ES2305287T3 - Uso de (4'-trifluorometifenil)-amida del acido (z)-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico para tratar la esclerosis multiple. - Google Patents

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Abstract

Uso del compuesto de fórmula I (Ver fórmula) su esteroisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple, en el que dicho medicamento se administra por vía oral.

Description

Uso de (4'-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enóico para tratar la esclerosis múltiple.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para tratar la esclerosis múltiple. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de la esclerosis múltiple con (4'-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enóico, comúnmente conocido como teriflunomida.
Antecedentes de la invención
La (4'-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enóico, comúnmente conocida como teriflunomida tiene la estructura que se muestra en la fórmula I
1
Es un metabolito activo del fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, 5-metilisoxazol-4-carboxilico-(4-trifluorometil)-anilida comúnmente conocido como leflunomida, cuya estructura se muestra en la fórmula II. La leflunomida se divulgó primero de forma genérica en el documento de patente de EEUU 4.087.535, publicado el 2 de mayo de 1978 y de forma específica en el documento de patente de EEUU 4.284.786, publicado el 18 de agosto de 1981, en el que se divulgó que el compuesto se podía usar para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
2
La (4'-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2 enoico usada en el tratamiento crónico de la enfermedad injerto contra huésped se ha divulgado en el documento de patente de EEUU 4.965.276 publicado el 23 de octubre de 1990, incorporado en la presente memoria como referencia. El documento de patente 5.459.163 publicado el 21 de octubre de 1997 y el documento de patente 5.679.709 publicado el 21 de octubre de 1997 divulgan composiciones útiles para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes en particular el lupus eritematoso. Las dos patentes mencionadas anteriormente se incorporan aquí como referencia. Se ha demostrado que la terflunomida produce efectos en una amplia variedad de células inmunes y líneas celulares. Cherwinski H. M., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 272: 460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999; 58 (6): 1137-66; Bartlett R. R. et al., Agent Action 1991; 32 (1-2) : 10-21). Además, inhibe la enzima dihidrato deshidrogenasa, una enzima esencial para la síntesis de pirimidinas. Bruneau J-M, et al., Biochem. J. 1998; 36: 299-303). El documento de patente de EEUU 5.780.592 divulga el uso de composiciones que comprenden lipoproteínas y derivados de crotonamida para el tratamiento de enfermedades tales como trastornos inmunológicos, reacciones de rechazo después de transplante de órganos o trastorno carcinomatoso. Una nueva hipótesis racional para el farmacóforo del "metabolito activo" de la leflunomida se describe en G. Bertolini et al. (J. Med. Chem, 1997, 40, 2011-2016). La leflunomida muestra diversos efectos in vitro sobre la síntesis de óxido nítrico (NO) mediada por óxido nítrico sintasas inducibles (iNOS) en varias líneas de células animales y plantea varias hipótesis, en las que posibles mecanismos podían estar detrás de los efectos de la leflunomida en modelos animales y además, se describieron efectos in vitro de terflunomida, (Dj. Miljkovic et al. (Brain Research (2001),
331-338).
La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad neurológica, inflamatoria, debilitante, caracterizada por desmielinización del sistema nervioso central. La enfermedad afecta principalmente a jóvenes adultos con una mayor incidencia en mujeres. Los síntomas de la enfermedad incluyen fatiga, adormecimiento, temblor, hormigueo, disestesia, trastornos visuales, mareos, deficiencias cognitivas, disfunción urológica, disminución de la movilidad y depresión. Los patrones clínicos de la enfermedad se clasifican en cuatro tipos: con recaídas y remisiones, progresiva secundaria, progresiva primaria y con recaída progresiva (S.L. Hauser y D.E. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine 14ª Edición, vol. 2, Mc Graw-Hill, 1998, pg. 2409-2419).
No se conoce la etiología exacta de la MS; sin embargo, se sospecha firmemente que la desmielinación característica de la enfermedad es el resultado de una respuesta autoinmune posiblemente desencadenada por factores ambientales adversos, por ejemplo, una infección vírica. Específicamente, se hipotetiza que la MS se produce por una reacción inflamatoria autoinmune mediada por células T. La base autoinmune está apoyada firmemente por el hecho de que se han encontrado anticuerpos específicos de la proteína básica de la mielina (MBP) en el suero y el fluido cerebroespinal de los pacientes con MS y esos anticuerpos, junto con las células T que reaccionan con la MBP y otros proteolípidos, aumentan con la actividad de la enfermedad. Además, a nivel celular se considera que la proliferación de células T y otros episodios celulares, tales como activación de células B y macrófagos y secreción de citocinas acompañadas por ruptura de la barrera hematoencefálica puede provocar la destrucción de mielina y oligodentrocitos. (R.A. Adams, M.V. Victor and A.H. Ropper eds, Principles of Neurology, Mc Graw-Hill, New York, 1997, páginas 903-921). La MS progresiva (primaria y secundaria se puede basar en un proceso neurodegenerativo que tiene lugar con desmielinación.
Actualmente no hay cura para la MS. Las terapias actuales tienen el objetivo de aliviar los síntomas de la enfermedad y detener su progreso, en la medida de lo posible. Dependiendo del tipo, el tratamiento con fármacos normalmente implica el uso de agentes que modifican las enfermedades tales como los interferones (interferón beta 1-a, beta 1-b y alfa 2), acetato de gratirámero o corticosteroides tales como metilprednisolona y prednisona. Además, se han usado agentes quimioterápicos como metotrexato, azatioprina, cladribina, ciclofosfamida y ciclosporina. Todos los tratamientos anteriormente mencionados son responsables de efectos secundarios, efectos pequeños o no sobre el cansancio y la depresión, efectos limitados sobre la tasa de recaída y sobre la capacidad para prevenir la exacerbación de la enfermedad. El tratamiento con interferones también puede inducir la producción de anticuerpos neutralizadores, que finalmente pueden reducir la eficacia de esta terapia. Por lo tanto, sigue existiendo una fuerte necesidad de nuevos fármacos, que puedan usarse solos o en combinación con otros fármacos para combatir la progresión y los síntomas de la MS.
Compendio de la presente invención
La presente invención es un uso del compuesto de fórmula I
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3
su esteroisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple, en el que dicho medicamento se administra por vía oral.
Descripción detallada de la invención
Los términos usados tienen los significados definidos en esta memoria descriptiva.
a)
"Sales farmacéuticamente aceptables" quiere decir una sal de adición ácida o una sal de adición básica, cualquiera que sea posible formar con los compuestos de la presente invención.
"Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición ácida orgánica o inorgánica no tóxica de los compuestos base representados por la Fórmula I. Entre los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas se incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales metálicas ácidas tales como monohidrógeno-ortofosfato sódico e hidrógenosulfato potásico. En los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas se incluyen los ácidos mono, di y tricarboxílicos. Son ilustrativos de dichos ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Pueden formarse sales de mono- o di-ácidos, y tales sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente amorfa. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son más solubles en agua y en diferentes disolventes orgánicos hidrófilos, y en comparación con sus formas de base libre, generalmente muestran puntos de fusión más altos.
"Sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables" quiere decir sales de adición básicas orgánicas o inorgánicas no tóxicas de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, trimetilamina y picolina. La selección de la sal apropiada puede ser importante para que el éster no esté hidrolizado. El experto en la técnica conocerá los criterios de selección para la sal adecuada.
b)
"Paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como, por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas y primates tales como seres humanos.
c)
"Tratamiento" quiere decir cualquier tratamiento, que incluye, pero no se limita a, alivio de los síntomas, eliminación de la causa de los síntomas de modo temporal o permanente, o prevención o enlentecimiento en la aparición de los síntomas y el progreso de la mencionada enfermedad o dolencia.
d)
"Cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad del compuesto que es eficaz en el tratamiento de la mencionada enfermedad o dolencia
e)
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico que se mezcla con el compuesto de la presente invención para permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que puede administrarse al paciente. Un ejemplo de este vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral.
f)
"Estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Se incluyen los isómeros imágenes especulares (enantiómeros), geométricos (cis/trans), e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereoisómeros).
g)
"Leflunomida" es el nombre genérico de la 5-metilisoxazol-4-carboxílico-(4-trifluorometil)-anilida.
h)
"Teriflunomida" es el nombre genérico de la (4'-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2 enoico.
Se ha divulgado la síntesis del compuesto de fórmula 1, y se ha llevado a cabo por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo divulgan métodos de síntesis el documento de patente de EEUU 5.504.084, publicado el 2 de abril de 1996, y el documento de patente de EEUU 5.990.141, publicado el 23 de noviembre de 1999. En el esquema 1 se ilustra un método de síntesis como el divulgado en el documento de patente de EEUU 5.990.141.
Esquema 1
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4
En el esquema 1, en la etapa A, el éster etílico del ácido cianoacético disponible en el mercado, reacciona con 4-trifluorometilanilina pura disponible en el mercado a elevada temperatura para dar la cianoacetico-(4-trifluorometil)-anilida. En la etapa B, el producto de la etapa A se disuelve en tetrahidrofurano y reacciona con NaH en acetonitrilo seguido por la reacción con cloruro de acetilo para producir el compuesto de fórmula I.
Un método para mostrar la utilidad del presente compuesto como producto farmacéutico que se puede usar para el tratamiento de varios trastornos relacionados con la MS es su capacidad para inhibir los efectos de la encefalomielitis alérgica experimental en animales de laboratorio.
La encéfalomielitis alérgica experimental (EAE) es un modelo animal para la MS, que supone la inducción de una enfermedad autoinmune mediada por células T contra la proteína básica de mielina en ciertas especies de mamíferos susceptibles. El modelo EAE es un método adecuado para estudiar la inflamación del cerebro y de la médula espinal asociada con la MS. (véase Bolton, C. Mult. Scler. 1995; 1(3); 143-9).
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Para tratar a un paciente aquejado por un estado como el descrito anteriormente se le administra por vía oral un compuesto de fórmula 1. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede determinar la forma y modo de administración adecuados, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado para el estado o enfermedad que se va a tratar, la etapa de la enfermedad, el estado del paciente y otras circunstancias importantes. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990), incorporado en esta memoria como referencia.
El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes, obleas, chicles y similares, y pueden contener uno o más de los siguientes coadyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes disgregantes tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato magnésico o Sterotex; agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina o un agente de sabor tal como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como revestimientos. Así, los comprimidos o píldoras se pueden revestir con azúcar, laca u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un agente edulcorante y algunos conservantes, colorantes y agentes de sabor.
El intervalo de dosis en el cual el compuesto de fórmula I exhibe su capacidad para actuar terapéuticamente puede variar dependiendo de su severidad, del paciente, de la formulación, de otros estados de la enfermedad de fondo que el paciente está sufriendo y de otras medicaciones que se pueden administrar al paciente al mismo tiempo. Por lo general, el compuesto de Fórmula I presentará sus actividades terapéuticas en dosis de entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente/día.
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el efecto de la teriflunomida sobre la encefalitis alérgica experimental (EAE) en ratas a 3 dosis diferentes cuando se administra por vía oral (p.o.) en comparación con el vehículo y la dexametasona.
El siguiente ejemplo se presenta para ilustrar aun más la invención.
Ejemplo
Encefalomielitis alérgica experimental en ratas (EAE en ratas)
La encefalomielitis alérgica experimental (EAE) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso mediada por células T que se desarrolla en animales susceptibles, después de la sensibilización de la médula espinal entera homogeneizada o bien de un componente (proteína básica de mielina) El modelo de roedor de EAE es una herramienta apropiada para estudiar la inflamación del cerebro y la médula espinal, que se observa en pacientes con EM. En roedores, la inyección de la médula espinal total o algunos componentes de la médula espinal, tales como la proteína básica de mielina, induce una respuesta autoinmunitaria que se basa en la activación de los linfocitos T. La enfermedad clínica típicamente se manifiesta alrededor del día 8-10 después de la inoculación, y se observa como un amplio espectro de anomalías del comportamiento que van desde una alteración leve en la marcha o atonía del rabo hasta parálisis completa y muerte. Típicamente, se produce una pérdida de peso. En los animales que sobreviven se produce una recuperación espontánea, acompañada de la recuperación variable de la mayor parte de la función motora. Dependiendo de la especie, el alergeno y la metodología que se utilice, los animales ensayados por el modelo EAE podrán experimentar un solo ataque (EAE aguda) o diversos ataques (EAE crónica con recidiva). Se pueden utilizar diversos paradigmas de tratamiento: el fármaco o el tratamiento de elección se puede administrar antes de la inmunización, durante el período asintomático o durante la enfermedad clínica.
Animales:
Ratas Lewis hembra, 160-220 g (Charles River).
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Antígeno:
Médula espinal de cobaya entera (Harlan Biosciences).
Adyuvante completo de Freund H37 Ra [1 mg/ml Mycobacterium Tuberculosis H37 Ra] (Difco).
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Antígeno adicional:
Mycobacterium Tuberculosis (Difco).
Bordetella Pertussis [exterminado por calor] (Difco).
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Preparación de antígenos: (para aproximadamente 720 animales)
1.
Se pesan 5 gramos de médula espinal congelada de cobaya.
2.
Se añaden 5 g de médula espinal a 5 ml de disolución salina al 0,9% (1 g/ml) en un tubo centrífugo de fondo redondo
3.
Se homogeneiza en hielo con Tissue-tech hasta que el tejido se rompe por completo (aproximadamente 5 minutos).
4.
Se añaden 10 ml de adyuvante completo de Freund H37 Ra complementado con 200 mg de Mycobacterium Tuberculosis (20 mg/ml de adyuvante completo de Freund H37 Ra).
5.
Se extrae el homogeneizado/adyuvante del tubo aspirándolo con una jeringa de 10 ml equipada con una aguja emulsionante de 18 gauge.
6.
Se emulsiona entre dos jeringas de vidrio de 30 ml hasta que se torna difícil continuar pasando el material a través de la aguja. (Aproximadamente 5 minutos {no debe haber separación entre la fase oleosa y la fase acuosa}).
7.
Se usa de inmediato o se conserva en hielo hasta que se usa (no más de 30 min) (no congelar).
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo
1.
A ratas Lewis hembra (Charles River) se les provee acceso ilimitado a alimento y agua, y se las aclimata durante un mínimo de 3 días antes de usarse en los experimentos.
2.
A las ratas que pesan 160 y 220 gramos se las induce inicialmente con isoflurano al 5% (Aerrane, Fort Dodge), O2 al 30%, N2O al 70% durante 2-5 minutos.
3.
La rata se dispone luego en una manta de calentamiento con agua circulante (Gaymar) (superficie dorsal hacia arriba) y se le coloca un cono nasal para respiración espontánea de gases anestésicos. El isoflurano se reduce al 2%.
4.
Se aplican dos inyecciones subcutáneas (0,1 ml cada una) bien de antígeno o de disolución salina normal en la superficie ventral de las garras traseras.
5.
Se les retira el cono nasal, se pesan y se numeran.
6.
Se permite que las ratas despierten de la anestesia y se disponen en jaulas individuales.
7.
Los animales son observados diariamente para detectar signos de inducción de EAE (véanse criterios a continuación)
Etapa 0:
Normal
Etapa 1:
Paso anormal y atonía de cola
Etapa 2:
Debilidad moderada pero definitiva de una o ambas patas traseras
Etapa 3:
Debilidad severa de una o ambas patas traseras y ataxia leve
Etapa 4:
Paraparesis severa y movimiento de las patas traseras mínimo
Etapa 5:
No movimiento de las patas traseras y paraplejía
Etapa 6:
Estado agónico con movimientos no espontáneos y respiración deficiente.
\quad
También puede haber un grado en aumento de la implicación de la pata delantera e incontinencia urinaria y fecal
Etapa 7:
Muerte.
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento comenzó el día 10 después de la inmunización. Ya que los síntomas de enfermedad en este modelo típicamente aparecen en los días 10-11 después de la inoculación, se puede considerar que este punto de tiempo representa la fase inicial de un episodio agudo de EM. Se considera que esta demora en el inicio del tratamiento simula la situación clínica más fielmente que los protocolos tradicionalmente utilizados en los que los fármacos se administran en el momento de la inoculación, o incluso antes (Teitelbaum D. et al., Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3842-3847 y Brod S. A., et al., Ann Neurol 2000; 47: 127-131).
El efecto de la teriflunomida sobre los síntomas de la EAE en ratas con diferentes dosis se ilustra en la figura 1. La dexametasona se incluye en la figura para comparar.

Claims (1)

1. Uso del compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
su esteroisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple, en el que dicho medicamento se administra por vía oral.
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