ES2305125T3 - Agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

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ES2305125T3 ES01987605T ES01987605T ES2305125T3 ES 2305125 T3 ES2305125 T3 ES 2305125T3 ES 01987605 T ES01987605 T ES 01987605T ES 01987605 T ES01987605 T ES 01987605T ES 2305125 T3 ES2305125 T3 ES 2305125T3
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David L. Clark
Timothy D. Cushing
Xiaolin Hao
Ronald C. Hawley
Xiao He
Juan C. Jaen
Sharada S. Labadie
Marie-Louise Smith
Francisco X. Talamas
Nigel P. C. Walker
Marc Labelle
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que W es N; X es CH; Y es O o S; Z es seleccionada del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquilo (C4-C10) alquilo, alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10) y NR 2 R 3 ; R 1 , R 2 y R 3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C10), alquenilo (C3-C10), alquinilo (C2-C10), heteroalquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquil (C4-C10) alquilo, cicloheteroalquil (C3-C10) alquilo, cicloheteroalquilo (C3-C10), arilo, aril alquilo (C1-C4), aril heteroalquilo (C1-C4), heteroaril alquilo (C1-C6), heteroaril heteroalquilo (C1-C4) y perfluoro alquilo (C1-C6); y en el que Z es NR 2 R 3 . R 2 y R 3 pueden ser combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R 4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), ciclo alquilo (C3-C6), ciclo alquil alquilo (C4-C7), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); A es seleccionado del grupo que consiste en: (Ver fórmula) en el que R 5 , R 6 , R 7 y R 8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno H, CF3, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), heteroalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), tioalcoxi (C1-C6), amino, alquilamino (C1-C6), dialquilamino (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10). Cicloalquil alquilo (C4-C10), cicloheteroalquilo (C3-C10), cicloheteroalquil alquilo (C3-C10), ciano, nitro, acilo (C1-C6), acilamino (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alcoxicarbonil (C1-C6) alquilo (C1-C6), CONH2, CO-NH alquilo (C1-C6), CO-NH [alquilo (C1-C6)]2, SO3NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6), SO2N u [alquilo (C1-C6)]2 y heteroalcoxi (C1-C6); o dos grupos R adyacentes seleccionados a partir de R 5 , R 6 , R 7 y R 8 pueden ser unidos juntos para formar un nuevo anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros; y en el que cualquiera de los grupos R 5 , R 6 , R 7 y R 8 son sustituidos opcionalmente mediante los sustituyentes de 1 a 3 seleccionados a partir del CN, alquilo (C1-C6)-SO2, heteroalquilo (C1-C6) u SO2 CONH2, CO-NH alquilo (C1-C6), CO-N [alquilo (C1-C6)]2, SO2NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6) o SO2N [alquilo (C1-C6)]2 y B es seleccionado a partir del grupo que consiste en imidazol sustituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir y triazolilo sustituido o sin sustituir.

Description

Agentes anti-inflamatorios.
El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) son citoquinas que han sido implicadas en un amplio rango de procesos biológicos, incluyendo inflamación. El reclutamiento de células inmunes a sitios de una lesión implica las interacciones concertadas de un amplio número de mediadores solubles. Varias citoquinas parecen jugar un papel importante en estos procesos, particularmente IL-1 y TNF. Ambas citoquinas son derivadas de células mononucleares y macrófagos, junto con otros tipos celulares. Fisiológicamente, producen muchas de las mismas respuestas proinflamatorias, incluyendo fiebre, sueño y anorexia, movilización y activación de leucocitos polimorfonucleares, inducción de ciclooxigenasas y enzimas lipooxigenasas, aumento en la expresión de moléculas de adhesión, activación de células B, células T y células asesinas naturales, y la estimulación de la producción de otras citoquinas. Otras acciones incluyen una contribución a la degeneración tisular vista en los estados inflamatorios crónicos, tales como estimulación de la proliferación de fibroblastos, inducción de colagenasa, etc. También han sido implicadas en el proceso de reabsorción ósea y regulación del tejido adiposo. Así, estas citoquinas juegan un papel importante en un amplio número de estados patológicos, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de inflamación del intestino, diabetes, obesidad, pérdida de masa ósea, cáncer, estados neurológicos tales como infarto cerebral isquémico o lesiones cerebrales, etc.
Las citoquinas desencadenan una variedad de cambios en la expresión génica en sus células diana uniendo y activando sus respectivos receptores relacionados. La activación del receptor pone en movimiento ciertos eventos bioquímicos, que incluyen la activación de factores de transcripción que de otro modo estarían latentes. Los miembros de la familia de factores de transcripción NF-\kappaB Rel representan algunos de los más prominentes de estos factores de transcripción, habiendo sido implicados en la regulación de los genes implicados en inflamación, proliferación celular, apoptosis, y varias otras funciones celulares básicas (Verma y otros Genes Dev. 9, 2723 (1995); Baichwal y Baeuerle, Curr. Biol. 7, 94 (1997)).
El miembro mejor estudiado de esta familia de factores de transcripción es NF-\kappaB, que existe generalmente en las células como un heterodímero de dos proteínas: p50 (NF-\kappaB1) y p65 (RelA), aunque los homodímeros de estos componentes individuales también son posibles (Baeuerle y Baltimore, Cell, 53, 211 (1988); Baeuerle y Henkel, Annu. Rev. Immunol. 12, 141 (1994)). NF-\kappaB, en su forma inactiva, reside en el citoplasma de las células. En respuesta a diversos tipos de estímulos, tales como citoquinas proinflamatorias (por ejemplo TNF y IL-1), radiación ultravioleta e infección viral (Verma, 1995; Baichwal, 1997; Cao y otros, Science, 271, 1128 (1996)) NF-\kappaB migra al núcleo. TNF e IL-1 se ha demostrado que son agentes proinflamatorios en una amplia variedad de estados patológicos, incluyendo artritis reumatoide, shock séptico, enfermedad de inflamación del intestino, trastornos de sensibilización dérmica, trauma neurológico tal como apoplejía o lesiones cerebrales cerradas, etc.
En su estado inactivo, el heterodímero NF-\kappaB es mantenido en el citoplasma mediante la asociación con las proteínas inhibidoras IkB. Recientemente, la estructura tridimensional de un complejo ternario NF-\kappaB/I\kappaB ha sido resuelta (Huxford y otros. Cell, 95, 759 (1998); Jacobs y otros Cell, 95, 749 (1998)). Cuando las células son tratadas con el estímulo apropiado, tales como IL-1 o TNF, las rutas de transducción de señales intracelulares son activadas de modo que conducen a la eventual fosforilación de las proteínas IkB en dos residuos específicos (serinas 32 y 36 en IkB\alpha, serinas 19 y 23 en IkB\beta). La mutación de uno o ambos residuos de serinas convierten a IkB es resistente a la fosforilación inducida por citoquina. Esta fosforilación inducida por señales marca a IkB para su ubiquitinación y degradación mediada por proteosoma, permitiendo la translocación nuclear de NF-\kappab (Thanos y Maniatis, Cell, 80, 529 (1995)). La única etapa regulada en la ruta de degradación de IkB es la fosforilación de IkB mediante las quinasas IkB (IKK) (Yaron y otros EMBO J. 16, 6486 (1997)).
Varias etapas intermedias en las rutas de señalización activadas TNF e IL-1 que tienen como resultado la fosforilación de IkB han sido elucidadas en años recientes. Ambas rutas parecen converger al nivel de la proteína quinasa NIK (quinasa inducida por NF-\kappab) (Malinin y otros Nature, 385, 540 (1997); Songe y otros. Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 94, 9792 (1997)). De modo similar, las proteínas quinasas MEKK1 y MLK3 han sido implicadas en la inducción de actividad IKK (Lee y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9319 (1998); Hehner y otros, Mol. Cell. Biol. 20, 2556 (2000)). Mientras que los detalles específicos quedan poco claros en lo que se refiere a como estas u otras proteínas intermediarias pueden interaccionar con y/o estimular la actividad IKK en las células, se ha hecho un progreso significativo a modo de elucidad las enzimas responsables para la fosforilación de IkB. Dos enzimas IKK, generalmente referidas como IKK\alpha e IKK\beta (Woronicz y otros, Science, 278, 866 (1997); Zandi y otros, Cell, 91, 243 (1997)) o IKK-1 e IKK-2 (Mercurio y otros Science, 278, 860 (1997)) han sido descubiertas. Ambas formas de IKK pueden existir como homodímeros y como IKK\alpha/IKK\beta heterodímeros. Otro descubrimiento reciente del complejo quinasa IkB es una proteína reguladora, conocida como IKK-gamma o NEMO (NF-\kappaB-Essential Modulator) (Rothwarf y otros, Nature, 395, 297 (1998)). NEMO no contiene un dominio catalítico, y así parece no tener una actividad quinasa directa y probablemente sirva como una función reguladora. Datos existentes sugieren que la forma predominante de IKK en las células es un heterodímero IKK\alpha/IKK\beta asociado bien con un dímero o un trímero de NEMO (Rothwarf y otros, Nature 395, 297 (1998)). NEMO no contiene ningún dominio catalítico, y así, parece que no tiene una actividad quinasa directa y sirve probablemente de función reguladora. Datos existentes sugieren que la forma predominante de IKK en las células es un heterodímero IKK\alpha/IKK\beta asociado bien con un dímero o bien con un trímero de NEMO (Rothwarf y otros, Nature 395, 297 (1998)).
Experimentos bioquímicos y de biología molecular han identificado claramente a IKK\alpha e IKK\beta como los mediadores más probables de la fosforilación y degradación de IkB mediada por TNF e IL-1, lo que resulta en una activación de NF-\kappaB y elevación de los niveles de familias de genes implicados en procesos inflamatorios (Woronicz y otros Science (1997); Karin, Oncogene 18, 6867 (1999); Karin, J. Biol. Chem. 274, 27339)). IKK\alpha e IKK\beta tienen estructuras primarias muy similares, mostrando más del 50% de identidad de secuencia total. En el dominio quinasa, sus secuencias son 65% idénticas.
Basado en nuestro conocimiento actual del papel crítico jugado por TNF e IL-1 en el amplio espectro de estados patológicos descritos anteriormente, y en la implicación de IKK\alpha e IKK\beta en la transducción de señales de ambas citoquinas, el descubrimiento de compuestos que inhiban potente- y selectivamente cualquiera de estas quinasas resultaría en un avance importante en la terapia de estos estados. En esta solicitud se describe un nuevo tipo de compuestos que muestran tal actividad deseable.
Compendio de la invención
En un aspecto, el presente invento proporciona compuestos útiles en el tratamiento de estados inflamatorios, metabólicos o malignos, que tienen la fórmula:
1
en la que
W es N;
X es CH; Y es O o S;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10})-alquilo, alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}) y NR^{2}R^{3};
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{3}-C_{10}) (alquinilo (C_{2}-C_{10}), heteroalquilo (C_{1}-C_{10})cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10})-alquilo, cicloheterolaquil (C_{3}-C_{10})alquilo, cicloheteroalquil (C_{1}-C_{4}) heteroarilo y perfluoro alquilo (C_{1}-C_{5}); y en el que cuando Z es NR^{2}R^{3}, R^{2} y R^{3} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
R^{4} es seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo (C_{4}-C_{7})-alquilo, alquenilo (C_{3}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
A es seleccionado a partir del grupo que consiste en:
2
en el que R^{5},R^{6}, R^{7} y R^{8} son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquilo (C_{4}-C_{10})-alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10})-alquilo, ciano, nitro, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CO-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH_{2}SO_{3}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2} y heteroalcoxi (C_{1}-C_{6}), o dos grupos R adyacentes seleccionados de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden ser unidos juntos para formar un nuevo anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y en el que cualquier de los grupo R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} están opcionalmente sustituidos mediante 1 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de CN, alquilo(C_{1}-C_{6}),SO_{2}-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CONH_{3}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}) o SO_{2}N-[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}; y
B es seleccionado a partir del grupo que consiste en un imidazolilo sustituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir y triazolilo sustituido o sin sustituir.
A menos que se indique de otra manera, los compuestos proporcionados en la fórmula anterior pretenden incluir sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I en una mezcla con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto adicional, el presente invento proporciona métodos para el tratamiento de un estado inflamatorio, metabólico o maligno, que comprende la administración a un sujeto con necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula I.
Descripción detallada de la invención Abreviaturas y Definiciones
Las abreviaturas usadas aquí son convencionales a menos que se defina de otra manera.
A menos que se diga de otra manera, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones tienen los significados dados a continuación:
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R', en el que R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, y variaciones de estos grupos en los que uno o más átomos de carbono han sido remplazados por heteroáto-
mos.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. Por ejemplo, alquilo(C_{1}-C_{6}) pretende incluir metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tert-butilo, pentilo, y similares. Para cada una de las definiciones en esta solicitud (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alcoxi, aralquiloxi), cuando un prefijo no está incluido para indicar el número de átomos de carbono de la cadena principal en una porción alquilo, el radical o porción del mismo tendrá seis o menos átomos de carbono en la cadena principal. "Perfluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono, en el que algunos de los átomos de hidrógeno unidos han sido remplazados por átomos de flúor, en un número que oscila desde 1 al número máximo de átomos de hidrógeno en el grupo alquilo.
"Alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal o a un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. Por ejemplo, alquileno (C_{1}-C_{6}) pretende incluir metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, y similares.
"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) pretende incluir, etenilo, propenilo, y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado que contiene al menos un triple enlace y que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo por ejemplo alquinilo (C_{2}-C_{6}) pretende incluir etinilo, propinilo, y similares.
"Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi" o "heteroalquiloxi" se refiere a un radical -OR en el que R es un alquilo, arilo, aralquilo, o heteroaralquilo respectivamente, como se define aquí, por ejemplo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piridin-2-ilmetiloxi, y similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical -RaC(O)Rb en el que Ra es un grupo alquileno como se define anteriormente y Rb es un grupo alcoxi como se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo, y similares.
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico monovalente o bicíclico aromático de anillos de 6 a 10 átomos que está independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son de modo independiente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son de modo independiente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). Más específicamente el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo, y los derivados de los mismos.
"Aralquilo" se refiere a un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno (que tiene seis o menos átomos de carbono en la cadena principal) y R^{b} es un grupo arilo como se define aquí, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenilo)-2-metilpentilo, y similares.
"Aralquenilo" se refiere a un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R es un grupo arilo como se define aquí, por ejemplo, 3-fenil-2-propenilo, y similares.
"Arilheteroalquilo" se refiere a un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo heteroalquileno y R^{b} es un grupo arilo como se define aquí, por ejemplo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-2-fenil-etilo, y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico monovalente saturado de tres a siete anillos carbonados. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituidos independientemente el uno del otro, dos, o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, fenilo opcional-mente sustituido, o -C(O)R (en el que R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, o fenilo opcionalmente sustituido). Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamido-ciclohexilo, 2-dimetilaminocarbonil-ciclohexilo, y similares.
"Cicloalquil-alquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo como se define aquí, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo, y similares. El prefijo que indica el número de átomos de carbono (por ejemplo C_{4}-C_{10}) se refiere al número total de átomos de carbono de la porción cicloalquilo y la porción alquilo.
"Haloalquilo" se refiere a un alquililo sustituido con uno o más haloátomos iguales o diferentes, por ejemplo,
-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y similares, e incluye además los grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en el que todos los átomos de hidrógeno están remplazados por átomos de flúor. El prefijo "halo" y el término "halógeno" cuando se usa para describir un sustituyente, se refiere a -F, -Cl, -Br y -I.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define aquí con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero desde 0 hasta 2), con el conocimiento que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono del radical heteroalquilo. R^{a} es un hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, o mono- o di-alquilcarbamoilo. R^{b} es hidrógeno, alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o aralquilo. R^{c} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, mono- o di-alquilcarbamoilo o alquil-sulfonilo. R^{d} es hidrógeno (siempre que n sea O), alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, amino, monoalquilamino, di-alquilamino, o hidroxialquilo. Ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo, benciloximetilo, 2-cianoetilo, y 2-metilsulfunil-etilo. Para cada uno de los anteriores, R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} pueden ser adicionalmente sustituidos por NH_{2}, flúor, alquilamino, dialquilamino, OH o alcoxi. Adicionalmente, el prefijo indica el número de átomos de carbono (por ejemplo, C_{1}-C_{10}) se refiere al número total de átomos de carbono en la porción del grupo heteroalquilo exclusiva de la porción ciano, -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, o -S(O)_{n}R^{d}.
"Heteroarilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico monovalente de anillos de 5 a 12 átomos que tienen al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres anillos de heteroátomos seleccionados de N, O, o S, siendo C los átomos restantes del anillo, con el conocimiento que el punto de unión del radical heteroarilo estará en el anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido independiente-mente por uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados del alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo). Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tialzolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidro-quinililo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo, y los derivados de los mismos.
"Heteroaralquilo" se refiere a un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo como se define aquí, por ejemplo, piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofur-2-il)propilo, y similares.
"Heteroaralquenilo" se refiere a un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo heteroarilo como se define aquí, por ejemplo, 3-(piridin-3-il)propen-2-ilo, y similares.
"Heteroaralquenilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo heteroarilo como se define aquí, por ejemplo, 3-(piridin-3-il)propen-2-ilo, y similares.
"Heterociclilo" o "cicloheteroalquilo" se refiere a un radical cíclico no aromático saturado o insaturado de anillos de 3 a 8 átomos en el que uno o dos de los átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de O, NR (en el que R es independientemente hidrógeno o alquilo) o S(O)_{n} (en el que n es un número entero entre 0 y 2), siendo los restantes átomos del anillo C, en el que uno o dos átomos de C pueden ser opcionalmente remplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterocíclilo puede estar opcionalmente sustituido de modo independiente entre sí por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquil-amino, haloalquilo, haloalcoxi, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenil-alquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidro-piranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, 2-pirrolidon-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, óxido de 1-tiomorfolino, dióxido de 1,1-tiomorfolino, pirrolidinilo, y los derivados de los mismos. El prefijo indica el número de átomos de carbono (por ejemplo, C_{3}-C_{10}) se refiere al número total de átomos de carbono en la porción del grupo cicloheteroalquilo o heterociclilo exclusivo del número de heteroátomos.
"Heterociclilalquilo" o "Cicloheteroalquil-alquilo" se refiere a un radical -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterocíclilo como se define aquí, por ejemplo, tetrahidropirano-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 3-piperidinilmetilo, y similares.
"Heteroalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero entre 0 y 2) en el que, R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} son como se definen aquí para un radical heteroalquilo. Ejemplos incluyen, 2-hidroxietano-1,2-diilo, 2-hidroxipropano-1,3-diilo y similares.
"Cicloalquilo heterosustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno, dos, o tres átomos de hidrógeno están remplazados por sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, o -SO_{n}R (en el que n es un número entero entre 0 y 2 y cuando n es 0, R es hidrógeno o alquilo y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, o hidroxialquilo). Ejemplos incluyen 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclohexilo etc.
"Cicloalquilo heteroalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno, dos, o tres átomos de hidrógeno están remplazados independientemente por grupos heteroalquilos, con el conocimiento que el grupo heteroalquilo está unido al grupo cicloalquilo vía un enlace carbono-carbono. Ejemplos incluyen 1-hidroximetil-ciclopentil-1-ilo, 2-hidroximetil-ciclohexil-2-ilo y similares.
"Heterociclilo heteroalquilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo en el que uno, dos, o tres átomos de hidrógeno están remplazados independientemente mediante grupos heteroalquilo, con el conocimiento que el grupo heteroalquilo está unido al grupo heterociclilo vía un enlace carbono-carbono. Ejemplos incluyen 4-hidroximetil-piperidin-1-ilo, y similares.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo como se define aquí, sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetilo-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-hidroximetil-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-dihidroximetil-2-hidroxietilo. Consecuentemente, como se usa aquí, el término "hidroxialquilo" es usado para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo.
"Fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido independientemente por uno hasta cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquil-amino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, hetero-alquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero desde 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).
Los término "modular", "modulación" y similares se refieren a la capacidad de un compuesto de aumentar o disminuir la función y/o expresión de IKK, en el que la función IKK puede incluir la actividad quinasa y/o unión de proteínas. La modulación puede tener lugar in vitro o in vivo. La modulación, como se describe aquí, incluye la inhibición o activación de la función IKK y/o la disminución o aumento de los niveles de expresión de IKK, bien directa o indirectamente. Un modulador activa preferiblemente la función IKK y/o aumenta los niveles de expresión de IKK. Más preferiblemente, un modulador activa o inhibe la función de IKK y/o aumenta o disminuye los niveles de expresión de IKK. Más preferiblemente, un modulador inhibe la función de IKK y/o disminuye los niveles de expresión de IKK. La capacidad de un compuesto para inhibir la función IKK puede ser demostrada en un ensayo enzimático o un ensayo celular (por ejemplo, inhibición de la activación de NF-\kappaB estimulada por IL-1).
"Grupo saliente" tiene el significado convencionalmente asociado con éste en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, yodo), alcanosulfoniloxi, arensulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, y similares.
"Vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de ninguna otra manera, e incluye un vehículo o excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de tales vehículos o excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen:
(1) sales de adición ácidas, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano disulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo [2,2,2]-oct-2-ene-1-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaptoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares, o
(2) Sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental es remplazado bien por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetilamina, N-metilglucamina, y similares.
"Profármacos" se refiere a un compuesto que libera un fármaco parental activo según la fórmula I in vivo cuando tal profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula I son preparados modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula I de tal manera que las modificaciones puedan ser cortadas in vivo para liberar el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I en el que un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de fórmula I está enlazado con cualquier grupo que puede ser cortado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo libre, amino, o sulfhidrilo, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (por ejemplo N, N-dimetilaminocarbonilo) o grupos funcionales hidroxi en compuesto de fórmula I, y similares.
"Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula enmascaran, reducen o previenen esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en T.W. greene y P.G. Futs, Protective groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2ª ed. 1991) y Harrison y Harrison y otros, Compendium of Synthethic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Grupos protectores amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoro-acetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsililetanosulfonilo (SES), grupos tritilo y tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxi-carbonilo (NVOC) y similares. Grupos protectores hidroxi representativos incluyen aquellos en los que el grupo hidroxi es bien acilado o alquilado tales como éteres benzilo y tritilo así como alquiléteres, tetrahidropiranil éteres, tri-alquilsililéteres y aliléteres.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que no experimenta o muestra aún los síntomas de la enfermedad.
(2) inhibir la enfermedad, es decir, parar o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, causar el retroceso de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Como se usa aquí, el término "estado o enfermedad mediado por IKK" y los términos y frases relacionadas se refieren a una condición o trastorno caracterizado por una actividad IKK inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal. Actividad funcional de IKK inapropiada puede surgir como resultado de la expresión de IKK en células que normalmente no expresan IKK, expresión IKK aumentada (conduciendo a, por ejemplo, trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras) o expresión disminuida de IKK. Un estado o enfermedad mediados por IKK puede estar completa o parcialmente mediado por una actividad funcional de IKK inapropiada. Sin embargo, un estado o enfermedad mediados por IKK es uno en el que la modulación de IKK resulta en algún efecto sobre el estado o trastorno subyacente (por ejemplo, un inhibidor de IKK resulta en alguna mejoría en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto sujeto que obtendrá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que es investigado por el investigador, veterinario, médico u otro profesional de la salud. "Una cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad de un compuesto que cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado
"Opcional" u "opcionalmente" en las definiciones anteriores se refiere a que el evento o circunstancia subsiguientemente descritas pueden ocurrir aunque no necesariamente, y que la descripción incluye ejemplos en los que el evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no. Por ejemplo, "grupos heterociclo opcionalmente mono o disustituidos con un grupo alquilo" se refiere a que el alquilo puede pero estar presente aunque no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclo está mono o disustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o el reordenamiento de sus átomos en el espacio son llamados "isómeros". Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares el uno del otro son llamados "diastereoisómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro son llamados enantiómeros. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y está descrito por las reglas de secuencias R- y S de Cahn y Prelog, o por su manera en la que las moléculas rotan el plano de luz polarizada y son designadas como dextrorotatorias o levorotatorias (es decir, como (+) o (-)-isómeros, respectivamente). Un compuesto quiral puede existir bien como un enantiómero individual o como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es llamada una "mezcla racémica".
Los compuestos de este invento pueden existir en forma esteroisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con una sustitución asimétrica y, por tanto, pueden ser producidos como estereoisómeros individuales o como mezclas. A menos que se indique de otro modo, la descripción pretende incluir estereoisómeros individuales así como mezclas. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase discusión en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
Los compuestos del presente invento pueden también ser producidos en forma marcada radioactivamente y son útiles en ensayos para evaluar las capacidad de unión de los compuestos que interaccionan con IKK\alpha y con IKK\beta.
Realizaciones del invento Compuestos
En un aspecto, el presente invento proporciona compuestos útiles en el tratamiento de estados inflamatorios, metabólicos o malignos, que tienen la fórmula:
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en la que
W es N;
X es CH; Y es O o S;
Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10})-alquilo, alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}) y NR^{2}R^{3};
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{3}-C_{10}) (alquinilo (C_{2}-C_{10}), heterolalquilo (C_{1}-C_{10}) cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10})-alquilo, cicloheterolaquil (C_{3}-C_{10})alquilo, cicloheteroalquil (C_{1}-C_{4}) heteroarilo y perfluoro alquilo (C_{1}-C_{5}); y en el que cuando Z es NR^{2}R^{3}, R^{2} y R^{3} pueden ser combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
R^{4} es seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo (C_{4}-C_{7})-alquilo, alquenilo (C_{3}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
A es seleccionado a partir del grupo que consiste en:
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en el que R^{5},R^{6}, R^{7} y R^{8} son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquil-amino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquilo (C_{4}-C_{10})-alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10})-alquilo, ciano, nitro, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CO-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH_{2}SO_{3}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2} y heteroalcoxi (C_{1}-C_{6}), o dos grupos R adyacentes seleccionados de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden ser unidos juntos para formar un nuevo anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y en el que cualquier de los grupo R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} están opcionalmente sustituidos mediante 1 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de CN, alquilo(C_{1}-C_{6}),SO_{2}-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CONH_{3}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}) o SO_{2}N-[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}; y
B es seleccionado a partir del grupo que consiste en un imidazolilo sustituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir y triazolilo sustituido o sin sustituir.
La letra B representa un anillo sustituido o sin sustituir, en la que los sustituyentes del anillo B son seleccionados de entre halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquil-amino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquilo (C_{4}-C_{10})alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), ciano, nitro, sulfonamido, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxi-carbonilo (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxamido y heteroalcoxi (C_{1}-C_{6}).
Más preferiblemente, B es seleccionado a partir de 1-metilimidazol-5-ilo, 1-(trifluorometil)imidazol-5-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 5-(trifluorometil)imidazol-1-ilo, tiazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, 1-metil-1,3,4-triazolilo, y 4 metil-1,2,3-triazol-3-ilo.
En un grupo de realizaciones, W es N y X es CH. Dentro de este grupo de realizaciones, Y es preferiblemente O o S. Más preferiblemente, R^{4} es H o CH_{3}. Aún más preferible, A es seleccionado de:
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en los que los símbolos R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado proporcionado anteriormente, y R^{8} es H. También preferido en este grupo de realizaciones son aquellos en los que B contiene un átomo de nitrógeno en una posición alejada dos átomos del átomo que une B al resto de la molécula. Más preferiblemente, B es un imidazolilo, sustituido o sin sustituir, un tiazolilo sustituido o sin sustituir y un triazolilo sustituido o sin sustituir. Aún más preferiblemente, B es seleccionado de 1-metilimidazol-5-ilo, 1-(trifluorometil)imidazol-5-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 5-(trifluorometil)imidazol-1-ilo, tiazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, 1-metil-1,3,4-triazolilo, y 4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo.
En otra grupo de realizaciones, W es N y X es CH. Dentro de este grupo de realizaciones, Y es preferiblemente O o S. Más preferiblemente, Z es NR^{2}R^{3}.
En otro grupo más de realizaciones preferidas, Y es S; Z es NH_{2}; y R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10})-alquilo. En este grupo de realizaciones, grupos preferidos para cada uno de A y B son los mismos como han sido descritos anteriormente.
En otro grupo mas de realizaciones preferidas, Y es S; Z es NH_{2}; y R es CH_{3}. En este grupo de realizaciones, los grupos preferidos para cada uno de A y B son los mismos que han sido descritos anteriormente.
En otro grupo de realizaciones preferidas, W es N; X es CH; Y es O o S; Z es H, CH_{3}, NH_{2} o NHCH_{3}; R^{1} es H, (alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{10}), cicloheteroalquil (C_{4}-C_{10})alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), aril (C_{1}-C_{4})alquilo, aril (C_{1}-C_{4})heteroalquilo, heteroaril (C_{1}-C_{4}) alquilo, heteroaril (C_{1}-C_{4}) heteroalquilo, o perfluoro (C_{1}-C_{6}) alquilo; R^{4} es H; A representa
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en la que R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados de H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloheteroalquil (C_{3}-C_{10}) alquilo y ciano; B representa un sistema de anillos aromáticos de cinco miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno. Preferiblemente, B contiene 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de azufre. Más preferiblemente, B está sin sustituir o está sustituido por alquil (C_{1}-C_{3}), CF_{3}, ciano, o halógeno. Más preferido en este grupo de realizaciones son compuestos en los que Z es NH_{2}, R^{6} es H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}) alquilo o ciano, y los grupos alquilo, alquenilo y heteroalquilo llevan opcionalmente sustituyentes adicionales seleccionados de ciano, carboxamido, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}); y R^{7} es H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), o ciano.
En otro grupo de realizaciones preferidas, Z es NH_{2}, R^{6} es H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}) alquilo o ciano, en los que los grupos alquilo, alquenilo y heteroalquilo llevan opcionalmente sustituyentes adicionales seleccionados de ciano, carboxamido, alquilsulfonil (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}); y R^{7} es H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), o ciano. Dentro de este grupo de realizaciones, R^{7} es preferiblemente H, halógeno, CF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{4}). En realizaciones particularmente preferidas, R^{6} es CH_{2}(CH_{2})_{m}CN, CH_{2}(CH_{2})_{n} SO_{2}CH_{3} o CH_{2}(CH_{2})_{n}OCH_{3}, en el que el subíndice n es un número entero entre 0 y 2. También particularmente referidos son las realizaciones en las que R^{6} es
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Otro grupo más de realizaciones preferidas está representado por la fórmula:
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en la que Y es O, S o N-CN; W' es N(CH_{3}), N(CF_{3}), N(CH_{2}CH_{3}), O o S; el subíndice n y n' son independientemente números enteros desde 0 hasta 3; R^{7} es H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}) o ciano; R^{9} es CN, CONH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, heteroalquilo CO-NH-(C_{1}-C_{6}), CO-N[heteroalquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S(O)_{n''}-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n''}-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), o cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{6}),, en el que cada n'' es independientemente un número entero de 0 a 2; R^{10} es NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-heteroalquilo(C_{1}-C_{6}), N[heteroalquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n''}-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n''}-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-heteroalquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{8}); y R^{11} es H, CF_{3}, NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}). Más preferiblemente, Y es O o S; W' es N-CH_{3}; n es 2; n' es 1 a 3; R_{9} es ciano, CONH_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{6}) o SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{10} es NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), N[heteroalquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{8}); y R^{11} es H.
Estructuras ejemplares dentro de este grupo preferido de realizaciones son:
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Preparación de Compuestos de Fórmula I
Esquema General para la Síntesis
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La síntesis de los compuestos diana se logra generalmente mediante la reacción del aldehído ii (o cetona, cuando R^{4} es distinto de H) apropiado con el derivado de hidracina sustituido apropiado. En algunos casos, el intermediario aldehído ii (o cetona) no está completamente aislado y/o caracterizado, sino simplemente sintetizado a partir del correspondiente éster i (o compuesto similar con el grupo funcional apropiado) y utilizado directamente en la reacción final. Los productos finales pueden ser aislados, y purificados si es necesario, bien mediante filtración, recristalización, y/o cromatografía, según sea apropiado.
Los ésteres de partida pueden ser preparados mediante una variedad de métodos generalmente conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Métodos representativos (Métodos A-O) para la síntesis de estos intermediarios ésteres son proporcionados en los Ejemplos a continuación.
En vista de estos métodos preparativos, el presente invento proporciona además métodos para preparar agentes antiinflamatorios, que comprenden poner en contacto un compuesto precursor que tiene la fórmula:
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como se describe en las reivindicaciones anexas con un compuesto que tiene la fórmula:
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en la que Y es O, S, Z es H, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10})-alquilo, alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}) o NR^{2}R^{3}; R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{3}-C_{10}) (alquinilo (C_{2}-C_{10}), heteroalquilo (C_{2}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10})-alquilo, cicloheteroalquil (C_{3}-C_{10})alquilo, cicloheteroalquil (C_{3}-C_{10}), arilo, aril (C_{1}-C_{4})-alquilo, aril (C_{2}-C_{4})-heteroalquilo, heteroaril (C_{2}-C_{4})-alquilo, heteroaril (C_{2}-C_{4})-heteroalquilo y perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}); y en el que cuando Z es NR^{2}R^{3}, R^{2} y R^{3} pueden ser combinados para formar un anillo de 5 a 7 miembros; en condiciones suficientes para producir los compuestos que tienen la fórmula:
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En la que cada uno de A, B, R^{1}, R^{4}, W, X, Y y Z tienen el significado proporcionado anteriormente.
Condiciones ejemplares son proporcionadas en los ejemplos a continuación, con el conocimiento que el profesional experto puede ajustar los disolventes, temperatura, tiempo de reacción, condiciones de trabajo y similares para producir el compuesto deseado.
En vista de los métodos proporcionados aquí, un profesional con experiencia apreciará también que ciertos compuestos son particularmente útiles en la preparación de los agentes antiinflamatorios sujeto. Consecuentemente, el presente invento proporciona en otro aspecto, compuestos de la fórmula:
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Como se define en las reivindicaciones anexas.
Composiciones
Además de los compuestos proporcionados anteriormente, el presente invento proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos sujetos en mezcla con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el invento proporciona los compuestos sujetos combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un salino estéril, disoluciones de metilcelulosa, disoluciones detergentes u otro medio, agua, gelatina, aceites, etc. Los compuestos o composiciones pueden ser administradas solas o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc conveniente, y tal administración puede ser proporcionada en dosis únicas o múltiples. Vehículos útiles incluyen sólidos, hidrosolubles o insolubles en agua, ácidos grasos, micelas, micelas inversas, liposomas y medios semisólidos o líquidos, incluyendo disoluciones acuosas y disolventes orgánicos no tóxicos. Todas las formulaciones anteriores pueden ser tratadas con ultrasonidos, agitadas, mezcladas, mezcladas con elevada fricción, calentadas, picadas, molidas, aerosolizadas, pulverizadas, liofilizadas, etc., para formar competiciones farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos sujeto pueden ser proporcionados en la forma de un profármaco, que puede ser convertido metabólicamente o químicamente al compuesto sujeto por el recipiente hospedante. Una amplia variedad de derivados profármacos son conocidos en la técnica tales como los que se basan en el corte hidrolítico o activación oxidativa del profármaco.
Las composiciones pueden ser proporcionadas en una forma conveniente, incluyendo tabletas, cápsulas, pastillas, grageas, caramelos duros, polvos, esprays, cremas, supositorios, etc. Como tales, las composiciones, en las unidades de dosificación farmacéuticamente aceptables o en masa, pueden ser incorporadas en una amplia variedad de contenedores. Por ejemplo, unidades de dosificación pueden ser incluidas en una variedad de contenedores incluyendo cápsulas, píldoras, etc...
Aún otras composiciones del presente invento son las que combinan dos o más de los presentes compuestos en una formulación, o un compuesto del presente invento con un segundo agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antidiabético.
Métodos de uso
En otro aspecto más, el presente invento proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I anterior en la preparación de un medicamento para tratar los estados o enfermedades mediados por IKK para ser administrados a un sujeto que tiene tal enfermedad o condición. El "sujeto" se define aquí para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitado a, primates (por ejemplo humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares.
Enfermedades y estados asociados con inflamación, infección y cáncer pueden ser tratados con los presentes compuestos y composiciones. En un grupo de realizaciones, enfermedades o estados, incluyendo enfermedades crónicas, de humanos u otras especies pueden ser tratadas con inhibidores de la función de IKK. Estas enfermedades o estados incluyen: (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedad inflamatoria del intestino, tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileitis y enteritis; vaginitis; psoriasis y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria, vasculitis, espondiloartropatías, esclero-derma; enfermedad alérgica respiratoria tal como asma, rinitis alérgica, enfermedad de hipersensibilidad pulmonar, y similares, (2) enfermedades autoinmunes, tales como artritis (reumatoide y psoriática), osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus, glomerulonefritis, y similares, (3) rechazo al transplante (incluyendo rechazo al aloinjerto y rechazo injerto contra huésped) y (4) otras enfermedades en las que respuestas inflamatorias no deseadas han de ser inhibidas (por ejemplo, aterosclerosis, miositis, estados neurológicos tales como apoplejía y daños cerebrales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, meningitis, ostoeroposis, gota, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, y síndrome de Behcet); (5) en otro grupo de realizaciones, enfermedades o estados son tratados con inhibidores de la función IKK que promoverá muerte celular; ejemplos de estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neoplásticas tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, y enfermedades en las que la angiogénesis y neovascularización juegan un papel; (6) otros trastornos metabólicos que son sensibles a la inhibición de la señalización por TNF o IL-1, tales como obesidad por ejemplo.
Dependiendo de la enfermedad a ser tratada y el estado del sujeto, los compuestos del presente invento pueden ser administrados mediante rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, transdérmica o tópica y pueden ser formulados, solos o juntos, en formulaciones de dosificación unitaria adecuadas que contienen, excipientes, adyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables apropiados para cada ruta de administración. El presente invento también contempla la administración de los compuestos del presente invento en una formulación depósito, en la que el ingrediente activo es liberado a lo largo de un período de tiempo definido.
En el tratamiento o prevención de los estados que requieren modulación del receptor de quimoquinas un nivel de dosificación apropiado será generalmente alrededor de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que puede ser administrado en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será alrededor de 0,01 a alrededor de 25 mg/kg por día; más preferiblemente alrededor de 0,05 a alrededor de 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser alrededor de 0,01 a 25 mg/kg por día, alrededor de 0,05 a 10 mg/kg por día, o alrededor de 0,1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5 o 0,5 a 5,0 mg(kg por día. Para administración oral, las composiciones son preferiblemente proporcionadas en la forma de tabletas que contienen 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activos, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 0, 150,0, 200,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para los ajustes sintomáticos de la dosificación del paciente a ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una o dos veces por día.
Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosificación para un paciente en particular puede ser variado y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso general, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad del estado en particular, y del hospedante que es sometido a terapia.
Los compuestos del presente invento pueden ser combinados con otros compuestos que tienen utilidades relacionadas para prevenir y tratar trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras, incluyendo asma, enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis, y esas patologías mencionadas anteriormente.
Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de la inflamación, los presentes compuestos pueden ser usados en conjunción con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista opiode, un inhibidor de lipooxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipooxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un antagonista del receptor de interleuquina, tal como el antagonista del receptor de la interleuquina 1, un antagonista del receptor de NMDA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis del óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroide, o un agente antiinflamatorio supresor de citoquina, por ejemplo con un compuesto tal como un acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanil, ibuprofeno, indometacina, quetorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanil, sulinda, tenidap, y similares. Similarmente, los compuestos instantáneos pueden ser administrados con un analgésico, un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestivo tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante. Cada uno de los agentes anteriores puede ser administrado, por una ruta y en una cantidad comúnmente usadas para ello, de modo contemporáneo o secuencial con un compuesto del presente invento. Cuando un compuesto del presente invento es usado contemporáneamente con uno o más fármacos, en algunos casos una composición farmacéutica que contiene tales fármacos además del compuesto del presente invento puede ser preferida. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas del presente invento incluyen las que también contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto del presente invento. Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden ser combinados con un compuesto del presente invento, bien administrado separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas VLA-4, (b) esteroides tales como beclometasona, metilpredisolona, betametasona, e hidrocortisona; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina metotrexato, tacrolimus, rapamicina y otros inmunosupresores tipo FK-506; (d) antihistaminas (antagonistas de histamina H1) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, tripolidina, clemastina, difenhidramina, difenpiralina, hidroxicina, metdilacina, prometazina, trimeprazina, azatidina, ciproheptadina, antazolina, fenilamina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxi-loratadine, y similares; (e) antihistamínicos no esteroideos tales como agonistas adrenérgicos (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, y pirbuterol), teofilina, cromolin sódico, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas leucotrienos (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos (zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido taprofénico, y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpianco, sulindaco, tiopinaco, tolemtin, zidometacina, y xomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido ceclofenámico, ácido mefanámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxica)salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfa-salazina) y los pirazolones (apazona, bezpiperolina, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2); (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (i) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de \alpha-glucosidasa (acarbosa) y glitazones (troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona); (j) preparaciones de interferón beta (interferon beta-1 alfa, interferon beta-1 beta); (k) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, antimetabolitos tales como metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimoterapéuticos anti-cancerígenos citotóxicos; y (l) agentes que interfieren directa o indirectamente con la señalización de citoquinas, tales como receptores de TNF solubles, anticuerpos anti TNF, receptores IL-1 solubles, anticuerpos anti IL-1, y similares. La relación de peso del compuesto del presente invento con respecto al segundo ingrediente activo puede ser variado y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, una dosis eficaz de cada uno será usada. Así, por ejemplo, cuando un compuesto del presente invento es combinado con un NSAID la relación de peso del compuesto del presente invento a NSAID estará generalmente en el intervalo entre alrededor de 1000:1 a alrededor de 1:1000, preferiblemente alrededor de 200:1 a alrededor de 1:200. Las combinaciones de un compuesto del presente invento y otros ingredientes activos estarán generalmente también en el intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, una dosis eficaz de cada ingrediente activo debería ser usada.
Ejemplos
Los reactivos y disolventes usados a continuación pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Los espectros de ^{1}H-RMN fueron registrados en un espectrómetro de RMN de 400 MHz Varian Gemini. Los picos significativos son tabulados en el orden: multiplicidad (s, singlete, d, doblete, t, triplete, q, cuadruplete, m, multiplete, br s, singlete amplio), constante de acoplamiento en Herzios (Hz) y número de protones. Los espectros de masas de ionización de electrones (EI) fueron registrados en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masa son presentados como la relación de masa sobre carga, seguida por la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis). En las tablas, un valor m/e único es presentado para el ión M+H (o, como se observa, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de la espectrometría de masa de ionización de electrospray (ESI) fue llevado a cabo en un espectrómetro de masa por electrospray de Hewlett-Packard 1100 MSD usando el HPLC 100 HP1 para el suministro de la muestra. Normalmente el analito fue disuelto en metanol a 0,1 mg/mL y 1 microlitro (\muL) fue infundido con el disolvente de suministro en el espectrómetro de masa, que escaneó de 100 a 1500 daltones. Todos los compuestos pudieron ser analizados en el modo positivo ESI, usando 1:1 de acetonitrilo/agua con 1% de ácido acético como el disolvente de suministro. Los compuestos proporcionados a continuación pudieron ser también analizados en el modo negativo ESI, usando NH_{4}OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como disolvente de suministro.
Preparación de los intermediarios sintéticos
Método A
Para los compuestos del invento en los que W= N y X = CH, y el correspondiente \alpha-ceto lactama (es decir, isatina) está disponible comercialmente o puede ser preparado por métodos conocidos.
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Esquema 1
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Preparación del intermediario iii 
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Etapa 1
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22 
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A una disolución de aldehído iv (22,0 g, 98,0 mmol; preparada según Walters y otros, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8307-8310) en 200 mL de THF a 0ºC se añadió una disolución 3,0 M de MeMgCl (39 mL, 117,0 mmoles) en THF. La disolución fue agitada durante 30 min y extinguida con una disolución de NH_{4}Cl saturada. Los sólidos fueron eliminados mediante filtración, el filtrado fue secado con Na_{2}SO4 y concentrado hasta la sequedad para obtener un sólido. El producto bruto y MnO_{2} (36,0 g) fueron agitados vigorosamente en 100 mL de benceno durante 18h. Se añadió más MnO_{2} (50 gr) a la mezcla y la mezcla fue agitada durante 3 horas más. La reacción fue filtrada a través de zeolitas Celite, los sólidos fueron lavados con EtOAc, y el filtrado fue concentrado para dar un sólido. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía (gel de silicio, hexanos/acetona, 85:15) para dar la cetona v deseada como un sólido (16 g, 68%). ^{1}H-RMN (DMSO-d6) \delta 8,00 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,36 (s, 6H).
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Etapa 2
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A una mezcla de isatin (1,2 g, 8,15 mmoles, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) y 5-acetil-2-t-butildimetilsilil-1-metilo imidazol (2,0 g, 8,4 mmoles, preparado en la Etapa 1) en 10 mL de EtOH/agua (1:1) se añadió el hidróxido de potasio (2,0 g, 35,6 mmoles). La disolución rojo oscura fue agitada en un baño de aceite a 80ºC durante 18h. La reacción fue enfriada en un baño de hielo, diluida con agua (5 mL) y se añadió ácido acético (2 mL). El precipitado fue recogido mediante filtración, lavado con agua y secado para dar el producto vi deseado (1,3 g). ^{1}H-RMN (DMSO-d6) \delta 8,54 (dd, J= 8,5, 1,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,0 (dd, J= 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (ddd, J= 8,3, 6,7, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J= 8,3, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
Etapa 3
24
El ácido vi (500 mg, 1,99 mmoles) fue disuelto en 5 mL de MeOH y se añadió H_{2}SO_{4} conc. (1,0 mL). La mezcla de la reacción fue calentada con reflujo durante 22 h y llevada a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada y el residuo fue disuelto con agua y ajustado a un pH básico mediante adición de K_{2}CO_{3} sólido. La fase acuosa fue extraída tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados sobre MgSO_{4}, filtrados y concentrados hasta la sequedad para dar el éster iii deseado (300 mg). ^{1}H-RMN (DMSO-d6) \delta 8,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,93-7,87 (br s, 2H), 7,84 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,67 (br t, J= 7,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,02 (s, 3H).
Un número de isatinas diversamente sustituidos están disponibles por fuentes comerciales. Alternativamente, los métodos de bibliografía describen su preparación a partir de las anilinas correspondientes (o aminas aromáticas equivalentes). Por ejemplo, las isatinas sustituidas pueden ser preparadas vía un procedimiento de Sandmeyer (véase, Simon J. Garden, José C. Torres, Alexandra A. Ferreira, Rosangela B. Silva, Angelo C. Pinto; Tetrahedron Letters 38, 9, 1501, (1997) y las referencias citadas allí); un método de formanilida (véase Otto y otros, Tetrahedron Letters 37, 52, 9381, (1996)), un procedimiento tipo Stolle (véase Soll y otros, J. Org. Chem. 53, 2844 (1988)), un procedimiento Stolle-Becker (cloruro de oxalilo) (véase Baumgarten, y otros, J. Org. Chem. 26, 1536 (1961)); \alpha-cetoamidas (véase, Fumiyuki, y otros J. Org. Chem. 51, 415 (1986)); un método Gassman (véase Gassman y otros, J. Org. Chem. 42, 8, 1344, (1977)); anilinas orto litiadas (véase, Hewawasam y otros, Tetrahedron Letters 35, 7303, (1994); una ruta oxindol (véase, Kraynack y otros, Tetrahedron Letters 39, 7679, (1998); y via bis (alquiltio) carbenos (véase Rigby y Danca, Tetrahedron Letters 40, 689, (1999).
Método B
Preparación del Intermediario vii
25
Etapa 1
26
Una disolución de la amida viii (1,87 g, 10,6 mmoles) en 20 mL de THF fue enfriada a -78ºC en nitrógeno. Una disolución 2,32 M de n-BuLi (11,4 mL, 26,5 mmoles) en THF fue añadida a la disolución fría, que fue luego agitada a -5ºC durante 3h. La reacción fue enfriada a -78ºC y se añadió oxalato de dietilo (3,65 ml, 26,5 mmoles). La reacción fue dejada hasta alcanzar la temperatura ambiente y fue extinguida con agua, seguida por EtOAc. La fase acuosa fue extraída tres veces con EtOAc, los extractos orgánicos fueron combinados, secados sobre MgSO_{4}, filtrados y concentrados hasta la sequedad para obtener un aceite (1,8 g). El producto bruto fue purificado por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3) para dar el cetoéster deseado ix como un aceite (680 mg, 23%).
Etapa 2
27
Una mezcla de cetoéster ix (680 mg, 2,44 mmoles), 5-acetil-2-t-butildimetilsilil-1-metil imidazol v (660 mg, 2,76 mmoles) e hidróxido de potasio (564 mg, 10,07 mmoles) en 6 mL de EtOH/agua (1:1) fue colocada en un baño de aceite a 80ºC durante 18h. La reacción fue llevada a cabo a temperatura ambiente, concentrada para eliminar el EtOH diluido con 3 mL de agua y se añadió 1 mL de AcOH. La disolución fue refrigerada durante 24h, en cuyo punto se recogió un precipitado sólido, lavada con agua, y secada para dar el ácido deseado x (200 mg, 32%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,26 (s, 1H), 8,60 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s,1H), 7,77 (s, 1H), 4,15 (s, 3H).
El éster correspondiente de este ácido puede ser preparado como se describe en el Método A, etapa 3 u otros métodos estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, este ácido puede ser convertido directamente en el aldehído correspondiente usando métodos bien conocidos en la técnica.
Método C
Preparación del intermediario xi
28
Este método es una variación del Método B, anterior. En este método, el intercambio metal-halógeno es usado en lugar de la metilación directa de un derivado de anilina.
Etapa 1
29
Una disolución del carbamato xii requerido (1,74 g, 6,37 mmoles; preparada según Venuti y otros, J. Med. Chem. 1988, 31, 2136) en 20 mL del THF fue enfriada a -78ºC en nitrógeno. Una disolución 2,2-M de n-BuLi (6,1 mL, 13,4 mmoles) en THF fue añadida a la disolución fría y la mezcla fue agitada a -78ºC durante 1h. Oxalato de dietilo (1,04 mL, 7,64 mmoles) fue añadido y la reacción fue dejada hasta alcanzar temperatura ambiente. La reacción fue extinguida con 10% de NH_{4}Cl acuoso y diluida con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada hasta la sequedad para obtener un aceite (1,79 g). El producto bruto fue purificado por cromatografía (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 4:1) para dar el cetoéster xiii deseado como un aceite (1,1 g, 58%).
Etapa 2
30
Una mezcla del cetoéster xiii (1,0 g, 3,4 mmoles), 5-acetil-2-t-butildimetilsilil-1-metil imidazol v (882 mg, 3,7 mmoles) e hidróxido de potasio (760 mg, 13,6 mmoles) en 8 mL de EtOH/agua (1:1) fue colocada en un baño de aceite a 80ºC durante 24h. La reacción fue llevada a temperatura ambiente, diluida con 20 mL de agua y se añadieron 2 mL de AcOH. La disolución amarilla fue refrigerada durante 4h, y las agujas amarillas que se formaron fueron recogidas mediante filtración, lavadas con agua y éter, y secadas para dar el ácido xiv deseado (163 mg, 19%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,15 (s, 3H).
El éster correspondiente de este ácido puede ser preparado como se describe en el Método A, etapa 3 o por otros métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, este ácido puede ser convertido directamente en el aldehído correspondiente o cetona por métodos conocidos.
Método D
Un método alternativo de montaje del marco final implica una unión mediada por estaño como se indica a continuación.
31
A una disolución agitada de ácido 2-hidroxiquinolin-4-carboxílico (Lancaster, Windham, USA) (10 g, 50 mmoles), carbonato de potasio anhídrido (10,35 g, 75 mmoles) y DMF anhídrido (200 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió iodometano (6,14 mL, 100 mmoles). La mezcla fue agitada durante 16 h, luego vertida en bicarbonato sódico acuoso saturado (150 mL). El sólido resultante fue lavado con agua (2 x 50 mL) y secado mediante succión para proporcionar el producto deseado xv (9,1 g, 90%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,14 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,93 (s,3H); ESI-MS m/z 204,1 (100, M+H^{+}).
Una disolución de 4-carbometoxi-2-quinolina xv (655 mg, 3 mmoles) y POBr_{3} (1,9 g, 10 mmoles) en tolueno (20 mL) fue calentada con reflujo durante 2 h, luego dejada enfriar a temperatura ambiente y vertida en agua helada (25 mL). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto orgánico fue combinado, lavado con agua y salmuera, secado (MgSO_{4}) y concentrado in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (hexano:EtOAc 4:1) proporcionó el producto xvi deseado (400 mg). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,52-8,57 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 3,98 (s, 3H).
Una disolución de 4-tributilestannil-1-tritil-imidazol (474 mg, 0,79 mmoles; preparado según Elguero y otros, Synthesis, 1997, 563) y 2-bromo-4-carbometoxi-quinolina xvi (145 mg, 0,53 mmoles) en DMF fue desgaseada con nitrógeno durante 5 min. Pd_{2}(dba)_{3} (49 mg, 0,053 mmoles), ioduro de cobre (20 mg, 0,1 mmoles) y trifenil arsenio (32 mg, 0,10 mmoles) fueron añadidos y la mezcla fue agitada a 60ºC durante 16h. La mezcla fue dejada enfriar a temperatura ambiente y fue filtrada a través de zeolitas (eluída con 50 mL de acetato de etilo). Se añadió agua (50 mL) y el extracto orgánico fue recogido y lavado con agua (3 x 50 mL), salmuera (1 x 50 mL), secado (MgSO_{4}), filtrado y concentrado in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente: hexano a hexano:EtOAc 3:1) permitió el producto deseado xvii (173 mg, 66%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 7,17-7,76 (m, 17H), 4,04 (s,3H); ESI-MS m/z 496,3 (100, M+H^{+}).
La metodología sintética general del método D puede ser también aplicada a otros haluros aromáticos. Por ejemplo:
Preparación del intermediario xix
32
A una disolución de 1-metilo-5 (tributilestannilo) imidazol (9,5 g, 25,6 mmoles, Gaare y otros Acta Chem. Scand. 1993, 47 (1), 57-62) en 75 mL de benceno anhidro que ha sido desgaseado haciendo fluir nitrógeno a su través durante 5 min. Se añadió el cloruro de quinolina xviii (4,1 g, 21,3 mmoles, Hasegawa, Pharm. Bull. 1953, 47-50). A esta disolución se le añadió paladio tetrakis (trifenilfosfina) (0) (1,06 mmoles, 1,23 g). La reacción fue calentada a un reflujo durante 14h, en ese momento fue enfriada, el volumen de disolvente se redujo hasta alrededor 15 mL al vacío y la disolución fue colocada en una columna de gel de sílice. La columna fue eluída con MeOH 5% en cloruro de metileno para dar 3,5 g del alcohol xix.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), \delta 7,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (s,3H).
Este alcohol puede ser luego convertido en el aldehído correspondiente como se describe en el Ejemplo 1,9 o por otros métodos bien conocidos en la técnica.
Método E
Este método es una variación en el método D, aunque en este caso el anillo A fusionado no es aromático, y un triflato aromático es usado en la reacción de unión.
33
Una mezcla de etilo 3-ciano-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-4-carboxilate xx (7,8 g, 0,032 moles; preparada según Snyder, Org. Synth, II, 531 e Isler y otros, Helv Chim Acta, 1955, 38, 1033) en agua (9 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (9 ml) fue calentada con reflujo durante 3 días. La mezcla fue enfriada y diluida con agua. El precipitado resultante fue enfriado mediante filtración y lavado con agua para dar el ácido carboxílico deseado (4,4 g, 71%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,34 (s, 1H), 2,10-2,20 (m, 4H), 1,61-1,70 (m, 4H); ESI-MS m/z 192,1 (100, M-H^{+}).
Al ácido carboxílico (4,4 g, 22 mmoles) se le añadió cloruro de tionilo (30 mL) y la mezcla fue calentada con reflujo durante 1h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentro in vacuo. Al residuo se le añadió etanol (20 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla fue concentrada in vacuo para producir el éster xxi (3,4 g, 70%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,80 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H) 2,65-2,75 (m, 4H), 1,66-1,85 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H); ESI-MS m/z 222,2 (100, M+H^{+}).
A una disolución agitada de piridona xxi (400 mg, 1,8 mmoles) en diclorometano anhidro (15 mL) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió diisopropiletilamina (347 \mul, 1,98 mmoles) y anhídrido tríflico (192 \mul, 1,8 mmoles). Después de 3h, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mL) y la capa orgánica fue recogida, secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (hexano:EtOAc 95:5) generó la piridina triflato deseada xxii (173 mg, 27%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,26 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,83-3,07 (m, 4H), 1,79-1,94 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H); ESI-MS m/z 354,0 (100, M+H^{+}).
A una disolución agitada de triflate xxii (173 mg, 0,48 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadió paladio tetrakis (trifenilfosfina) (0) (60 mg, 0,05 mmoles), cloruro de litio (67 mg, 1,5 mmoles) y 1-metilo-5-(tributilstanilo) imidazol (216 mg, 0,58 mmoles) y la mezcla fue degaseada con nitrógeno durante 5 min. La mezcla fue calentada con reflujo durante 18 h en atmósfera de nitrógeno, luego se enfrío y diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica fue recogida, lavada con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 1,5:98,5) generó el producto deseado xxiii (168 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,83-3,07 (m, 4H), 1,78-1,95 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z 286,2 (100, M+H^{+}).
Método F
Este método ilustra también una variación del método D, pero en este caso W = X = CH (utilizando un marco naftaleno).
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A una disolución de metilo 3-nitro-2-naftoato (adquirido de TCI, 1,62 g, 7,0 mmoles) en MeOH (20 mL) y EtOAc (20 mL) se le añadió 10% de Pd-C (0,16 g) y la mezcla fue agitada durante la noche a 1 atm de H_{2}. La filtración y concentración del filtrado generaron un sólido marrón (xxiv) que fue secado al vacío y usado directamente sin purificación adicional. Al sólido anterior se le añadió HCl concentrado (3,1 mL), agua (3,1 mL) y hielo (6,5 g) y la mezcla resultante fue enfriada en un baño de hielo. Mientras se mantuvo la temperatura de reacción por debajo de 5ºC, se añadió NaNO_{2} (0,51 g, 7,3 mmoles) por goteo en agua (3,3 mL). Después de 30 min, una disolución de KI (1,17 g, 7,00 mmoles) en agua (3 mL) fue añadida y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída con EtOAc (3 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados fueron lavados secuencialmente con disoluciones de NaHCO_{3}, Na_{2}S_{2}O_{3} y NaCl acuosas saturadas y secados (MgSO_{4}). La concentración seguida por cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2}: hexano/1:2) dió el ioduro naftilo deseado xxv como un sólido amarillo pálido (1,15 g).
Una mezcla de ioduro de arilo xxv (758 mg, 2,4 mmoles), Ph_{3}As (151 mg, 0,5 mmoles), Cul (92 mg, 0,48 mmoles), Pd_{2} (dba)_{3} (233 mg, 0,24 mmoles) y 3-(tributilstannil-1-tritilimidazol (1,46 g, 2,40 mmoles; preparada según xx J. Org. Chem. 1991, 56, 5739) en DMF (25 mL) fue purgada con nitrógeno durante 5 min y luego calentada a 65ºC durante 4 h. La mezcla de la reacción fue concentrada al vacío y particionada entre CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y bicarbonato sódico (100 mL). La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada (MgSO_{4}). La concentración seguida por cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2} : MeOH/100:1) dió el producto deseado xxvi como un sólido gris (1,3 g).
Método G
Este método ilustra la homologación del anillo A en el estado de uno de los intermediarios.
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35
A una disolución de xxvii (2,2 g, 5,6 mmoles, preparada según el Método A a partir de iodoistatina) en THF (180 mL) a -78ºC se añadió por goteo DIBAL-H en tolueno (1 M, 22,4 mL, 22,4 mmoles). La reacción fue calentada a 0ºC. Después de 3 horas, se añadió NH_{4}Cl (100 mL) acuoso saturado y la mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (10 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente dio el alcohol deseado xxviii como un sólido blanco (2,0 g) que fue llevada a cabo sin purificación. A una disolución del alcohol (2,0 g, 5,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se añadió el reactivo Dess-Martin (4,3 g, 88 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción fue extinguida por adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (100 mL) y Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado (100 mL). La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera y secada (MgSO_{4}). La concentración, seguida por cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2} : MeOH/30:1) dió el aldehído correspondiente xxix como un sólido amarillo (1,7 g).
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Una mezcla del aldehído xxix (195 mg, 0,54 mmoles), ácido 4-hidroxifenilborónico (172 mg, 0,81 mmoles), PdCl_{2} (dppf)_{2} (136 mg, 0,17 mmoles) y carbonato potásico (344 mg, 2,5 mmoles) en DMF (5 mL) fue purgada en atmósfera de nitrógeno y calentada a 65ºC durante toda la noche. El disolvente fue eliminado al vacío y la mezcla resultante fue diluida con CH_{2}Cl_{2} (100 mL). Después de lavar con salmuera y secar (MgSO_{4}), la eliminación del disolvente seguida por la cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2} : MeOH/20:1) dió xxx como un sólido amarillo (56 g), que fue utilizado sin purificación adicional.
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Método H
Este método ejemplifica todavía otros tipos de homologación del anillo A en el estado de uno de los intermediarios.
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A una disolución del éster xxvii (1,2 g, 3,05 mmoles, preparada según el Método A) en THF a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió una disolución 1,0 M de LiAlH_{4} (4 mL, 4,0 mmoles) en THF. La reacción fue agitada durante 1 h, extinguida con agua, y dejada alcanzar la temperatura ambiente. La capa acuosa fue extraída con EtOAc y el extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentrado para dar un sólido. El producto bruto fue disuelto en 50 mL de MeOH y tratado con NaBH_{4} (200 mg, 5,3 mmoles). La reacción fue agitada durante 15 min, se añadió agua y el precipitado que se formó fue recogido mediante filtración para dar un alcohol yodo intermediario (750 mg).
Una mezcla del alcohol-yodo (300 mg, 0,82 mmoles), 3-butin-1-ol (0,1 mL, 1,32 mmoles), Pd (PPh_{3})_{4} (50 mg, 0,04 mmoles), Cul (10 mg, 0,05) y trietilamina (1 mL) en 2 mL de DMF fue agitada a 80ºC durante 1 h. La reacción fue enfriada, diluida con agua, y el precipitado que se formó fue recogido mediante filtración. El producto bruto fue disuelto en 10 mL de EtOH/MeOH (1:1) y fue hidrogenado con 10% de Pd/C (100 mg) a 45 psi H_{2} durante 3 días. La reacción fue filtrada y los sólidos fueron lavados con CH_{2}Cl_{2} y MeOH. El filtrado fue concentrado hasta la sequedad para dar el diol xxxi deseado (100 mg). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,43 (br s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,54-1,41 (m,2H).
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Ejemplos adicionales de homologación de uno de los intermediarios.
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N-iodosucinimida (25,0 g, 119,5 mmoles) fue añadida a una mezcla agitada de 6 trifluorometilisatina (10,3 g, 47,8 mmoles) y ácido tríflico (75 g) a 0ºC en nitrógeno.
El baño de hielo fue eliminado y la agitación a temperatura ambiente continuo durante 7 h. La mezcla fue vertida en agua helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron evaporados a presión reducida y el residuo fue triturado con CHCl_{3} para producir un sólido naranja-amarillo. La filtración del sólido en bruto y la purificación mediante recristalización del CHCl_{3} dieron 5-yodo-6-trifluorometilisatin xxxiii (10,4 g) como un sólido naranja. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,27 (s, 1H); ms 340,0 (M-H).
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Una mezcla de 5-yodo-6-trifluorometilisatina (7,50 g, 22,0 mmoles) y la metilcetona v (5,24 g, 22,0 mmoles, preparada como se describe en el Método A) en EtOH (50 mL) fue tratada con una disolución de KOH (4,93 g, 88,0 mmoles) en 50 mL de agua. La mezcla fue calentada durante toda la noche a 85ºC y luego enfriada a 0ºC. Se añadió HCl 1N (88 mL) a la mezcla gota a gota mientras se formaba un precipitado. El precipitado fue recogido, lavado con agua fría y secado bajo vacío, lo cual dio un ácido bruto (8,0 g):H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); ms 448,0 (M+H^{+}).
Ácido sulfúrico (3,5 mL) fue añadido a una disolución agitada del ácido en bruto (8,0 g) en MeOH (120 mL), y la mezcla fue hecha circular con reflujo durante 48 h. La mezcla resultante fue enfriada y un precipitado fue recogido. El enjuague con metanol frío dio el éster de metilo correspondiente xxxiv (5,84 g en dos etapas) como un sólido blanco puro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,04 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); ms 462,0 (M^{+}H^{+}).
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40
A una mezcla del éster 6-iodo-7-trifluorometilo de metilo xxxiv (615 mg, 1,33 mmoles), PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (234 mg, 0,33 mmoles), y CuI (38 mg, 0,15 mmoles) en 1:1 DMF-Et_{3}N (16 mL), se añadió metil propargiléter (0,34 mL, 4,02 mmoles) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La agitación a temperatura ambiente se continúo durante 4,5 h. La mezcla fue concentrada y el residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2}. La disolución CH_{2}Cl_{2} fue lavada con agua y salmuera, secada y evaporada. La cromatografía en columna instantánea del residuo sobre gel de sílice, usando 1:4:5 hexano MeOH-EtOAc, dió el éter de metilo xxxv bruto (300 mg).
El éter de metilo xxxv bruto (300 mg) en MeOH (15 mL) fue tratado con 10% de Pd/C (158 mg) e hidrogenado durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada y evaporada para dar el éter de metilo saturado xxxvi bruto (125 mg).
Otro ejemplo de homologación del anillo A de uno de los intermediarios es descrito en las siguientes etapas:
41
A una mezcla de tetrahidro-3-furanmetanol (Aldrich Chemical Co., 3,63 g, 35,6 mmoles), óxido de N-metilmorfolino (6,3 g, 53,8 mmoles) y tamices moleculares 4A (18 g) en CH_{2}Cl_{2} (70 mL) a 0ºC se añadió TPAP (0,63 g, 1,8 mmoles). Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vertió encima de una columna corta y el producto fue eluido con éter (3 x 50 mL). La concentración seguida por cromatografía en columna instantánea (EtOAc:Hexano/1:2 a 1:1) generó el aldehído xxxvii (1,2 g) mediante concentración cuidadosa a presión reducida a 0ºC. A una disolución de LDA [7,5 mmoles, preparada a partir de n-BuLi 2,5 M (3,0 mL, 7,5 mmoles) y disopropilamina (1,26 mL, 9 mmoles)] en THF (30 mL) a 78ºC se añadieron TMSCHN_{2} 2 M (3,75 mL, 7,5 mmoles). Después de 30 min a -78ºC, el aldehído xxxvii (0,5 g, 5 mmoles) fue añadido y la mezcla fue calentada a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Luego se añadió agua (20 mL) y la mezcla fue extraída con éter etílico (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y la eliminación del disolvente por concentración cuidadosa bajo presión reducida a 0ºC dio 3-etiniltetrahidrofurano xxxvii como un líquido incoloro.
42
El compuesto xl fue preparado mediante la metodología del Método H, usando iodoester xxvii y 3-etiniltetrahidrofurano. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,59 - 1,66 (m, 1H), 1,84 - 1,88 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 2,23 - 2,37 (m, 1H), 2,79 - 2,93 (m, 2H), 3,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,71 - 3,81 (m, 1H), 3,89 - 3,98 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, br, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (s, 1H);). ES-MS: m/z: 366 (100, M+1)^{+}.
43
El éster xlii fue preparado por la metodología del Método H. 3-etinilpiridina fue obtenida de Aldrich Chemical Co. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,8, 8,5, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
Método I
Este método describe estrategias de homologación adicional para el anillo A de diversos intermediarios.
44
Una disolución del éster xxvii (500 mg, 1,27 mmoles), acrilonitrilo (0,2 mL, 3,03 mmoles), Pd (PPh_{3})_{4} (50 mg, 0,04 mmoles), y trietilamina (0,5 mL) en 4 mL de DMF fue agitada a 90ºC durante 18 h. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua y el precipitado fue recogido mediante filtración. El residuo fue purificado por cromatografía (silicio, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) para obtener el ester ciano xlii deseado (250 mg, 62%). Una suspensión de este éster xliii (250 mg, 0,78 mmoles) y 10% de Pd/C (50 mg) en 10 mL de EtOH/MeOH (1:1) fue hidrogenada a 45 psi durante 18 h. El catalizador fue filtrado, lavado con CH_{2}Cl_{2} y MeOH, y el filtrado fue concentrado hasta la sequedad para dar el producto deseado como un sólido (250 mg, cuantitativo). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 (J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,2, 2H), 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
Otro ejemplo de la metodología ilustrada por el Método I:
45
A una mezcla de éster 6-iodo-7-trifluorometil metilo xxxiv (661 mg, 1,43 mmoles, preparada en el Método H), P(o-tol)_{3} (872 mg, 2,87 mmoles), NaOAc (259 mg, 3,15 mmoles) y Pd (OAc)_{2} (322 mg, 1,43 mmoles) en DMF (20 mL), acrilonitrilo (5,0 mL, 76 mmoles) fueron añadidos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada y calentada a 115ºC durante 6 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2,} lavado con agua y salmuera, secado y evaporado. La cromatografía en columna instantánea del residuo sobre gel de sílice, usando 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexano, dieron una mezcla (Z) y (E) del nitrilo sin saturar xliv (253 mg) como un sólido: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,03 (s, 1,2H), 4,06 (s, 1,8H), 4,17 (s, 1,2H) 4,18 (s, 1,8H), 6,28 (d, J = 12 Hz, 0,4H), 6,63 (d, J = 17 Hz, 0,6H), 7,78 (d, J = 12 Hz, 0,4H), 7,87 (d, J = 17 Hz, 0,6H), 7,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,89 (s, 0,6H), 9,13 (s, 0,4H); MS:387,0 (M+H+).
Método J
Este método describe la metodología adicional para la elaboración del anillo A de uno de los intermediarios.
46
A una disolución de 7-iodoquinolina (440 mg, 1,12 mmol, preparada como en el Método A) en seco, acetonitrilo desgaseado, (28 mL) fue añadido molido finamente y secado NaCN (110 mg, 2,24 mmoles), Cul (21,3 mg, 0,112 mmoles), y Pd (PPh_{3})_{4} (65 mg, 0,056 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada y calentada con reflujo durante 1,5 h. La reacción fue diluida con el acetato etílico, filtrado y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía: (2,5% MEOH/ CH_{2}Cl_{2}) para producir xlvi (161,4 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,08 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,46 (ddd J = 2,8, 3,8, 5,1 Hz 1H), 7,65 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
47 
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A una disolución agitada del 7-cianoquinolina xlvi (119 mg, 0,41 mmoles) en THF (20 mL) se añadió LiBH_{4} (0,31 mL, 0,61 mmol, 2,0 M/THF). La disolución resultante fue hecha circular con reflujo durante 0,5 h, vertida en agua, extraída con acetato de etilo y lavada con HCl diluido. La fase acuosa fue basificada y reextraida con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados fueron combinados y reducidos hasta la sequedad para dar 34 mg de xlvii como un producto sólido en bruto, que fue usado en la etapa siguiente sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,13 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,81-7,89 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,21 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H). MS 265,1,0 (M+H^{+}).
48 
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A una disolución agitada del alcohol en bruto xlvii (34 mg, 0,129 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se añadió el reactivo periodinano Dess-Martin (73 mg, 0,172 mmoles). La disolución fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente, vertida en agua, extraída con CH_{2}Cl_{2} y lavada con Na_{2}S_{2}O_{3} 10% acuoso, NaHCO_{3} acuoso saturada, y salmuera. La disolución orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el aldehído correspondiente xlviii, 34,8 mg (dos etapas). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,25 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
49 
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A una disolución del ester xlv (430 mg, 1,09 mmoles) en DMF (5 mL) a rt fue añadida trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmoles) seguido por dimetilamina (2,2 mL de una disolución 2,0 M en THF, 4,4 mmoles). La mezcla de la reacción fue purgada suavemente con monóxido de carbono durante 5 min. Pd (PPh_{3})_{4} (115 mg, 0,10 mmoles) fue añadido y la mezcla resultante fue agitada bajo 1 ATM de monóxido de carbono a temperatura ambiente durante 5 h y luego a 70ºC durante 3 h. la mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío. La cromatografía (9:1/CH_{2}Cl_{2}:MeOH) del residuo generó 173 mg de xlix suficientemente puro para uso adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,76 (d, J = 8,7, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,07 (s,3H), 3,18 (s,3H), 3,05 (s,3H).
50
A una disolución del ester xlv (225 mg, 0,57 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió AsPh_{3} (15 mg, 0,05 mmoles), CuI (11 mg, 0,06 mmoles) y Pd_{2}dba_{3} (22 mg, 0,02 mmoles). La mezcla de la reacción fue purgada con nitrógeno durante 5 min, viniltributilestaño (0,34 mL, 1,2 mmoles) fue añadido y la mezcla de la reacción fue calentada a 65ºC durante 3 h. Después de verterla en agua y NaHCO_{3} acuoso saturada (15 mL cada uno), la mezcla fue extraída con EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con KF acuoso saturado (2 x 20 mL), secados (MgSO_{4}) y concentrados. La cromatografía (25:1/CH_{2}Cl_{2}:MeOH) proporcionó 140 mg del producto l. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,0, 17,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 11,0, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,06 (s,3H).
51
Virutas de magnesio (240 mg, 9,95 mmoles) fueron colocados en un frasco de 3 cuellos que contenía THF seco (2 mL) y el frasco fue colocado en un baño a 50ºC.
Bromuro de ciclopropilo (0,79 mL, 10 mmoles) fue añadido por goteo con reflujo con cuidado y la mezcla fue calentada con reflujo durante 1 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, la mezcla fue añadida a una disolución de cloruro de zinc en THF (1 M, 20 mL, 10 mmoles) a 0ºC y fue agitado a temperatura ambiente durante 2 h. Una disolución de yoduro xlv (393 mg, 1,0 mmoles) en THF (5 mL) fue añadida, seguido por PdCl_{2} (dppf)_{2} (41 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada durante toda la noche. La reacción fue extinguida por adición de NH_{4}Cl acuoso saturado (10 mL) y la disolución acuosa de sodio EDTA saturada (10 mL). La mezcla resultante fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 mL), lavada con salmuera y secada (MgSO_{4}). La concentración seguida por cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2}:MeOH/30:1) dieron el producto deseado li como un sólido amarillo (290 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,91 - 0,94 (m, 2H), 1,13 - 1,16 (m, 2H), 2,12 - 2,15 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,28 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (s, br, 1H), 7,95 (s, br, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz). ES-MS: m/z: 308 (M+1)^{+}.
Método K
Este método describe la metodología adicional para la elaboración del anillo A de uno de los intermediarios.
52
A una disolución agitada de xlv (500 mg, 1,27 mmoles) en dioxano (30 mL) en una atmósfera de nitrógeno se añadió 1-(etoxivinilo)tri-n-butil stannano (482 mg, 1,33 mmoles) y (Ph3P)4Pd (cantidad catalítica, \sim5 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 12 h. Cantidades adicionales de 1-(etoxivinilo)tri-n-butilstannano (482 mg, 1,33 mmoles) y (Ph3P)4Pd (cantidad catalítica, \sim5 mg) fueron añadidas y la mezcla se agitó durante 12 h a 100ºC. La mezcla fue concentrada hasta la sequedad y la cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2) permitieron el producto deseado lii (350 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 6,5 Hz, 3H); ESI-MS m/z 338,1 (100, M+H^{+}).
A una disolución agitada de quinolina lii (350 mg, 1,0 mmoles) en dioxano (10 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL). La mezcla fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente y extinguida con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se añadió diclorometano y la fase orgánica fue recogida, secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada in vacuo para permitir una cetona intermediaria (128 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,80 (s, 3H); ESI-MS m/z 310,1 (100, M+H^{+}).
A una disolución agitada de la cetona intermediaria (128 mg, 0,41 mmoles) en metanol anhidro (5 mL) a 0ºC se añadió borohidruro sódico (31 mg, 0,82 mmoles) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla fue agitada durante 2 h, luego extinguida mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y diluido con diclorometano (60 mL). La fase orgánica fue recogida, lavada con salmuera, secada (MgSO_{4}), filtrada y concentrada in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente CH_{2}Cl_{2} 99:1 a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97:3) permitió un alcohol intermediario (115 mg, 90%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,44-7,63 (m, 3H), 5,04 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H); ESI-MS m/z 312,2 (100,
M+H^{+}).
A una disolución agitada del alcohol intermediario (115 mg, 0,36 mmoles) en DMF (5 mL) en una atmósfera de nitrógeno se añadió imidazol (63 mg, 0,93 mmoles) y cloruro de tert-butildimetilsililo (444 \mul de una disolución 1,0 M en THF, 0,44 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 h luego concentrada in vacuo. El residuo fue puesto en diclorometano y lavado con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. Los orgánicos fueron secados (MgSO_{4}), filtrados y concentrados in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97,5,2,5) permitió liii (127 mg, 84%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 4,51 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), -0,04 (s, 3H); ESI-MS m/z 426,2 (100, M+H^{+}).
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Polvo de cobre (ca. 1 micrón, 0,31 g, 4,82 mmoles), y DMSO (4 mL) fueron cargados en un tubo de presión resellable y enfriados a 0ºC. Yoduro de pentafluoretilo (0,3 mL, 626 mg, 2,54 mmoles) fue añadido y la mezcla fue calentada a 110ºC-120ºC durante 4 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, el reactivo verde-azulado fue eliminado y añadido al intermediario xlv (237 mg, 0,605 mmoles). La mezcla fue calentada a 65ºC durante 1 h. La mezcla enfriada fue vertida en HCl 1N (20 mL) y THF (20 mL). La fase orgánica fue separada, lavada con agua, salmuera, secada y evaporada. La cromatografía en columna instantánea del residuo sobre gel de sílice, usando 1:4:5 MeOH-EtOac-hexano, dieron el compuesto pentafluoroetilo liv (180 mg) como un sólido puro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,03 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H): ms 386,1(M^{+}H^{+}).
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Método L
Este método describe la síntesis de los compuestos en los que el anillo B está unido al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno.
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Una disolución agitada de 4-carbometoxi quinolin-2-ona (preparada como se muestra en el Método D (1,76 g, 9 mmoles), POCl_{3} (4,6 g, 30 mmoles) en tolueno (40 mL) fue calentada con reflujo durante 2 h luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (50 mL). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los productos orgánicos fueron combinados, lavados con agua, salmuera, secados (MgSO_{4}) y concentrados in vacuo para permitir el deseado 2-cloro-4-carbometoxiquinolina lv (1,50 mg). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 1H), 3,98 (s, 3H); ESI-MS m/z 222,1(100, M+H^{+}).
A una disolución agitada de 2-cloro-4-carbometoxiquinolina lv (346 mg, 1,5 mmoles) en n-butanol anhidro (5 mL) se añadió imidazol (212 mg, 3 mmoles) y la mezcla fue calentada por reflujo durante 48 h luego se añadió imidazol (212 mg, 3 mmoles). La mezcla fue calentada con reflujo por más de 12 h, luego se enfrío a temperatura ambiente y se concentro in vacuo. La cromatografía en columna instantánea generó el producto deseado lvi como el ester n-butilo (152 mg, 34%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 1H) 7,65-7,67 (m, 1H) 7,28 (s, 1H) 4,51 (t, J = 8 Hz, 3H) 1,82-1,88 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H) 2,96 (s, 3H); ESI-MS m/z 296,1 (100, M+H^{+}).
Método M
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A una disolución agitada de cloruro de metilmagnesio (1,6 mL de una disolución 3,0 M en THF, 4,8 mmoles) en THF anhidro (16 mL) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió una disolución de bromuro de zinc (1,08 g, 4,8 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla fue agitada a -78ºC durante 1 h luego calentada a temperatura ambiente, con lo cual una mezcla de paladio tetrakis (trifenilfosfina) (0) (228 mg, 0,20 mmoles) y 2,4 dicloroquinazolina lvii (800 mg, 0,40 mmol, véase Butler y otros, J. Chem. Soc. 1959, 1512) se añadió como una disolución en THF (11 mL). La mezcla fue luego calentada a 50ºC durante 12 h, luego enfriada a 0ºC y extinguida mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado y diluido con acetato de etilo. Los productos orgánicos fueron recogidos, secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrados in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc:hexano 1:5 permitió el producto deseado lviii como un sólido blanco (410 mg, 57%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 1H) 2,93 (s, 3H); ESI-MS m/z 179,1 (100, M+H^{+}).
Una disolución de 2-cloro-4-metil quinazolina lviii (250 mg, 1,4 mmoles) agitada, 1-metil-(5-tri-n-butilstannil) imidazol (523 mg, 1,4 mmol, Gaare, y otros, Acta Chem. Chem. Scand., 47:57 (1993)), trifenil arsenio (43 mg, 0,14 mmoles), Pd_{2} (dba)_{3} (63 mg, 0,07 mmoles) y CuI (26 mg) in DMF (5 mL) fue purgada con gas nitrógeno durante 5 min. luego agitada en atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 12 h. La mezcla fue dejada enfriar a temperatura ambiente luego diluida con etilacetato y agua. Los productos orgánicos fueron recogidos, lavados con agua, KF acuosa saturada y agua, luego secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrados in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 a 96:4) permitió el producto deseado lix como un sólido blanco (243 mg, 77%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05-8,10 (m, 2H), 7,79-7,98 (m, 2H), 7,50-7,66 (m, 2H) 4,22 (s, 3H) 2,96 (s, 3H); ESI-MS m/z 225,2 (100, M+H^{+}). A una disolución agitada de quinazolina lvix (78 mg, 0,34 mmoles) en 1,4 dioxane (2 mL) se añadió dióxido de selenio (54 mg, 0,48 mmoles) y la mezcla fue calentada con reflujo durante 150 min. La mezcla fue dejada enfriar a temperatura ambiente, filtrada y concentrada a aproximadamente 5 mL. La cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5) generó el aldehído que se concentró a un volumen de 10 mL, luego se añadió agua (2 mL) y etanol (10 mL). La mezcla fue concentrada de nuevo a 5 mL y se añadió etanol (10 mL) y la mezcla se concentró de nuevo a 2 mL. La disolución del aldehído lx fue tomada directamente de la siguiente reacción.
Método N
El ejemplo siguiente es una variación del Método M en el que el anillo B está unido al anillo central via un átomo de nitrógeno.
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A una disolución agitada de cloruro de metilmagnesio (1,62 mL de una disolución 3,0 M en THF, 4,8 mmoles) en THF (16 mL) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió bromuro de zinc (1,09 g, 4,8 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla fue agitada a -78ºC durante 1 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente, tras lo cual se añadió paladio tetrakis (trifenilfosfina) (233 mg, 0,02 mmoles) y 1,3 dicloroisoquinolina lxi (800 mg, 4,0 mmol, Robinson, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5481). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 12 h, luego enfriada a 0ºC. Se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y acetato de etilo (60 mL) y los productos orgánicos separados, secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrados in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (hexano: EtOAc 7:1) permitió el producto deseado lxii (597 mg, 84%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03-8,05 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 4H), 2,92 (s, 3H); GCMS m/z 177 (100, M^{+}).
A una suspensión agitada de hidruro sódico (159 mg, 6,6 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió imidazol (562 mg, 8,2 mmoles) en DMF (2 mL) y la mezcla fue dejada agitar a temperatura ambiente durante 2 h, tras lo cual se añadió una disolución de 3-cloro-1-metil isoquinolina lxii (293 mg, 1,6 mmoles) en DMF (2 mL). La mezcla fue luego agitada a 120ºC durante 48 h, enfriada y extinguida por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y diluida con diclorometano (50 mL). Los productos orgánicos fueron recogidos, secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrados in vacuo. La cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 a 95:5) permitió el producto deseado lxiii (106 mg, 32%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, 1H) 7,44 (s, 1H) 7,21 (s, 1H), 2,97 (s, 3H).
A una disolución agitada de isoquinolina lxiii (165 mg, 0,78 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió dióxido de selenio (438 mg, 3,9 mmoles) y la mezcla fue calentada con reflujo durante 14 h luego enfriada a temperatura ambiente, filtrada y el filtrado concentrado a aproximadamente 5 mL. La cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2}:MeOH) permitió el producto deseado lxiv como se indica mediante espectrometría de masas.
Método O
Este método describe modos adicionales de modificar el anillo A de uno de los intermediarios.
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A una disolución agitada de 4-nitro-2-trifluorometilanisol (20,4 g, 92,3 mmol, Aldrich) en MeOH (205 mL) se añadió Pd\cdotC (612 mg) seguido por una bolsa de gas H_{2}. La reacción fue agitada durante toda la noche, filtrada a través de Celite para dar, después de la eliminación del disolvente, la anilina lxv (17,6 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,54 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4 Hz, 1H).
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Di-tert-butilo dicarbonato (29,0 g, 0,133 mol) fue añadido a una disolución de 4-metoxi-3-trifluorometil-anilina lxv (23,1 g, 0,12 mol) en THF (75 mL). La disolución resultante fue circulada con reflujo durante toda la noche, enfriada y el disolvente eliminado bajo presión reducida, el aceite negro resultante fue cromatografiado (hexano/acetato de etilo como eluyente) para dar 24,6 g del producto lxvi. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,48 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
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A una disolución agitada del intermediario lxvi (18,5 g, 63,5 mmoles) en THF seco (200 mL) a -78ºC en atmósfera de N_{2} se añadió tert-BuLi (90 mL, 152 mmol, 1,7 M/hexano). Después de 3 h se añadió oxalato de dietilo (10,3 mL, 76,2 mmoles) de una vez. Esta mezcla fue agitada durante 0,5 h y mantenida a -30ºC durante 14 h. En este momento se eliminó todo el disolvente y el residuo seco se trató con THF (250 mL) y HCl 3M (250 mL) y refluido subsiguientemente durante 4 h. La reacción se enfrió y el THF se eliminó. La isatina sólida se extrajo mediante precipitación fuera de la disolución durante este tiempo. Se filtró, se lavó con H_{2}O para rendir 8,2 g de 5-metoxi-6-trifluorometilisatin puro lxvii. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 10,99 (s, 1H).
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A una mezcla agitada de isatina (335 mg, 1,37 mmoles) en atmósfera de N_{2} a -78ºC en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se añadió BBr_{3} (2,5 mL, 27,4 mmoles) gota a gota. La mezcla fue dejada alcanzar la temperatura ambiente en el curso de la agitación durante toda la noche. La mezcla fue luego vertida cuidadosamente en hielo y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía (5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) rindió 127 mg del intermediario lxviii. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,94 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
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A una disolución agitada de isatina lxviii (256 mg, 1,1 mmoles) en DMF se añadió TBDPSiCl (457 mg, 1,66 mmoles) e imidazol (226 mg, 3,3 mmoles) luego calentada a 55ºC durante 1 h. La mezcla fue vertida en H_{2}O, extraída con éter y cromatografiada (4:1 hexano/acetato de etilo) rendimiento 357 mg de lxix. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,31 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 7,08 (s, 2H), 11,05 (s, 1H).
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Una disolución de isatina lxix (504 mg, 2,18 mmoles), imidazol v (571 mg, 2,4 mmoles) en AcOH (7 mL) y HCl concentrado (2,2 mL) fue hecha circular con reflujo durante 9 días. En este tiempo los disolventes fueron eliminados, el residuo seco fue disuelto en MeOH (5 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (catalítico) fue añadido y la disolución fue hecha circular con reflujo durante toda la noche. La mayoría del disolvente fue eliminado y una disolución NaCl saturada añadida. El precipitado sólido fue filtrado y recogido. Rendimiento de lxx: dos etapas de 275 mg.
Alternativamente:
A una disolución agitada de isatina lxix (215 mg, 0,46 mmoles) e imidazol v (109 mg, 0,46 mmoles) en EtOH se añadió Et_{3}N (0,16 mL, 1,15 mmoles) gota a gota, y la disolución resultante fue agitada durante toda la noche. En este tiempo se formó un precipitado que fue filtrado (88 mg). El filtrado restante fue secado bajo presión reducida y el residuo resultante fue combinado con el sólido y sujeto a THF (1,7 mL) y HCl concentrado (0,68 mL). Esta mezcla fue hecha circular con reflujo durante toda la noche, luego secada a un residuo bajo presión reducida, MeOH (5,0 mL) y H_{2}SO_{4} (0,2 mL) se añadió y la mezcla fue hecha circular con reflujo durante toda la noche. Un precipitado sólido, lxx, fue filtrado y recogido. Rendimiento: 100 mg en tres etapas. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,02 (s, 3H), 4,28 (s, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 11,61 (s, 1H).
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A una disolución agitada del intermediario lxx (355,4 mg, 1,00 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió K_{2}CO_{3} (152 mg, 1,10 mmoles) a 0ºC, después de 15 min. se añadió bromoacetonitrilo (0,14 mL, 2.0 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 h la mezcla de la reacción se colocó en un baño de aceite, 55ºC y se calentó durante 1,5 h. En este tiempo una cantidad adicional de bromoacetonitrilo (0,14 mL, 2.0 mmoles) fue añadida. La reacción se mantuvo durante dos horas más a 55ºC cuando se añadieron otros 2 mmoles de bromoacetonitrilo. El calentamiento (40-50ºC) se continuo durante toda la noche. En este tiempo la mezcla se vertió en agua, se extrajo con dietiléter, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera para dar después de la eliminación del disolvente el producto en bruto lxxi. Rendimiento: 187 mg.
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Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la conversión de un éster aromático derivado o aldehído en un compuesto deseado de fórmula I.
1.1 Preparación del aldehído lxxii
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Una disolución del éster iii (1,7 g, 6,4 mmol, preparado como se describe por el método A) en 20 mL de THF se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Una disolución 1,0 mL de LiA1H_{4} (7 mL, 7,0 mmoles) en THF fue añadida y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 90 min. La reacción fue extinguida con agua, se dejo alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar una mezcla del correspondiente aldehído y alcohol. El producto en bruto fue purificado (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para obtener el aldehído lxxii (0,6 g, 39%) como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,49 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H).
1.2 Preparación de la semicarbazona final 1.1
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Una mezcla de 200 mg (0,84 mmoles) del aldehído lxxii (100 mg, 0,89 mmoles, preparada en el Ejemplo 1.1) del hidrocloruro de semicarbazida (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA), y 100 mg (0,72 mmoles) del K_{2}CO_{3} en 5 mL de EtOH se agitó en un baño de aceite a 70ºC durante 18 h. La mezcla de la reacción se enfrió y el precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado al vacío para dar el producto deseado 1.1 (170 mg). Mp 236-237ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (br t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,64 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,82 (br s, 2H), 4,15 (s, 3H); Anal. Calcd para C_{15}H_{14}N_{6}O: C, 61,22; H, 4,79; N, 28,55. encontrada: C, 61,12; H, 4,69; N, 28,35.
1.3 Preparación de la N-metilsemitiocarbazona 1.2 final
66
Una disolución del aldehído lxxii (200 mg, 0,84 mmoles, preparada en el Ejemplo 1.1) y 2-metil-3-tiosemicarbazida (84 mg, 0,84 mmoles) en 3 mL de EtOH fue agitada a 70ºC durante 18 h. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente y el sólido recogido por filtración, lavado con etanol y agua y secado para obtener el producto deseado 1,2 (130 mg) como un sólido amarillo. mp 229-230ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (br t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (br t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
Los compuestos siguientes fueron preparados en una manera similar, comenzando con los ésteres correspondientes preparados por el Método B.
67
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48(s, 1H) 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,85 (br s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 4,13 (s, 3H); ESI-MS m/z 363,0 (100, M+H^{+}).
68
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 10,53 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,82 (broad s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,13 (m, 2H).
Los compuestos siguientes fueron preparados por métodos similares comenzando con los ésteres correspondientes preparados por el Método D.
69
El éster de partida fue reducido por el procedimiento estándar descrito en el Ejemplo 1.1 para permitir una mezcla de aldehído y alcohol. La tiosemicarbazona fue preparada a partir de esta mezcla usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.3. El la tiosemicarbazona lxxiv protegida con tritilo (12 mg, 0,02 mmoles) fue tratada con TFA:DCM (1:1,2 mL) y agitada a temperatura ambiente durante 5 h, luego concentrada in vacuo. La fase inversa HPLC permitió el producto deseado 1.5 (3 mg, 50%); ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,78 (s, 1H), 8,31-8,48 (m, 3H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H); ESI-MS m/z 297,0 (100, M+H^{+}).
El compuesto siguiente fue preparado por el procedimiento estándar (véase la síntesis de los Ejemplos 1.1 y 1.2), usando un éster preparado según el Método E.
70
El aldehído fue preparado mediante la reducción LAH del éster xxiii: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,18 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,16-3,19 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, 2H), 1,81-1,97 (m, 2H).
La semicarbazona fue preparada por el procedimiento estándar para proporcionar 1.6: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,77-2,85 (m, 4H), 1,78-1,81 (m, 4H); ESI-MS m/z 299,1 (100, M+H^{+}).
El compuesto a continuación fue preparado por el procedimiento estándar (véase el Ejemplo 1.2) usando el éster preparado según el Método F.
71
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50-8,52 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 3,97 (s, 3H).
El compuesto descrito más adelante fue preparado usando los métodos anteriores comenzando con el correspondiente compuesto de éster preparado según el Método G.
72
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 10,48 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 4,17 (s, 3H).
El compuesto descrito más adelante fue preparado usando los métodos anteriores empezando con el compuesto diol correspondiente preparado según el Método H.
Preparación de 1.9
73 
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Una mezcla del diol xxxi (100 mg, 0,32 mmoles) y MnO_{2} (1,0 g) en 10 mL de THF fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción fue filtrada sobre Celite, el residuo lavado con THF y EtOAc, y el filtrado concentrado para dar un sólido. El producto bruto fue purificado (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un aldehído intermediario (50 mg, 50%) que fue arrastrado directamente.
Una disolución del aldehído (50 mg, 0,16 mmoles) y 2-metil-3-tiosemicarbazida (20 mg, 0,19 mmoles) en 3 mL de EtOH fue agitada con reflujo durante 18 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con EtOH, y se secó para dar el N-metilo semitiocarbazona 1.9 deseada (28 mg, 44%). 192,6-194,7ºC, ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,71 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H) 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 2H).
74 
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CaCl_{2} (malla-30+80, 34,1 mg, 0,308 mmoles) y NaBH_{4} (23,3 mg, 0,616 mmoles) fue añadido a una disolución agitada del éter de metilo saturada en bruto xxxvi (125 mg, 0,308 mmoles) en THF-MeOH 1:1 (10 mL) a 0ºC. El baño frío fue eliminado y la agitación continuada durante 1,5 h. El agua (2 mL) fue añadida y la disolución fue evaporada. El residuo fue secado al vacío. Al residuo THF (5 mL), se le añadieron CH_{2}Cl_{2}(5 mL), y periodinano Dess-Martin (522 mg, 1,2 mmoles). La mezcla fue agitada durante 1h, diluida con THF (10 mL) y vertida en NaHCO_{3} (8 mL) acuoso saturado que contenía Na_{2}S_{2}O_{3} (2,5 g). La mezcla fue agitada durante 30 min. Se añadió EtOAc (10 mL) y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada y evaporada. La cromatografía en columna instantánea del residuo sobre gel de sílice, usando hexano EtOAc MeOH 1:4:5, dio el aldehído lxxv (95,2 mg en dos etapas) como un sólido amarillo: MS 378,2 (MH^{+}).
La conversión del aldehído lxxv al compuesto 1.10 fue lograda usando los métodos proporcionados anteriormente.
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75 
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El compuesto 1.10 fue obtenido como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,94 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,75 (s, 1H); masa exacta (electroespray) m/z calcd para C_{21}H_{23}F_{3}N_{6}OS (M+H) 465,2, encontrada 465,2.
Los compuestos siguientes fueron preparados usando los métodos que se proporcionaron anteriormente.
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76 
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^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (s, 1H) 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,13 (s, 3H). ESI-MS m/z 319,1 (100, M+H^{+}).
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77 
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^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,51 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,48-3,51 (m, 2H) 3,37 (s, 3H), 2,92-2,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,94-1,98 (m, 2H); ESI-MS m/z 411,5 (100, M+H^{+}).
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78
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 9,04 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,39 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,54-3,71 (m, 6H), 2,92-2,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,93-2,02 (m, 2H); ESI-MS m/z 411,2 (100, M+H^{+}).
79
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,96 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) 8,37 (s, 1H), 7,92-7,97 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,58-3,75 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 1,98-2,21 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,48-1,62 (m, 2H).
80
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) 8,47 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,8, 7,7, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
Los siguientes compuestos fueron preparados a partir del éster correspondiente (preparado mediante el Método I).
Preparación del 1.16
81
A una disolución del éster xliii (250 mg, 0,78 mmoles) en 5 mL del THF a -78ºC se añadió una disolución 1,0 M de LiAlH_{4} (2 mL, 2 mmoles) en THF. La reacción fue agitada durante 2 h y extinguida con NH_{4}Cl saturado, calentada a temperatura ambiente y diluida con EtOAc. La disolución fue filtrada, secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada para dar el alcohol en bruto. Una suspensión del alcohol y MnO_{2} (2,0g) en 10 mL de THF fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de Celite, el filtrado fue concentrado, y el residuo fue purificado (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) para dar un aceite. Esto fue triturado con hexano/EtOAc y el sólido fue filtrado para dar un aldehído intermedio (60 mg, 26%).
Una disolución del aldehído (55 mg, 0,19 mmoles) y 2-metilo-3-tiosemicarbazida (19 mg, 0,18 mmoles) en 3 mL de EtOH fue agitada con reflujo durante 18 h. La reacción fue enfriada, el precipitado recogido, lavado con EtOH, y secado para dar el producto deseado 1.16 (30 mg, 42%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
82
CaCl_{2} (malla -30 + 80, 109 mg, 0,983 mmoles) y NaBH_{4} (74,4 mg, 1,97 mmoles) se añadieron a una disolución agitada de nitrilo no saturado (253 mg, 0,655 mmoles) en THF-EtOH 1:1 (30 mL) a 0ºC. El baño frío fue retirado y la agitación continúo durante toda la noche. El agua (2 mL) fue añadida y la disolución fue evaporada. El residuo fue luego secado al vacío. Al residuo se añadió THF (35 mL), CH_{2}Cl_{2} (35 mL) y Dess-Martin periodinano (1,21 g, 2,86 mmoles). La mezcla fue agitada durante 2 h, diluida con THF (30 mL), y vertida en NaHCO_{3} acuoso saturado (48 mL), que contenía Na_{2}S_{2}O_{3} (12,1 g). La mezcla fue agitada durante 30 min. Se añadió EtOAc (10 mL), y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada y evaporada. La cromatografía en columna instantánea del residuo sobre gel de silicio, usando hexano EtOAc MeOH 1:4:5, dio el aldehído lxxvi (111,3 mg en dos etapas) como un sólido amarillo: MS 359,1 (MH^{+}).
La conversión del aldehído lxxvi al compuesto 1.16a fue realizada usando los métodos descritos anteriormente.
83
El compuesto 1.16a fue obtenido como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,50 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,37 (s,1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); MS (electroespray) m/z calcd para C_{20}H_{18}F_{8}N_{7}S (M+H) 446,1, encontrada 446,1.
Los siguientes compuestos fueron preparados según los anteriores métodos generales.
84
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) 4,13 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,12-3,15 (m, 2H), 2,93-2,96 (m, 2H), 2,54 (s, 3H); MS 392,1 (100, M+H^{+}).
85
El compuesto 1.17b fue obtenido como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2,04 (br s, 2H), 2,17 (br s, 2H), 2,95 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,36 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,88 Hz, 2H), 3,87 (br s, 2H), 4,41 (s, 3H), 4,59 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); MS (electroespray) m/z calcd para C_{24}H_{27}ClN_{8}O (M+H) 479,2, encontrada 479,2.
86
El compuesto 1.17c fue obtenido como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,99 (t, J = 7,16 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,68, 2H), 3,36 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,92 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,42 (s,1H), 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); MS (electroespray) m/z calcd para C_{21}H_{22}ClN_{7}OS (M+H) 456,1, encontrada 456,2.
87
El compuesto 1.17d fue obtenido como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 3,28-3,30 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,82 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,43 (s,1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); MS (electroespray) m/z calcd para C_{22}H_{25}ClN_{8}S (M+H) 469,2, encontrada 469,2.
88
El compuesto 1.17e fue obtenido como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,92-1,65 (m, 4H), 2,25 (br, s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,87 (br s, 1H), 3,00 (t, J = 7,08 Hz, 2H), 3,09 (br s, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,61 (br s, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,17 (s,1H), 8,33 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); MS (electroespray) m/z calcd para C_{24}H_{28}ClN_{8}S (M+H) 495,2, encontrada 495,2.
Los siguientes compuestos fueron preparados comenzando con los intermediarios proporcionados anteriormente en el Método J.
89
A una disolución del aldehído anterior xlviii (34,8 mg, 0,133 mmoles) en EtOH (2 mL) y H_{2}O (0,5 mL) se añadió la semitiocarbazida (13,3 mg, 0,146 mmoles) y 1 gota de AcOH. La mezcla fue recirculada con reflujo durante toda la noche. La mezcla resultante fue enfriada y el sólido amarillo filtrado y lavado con agua. El sólido fue secado y se encontró puro mediante análisis por TLC, NMR y MS. El rendimiento de 1.18: 13,5 mg. (^{1}H-RMN, 400 MHz),: ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 4,15 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,95 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,32 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,58 (m, 3H), 8,85 (s, 1H), 11,75 (s, 1H). MS 334,1 (M-H^{-}).
90
Del xlix, usando el método general (Ejemplo 1.2).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 11,72 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 8,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
91
Del intermediario 1, usando el método general (Ejemplo 1.2). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,8, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 10,6, 17,6 Hz, 1H), 6,83 (bs, 2H), 6,11 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H).
92
Del intermediario li, usando el método general (Ejemplo 1.2). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 10,60 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,15-2,17 (m, 1H), 1,08-1,12 (m, 2H), 0,86-0,88 (m, 2H).
Los siguientes compuestos fueron preparados comenzando con los ésteres correspondientes preparados por el Método K.
93
El aldehído lxxviii se formó por la reducción LAH del ester liii según el procedimiento general (véase el Ejemplo 1). ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 10,42 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,08 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,43-1,46 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
A una disolución agitada del aldehído lxxviii (38 mg, 0,096 mmoles) en etanol:agua (5:1; 4 mL) se añadió hidrocloruro de semicarbazida (11 mg, 0,098 mmoles) y acetato de sodio (24 mg, 0,28 mmoles). La mezcla fue calentada con reflujo durante 12 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recogió y se lavó con agua, luego se disolvió en TFA (2 mL). La mezcla se agitó durante 36 h a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa para dar lugar al producto deseado 1.22 (5 mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 9,07 (s, 1H). 8,67 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 5,07 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,43 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 339,2 (100, M+H^{+}).
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94 
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LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 1,4 mL, 1,40 mmoles) se añadió a una disolución agitada y enfriada (-78ºC) del compuesto pentafluoretilo liv (180 mg, 0,467 mmoles) en THF (10 mL). La agitación continúo a -78ºC durante 3h. Se añadió agua (0,1 mL), NaOH 2 N (0,1 mL) y agua (0,3 mL) secuencial-mente. El baño frío se retiró y la mezcla fue agitada durante 30 min, y luego filtrada a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla fue lavada con THF y los filtrados combinados fueron evaporados. La cromatografía en columna instantánea del residuo sobre gel de silicio, usando hexano EtOAc MeOH 1:4:5, dio el alcohol en bruto (104 mg) para la etapa siguiente.
Dess-Martin periodinano (246 mg, 0,580 mmoles) se añadió al alcohol (104 mg, 0,290 mmoles) en THF 1:1 CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La mezcla fue agitada durante 2 h, diluida con THF (30 mL), y vertida en NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), que contenía Na_{2}S_{2}O_{3} (2,5 g). La mezcla fue agitada durante 30 min. Se añadió EtOAc (10 mL), y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada y evaporada. La cromatografía en columna instantánea del residuo sobre gel de silicio, usando hexano EtOAc MeOH 1:4:5, dio el aldehído lxxvii (84,8 mg) como un sólido amarillo para la siguiente reacción de unión final.
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Se añadió NaOAc (30,1 mg, 0,367 mmoles) a una disolución agitada del aldehído lxxvii (43,5 mg, 0,123 mmoles), hidrocloruro de semicarbazida (13,6 mg, 0,123 mmoles) en H_{2}O EtOH (4,5 mL), y la mezcla fue recirculada con reflujo durante 14 h. La mezcla resultante fue enfriada y los precipitados fueron recogidos. La purificación por lavado con MeOH frío dio la correspondiente pentafluoretilo semicarbazona 7 1.23 (15,0 mg) como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,19 (s, 3H), 6,85 (br, s, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); ms 413,1 (M+H^{+}).
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Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de los esteres correspondientes preparados por los métodos del Método L.
96 
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A una disolución agitada de éster de butilo lvi (152 mg, 0,5 mmoles) en THF anhídrido (3 mL) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro de litio-aluminio (515 \mul de una disolución 1M en THF, 0,5 mmoles). La mezcla fue agitada a -78ºC durante 30 min. luego extinguida por la adición del acetato de etilo (5 mL) y agua (5 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (20 mL). Los productos orgánicos fueron recogidos y secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrados in vacuo.
La cromatografía en columna instantánea permitió una mezcla de alcohol y aldehído que fueron cogidos en THF (10 mL). Se añadió dióxido de manganeso (350 mg) y la mezcla fue agitada en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas tras lo cual se añadió además MnO_{2} (350 mg). La mezcla fue agitada durante mas de 3 h, luego filtrada y concentrada in vacuo para permitir el aldehído impuro lxxix (40 mg). ESI-MS m/z 224,3 (100, M+H^{+}).
A una disolución agitada de aldehído lxxix (40 mg, 0,17 mmoles) en etanol:agua (5:1; 1 mL) se añadió tiosemicarbazida (20 mg, 1.2 eq.) y una gota de ácido acético. La mezcla fue calentada con reflujo durante una hora luego enfriada y el precipitado recogido por filtración y lavado con agua y etanol frío para rendir 1.24 (15 mg). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,81 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,71-7,23 (m, 1H); ESI-MS m/z 297,3 (100, M+H^{+}).
A una disolución agitada de aldehído lxxix (40 mg, 0,17 mmoles) en etanol:agua (5:1; 1 mL) se añadió tiosemicarbazida (20 mg, 1,2 eq.) y una gota de ácido acético. La mezcla fue calentada con reflujo durante una hora luego enfriada y el precipitado recogido por filtración y lavado con agua y etanol frío para rendir 1.24 (15 mg). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,81 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,71-7,23 (m, 1H); ESI-MS m/z 297,3 (100, M+H^{+}).
Similarmente, el compuesto siguiente fue preparado según el procedimiento general anterior.
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^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,76 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33-8,39 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89-7,93 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H); ESI-MS m/z 298,1 (100, M+H^{+}).
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El compuesto siguiente fue preparado a partir del aldehído descrito en el Método M.
98
A una disolución agitada del aldehído en bruto lx se le añadió tiosemicabazida (33 mg, 0,3 mmoles) y una gota de ácido acético. La mezcla fue calentada con reflujo durante 90 min. luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado formado se recogió por filtración y se purificó por HPLC de fase inversa para generar el producto deseado 1.26 (10 mg); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (br s, 1H), 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,65 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H) 7,86-7,99 (m, 5H) 7,67-7,72 (m, 1H) 4,15 (s, 3H); ESI-MS m/z 312,2 (100, M+H^{+}).
El compuesto siguiente fue preparado a partir del aldehído descrito en el Método N.
99
La disolución del aldehído lxiv se concentró a un volumen de aproximadamente 1 mL, luego se añadieron etanol (5 mL) y agua (1 mL) y la mezcla se concentró de nuevo a 1,5 mL aproximadamente. Se añadió etanol (5 mL) y la mezcla se concentró de nuevo a 1,5 mL aproximadamente. Se añadió etanol (2 mL). A esta disolución se le añadió tiosemicabazida (72 mg) y una gota de ácido acético. La mezcla fue calentada con reflujo durante 12 h. luego concentrada hasta la sequedad. El residuo fue purificado por HPLC preparativo de fase inversa para permitir la isoquinolina 1.27 (2 mg, 0,8%); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,92 (br s, 1H), 9,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,70 (s, 1H) 8,61 (br s, 1H) 8,48 (s, 1H) 7,88-8,11 (m, 6H).
El compuesto siguiente fue preparado en una manera similar a partir del aldehído descrito en el Método O.
100
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,00 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 8,15 (br s, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). ms 348,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la preparación de una 2-triazolil quinolin semitiocarbazona.
2.1. Preparación del ácido 2-carboxaldehido quinolina-4 carboxílico, metil éster
101
Una disolución del éster quinolina lxxx (1,35 g, 6,7 mmoles) en dioxano fue calentada con reflujo. Se añadió SeO_{2} (1,49 g, 13,4 mmoles) y el reflujo continuó durante 30 min. La reacción se enfrío, se diluyó con Et_{2}O, se filtró y la fase etérea se lavó con agua, NaHCO_{3} 10% (2x), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró hasta la sequedad para dar el aldehído lxxxi como un sólido (1,25 g, 87%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,16 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 8,5, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
2.2 Preparación del intermediario lxxxii
102
A una disolución del aldehído lxxxi (1,25 g, 5,81 mmoles) y ácido sulfúrico (1,35 g, 14,53 mmoles) en 20 mL de t-butanol se añadió una disolución de NaClO_{2} (1,30 g, 14,53 mmoles) y KH_{2}PO_{4} (1,97 g, 14,53 mmoles) en 2 mL de agua. La reacción bifásica se agitó vigorosamente durante 30 min. La reacción fue extinguida con AcOH (3,1 mL) y diluida con agua. La mezcla fue extraída con EtOAc (2x), y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró hasta la sequedad para dar un ácido carboxílico intermedio (1,24 g, 9\NAK%).
A una disolución del ácido carboxílico (1,24 g, 5,4 mmoles) y DMF (0,61 mL, 7,87 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió cloruro oxálico (1,46 mL, 16,7 mmoles) gota a gota. La reacción fue agitada a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente fue eliminado al vacío hasta la sequedad para dar un sólido amarillo. El producto en bruto fue enfriado a 0ºC y añadido a una disolución de 4-metilo 3-tiosemicarbazida (1,65 g, 15,76 mmoles) en 15 mL de piridina. La suspensión fue agitada a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de la reacción fue concentrada y una disolución de EtOAc/hex (1:1) añadida. El precipitado rojizo fue recogido por filtración y secado para dar el producto deseado lxxxii (1,6 g) ligeramente impuro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,87 (s, 1H), 0,94 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,1 (br s, 1H), 7,99 (br t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (br t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
2.3. Preparación del éster de metilo del ácido 4-metilo 3-tiometil 1,2,4-triazo-5-il-quinolina 4-carboxílico
103
Sodio metálico (0,92 g, 40,2 mmoles) fue disuelto en 30 mL de MeOH seco. El intermediario lxxxii (1,6 g) fue añadido y la reacción fue recirculada con reflujo durante 18 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado y el residuo sólido disuelto en agua. La disolución acuosa fue acidificada a un pH 4-5 con HCl 10%, un precipitado sólido que fue recogido por filtración, lavado con agua, y secado para dar el intermediario triazoletiona (1,09 g).
A una disolución de triazoletiona (1,09 g, 3,36 mmoles) se le añadió una disolución 1,0 N de NaOH (3,63 mL, 3,63 mmoles) y agitada durante 10 min. Yoduro de metilo (0,24 mL, 3,8 mmoles) fue añadido y la reacción fue agitada durante 18 h. la reacción fue filtrada y el filtrado concentrado para dar el producto deseado lxxxiii. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,02 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (ddd, 8,3, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
2.4. Preparación de la semitiocarbazona 2.1 
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104 
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A una disolución del ácido lxxxiii (750 mg, 2,5 mmoles) en 20 mL de MeOH se añadieron 2,0 mL de H_{2}SO_{4} concentrado. La reacción fue recirculada con reflujo durante 18 h. la reacción se enfrió, el disolvente se eliminó en el rotavapor, el residuo se diluyó con agua y la capa acuosa se neutralizó con K_{2}CO_{3} sólido a un pH 8. La disolución acuosa fue extraída con EtOAc (3x) y CH_{2}Cl_{2} (x). Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y se concentraron para dar el ester de metilo correspondiente (500 mg).
Una suspensión del éster (500 mg) y Ni Raney (75 mg) en 30 mL de EtOH fue recirculada con reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite, y el filtrado fue concentrado para dar el producto deseado (300 mg).
El éster de metilo (300 mg, 0,95 mmoles) se disolvió en 10 mL de THF y se enfrió a -78ºC. Una disolución 1,0 M de LiAlH_{4} (3,0 mL, 3,0 mmoles) en THF fue añadida y la reacción se agitó hasta que el éster se consumió (mediante TLC). La reacción se extinguió con NH_{4}Cl 10% a -78ºC, se llevó a temperatura ambiente y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad para dar el alcohol deseado (150 mg).
Una suspensión del producto en bruto (150 mg) y MnO_{2} (750 mg) en 20 mL de THF se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se filtró a través del Celite, se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró hasta la sequedad para dar el aldehído deseado (60 mg).
Una disolución del aldehído (60 mg, 0,25 mmoles) y semitiocarbazida (23 mg, 0,25 mmoles) en 3 mL de EtOH fue agitada a 70ºC durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, y se secó para obtener la semitiocarbazona deseada (19,2 mg). MS (ES) 312 (M^{*} + 1).
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Ejemplo 3
Los siguientes compuestos fueron todos preparados por métodos similares a los descritos en los Ejemplos 1 y 2.
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Ejemplo 4
Los siguientes compuestos fueron todos preparados por métodos similares a los descritos en los Ejemplos 1 y 2.
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Los siguientes compuestos han sido también preparados:
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Ejemplo 5
5.1. Preparación de la hidrazina b
114
A una disolución de 3-metilo 1,3-butanodiol (Fluka, 6,14 mL, 57,6 mmoles) en DCM (20 mL) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (10 mL). Cloruro de p-toluensulfonilo (11 g) en DCM (20 mL) fue añadido gota a gota a lo largo de 4 h y la mezcla se agitó durante más de 3 h a 0ºC, luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción fue diluida con agua (50 mL) y los orgánicos fueron separados, lavados con HCl 1M (50 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (50 mL) y agua (20 mL). Los orgánicos fueron secados (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para producir el tosilato a (13,4 g) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H).
A una disolución de tosilato a (6,55 g, 25 mmoles) en etanol (10 mL) se le añadió monohidrato de hidrazina (15 mL) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h, luego se concentró a un volumen de 10 mL aproximadamente. Hidróxido de sodio acuoso saturado (20 mL) y THF (50 mL) fueron añadidos y los productos orgánicos se recogieron, se secaron (NaSO_{4}), se filtraron y se concentraron para permitir la hidrazina b (1,8 g) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z 119,3 (100, M+H^{+}). ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 4,73 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,02-3,06 (m, 2H), 1,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H).
5.2 Preparación de la semitiocarbazona 5
115
A una disolución de hidrazina b (0,8 g, 6,8 mmoles) en dietiléter (25 mL) se le añadió trifenilmetilisotiocianato (Trans World Chemicals, 1,83 g, 6,0 mmoles). La mezcla fue agitada durante 1 h y luego se le añadieron hexanos (5 mL) y la mezcla fue filtrada para producir la semitiocarbazida c como un sólido blanco (0,62 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,51 (s, 1H), 7,21-7,36 (m, 15H), 4,27 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H).
A la semitiocarbazida c (284 mg, 0,68 mmoles) se añadió TFA:DCM/ 1:1 (5 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h, luego concentrada in vacuo. Se añadió metanol (5 mL) y la mezcla se reconcentró. Esta etapa fue repetida 3 veces hasta que se obtuvo un polvo blanco. Se añadieron etanol:agua 4:1 (5 mL) y aldehído C (preparado a partir de 6-cloro 5-yodo isatina por el Método I y el Método A) (199 mg, 0,61 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante toda la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna instantánea del residuo (DCM:MeOH:NH_{3}/98:1:1 a 96:3:1; elución de gradiente) produjo la semitiocarbazona 5 como un sólido amarillo. ESI-MS m/z 484,1 (100, M+H^{+}). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H).
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Ejemplo 6
6.1a Preparación del 1-metil 2-piperidinmetanol (d)
116
A una disolución de 1-metilo 2-piperidin metanol (20,75 mg, 160,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) se le añadió por goteo SOCl_{2} (17,6 mL, 241 mmoles). El disolvente fue calentado con reflujo durante 12 h. La disolución fue luego concentrada a presión reducida para proporcionar 20 g que se usaron sin purificación adicional en la etapa siguiente. El material en bruto fue disuelto en EtOH (100 mL) y se añadió NH_{2}NH_{2} (80 mL, 1,6 moles). La disolución fue luego calentada con reflujo durante 12 h, enfriada a temperatura ambiente y se añadió una disolución de NaOH concentrado (10 eq), se agitó durante 1 h y se extrajo con éter. Después de la evaporación de la capa etérea el residuo fue destilado (presión reducida), se recuperaron dos fracciones. Fracción 1 (95ºC, 7,38 g). Fracción 2 (95-98ºC, 1,39 g). La hidrazina (1,07 g, 7,5 mmoles) se disolvió en THF (8 mL) y se añadió lentamente trifenilmetilisocianato (2,16 g, 7,58 mmoles). El disolvente fue luego agitado durante toda la noche y el producto recogido mediante filtración para proporcionar 420 mg del producto deseado como un sólido amarillo.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,10 (m, 2H), 1,30-1,56 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,25 (q, 1H), 3,55 (q, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,12-7,32 (m, 15H), 8,02 (s, 1H). ESI-MS m/z 429,4 (100, M+H^{+}).
6.1b Preparación del (R)-(+) 1-metil-2-piperidin etanol ((R)-d)
117
Siguiendo el procedimiento conocido del documento de patente EP 0429984 A2 (referencia en el ejemplo 8). La redisolución fue idéntica al procedimiento dado anteriormente excepto en que 4 rondas de cristalización fueron realizadas en lugar de las dos citadas anteriormente. A una mezcla de (\pm)1-metil 2-piperidinemetanol (77 g, 596 mmoles) en EtOH (615 mL) se añadió ácido dibenzoil-D-tartárico (205 g, 573 mmoles). La mezcla resultante fue calentada lentamente hasta que una disolución fue obtenida, en cuyo tiempo la disolución fue enfriada lentamente con una agitación suave. Después de 12 h los cristales fueron aislados y secados para producir 131,6 g. Este proceso fue repetido: (2) EtOH (533 mL) proporcionó 92,5 g. (3) EtOH (225 mL) proporcionó 68 g (4) EtOH (200 mL) proporcionó 49 g. La sal resultante fue tratada con HCl 3M (200 mL) que fue calentada para inducirla a disolverse. La disolución aún caliente fue vertida en un embudo separador y extraída con acetato de etilo. La capa acuosa restante fue ajustada a un pH 10 con K_{2}CO_{3}. El disolvente fue extraído con CH_{2}Cl_{2}, secado (NaSO_{4}) y concentrado para dar 12 g de alcohol. Este alcohol (12 g, 92,8 mmoles) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se añadió SOCl_{2}. Después de agitarlo durante 12 h, el disolvente fue eliminado para proporcionar una sal HCl en bruto. Esta sal fue disuelta en EtOH (100 mL) y tratada con NH_{2}NH_{2} (89 mL, 1,86 moles) y calentada con reflujo durante 12 h. NaOH (74 g) en H_{2}O (30 mL) se añadió y se agitó durante 1 h. La mitad del disolvente se eliminó y el residuo se extrajo con éter para dar un aceite en bruto. Después de la destilación a presión reducida (50-60ºC) se obtuvo el producto hidrazina puro (4,87 g). Esta hidrazina (1,6 g, 11,2 mmoles) se disolvió en THF (10 mL) y se añadió trifenilmetilisocianato (3,19 g, 11,2 mmoles) lentamente. La disolución fue luego agitada durante toda la noche y filtrada para proporcionar 650 mg del producto deseado en pureza buena. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,10 (m, 2H), 1,30-1,56 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,25 (q, 1H), 3,55 (q, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,12-7,32 (m, 15H), 8,02 (s, 1H). ESI-MS m/z 429,2 (100, M+H^{+}).
6.1c Preparación del (S)-(-)-1-metil-2-piperidin metanol ((S)-d)
118
Siguiendo el procedimiento conocido del documento de patente EP 0429984 A2 (referencia en el ejemplo 8). La redisolución fue idéntica al procedimiento descrito anteriormente excepto en que 3 rondas de cristalización fueron realizadas. A una mezcla de (\pm)1-metil-2-piperidin metanol (95,6 g, 740 mmoles) en EtOH (840 mL) se añadió ácido dibenzoil-L tartárico (255 g, 711 mmoles). La mezcla resultante fue calentada lentamente hasta que una disolución fue obtenida, en cuyo tiempo la disolución fue enfriada lentamente con una agitación suave. Después de 12 h los cristales fueron aislados y secados para proporcionar 79,6 g. Este proceso fue repetido: (2) EtOH (335 mL) proporcionó 50,4 g. (3) EtOH (345 mL) proporcionó 35 g. La sal resultante fue tratada con HCl 3M (134 mL) que fue calentada para inducirla a disolverse. La disolución aún caliente fue vertida en un embudo separador y extraída con acetato de etilo. La capa acuosa restante fue ajustada a un pH 10 con K_{2}CO_{3}. La disolución fue extraída con CH_{2}Cl_{2}, secado (MgSO_{4}) y concentrada para dar 6 g de alcohol. Este alcohol (6 g, 46,7 mmoles) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y se añadió por goteo SOCl_{2} (6,8 mL, 93,3 mmoles). Después de agitarlo durante 12 h, el disolvente fue eliminado para proporcionar una sal HCl en bruto. Esta sal (5,98 g) fue disuelta en EtOH (100 mL) y tratada con NH_{2}NH_{2} (19,5 mL, 405 moles) y calentada con reflujo durante 3 h. La mitad del disolvente se eliminó, el residuo se extrajo con éter y los extractos secados y concentrados para dar 4,55 g de un aceite en bruto. Esta hidrazina en bruto (2,01 g, 14,06 mmoles) se disolvió en THF (100 mL) y se añadió trifenilmetilisocianato (4,0 g, 14,1 mmoles) lentamente. La disolución fue luego agitada durante toda la noche y el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) para proporcionar 350 mg del producto deseado. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,10 (m, 2H), 1,30-1,56 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,25 (q, 1H), 3,55 (q, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,12-7,32 (m, 15H), 8,02 (s, H). ESI-MS m/z 429,2 (100, M+H).
6.2a Preparación de la Semicarbazida 6
119
El compuesto 6 fue preparado a partir de la carbazida d y del aldehído C (preparado a partir del 6-cloro-5-yodo isatina por el Método I y el Método A) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,10-1,20 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 2,15 (t, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,23 (q, 1H), 4,31 (q, 1H), 6,80-7,40 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 493,2 (100, M+H).
120
6.2b Preparación de la Semicarbazida (S)-(-)-6
El compuesto (S)-(-)-6 fue preparado a partir de la carbazida (S)-d y del aldehído C (preparado a partir de 6-cloro 5-yodo isatina por el Método I y el Método A) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,10-1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,09 (t, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,00 (dd, 2H), 3,23 (dd, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,18 (q, 1H), 4,31 (q, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 493,2 (100, M+H).
6.2c Preparación de la Semicarbazida (R)-(+)-6
121
El compuesto (R)-(+)-6 fue preparado a partir de la carbazida (R)-d y del aldehído C (preparado a partir del 6-cloro 5-yodo isatina por el Método I y el Método A) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,10-1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,09 (t, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,00 (dd, 2H), 3,23 (dd, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,18 (q, 1H), 4,31 (q, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 493,2 (100, M+H).
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Ejemplo 7
7.1 Preparación del éster f
122
Una suspensión de metal zinc (1,70 g, 26,2 mmoles) en THF (2 mL) que contiene 1,2 dibromoetano (190 mg, 1,0 mmoles) fue calentada a 65ºC durante un minuto, enfriada a temperatura ambiente y tratada con TMSCl (0,10 mL, 0,80 mmoles). Después de 15 min a temperatura ambiente, una disolución caliente de 4 yodometiltetrahidropirano (5,65 g, 25,0 mmoles) en THF (10 mL) se añadió por goteo. Tras completar la adición, la mezcla de reacción fue calentada a 40ºC durante 12 h y luego calentada a temperatura ambiente. El disolvente claro resultante fue transferido via cánula a un disolvente de yodoquinolina e (2,0 g, 5,0 mmoles) en THF (100 mL) que contienen (dppf)_{2} PdCl_{2} (600 mg) y calentado con reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción fue tratada con EDTA disódico acuoso, extraído con DCM (4 x 100 mL) y secado (Na_{2}SO_{4}). La concentración seguida por cromatografía en columna instantánea (EtOAc: hexanos: MeOH/4:4:1) produjo f como un sólido amarillo (1,28 g). MS (M+1)^{+}:380. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): \delta 8,51 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (dd, J = 11,0, 2,7 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,80-190 (m, 1H), 1,60-1,63 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 2H).
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7.2 Preparación de la Semitiocarbazona 7 
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123 
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El éster f fue convertido en un compuesto 7. MS (M+1)^{+}:494. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,69 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,80-3,83 (m, 2H), 3,20-3,24 (m, 2H), 2,73 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,33-1,51 (m, 2H), 1,29-1,32 (m, 2H).
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Ejemplo 8
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124 
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El compuesto 8 fue preparado a partir de hidroxipropilhidrazina 2 (obtenida siguiendo el método de Gever J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1283) y el aldehído C (preparado a partir de 6-cloro-5-yodo isatina mediante el Método I y el Método A) siguiendo los métodos en el Ejemplo 5. MS (M+1)^{+}:456. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,91 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,81-4,88 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H), 4,15-4,19 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo 9
125
El compuesto 9 fue obtenido como un sólido amarillo. ESI-MS m/z 530,3 (100, M+H^{+}). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,76 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 6H).
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Ejemplo 10
10.1 Preparación de la Hidrazina h
126
A una disolución agitada de R-(-)-1,3-butanodiol (Aldrich, 5,00 g, 55,5 mmoles) en diclorometano (20 mL) a -20ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (10 mL). Cloruro de p-toluensulfonilo (10,6 g) en una disolución en diclorometano (30 mL) se añadió por goteo a lo largo de 2 h y la mezcla fue agitada durante más de 2 h a -20ºC, luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y los productos orgánicos se separaron, se lavaron con HCl 1M (50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (20 mL). Los productos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para permitir el tosilato g en bruto. El tosilato g fue añadido por goteo a lo largo de 30 min a una disolución agitada de hidrazina monohidrato (30 mL) y etanol (30 mL) a 75ºC. La mezcla fue agitada a 75ºC durante la noche y luego concentrada in vacuo. El agua (20 mL) fue añadida y la mezcla se extrajo con DCM mediante extracción continua durante 48 h. Los extractos orgánicos se concentraron in vacuo para permitir la hidrazina h (3,0 g para 2 etapas) como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): \delta 3,95-3,98 (m, 2H), 3,43 (br s, 4H), 2,97-3,04 (m, 2H), 1,61-168 (m, 2H), 1,91-1,20 (s, 3H). ESI-MS m/z 105,2 (100, M+H^{+}).
10.2 Preparación del Semitiocarbazona 10
127
La hidrazina h y el aldehído M (preparados a partir de 6-cloro 5-yodo isatina mediante el Método I y el Método A) fueron convertidos en semitiocarbazona 10 como se describe en el Ejemplo 5. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55-1,85 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,55-4,69 (m, 1H), 4,80-4,95 (m, 1H), 5,02 (d, J = 4 Hz, 1H) 7,39 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). ESI-MS m/z 450,2 (100, M+H^{+}).
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Ejemplo 11
11.1 Preparación del Ácido j
128
A una disolución agitada de isatina i (30,0 g, 96,7 mmoles) en ácido acético glacial (500 mL) a temperatura ambiente se le añadió ácido malónico (104 g, 387 mmoles). La mezcla fue calentada a 100ºC durante 18 h, luego enfriada a temperatura ambiente, filtrada y lavada con acetona (3 x 100 mL) para rendir un ácido j como un sólido naranja (14,4 g). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,18 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,92 (s, 1H).
11.2 Preparación del Éster k
129
A una disolución agitada de ácido j (9,0 g, 26 mmoles) y K_{2}CO_{3} (5,3 g, 39 mmoles) en DMF anhidro (200 mL) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió yodoetano (8,0 g, 52 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, luego vertida en un disolvente de bicarbonato sódico saturado (250 mL), filtrado y lavado con H_{2}O (3 x 150 mL) para rendir un éster k como un sólido marrón (7,0 g, 72%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H).
11.3 Preparación del Cloruro l
130
A un disolvente agitado de éster k (10,0 g, 26,5 mmoles) en tolueno (300 mL) se le añadió oxicloruro de fósforo (16,2 g, 106 mmoles). La mezcla fue calentada a 100ºC a una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (500 mL), se filtró y lavó con H_{2}O (2 x 250 mL) para rendir cloruro I como un sólido marrón (5,3 g). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 395,9 (100%, M+H^{+}).
11.4 Preparación del intermediario m
131
A un disolución agitada de cloruro l (4,0 g, 10 mmoles) en DMF anhidro (15 mL) se le añadió imidazol (3,4 g, 51 mmoles) y la mezcla se calentó a 140ºC durante 18 h a una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y luego concentrada in vacuo para producir un aceite oscuro. El residuo fue disuelto en CHCl_{3} (150 mL), lavado con H_{2}O, con una disolución de bicarbonato sódico saturada, salmuera, secado en MgSO_{4}, filtrado y concentrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea (eluido con 2% de MeOH en DCM) para rendir m como un sólido marrón rojo (3,5 g, 81%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,17 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,56 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7 Hz, 3H).
11.5 Preparación del intermediario n
132
A una disolución agitada de m (2,0 g, 4,7 mmoles),se añadió Pd (OAc)_{2}(210 mg, 0,94 mmoles) y tolifosfina o tri (640 mg, 2,10 mmoles) en 1:1/trietilamina:DMF (20 mL) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente acrilonitrilo (1,24 g, 23,4 mmoles). La mezcla fue calentada a 60ºC durante 18 h, enfriada a temperatura ambiente, concentrada in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de elución de 0 a 5% MeOH en DCM) para rendir un producto n (730 mg) como un sólido amarillo y una mezcla de isómeros trans:cis 1:5. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,15 (cis, s, 2H), 8,85 (trans, s, 2H), 8,45 (cis, s, 1H), 8,42 (trans, s, 1H), 8,29 (cis, s, 1H), 8,25-8,20 (cis + trans, m, 1H cis, 2H trans), 8,00 (trans, d, J = 16 Hz, 1H), 7,81 (cis, d, J = 12 Hz, 1H), 7,23 (cis + trans, s, 1H cis, 1H trans), 6,62 (trans, d, J = 16 Hz, 1H), 6,3 (cis, d, J = 12 Hz, 1H), 4,58-4,5 (cis + trans, m, 2H cis, 2H trans), 1,5-1,41 (cis + trans, m, 3H cis, 3H trans).
11.6 Preparación del intermediario o
133
A una disolución agitada de n (740 mg, 2,10 mmoles) en DME (10 mL) y MeOH (1 mL) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió borohidruro sódico en polvo (800 mg, 21,0 mmoles) en porciones a lo largo de 1 h. La mezcla se dejó agitar durante 20 h, luego se enfrió a 0ºC, se extinguió con NaOH 1N (10 mL), se diluyó con H_{2}O (10 mL) y se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla fue agitada, y el filtrado se extrajo con alcohol isopropilo 10% en DCM (x 3). Los orgánicos fueron combinados, secados en MgSO_{4}, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente 0 a 5% MeOH en DCM) para rendir alcohol o como un sólido amarillo pálido (260 mg). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 313,0 (100%, M+H^{+}).
11.7 Preparación del intermediario p
134
A una disolución agitada de alcohol o (260 mg, 0,83 mmoles) en DCM (10 mL) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió periodinano Martin Dess (707 mg, 1,66 mmoles). Después de 2 h la mezcla se diluyó con 5 mL de disolución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una disolución de tiosulfato de sodio saturada (2 x 10 mL), H_{2}O, salmuera, secados en MgSO_{4}, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea (elución de gradiente 0 a 5% de MeOH en DCM) para rendir 80 mg del aldehído p como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,52 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H).
11.8 Preparación de la Semiotiocarbazona 11
135
El compuesto 11 fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,81-4,79 (m, 2H), 3,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,28 (s, 6H). ESI-MS m/z 470,2 (150, M+H^{+}).
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Ejemplo 12
Este ejemplo proporciona un ensayo que es útil para evaluar y seleccionar un compuesto que modula IKK.
Protocolo de ensayo para medir la inhibición de la enzima IKK
Las placas de microvaloración de poliestireno de 96 pocillos fueron revestidas con Neutravidina (10 \mug/mL en PBS, durante toda la noche a 4ºC). La disolución de revestimiento se eliminó y se añadió la mezcla de la reacción quinasa 80 \muL/pocillo (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM, NaF 1 mM, benzamidina 0,5 mM, DTT 1 mM, NP-40 0,1%, ATP 10 \muM, 1 \muM de péptidos de sustrato biotinilado KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio, secuencia derivada de I\kappaB\alpha). Se añadieron compuestos de ensayo en 10 \muL/pocillo en DMSO cubriendo un intervalo de concentración final desde 1 nM hasta 30 M. La enzima IKK de tamaño completo recombinante producida en un sistema de baculovirus en las células de insectos se añadió en un tampón de 10 \muL que contenía HCl-Tris pH 7,5 20 mM, EGTA 2 mM, benzamidina 0,5 mM, DTT 1 mM, NP-40 0,1% MgCl_{2} 10 mM para iniciar la reacción de quinasa. La mezcla de la reacción fue incubada a temperatura ambiente durante 45 min. Durante esta incubación el péptido sustrato es fosforilado mediante IKK\beta y capturado en la superficie de la placa de microvaloración por Neutravidina. La placa fue lavada 3 x con 150 \muL de agua destilada para terminar la reacción y eliminar los componentes de la mezcla de la reacción.
Una técnica de detección ELISA quimioluminiscente convencional fue iniciada mediante la adición de 100 \muL de anticuerpo primario/placa (anticuerpo monoclonal hecho a medida generado para reconocer el epítopo fosforilado en el péptido sustrato; usado a una disolución 1:10.000) premezclado con peroxidasa de rábano (HRP) conjugado con anticuerpo secundario antiratón (disponible comercialmente a partir de diversas fuentes; usado a una disolución de 1:10.000) en PBS que contiene 2% de BSA. La disolución fue incubada a temperatura ambiente durante 40 min en un agitador, luego lavado 3x con 150 \muL de agua. Se añadieron 100 \muL de sustrato HRP SuperSignal diluido 10x (de Pierce)/placa y después de 5 min de incubación la señal quimioluminiscente fue capturada por un luminómetro LuminoSkan Labsystems. El punto de 50% de inhibición de la actividad de la enzima IKK\beta (IC_{50}) fue determinada mediante un ajuste de curvas con el software de análisis de datos LSW (MDL, San Leandro, CA).
Los compuestos proporcionados en los Ejemplos 1-4 mostraron todos los valores IC_{50} menores o iguales de alrededor de 30 \muM en el ensayo anterior.
Aunque el invento precedente ha sido descrito en cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será claramente aparente para los expertos en la técnica ordinaria a la luz de las enseñanzas de este invento que algunos cambios y modificaciones pueden ser hechos al mismo sin desviarse del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (29)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
136
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
en la que
W es N;
X es CH;
Y es O o S;
Z es seleccionada del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) alquilo, alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}) y NR^{2}R^{3};
R^{1}, R^{2} y R^{3} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{3}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}), heteroalquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10}) alquilo, cicloheteroalquil (C_{3}-C_{10}) alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo, aril alquilo (C_{1}-C_{4}), aril heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril heteroalquilo (C_{1}-C_{4}) y perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}); y en el que Z es NR^{2}R^{3}. R^{2} y R^{3} pueden ser combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), ciclo alquilo (C_{3}-C_{6}), ciclo alquil alquilo (C_{4}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
A es seleccionado del grupo que consiste en:
137
en el que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}). Cicloalquil alquilo (C_{4}-C_{10}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloheteroalquil alquilo (C_{3}-C_{10}), ciano, nitro, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonil (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CO-NH alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-NH [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{3}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N\cdot[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2} y heteroalcoxi (C_{1}-C_{6}); o dos grupos R adyacentes seleccionados a partir de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser unidos juntos para formar un nuevo anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros; y en el que cualquiera de los grupos R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son sustituidos opcionalmente mediante los sustituyentes de 1 a 3 seleccionados a partir del CN, alquilo (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, heteroalquilo (C_{1}-C_{6})\cdotSO_{2} CONH_{2}, CO-NH alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}) o SO_{2}N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2} y
B es seleccionado a partir del grupo que consiste en imidazol sustituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir y triazolilo sustituido o sin sustituir.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es H o CH_{3} y R^{8} es H.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es H, CH_{3}, NH_{2} o NHCH_{3}; R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{10}), cicloheteroalquil (C_{4}-C_{10}) alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), arilalquilo (C_{1}-C_{4}), aril heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroaril heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), o perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{4} es H; A representa
138
en la que R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloheteroalquil alquilo (C_{3}-C_{10}) y ciano, en la que cualquiera de los grupos R^{6} y R^{7} son sustituidos opcionalmente mediante sustituyentes de 1 a 3 seleccionados de CN. alquilo (C_{1}-C_{6})-SO_{2} heteroalquilo (C_{1}-C_{6}) SO_{2} CONH_{2} CO-NH alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}) o SO_{2}N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en el que Y es S.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es NR^{2}R^{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en el que B es seleccionado del grupo que consiste en 1-metilimidazol-5-ilo, 1-(trifluorometil)imidazol-5-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 5-(trifluorometil)imidazol-1-ilo, triazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, 1-metilo-1,3,4-triazolilo y 4-metilo-1,2,4-triazol-3-ilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que Z es NH_{2}.
8. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), o cicloheteroalquilo (C_{4}-C_{10}) alquilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que B es sustituido o no sustituido mediante alquilo (C_{1}-C_{3}), CF_{3}, ciano o halógeno.
10. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que Z es NH_{2}; R^{6} es seleccionado de un grupo que consiste en H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}) alquilo y ciano, en el que el alquilo, alquenilo y grupos heteroalquilo llevan adicionalmente sustituyentes seleccionados a partir del ciano, carboxamida, alquil sulfonilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}); y R^{7} es seleccionado de un grupo que consiste en H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), hetero alquilo (C_{1}-C_{4}) y ciano.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{6} es seleccionado de un grupo que consiste en CH_{2}(CH_{2})_{n} CN, CH_{2} (CH_{2})_{n} SO_{2}CH_{3} y CH_{2}(CH_{2})_{n}OCH_{3}, en las que el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 2.
12. Un compuesto que tiene la fórmula:
139
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
en la que Y es O, S ó N-CN; W' es N(CH_{3}), N(CF_{3}),N(CH_{2}CH_{3}), O ó S; los subíndices n y n' son números enteros independientes desde 0 hasta 3; R^{7} es H, halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), heteroalquilo (C_{1}-C_{4}) o ciano; R^{9} es CN, CONH_{2}, CO-NH alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CO-NH heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N[heteroalquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S(O)_{n}^{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}^{n}-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o cicloheteroalquil (C_{3}-C_{6}), en el que cada n^{n} es un número entero independiente entre 0 a 2; R^{10} es NH_{2}, NH alquilo (C_{1}-C_{6}), N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), N[heteroalquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}^{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}^{n}-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, hetero arilo, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}) ó ciclo heteroalquilo (C_{3}-C_{8}); y R^{11} es H, CF_{3}, NH_{2}, NH alquilo (C_{1}-C_{6}), N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, halógeno o alquilo (C d_{1}-C_{3}).
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que Y es O ó S; W' es N-CH_{3}; n es 2; n' es 1-3; R^{9} es ciano, CONH_{2}, S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o ciclohetero alquilo (C_{3}-C_{6}); R^{10} es NH alquilo (C_{1}-C_{6}), N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), N[heteroalquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, O alquilo (C_{1}-C_{6}), O-heteroalquilo (C_{1}-C_{6}) ó ciclohetero alquilo (C_{3}-C_{8}); y R^{11} es H.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que Y es S; Z es NH_{2} y R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es seleccionado a partir del grupo que consiste en:
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141
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143
144
145
16. Una composición que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio, metabólica o maligno.
18. El uso según la reivindicación 17, en la que dicho compuesto debe ser administrado oralmente.
19. El uso según la reivindicación 17, en la que dicho compuesto debe ser administrado tópicamente.
20. El uso según la reivindicación 17, en la que dicho compuesto debe ser administrado por vía intravenosa o intramuscular.
21. El uso según la reivindicación 17, 18, 19 ó 20, en la que dicho compuesto debe ser administrado en combinación con un agente terapéutico secundario, siendo dicho agente terapéutico secundario un miembro seleccionado del grupo que consiste en prednisona, dexametasona, beclometasona, metilprednisona, betametasone, hidrocortisona, metotrexato, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, fármacos antihistamínicos, anticuerpos frente a TNF, anticuerpos frente a IL-1, receptores TNF solubles, receptores IL-1 solubles, antagonistas de receptores de TNF o IL-1, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores COX-2, agentes antidiabéticos, y agentes anticancerígenos.
22. El uso según la reivindicación 21, en la que dicha administración es secuencial.
23. El uso según cualquiera de las reivindicación 17 a 22, en la que el estado inflamatorio, metabólico o maligno es seleccionada del grupo que consiste de artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, soriasis, cáncer, diabetes y shock séptico.
24. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicación de 1 a 15, en la preparación de un medicamento para tratar un estado o trastorno mediado por IKK.
25. Un método no terapéutico para modular IKK, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicación de 1 a 15.
26. El método de la reivindicación 25, en la que dicho compuesto es un inhibidor de IKK.
27. El método de la reivindicación 25, en la que dicho compuesto es un activador de IKK.
28. Un método para la preparación de agentes antiinflamatorios que comprende poner en contacto un compuesto precusor que tiene la fórmula:
146
en la que
W es N;
X es CH;
R^{4} es H o CH^{3};
A es seleccionada del grupo que consiste en
147
en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente de H, halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hetero alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), di alquilamino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10}) alquilo, ciclo heteroalquilo (C_{3}-C_{10}), ciclohetero alquil (C_{3}-C_{10}) alquilo, ciano, nitro, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CO-NH alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2} y heteroalcoxi (C_{1}-C_{6}) y R^{8} es H; o dos grupos R adyacentes seleccionados de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden ser unidos juntos para formar un nuevo anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros y
B es seleccionado a partir del grupo que consiste en imidazol sustituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir y triazolilo sustituido o sin sustituir en el que los sustituyentes del anillo B son seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), di alquilamino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10}) alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), ciano, nitro, sulfonamida, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), carboxamida y hetero alcoxi(C_{1}-C_{6}),
con un compuesto que tiene la formula:
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es O ó S;
Z es seleccionada del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10}) alquilo, alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}) y NR^{2}R^{3};
R^{1}, R^{2} y R^{3} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{3}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}), heteroalquilo (C_{2}-C_{10}), ciclo alquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10}) alquilo, cicloheteroalquil (C_{3}-C_{10}) alquilo, cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{4}), aril heteroalquilo (C_{1}-C_{4}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroaril heteroalquilo (C_{1}-C_{4}) y perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}); y en la que Z es NR^{2}R^{3}, R^{2} y R^{3} pueden ser combinados para formar un anillo de 5 a 7 miembros;
En condiciones suficientes para producir compuestos que tienen la formula:
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de A, B, R^{1}, R^{4}, W, X, Y y Z tienen los significados proporcionados anteriormente.
29. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
W es N;
X es CH;
R^{1} es H o CH_{3};
\newpage
A es seleccionada del grupo que consiste en:
151
en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente de H, halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil alquilo (C_{4}-C_{10}), ciclo hetero alquilo (C_{3}-C_{10}), cicloheteroalquilo (C_{3}-C_{10}) alquilo, ciano, nitro, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CO-NH alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2} y heteroalcoxi(C_{1}-C_{6}) y
R^{8} es H; o dos grupos R adyacentes seleccionados de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden ser unidos juntos para formar un nuevo anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros; y
B es seleccionado a partir del grupo que consiste en imidazol sustituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir y triazolilo sustituido o sin sustituir, en el que los sustituyentes del anillo B son seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, CF_{3}O, alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), tioalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), di alquilamino (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{4}-C_{10}) alquilo, ciclo heteroalquilo (C_{3}-C_{10}), ciano, nitro, sulfonamida, acilo (C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) alcoxicarbonilo (C_{2}-C_{6}), carboxamido y hetero alcoxi(C_{1}-C_{6}).
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