtra
con succión y se seca. Se obtienen 5,55 g de sólido (78,8% del
teórico); la relación cis/trans asciende a 72 : 28.
RMN ^{1}H (400 MHz, d-DMSO):
\delta = 1,09 (t; 3H, cis), 1,12 (t; 3H, trans), 1,3 - 1,48 (m;
2H, cis + trans), 1,57 - 1,64 (m; 4H, cis + trans), 1,77 - 1,95 (m;
2H, cis + trans), 3,25 - 3,3 (m; 1H, cis + trans), 3,40 (q; 2H,
trans), 3,45 (q; 2H, cis), 8,40 (s, a; 1H, cis + trans) ppm.
Otros ejemplos de fórmula (III)
que son
mencionar:
Ejemplo
10
| R^{1}=O-^{n}C_{3}H_{7} | Pf. > 250ºC | cis/trans = 87/13 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
| R^{1}=O-^{n}C_{4}H_{9} | Pf. > 250ºC | cis/trans = 85/15 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
| R^{1}=O-^{i}C_{4}H_{9} | Pf. > 250ºC | cis/trans = 51/49 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se calientan 19,8 g [0,1 mol] de
4-metoxiciclohexano-1-espiro-5'-hidantoína
(relación cis/trans 71 : 29), 4 g [0,1 mol] de hidróxido sódico y
400 ml de agua en un autoclave 24 horas a 160ºC. La mezcla de
reacción se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico con enfriamiento
con hielo y se concentra considerablemente a presión reducida. El
agua restante se elimina mediante destilación azeotrópica con
tolueno. Se obtienen 29,6 g de sólido.
Según CG/EM (después de sililación) hay todavía
3,7% de material de partida y 89,3% de ácido
4-metoxiciclohexano-1-amino-carboxílico;
la relación cis/trans asciende a 70 : 30.
CG/EM (sil.): m/e = 302 (producto (dos veces
sililado) - 15), 200 (pico base, producto (dos veces sililado) -
CO_{2}SiMe_{3}), 168 (200 - MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 7,9 g [40 mmol] de
cis-4-metoxiciclohexano-1-espiro-5'-hidantoína,
160 ml de agua y 1,6 g [40 mmol] de hidróxido sódico en un
autoclave 24 horas a 160ºC. La mezcla de reacción se ajusta a pH 3
con ácido clorhídrico con enfriamiento con hielo y se concentra
considerablemente a presión reducida. El agua restante se elimina
mediante destilación azeotrópica con tolueno. Se obtienen 11,2 g de
sólido. Pf. >400ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 3,17 (m, 1H,
CHOCH_{3}), 3,22 (s, 3H, OCH_{3}) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta 1 g [5 mmol] de
trans-4-metoxiciclohexano-1-espiro-5'-hidantoína,
20 ml de agua y 0,2 g [5 mmol] de hidróxido sódico en un autoclave
24 horas a 160ºC. La mezcla de reacción se ajusta a pH 3 con ácido
clorhídrico con enfriamiento con hielo y se concentra
considerablemente a presión reducida. El agua restante se elimina
mediante destilación azeotrópica con tolueno.
Se obtienen 0,8 g de sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 6,9 g [40 mmol] de ácido
cis-4-metoxiciclohexano-1-aminocarboxílico
en 50 ml de metanol anhidro. La mezcla se calienta brevemente hasta
reflujo y luego se enfría hasta 0ºC. A 0 a 5ºC se añaden gota a gota
6,9 g [58 mmol] de cloruro de tionilo. Se agita media hora a 0 a
5ºC, luego se deja llegar hasta temperatura ambiente, se calienta
hasta 40ºC y se agita durante la noche a 40ºC. La mezcla de reacción
se filtra, el residuo de filtración se lava con 20 ml de metanol y
el filtrado se concentra. El residuo se agita con 50 ml de éter
metil-terc-butílico, se filtra con
succión y el residuo se seca. Se obtienen 5,6 g de clorhidrato del
éster metílico del ácido
cis-4-metoxiciclohexano-1-aminocarboxílico
(63% del teórico). Pf. 298ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, d-DMSO):
\delta = 1,64 - 1,80 (m; 4H), 1,88 - 1,96 (m; 4H), 3,23 (s; 3H),
3,29 - 3,32 (m; 1H), 3,76 (s; 3H), 8,67 (s, a; 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El clorhidrato del éster metílico del ácido
trans-4-metoxiciclohexano-1-aminocarboxílico
se prepara del mismo modo que se describe en el ejemplo 12.
Pf. 173ºC
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta =185 - 2,37 (4 m, 8H,
CH_{2}), 3,32 (s, 3H, CHOCH_{3}), 3,50 ("d", 1H,
CHOCH_{3}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 8,94 (a, 3H,
^{\oplus}NH_{3}) ppm.
En analogía al ejemplo 15 se obtienen los
siguientes ésteres de aminoácido de fórmula (IV)
| R^{1} = O-C_{2}H_{5} | R^{2} = Me | Pf. > 220ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| R^{1} = O-^{n}C_{3}H_{7} | R^{2} = Me | Pf. > 220ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| R^{1} = O-^{n}C_{4}H_{9} | R^{2} = Me | Pf. 183ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| R^{1} = O-^{i}C_{4}H_{9} | R^{2} = Me | Pf. 179ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| R^{1} = OMe | R^{2} = Et | EM (silil.): m/e = 273 (M^{+}) |
\vskip1.000000\baselineskip
| R^{1} = OMe | R^{2} = ^{n}Bu | RMN ^{1}H |
RMN ^{1}H (400 MHz, d-DMSO):
\delta = 0,88 - 0,92 (t; 3 H), 1,32 - 1,41 (m; 2 H), 1,57 - 1,68
(m; 2 H), 1,69 - 2,1
{}\hskip0,4cm (m; 10 H), 3,23 (s; 3 H), 3,27 - 3,31 (m; 1H), 4,14 - 4,18 (m; 2 H), 8,77 (s, a; 3 H) ppm.
{}\hskip0,4cm (m; 10 H), 3,23 (s; 3 H), 3,27 - 3,31 (m; 1H), 4,14 - 4,18 (m; 2 H), 8,77 (s, a; 3 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
En 86 ml de agua y 9,8 g de amoniaco al 26% se
agitan 10,2 g del compuesto de fórmula (III) con R^{1} =
OR^{3}, en el que R^{3} representa metilo
(8-metoxi-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
97%, relación cis/trans = 75 : 25) 4 horas a 55ºC. La mezcla se
enfría hasta 0 a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El
sólido se filtra con succión y se seca. Se obtienen 5,37 de sólido;
la relación cis/trans asciende a 98,3 : 1,7.
Se procede como en el ejemplo 24, con la
diferencia de que se agita 4 horas a temperatura ambiente. Se
obtienen 5,03 g de sólido con una relación cis/trans de 97,7 :
2,3.
En 86 ml de agua y 6,5 g de amoniaco al 26% se
agitan 10,2 g del compuesto de fórmula (III) con R^{1} = OR^{3},
en el que R^{3} representa metilo
(8-metoxi-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
97%, relación cis/trans = 75 : 25) 4 horas a 55ºC. La mezcla se
enfría hasta 0 a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El
sólido se filtra con succión y se seca. Se obtienen 5,73 de sólido;
la relación cis/trans asciende a 97,3 : 2,7.
En 17 ml de agua y 0,69 g de amoniaco al 26% se
agitan 10,4 g del compuesto de fórmula (III) con R^{1} =
OR^{3}, en el que R^{3} representa metilo
(8-metoxi-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
95,3%, relación cis/trans = 98,2 : 1,8) 4 horas a 55ºC. La mezcla
se enfría hasta 0 a 5ºC y se agita 2 horas a esta temperatura. El
sólido se filtra con succión y se seca. Se obtienen 9,58 de sólido;
la relación cis/trans es > 99,7 : 0,3.
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula (III)
en la
que
R^{1} representa OR^{3} y R^{3} representa
alquilo.
2. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 1,
en la que
R^{3} representa alquilo
C_{1}-C_{4}.
3. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 1,
en la que
R^{3} representa metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo o
i-butilo.
4. Compuestos de fórmula (III-a)
según la reivindicación 1
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado.
5. Compuestos de fórmula (III-b)
según la reivindicación 1
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado.
\newpage
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (III),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
con carbonato de amonio y cianuros alcalinos o
cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en agua como disolvente.
7. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (III-a) según la
reivindicación 6
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} tiene los significados anteriormente
indicados,
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
con un cianuro alcalino y carbonato de amonio en
agua.
\newpage
8. Procedimiento para aislar compuestos de
fórmula (III-a)
en la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
caracterizado porque se tratan compuestos
de fórmula (III) con amoniaco acuoso.
9. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
R^{1} representa OR^{3},
en el que
R^{3} representa alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 9,
en la que
R^{1} representa OR^{3},
en el que
R^{3} representa alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 9,
en la que
R^{1} representa OR^{3},
en el que
R^{3} representa metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} tiene los significados anteriormente
indicados.
13. Compuestos de fórmula (Ib)
en la
que
R^{1} tiene los significados anteriormente
indicados.
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