ES2305444T3 - Agente de contraste fluorescente del infrarrojo cercano y metodo para la formacion de imagenes por fluorescencia. - Google Patents
Agente de contraste fluorescente del infrarrojo cercano y metodo para la formacion de imagenes por fluorescencia. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que R 1 , R 2 , R 7 y R 8 representan independientemente un grupo alquilo de C 1-C 10 sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, y R 1 y R 2 , y/o R 7 y R 8 , se pueden unir entre sí para formar un anillo; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 , R 11 y R 12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C 1-C 6 sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, en el que el grupo heteroarilo se selecciona de un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo furilo, un grupo benzofurilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, y un grupo quinolilo, y sus sustituyentes se seleccionan de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C 1-C 6, un grupo alquilo de C 1-C 6 halogenado, un grupo alcoxi de C 1-C 6, un grupo alquilen C 1-C 6-dioxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C 1-C 6-carbonilo, un grupo amino no sustituido, un grupo amino sustituido con alquilo de C1-C6, un grupo sulfo, y un grupo ciano, y R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 , R 11 y R 12 se pueden unir entre sí para formar un anillo; m 1 representa 0 ó 1; m 2 representa 0 ó 1; m 3 representa 0 ó 1; L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , y L 7 representan independientemente un grupo metino sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando dos o más de los grupos metino tengan sustituyentes, los sustituyentes se puedan unir entre sí para formar un anillo; M representa un átomo de hidrógeno, un metal, o una sal de amonio cuaternario; n representa un número entero de 1 a 7, necesario para neutralizar la carga, X 2 representa un grupo alquilo de C 1-C 15 sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, y X 1 es un grupo representado por la siguiente fórmula (i): (Ver fórmula) en la que Y 1 y Y 2 representan independientemente un grupo enlazante divalente, sustituido o no sustituido, X 1 y X 2 en total tienen 2 a 4 grupos carboxilo, para uso en un método de formación in vivo de imágenes mediante fluorescencia.
Description
Agente de contraste fluorescente del infrarrojo
cercano y método para la formación de imágenes por
fluorescencia.
La presente invención se refiere a un agente de
contraste fluorescente del infrarrojo cercano, y a un método de
formación de imágenes por fluorescencia que usa dicho agente de
contraste fluorescente del infrarrojo cercano.
\vskip1.000000\baselineskip
Al tratar una enfermedad, es importante detectar
cambios morfológicos y funcionales provocados por la enfermedad en
el organismo vivo en una etapa temprana de la enfermedad.
Especialmente para el tratamiento de un cáncer, saber de antemano
el sitio y tamaño del tumor es un medio extremadamente importante
para determinar estrategias y protocolos para un tratamiento
futuro. Los métodos aplicados hasta ahora incluyen biopsia mediante
punción, así como diagnóstico mediante formación de imágenes, tal
como formación de imágenes mediante rayos X, MR1 y formación de
imágenes por ultrasonidos. La biopsia es un medio eficaz para el
diagnóstico definitivo; sin embargo, coloca una gran carga sobre el
paciente a diagnosticar, y tampoco es adecuada para hacer un
seguimiento de los cambios con el tiempo en las lesiones. La
formación de imágenes mediante rayos X y la MR1 provocan la
exposición del paciente a diagnosticar a una irradiación o a una
onda electromagnética. Además, los diagnósticos mediante formación
de imágenes convencionales, como se menciona anteriormente,
requieren una operación complicada y un tiempo prolongado para la
medida y el diagnóstico. Un tamaño grande del aparato también hace
difícil aplicar estos métodos durante la operación quirúrgica.
Uno de los diagnósticos mediante imágenes dados
a conocer incluye la formación de imágenes por fluorescencia
(Lipspn R. L. et al., J. Natl. Cancer Inst., 26,
1-11 (1961)). Este método emplea una sustancia como
agente de contraste que emite fluorescencia al exponerla a una luz
de excitación que tiene una longitud de onda específica. El método
comprende la etapa de exponer un cuerpo a una luz de excitación
desde fuera del cuerpo, y después detectar la fluorescencia emitida
in vivo por el agente de contraste fluorescente.
Un ejemplo del agente de contraste fluorescente
incluye, por ejemplo, un compuesto de porfirina, que se acumula en
el tumor y se usa para terapia fotodinámica (PDT), por ejemplo
hematoporfirina. Otros ejemplos incluyen fotofirina y
benzoporfirina (véase, Lipspn R. L. et al., más arriba, Meng
T. S. et al., SPIE, 1641, 90-98 (1992),
documento WO 84/04665.
Sin embargo, estos compuestos tienen
fototoxicidad puesto que originalmente se usan para PDT (la PDT
requiere tal propiedad), y en consecuencia estos compuestos no son
deseables como agentes de diagnóstico.
Se conoce (patente U.S. nº 4945239) la
microangiografía circulatoria retiniana, que usa un colorante
fluorescente conocido, tal como fluoresceína, fluorescamina y
riboflabina. Sin embargo, estos colorantes fluorescentes emiten
fluorescencia en una región de la luz visible de
400-600 nm, que sólo logra una baja transmisión a
través de tejido vivo, y en consecuencia la detección de una lesión
en una parte más profunda de un cuerpo es casi imposible.
También se ha dado a conocer que los compuestos
de cianina, incluyendo el verde de indocianina (en lo sucesivo
abreviado como "ICG"), que se usan para determinar la función
hepática y el gasto cardíaco, son útiles como agentes de contraste
fluorescentes (Haglund M. M. et al., Neurosurgery, 35, 930
(1994), Li, X. et al., SPIE, 2389, 789-797
(1995)). Los compuestos de cianina tienen una absorbancia en la
región de la luz infrarroja cercana (700 a 1300 nm).
La luz infrarroja cercana tiene una elevada
propiedad de transmisión a través de tejidos vivos, y puede pasar a
través del cráneo alrededor de 10 cm, y por estas razones dicha luz
se ha focalizado recientemente en el campo de la medicina clínica.
Por ejemplo, la técnica de CT óptica (una técnica de CT que usa la
transmisión óptica de un medio) ha centrado la atención como una
nueva tecnología en el campo clínico, debido a que la luz
infrarroja cercana puede pasar a través de un organismo vivo y,
usando una luz dentro de esta región, se puede detectar la
concentración y circulación de oxígeno in vivo.
Los compuestos de cianina emiten fluorescencia
en la región del infrarrojo cercano, una luz de esa región tiene
excelente permeabilidad en tejidos vivos como se ha explicado
anteriormente, y en consecuencia se ha propuesto un uso como agente
de contraste fluorescente. En años recientes se han desarrollado
diversos compuestos de cianina, y se han realizado enfoques para
usarlos como agentes de contraste fluorescentes (documentos WO
96/17628, WO 97/13490). Sin embargo, aún no hay disponible ningún
agente que tenga una capacidad satisfactoria para distinguir una
lesión de tejidos normales, es decir, un agente que tenga una
selectividad satisfactoria por un sitio diana del que se va a
formar su imagen.
Los documentos EP-A 1308480 y
WO-A-0212398 describen colorantes
para uso en la fabricación de materiales fotográficos de haluros de
plata sensibles a la luz. En esos documentos no se indica que los
colorantes pueden ser adecuados para aplicaciones médicas o de
diagnóstico.
El documento WO 97/13490 describe agentes de
contraste para el diagnóstico mediante los rayos infrarrojos
cercanos, que comprenden colorantes de polimetina. Los colorantes
del documento WO 97/13490 son estructuralmente diferentes de los
colorantes de la presente Solicitud.
El documento
EP-A-1152008 describe nucleótidos
fluorescentes que contienen un colorante fluorescente. El colorante
fluorescente es estructuralmente diferente del colorante de la
presente Solicitud.
El documento WO 01/53292 describe colorantes de
cianina e indocianina para uso en la formación de imágenes,
diagnóstico y terapia. Estos colorantes son estructuralmente
diferentes de los colorantes de la presente Solicitud.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un agente de contraste fluorescente que emite
fluorescencia en la región del infrarrojo cercano, que es excelente
en cuanto a la permeabilidad en un tejido vivo, y permite la
formación de imágenes específicas de tumores y/o vasos sanguíneos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de
formación de imágenes mediante fluorescencia usando dicho agente de
contraste fluorescente del infrarrojo cercano.
Se han realizado diversos estudios para lograr
los objetos anteriores. Como resultado, introduciendo un grupo
ácido carboxílico o un grupo arílico en los colorantes de cianina,
se ha tenido éxito proporcionando un agente de contraste
fluorescente que tiene una gran selectividad con los tumores.
También se ha tenido éxito estableciendo un método para la
formación de imágenes mediante fluorescencia usando dicho agente de
contraste. Basándose en los hallazgos anteriores, se ha logrado la
presente invención.
La presente invención proporciona de este modo
un compuesto representado mediante la siguiente fórmula [I], o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, o un
grupo arilo sustituido o no sustituido, y R^{1} y R^{2}, y/o
R^{7} y R^{8}, se pueden unir entre sí para formar un
anillo;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, un grupo
arilo sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, o un grupo heteroarilo
sustituido o no sustituido, en el que el grupo heteroarilo se
selecciona de un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo
furilo, un grupo benzofurilo, un grupo pirrolilo, un grupo
imidazolilo, y un grupo quinolilo, y sus sustituyentes se
seleccionan de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} halogenado, un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilen
C_{1}-C_{6}-dioxi, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, un grupo
amino no sustituido, un grupo amino sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo sulfo, y un grupo ciano, y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y
R^{12} se pueden unir entre sí para formar un anillo;
m^{1} representa 0 ó 1;
m^{2} representa 0 ó 1;
m^{3} representa 0 ó 1;
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5},
L^{6}, y L^{7} representan independientemente un grupo metino
sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando dos o más
de los grupos metino tengan sustituyentes, los sustituyentes se
puedan unir entre sí para formar un anillo;
M representa un átomo de hidrógeno, un metal, o
una sal de amonio cuaternario;
n representa un número entero de 1 a 7,
necesario para neutralizar la carga,
X^{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{15} sustituido o no sustituido, o un
grupo arilo sustituido o no sustituido, y X^{1} es un grupo
representado por la siguiente fórmula (i):
en la que Y^{1} y Y^{2}
representan independientemente un grupo enlazante divalente,
sustituido o no sustituido, X^{1} y X^{2} en total tienen 2 a 4
grupos carboxilo, para uso en un método de formación in vivo
de imágenes mediante
fluorescencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una realización preferida de la invención
anterior, cada uno de m^{1}, m^{2} y m^{3} es simultáneamente
1.
Según una realización más preferida, X^{1} y
X^{2} representan independientemente un grupo representado por la
siguiente fórmula (i):
en la que Y^{1} y Y^{2}
representan independientemente un enlace divalente sustituido o no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra realización preferida, al menos uno
de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}
y R^{12} es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heteroarilo sustituido o no sustituido, y según todavía otra
realización preferida, al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{10} y
R^{11} es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heteroarilo sustituido o no sustituido; y cada uno de X^{1} y
X^{2} es independientemente un grupo carboxialquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo sulfoalquilo.
Preferiblemente, el número de grupos sulfo en
una molécula es dos o menos.
Según otra realización preferida, Y_{1}
representa -(CH_{2})_{p}CONH-, en el que p representa un
número entero de 1 a 4, e Y_{2} representa -(CH_{2})- o
(CH_{2})_{2}-.
El compuesto mencionado anteriormente se puede
usar preferiblemente para la formación de imágenes de tumores o
para angiografía.
Desde otro aspecto, se proporciona un agente de
contraste fluorescente del infrarrojo que comprende un compuesto
según se define anteriormente. Un método de formación de imágenes
mediante fluorescencia comprende las etapas de introducir el agente
de contraste fluorescente del infrarrojo cercano mencionado
anteriormente en un cuerpo vivo, exponer dicho cuerpo a una luz de
excitación, y detectar la fluorescencia del infrarrojo cercano
procedente del agente de contraste.
La Fig. 1 es una fotografía que muestra los
resultados de la formación de imágenes mediante fluorescencia a
unos tiempos dados después de la administración del Compuesto 2 de
la presente invención.
La Fig. 2 es una fotografía que muestra los
resultados de la formación de imágenes mediante fluorescencia a
unos tiempos dados después de la administración de ICG como
referencia.
La Fig. 3 es una fotografía que muestra los
resultados de la formación de imágenes mediante fluorescencia a
unos tiempos dados después de la administración del Compuesto A como
referencia.
La Fig. 4 es una vista esquemática de un montaje
experimental para la formación de imágenes mediante fluorescencia
en el Ejemplo 2 de Ensayo. En la figura, SHG representa la
generación del segundo armónico; THG representa la generación del
tercer armónico; y OPO representa el oscilador paramétrico
óptico.
La Fig. 5 es una fotografía que muestra los
resultados de la formación de imágenes mediante fluorescencia a
unos tiempos dados después de la administración del Compuesto 5 de
la presente invención.
La Fig. 6 es una fotografía que muestra los
resultados de la formación de imágenes mediante fluorescencia a
unos tiempos dados después de la administración del Compuesto 7 de
la presente invención.
La Fig. 7 es una fotografía que muestra los
resultados de la formación de imágenes mediante fluorescencia a
unos tiempos dados después de la administración del Compuesto 10 de
la presente invención.
La Fig. 8 es una fotografía que muestra los
resultados de la formación de imágenes mediante fluorescencia a
unos tiempos dados después de la administración del Compuesto B como
referencia.
El grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, representado por R^{1}, R^{2},
R^{7} y R^{8}, puede ser lineal, ramificado, cíclico, o una
combinación de los mismos (un grupo alquilo y un resto alquilo de un
grupo funcional que contiene el resto alquilo tienen el mismo
significado en la memoria descriptiva, excepto que se mencione
específicamente de otro modo). Como el grupo alquilo no sustituido,
se puede usar, por ejemplo, el grupo metilo, el grupo etilo, el
grupo propilo, el grupo butilo, y el grupo hexilo. El número, tipo o
posición de sustituyentes en el grupo alquilo sustituido no está
particularmente limitado. Como el alquilo sustituido, se puede usar,
por ejemplo, un grupo sulfoalquilo, un grupo carboxilalquilo, un
grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo
aminoalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo cianoalquilo, un
grupo alquilo sustituido con arilo, o un grupo alquilo sustituido
con heteroarilo.
El grupo arilo representado por R^{1},
R^{2}, R^{7} y R^{8} puede ser un anillo monocíclico o un
anillo condensado, por ejemplo se puede usar un grupo arilo de
C_{6}-C_{14}, preferiblemente un grupo arilo de
C_{6}-C_{10} (un grupo arilo y un resto arilo de
un grupo funcional que contiene el resto arilo tienen el mismo
significado, excepto que se mencione específicamente de otro modo).
Como el grupo arilo, se puede usar preferiblemente el grupo fenilo
o el grupo naftilo, más preferiblemente el grupo fenilo. Como el
grupo arilo sustituido, se puede usar el grupo sulfofenilo, el
grupo hidroxifenilo, el grupo aminofenilo.
Además, R^{1} y R^{2}, R^{7} y R^{8} se
pueden unir entre sí para formar un anillo. Los ejemplos del anillo
formado incluyen, por ejemplo, un anillo de ciclopentilo o un anillo
de ciclohexilo.
R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{8} son
preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, más
preferiblemente un grupo metilo.
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, un grupo
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o
no sustituido, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
carboxilo, o un grupo sulfo; y dos grupos adyacentes, seleccionados
del grupo que consiste en R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, o
aquellos seleccionados del grupo que consiste en R^{9}, R^{10},
R^{11} y R^{12}, se pueden unir independientemente entre sí
para formar un anillo. El anillo formado puede estar saturado o
insaturado, y puede ser un anillo hidrocarbonado o un anillo
heterocíclico. Por ejemplo, R^{3} y R^{4}, R^{4} y R^{5},
R^{5} y R^{6}, R^{9} y R^{10}, R^{10} y R^{11}, o
R^{11} y R^{12} se pueden unir entre sí para formar un anillo
bencénico o un anillo heterocíclico aromático, tal como un anillo
de piridina. Los ejemplos preferidos incluyen un anillo bencénico
formado mediante la unión de R^{3} y R^{4}, o R^{9} y
R^{10}.
Como grupo arilo representado por R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12},
se puede usar, por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo; como
el grupo heteroarilo, se puede usar, por ejemplo, un grupo tienilo,
un grupo benzotienilo, un grupo furilo, un grupo benzofurilo, un
grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, o un grupo quinolilo. En el
grupo arilo y en el grupo heteroarilo puede haber uno a cuatro
sustituyentes opcionales. La posición de los sustituyentes no está
limitada, y cuando hay dos o más sustituyentes, estos pueden ser
iguales o diferentes. Como tales sustituyentes, se puede usar, por
ejemplo, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno tal como un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo;
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, tal como un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo,
un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo; un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6} halogenado, tal
como un grupo trifluorometilo; un grupo alcoxilo de
C_{1}-C_{6}, tal como un grupo metoxi, un grupo
etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un
grupo n-butoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo terc-butoxi; un
grupo alquilendioxi de C_{1}-C_{6}, tal como un
grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi; un grupo carboxilo; un
grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}; un grupo
amino no sustituido; un grupo amino sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como un grupo metilamino, un
grupo dimetilamino, un grupo etilamino; un grupo sulfo, o un grupo
ciano.
X^{1} y X^{2} representan independientemente
un grupo alquilo de C_{1}-C_{15} sustituido o no
sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, y X^{1}
y X^{2} tienen uno a cuatro grupos carboxilo en total de X^{1}
y X^{2}. Como el alquilo no sustituido representado por X^{1} y
X^{2}, se puede usar, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un
grupo sec-butilo, un grupo
terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo,
un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un
grupo 2-metilpropilo, o un grupo
1,1-dimetilpropilo. El grupo alquilo puede ser
lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos, y se
prefiere un grupo alquilo lineal o ramificado.
Como grupo alquilo sustituido representado por
X^{1} y X^{2}, se puede usar, por ejemplo, un grupo sulfoalquilo
(tal como un grupo 2-sulfoetilo, un grupo
3-sulfopropilo, un grupo
3-metil-3-sulfopropilo
o un grupo 4-sulfobutilo), un grupo carboxialquilo
(tal como un grupo 1-carboximetilo, un grupo
2-carboxietilo, un grupo
3-carboxipropilo, un grupo
4-carboxibutilo, y similar), un grupo
hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aminoalquilo, un
grupo alquilo halogenado, un grupo cianoalquilo, un grupo alquilo
sustituido con heteroarilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo.
El resto alquílico de estos grupos es el mismo que los definidos en
el grupo alquilo no sustituido mencionado anteriormente. Como el
grupo arilo sustituido o no sustituido representado por R^{1},
R^{2}, R^{7} y R^{8}, se puede usar un grupo fenilo, un grupo
sulfofenilo, un grupo hidroxifenilo, o un grupo aminofenilo.
Cuando el número de grupos carboxilo de X^{1}
y X^{2} es 0 ó 1, se puede usar, como X^{1} y X^{2}, un grupo
carboxialquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo
sulfoalquilo.
Como el grupo enlazante divalente representado
por Y^{1} e Y^{2}, se puede usar, por ejemplo, un grupo
alquileno de C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, tal como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo
n-butileno, un grupo metilpropileno, o un grupo
fenileno. Como otro ejemplo, se puede usar un grupo enlazante
representado mediante la siguiente fórmula:
en la que q representa un número
entero de 1 a 4, y el símbolo "\cdot" representa una posición
enlazante. Estos grupos hidrocarbonados pueden tener sustituyentes,
y pueden contener uno o más heteroátomos. Por ejemplo, pueden
contener un enlace de tipo éter, un enlace de tipo tioéter, un
enlace de disulfuro, un enlace de amida, un enlace de éster, un
enlace de sulfonamida, o un enlace de
sulfoéster.
Como el grupo enlazante divalente representado
por Y^{1} e Y^{2}, también se puede usar, por ejemplo, un
enlace representado mediante la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p representa un número
entero de 1 a 4, y el símbolo "\cdot" representa una posición
enlazante. Un ejemplo preferido de Y^{1} incluye un grupo
enlazante representado mediante la siguiente
fórmula:
en las que p representa un número
entero de 1 a 4. Lo más preferible, Y^{1} es
-(CH_{2})_{p}-CO-NH- (en
el que p representa un número entero de 1 a 4). Los ejemplos
preferidos de Y^{2} incluyen un grupo metileno o un grupo
etileno.
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5},
L^{6} y L^{7} representan independientemente un grupo metino
sustituido o no sustituido, en la que m^{1}, m^{2} y m^{3}
representan independientemente 0 ó 1. Se prefiere que cada uno de
m^{1}, m^{2} y m^{3} sea simultáneamente 1. Los ejemplos del
sustituyente en el grupo metino incluyen un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno, un grupo arilo
sustituido o no sustituido, o un grupo alcoxi inferior, y similar.
Un ejemplo específico del grupo arilo sustituido incluye el grupo
4-clorofenilo, y similar. El grupo alcoxi inferior
puede ser preferiblemente un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{6}, que puede ser lineal o ramificado.
Los ejemplos específicos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi,
un grupo propoxi, un grupo butoxi, un grupo
terc-butoxi, un grupo pentiloxi, y similar, y se
prefiere un grupo metoxi o un grupo etoxi. Como el sustituyente del
grupo metino, se puede usar preferiblemente un grupo metilo o un
grupo fenilo.
Cuando los grupos metino seleccionados de
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5}, L^{6} y L^{7} están
sustituidos, los sustituyentes en los grupos metino se pueden unir
entre sí para formar un anillo. Preferiblemente, los sustituyentes
en los grupos metino se pueden unir para formar un anillo que
contiene tres grupos metino sucesivos, seleccionados del grupo que
consiste en L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5}, L^{6} y
L^{7}. Como ejemplo en el que los sustituyentes en los grupos
metino se unen entre sí para formar un anillo que contiene tres
grupos metino sucesivos seleccionados del grupo de L^{1}, L^{2},
L^{3}, L^{4}, L^{5}, L^{6} y L^{7}, se incluye, por
ejemplo, un compuesto en el que se forma un anillo de
4,4-dimetilciclohexeno para que contenga L^{3},
L^{4} y L^{5}. Un ejemplo particularmente preferido de una
estructura parcial en la que una cadena metínica conjugada, formada
por grupos metino seleccionados del grupo de L^{1}, L^{2},
L^{3}, L^{4}, L^{5}, L^{6} y L^{7} contiene un anillo,
incluye un grupo representado por la siguiente fórmula general
(a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa un grupo
atómico no metálico, necesario para formar un anillo de 5 ó 6
miembros, y A representa un átomo de hidrógeno o un grupo
monovalente.
Los ejemplos del grupo atómico no metálico
necesario para formar un anillo de 5 a 10 miembros representado por
Z incluyen, por ejemplo, un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno,
un átomo de oxígeno, un átomo de hidrógeno, un átomo de azufre y un
átomo de halógeno (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo,
átomo de yodo). Los ejemplos del anillo de 5 ó 6 miembros en la
estructura parcial representada por la fórmula (a) incluyen, por
ejemplo, un anillo de ciclopenteno, un anillo de ciclohexeno, y un
anillo de 4,4-dimetilhexeno, y se prefiere un
anillo de ciclopenteno o un anillo de ciclohexeno.
Ejemplos del grupo monovalente representado por
A incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo sustituido o no
sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo
aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo alcoxi inferior
sustituido o no sustituido, un grupo amino sustituido o no
sustituido, un grupo alquilcarboniloxi (tal como acetoxi)
sustituido o no sustituido, un grupo alquiltio sustituido o no
sustituido, un grupo ariltio sustituido o no sustituido, un grupo
ciano, un grupo nitro y un átomo de halógeno.
Los ejemplos específicos del grupo aralquilo
representado por A incluyen un grupo bencilo, un grupo
2-feniletilo y 3-fenilpropilo. Los
ejemplos del sustituyente del grupo aralquilo incluyen, por ejemplo,
un grupo sulfo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo
alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alcoxi, y un átomo de
halógeno.
Los ejemplos específicos del grupo amino
sustituido representado por A incluyen, por ejemplo, un grupo
alquilamino (tal como un grupo metilamino o un grupo etilamino), un
grupo dialquilamino (tal como un grupo dimetilamino o un grupo
dietilamino), un grupo fenilamino, un grupo difenilamino, un grupo
metilfenilamino, un grupo amino cíclico (tal como un grupo
morfolino, un grupo imidazolidino, o un grupo
etoxicarbonilpiperidino). Cuando el grupo amino sustituido tiene un
sustituyente adicional, como sustituyente se puede usar un grupo
sulfo o un grupo carboxilo. Los ejemplos específicos del grupo
ariltio representado por A incluyen un grupo feniltio y un grupo
naftiltio, y los ejemplos de un sustituyente del grupo ariltio
incluyen un grupo sulfo y un grupo carboxilo.
Los ejemplos del grupo monovalente representado
por A incluyen un grupo fenilamino, un grupo difenilamino, un grupo
etoxicarbonilpiperazino y un grupo ariltio.
Y representa un átomo no metálico necesario para
formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, preferiblemente
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (el anillo heterocíclico
puede ser un anillo condensado). Los ejemplos del anillo
heterocíclico de 5 a 10 miembros formado por Y incluyen los
siguientes anillos: un anillo de tiazol (tal como tiazol o
4-metiltiazol), un anillo de benzotiazol (tal como
benzotiazol o 4-clorobenzotiazol), un anillo de
naftotiazol (tal como
nafto[2,1-d]-tiazol o
nafto[1,2-d]tiazol), un anillo de
tiazolina (tal como tiazolina o 4-metiltiazolina),
un anillo de oxazol (tal como oxazol o
4-nitrooxazol), benzoxazol (tal como benzoxazol o
4-clorobenzoxazol), naftoxazol (tal como
nafto[2,1-d]oxazol o
nafto[1,2-d]oxazol), un anillo de
selenazol (tal como selenazol o 4-fenilselenazol),
un anillo de benzoselenazol (tal como benzoselenazol,
4-clorobenzoselenazol), un anillo de naftoselenazol
(tal como nafto[2,1-d]selenazol o
nafto[1,2-d]selenazol), un anillo de
3,3-dialquilindolenina (tal como
3,3-dinitroindolenina,
3,3-dietilindolenina o
3,3-dimetil-5-nitroindolenina),
un anillo imidazol (tal como 1-alquilimidazol o
1-alquil-4-fenilimidazol),
un anillo de piridina (tal como 2-piridina o
5-metil-2-piridina),
un anillo de quinolina (tal como 2-quinolina o
3-metil-2-quinolina),
y un anillo de
imidazo[4,5-b]quinoxalina (tal como
1,3-dietilimidazo[4,5-b]quinoxalina).
Los ejemplos preferidos del anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros
formado por Y incluyen un anillo de
3,3-dialquilindolenina.
M representa un átomo de hidrógeno, un metal,
una sal de amonio cuaternario, u otras sales farmacéuticamente
aceptables. Las "sales farmacéuticamente aceptables" pueden ser
cualquier sal que pueda formar sales no tóxicas con el compuesto
representado por la fórmula general [I]. Los ejemplos incluyen, por
ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal sódica y una
sal potásica, una sal de metal alcalino-térreo, tal
como una sal magnésica y una sal cálcica; una sal de amonio
orgánica, tal como una sal de amonio, una sal de trietilamonio, una
sal de tributilamonio, una sal de piridinio; una sal de aminoácido
tal como una sal de lisina o una sal de arginina. Se prefiere
particularmente una sal sódica con una toxicidad reducida para un
organismo vivo.
El compuesto de la presente invención puede
tener uno o más átomos de carbono asimétricos, dependiendo del tipo
de sustituyentes. Los átomos de azufre pueden actuar como un centro
asimétrico. Cualesquiera isómeros ópticos en una forma ópticamente
pura basados en uno o más átomos de carbono asimétricos, cualquier
mezcla de los isómeros ópticos anteriores, racematos,
diastereómeros basados en dos o más átomos de carbono asimétricos,
y cualquier mezcla de los diastereómeros anteriores, caen dentro del
alcance de la presente invención.
Más abajo se muestran ejemplos específicos del
compuesto de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la
presente invención no está limitado por los siguientes
compuestos.
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El colorante de cianina representado por la
fórmula [I] o [II] se puede sintetizar según métodos de preparación
conocidos de compuestos de colorantes de cianina, por ejemplo los
descritos en Cyanine Dyes and Related Compounds, F. M. Hamer, John
Wiley and Sons, New York, 1964, Cytometry, 11,
416-430 (1990), Cytometry, 12,
723-730 (1990), Bioconjugate Chem., 4,
105-111 (1993), Anal. Biochem., 217,
197-204 (1994), Tetrahedron, 45,
4845-4866 (1989), documentos
EP-A-0591820A1 y
EP-A-0580145A1.
Como alternativa, se pueden semisintetizar a
partir de un compuesto de colorante de cianina comercialmente
disponible, y mediante métodos conocidos. Más específicamente, se
pueden sintetizar haciendo reaccionar un compuesto diarílico con
una sal cuaternaria heterocíclica.
Los métodos para preparar los compuestos del
colorante de cianina representados por las fórmulas anteriores [I]
o [II] no están particularmente limitados, y los compuestos se
pueden sintetizar mediante diversas rutas sintéticas. Las
preparaciones específicas de compuestos típicos de la presente
invención se describen en los Ejemplos de la memoria descriptiva.
En consecuencia, la persona experta normal en la técnica puede
preparar los compuestos del colorante de cianina que caen dentro
del alcance de las fórmulas generales anteriores haciendo
referencia a los métodos descritos en los Ejemplos, y, si es
necesario, añadiendo una alteración o modificación apropiada a los
métodos y escogiendo apropiadamente los materiales de partida y los
reactivos. Para la preparación, se puede emplear, sola o en
combinación, una reacción seleccionada de diversas reacciones tales
como una condensación, una adición, una oxidación o una reducción.
Estas reacciones se explican con detalle en la bibliografía. Por
ejemplo, se pueden usar de forma adecuada diversos métodos o
compuestos materiales descritos como operaciones sintéticas
unitarias en "Jikken Kagaku Kouza" (publicado por Maruzen,
Ltd., y está disponible cada volumen separado contenido en la
edición global primera a cuarta). Además, la síntesis de los
compuestos de la presente invención se describe específicamente en
la memoria descriptiva del documento PCT/JP01/06689.
Por ejemplo, cuando los grupos funcionales
definidos anteriormente pueden cambiar en una etapa de reacción, o
no son adecuados para realizar una etapa de reacción en la
preparación, algunas veces se puede llevar a cabo eficazmente una
etapa deseable utilizando diversos métodos que se usan
convencionalmente en el campo de la química sintética orgánica, por
ejemplo medios para la protección o desprotección de grupos
funcionales, o tratamientos tales como oxidación, reducción o
hidrólisis. Los compuestos intermedios sintéticos y los compuestos
diana, en las etapas anteriores, se pueden aislar y purificar
mediante métodos de purificación convencionales usados en química
orgánica sintética, tales como filtración, extracción, lavado,
secado, concentración, recristalización, y diversas
cromatografías.
Los productos intermedios sintéticos se pueden
usar en la siguiente reacción sin aislamiento.
Como el ingrediente activo del agente de
contraste fluorescente del infrarrojo cercano de la presente
invención, se puede usar, solo o en combinación, el compuesto
representado mediante la fórmula general [I] o [II], o una sal del
mismo. Más específicamente, el ingrediente activo puede estar
contenido en el agente de contraste en forma de una suspensión o
una disolución en un disolvente tal como agua destilada inyectable,
disolución salina fisiológica, disolución de Ringer.
Si se desea, también se pueden formular aditivos
tales como vehículos farmacéuticamente aceptables, o excipientes.
Los ejemplos de estos aditivos incluyen sustancias tales como
disoluciones electrolíticas farmacéuticamente aceptables,
disoluciones tamponantes, detergentes, y sustancias para ajustar la
presión osmótica, sustancias para mejorar la estabilidad o
solubilidad, tales como ciclodextrina y liposomas. Se pueden usar
cualesquiera aditivos disponibles normalmente en la técnica. El
agente de contraste fluorescente del infrarrojo cercano de la
presente invención se sintetiza preferiblemente a través de procesos
de esterilización cuando se usa como un medicamento para aplicación
clínica.
El agente de contraste se puede administrar a un
organismo vivo mediante inyección, pulverización, o aplicación
tópica, tal como aplicación intravascular (venosa, arterial),
aplicación oral, aplicación intraperitoneal, aplicación percutánea,
aplicación subcutánea, aplicación intracística, o aplicación
intrabronquial. Preferiblemente, el agente de contraste se puede
administrar en los vasos sanguíneos en forma de una disolución
acuosa, una emulsión o una suspensión.
La dosis del agente de contraste fluorescente
del infrarrojo cercano de la presente invención no está
particularmente limitada en tanto que la dosis permita la detección
del sitio a diagnosticar. La dosis se puede incrementar o disminuir
apropiadamente dependiendo del tipo de compuesto a usar que emita
fluorescencia en el infrarrojo cercano, dependiendo de la edad,
peso corporal y de un órgano diana de dos sujetos a los que se les
va a administrar. Típicamente, la dosis como peso del compuesto
puede ser 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,5 a
20 mg/kg de peso corporal.
El agente de contraste de la presente invención
también se puede usar apropiadamente para diversos animales
distintos del ser humano. La formulación para la administración, la
vía de administración, y la dosis, se pueden escoger apropiadamente
dependiendo del peso corporal y de las condiciones de los animales
diana.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula anterior [I] y [II] tienen la propiedad
de acumularse en gran cantidad en los tejidos tumorales. Utilizando
dicha propiedad, la presente invención también proporciona el
agente de contraste fluorescente que permite la formación específica
de imágenes de un tejido tumoral. Además, la clase de los
compuestos de la presente invención tiene una retención a largo
plazo en los vasos sanguíneos, y por lo tanto el agente de contraste
fluorescente de la presente invención también es útil para
angiografía.
El método de formación de imágenes mediante
fluorescencia de la presente invención se caracteriza por el uso
del agente de contraste fluorescente del infrarrojo cercano de la
presente invención. El método para la formación de imágenes se
puede llevar a cabo por cualquier persona experta normal en la
técnica según métodos conocidos, y cada uno de los parámetros,
tales como la longitud de onda de excitación y la longitud de onda
de la fluorescencia a detectar, se puede determinar apropiadamente
para lograr la formación de imágenes y evaluación óptimas,
dependiendo del tipo de agente de contraste fluorescente del
infrarrojo cercano a administrar y del sujeto al que se le va a
administrar. El período de tiempo para la administración del agente
de contraste fluorescente del infrarrojo cercano de la presente
invención hasta el comienzo de la formación de imágenes mediante
fluorescencia según la presente invención puede variar dependiendo
del tipo del agente de contraste fluorescente del infrarrojo
cercano a usar, y del sujeto al que se le va a administrar. Por
ejemplo, cuando el agente de contraste que comprende un compuesto
de la fórmula [I] o fórmula [II] se administra para la formación de
imágenes de un tumor, el lapso de tiempo puede ser alrededor de 10
minutos hasta 24 horas después de la administración. Cuando el
lapso de tiempo es demasiado corto, la fluorescencia procedente de
cada sitio puede ser todavía demasiado intensa y el sitio diana no
es distinguible de otros sitios; y cuando el lapso de tiempo es
demasiado largo, el agente de contraste se puede excretar del
cuerpo. Cuando se desea la formación de imágenes de vasos
sanguíneos, el compuesto de la fórmula [I] o de la fórmula [II] se
detecta inmediatamente después de la administración, o en alrededor
de 30 minutos después de la administración.
Por ejemplo, la formación de imágenes mediante
fluorescencia se puede llevar a cabo mediante las siguientes
etapas. Se administra un agente de contraste fluorescente del
infrarrojo cercano de la presente invención a un sujeto que va a
ser diagnosticado, y después el sujeto se expone a una luz de
excitación usando un aparato que genera una luz de excitación.
Seguidamente, se detecta, usando un detector de fluorescencia, la
fluorescencia procedente del agente de contraste fluorescente del
infrarrojo cercano, la cual es generada por la luz de excitación.
La longitud de onda para la excitación varía dependiendo del tipo
del agente de contraste fluorescente del infrarrojo cercano a usar,
y no está limitada en tanto que los compuestos emitan eficazmente
fluorescencia en la región del infrarrojo cercano. Preferiblemente,
se puede usar luz del infrarrojo cercano que tiene una
biopermeabilidad superior. La longitud de onda de la fluorescencia
del infrarrojo cercano a detectar también varía dependiendo del
agente de contraste a usar. En general, se puede usar una luz de
excitación que tenga una longitud de onda de 600 a 1000 nm,
preferiblemente 700 a 850 nm, y se puede detectar una fluorescencia
del infrarrojo cercano que tenga una longitud de onda de 700 a 1000
nm, preferiblemente 750 a 900 nm. Como aparato para generar la luz
de excitación, se puede usar una fuente de luz de excitación
convencional, tal como diversos láseres (por ejemplo, un láser de
iones, un láser de colorante y un láser de semiconductor), una
fuente de luz halógena, o una fuente de luz de xenón. Si se desea,
para obtener la longitud de onda de excitación óptima se pueden
usar diversos filtros ópticos. Para la detección de la
fluorescencia, se pueden usar diversos filtros ópticos para la
selección de la fluorescencia generada a partir del agente de
contraste fluorescente del infrarrojo cercano.
La fluorescencia detectada se procesa en datos
como información de fluorescencia, para construir imágenes de
fluorescencia que se registran. Los ejemplos del método para la
preparación de imágenes mediante fluorescencia incluyen, por
ejemplo, un método que comprende la etapa de irradiar el tejido
diana en un amplio intervalo, detectar la fluorescencia con una
cámara CCD, y después procesar en imágenes la información de la
fluorescencia obtenida; un método que usa un dispositivo de CT
óptica; un método que usa un endoscopio; o un método que usa una
cámara para el fondo de ojos.
Según el método de formación de imágenes
mediante fluorescencia de la presente invención, se pueden
visualizar enfermedades sistémicas, tumores y vasos sanguíneos sin
dañar al organismo vivo.
La presente invención se explicará de forma más
específica haciendo referencia a los ejemplos sintéticos y a un
ejemplo de ensayo. Sin embargo, el alcance de la presente invención
no está limitado a los siguientes ejemplos. En los ejemplos, los
números de serie de los compuestos corresponden a los de los
compuestos enumerados anteriormente con estructuras químicas.
Más abajo se muestra la ruta sintética del
Compuesto 1.
El material de partida 1 (20,9 g, 0,1 moles), el
ácido 2-bromopropínico (23,0 g, 0,15 moles) y
o-diclorobenceno (20 ml) se calentaron y se
agitaron a 140ºC durante 2 horas. Después de que la reacción estuvo
terminada, a la mezcla de reacción se le añadió acetona (200 ml) y
se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después el cristal
resultante se filtró para obtener el Intermedio 1 (20,3 g,
rendimiento: 56%).
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El Intermedio 1 obtenido anteriormente (10,0 g,
28 mmoles) e hidrocloruro de
1,7-diaza-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno
(3,9 g, 14 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo (70 ml) y agua
(11 ml), y la disolución resultante se añadió con trietilamina (8,4
g, 91 mmoles) y anhídrido acético (8,5 g, 91 mmoles), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción
se le añadió gota a gota ácido clorhídrico 0,1 N (900 ml), y se
filtraron los cristales precipitados. El cristal se purificó
mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de
metileno:metanol = 95:5\sim90:10) para obtener el Intermedio 2
(2,1 g, rendimiento: 12%).
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El Intermedio 2 obtenido anteriormente (21,0 g,
1,5 mmoles), el éster di-t-butílico
monohidratado del ácido L-aspártico (1,3 g, 4,5
mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (40 mg, 0,3
mmoles) se disolvieron en cloruro de metileno (50 ml), y la
disolución se enfrió en hielo. A la disolución resultante se le
añadió hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC) (700 mg, 4 mmoles) y trietilamina (340 mg, 3 mmoles), y se
agitó a 4ºC toda la noche. Se añadió cloruro de metileno (200 ml) y
ácido clorhídrico 1 N (200 ml) a la mezcla de reacción, y después
la capa de cloruro de metileno se extrajo y se lavó con disolución
saturada de cloruro de sodio (200 ml) y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se purificó
mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de
etilo:metanol = 95:5 a 80:20) para obtener el Intermedio 3 (1,1 g,
rendimiento: 64%).
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El Intermedio 3 (500 mg, 0,5 mmoles) se disolvió
en ácido trifluoroacético (5 ml), y se hizo reaccionar a 4ºC toda
la noche, y después el ácido trifluoroacético se evaporó a presión
reducida. Al residuo resultante se le añadió agua (50 ml), y
después los cristales resultantes se recogieron mediante filtración
y se lavaron con agua y acetato de etilo para obtener el Compuesto
1 (390 mg, rendimiento: 90%).
El Compuesto 1 se purificó mediante
cromatografía en columna usando Sephadex (LH-20,
Pharmacia) (eluyente: metanol), para obtener el Compuesto 2.
El Compuesto 1 se aplicó a una columna de resina
de intercambio iónico CR 11 (Mitsubishi Chemical, Co., Ltd.) para
obtener el Compuesto 3.
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RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,98 (s, 12H),
2,70 (d, J=7,2Hz, 4H), 2,80 (t, J=7,2Hz, 4H), 3,30 (MeOH), 4,50 (t,
J=7,2Hz, 4H), 4,60 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,80 (H_{2}O), 6,40 (d,
J=13,2Hz, 2H), 6,63 (dd, J=13,2, 13,2Hz, 2H),
7,40-7,50 (m, 2H), 7,58-7,66 (m,
5H), 7,95-8,07 (m, 6H), 8,20 (d, J=7,2Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,99 (s, 12H),
2,72 (d, J=7,2Hz, 4H), 2,80 (t, J=7,2Hz, 4H), 3,30 (MeOH), 4,50 (t,
J=7,2Hz, 4H), 4,60 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,80 (H_{2}O), 6,38 (d,
J=13,2Hz, 2H), 6,61 (dd, J=13,2, 13,2Hz, 2H),
7,40-7,50 (m, 2H), 7,58-7,67 (m,
5H), 7,96-8,07 (m, 6H), 8,21 (d, J=7,2Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,98 (s, 12H),
2,56-2,65 (m, 4H), 2,75-2,85 (m,
4H), 3,30 (MeOH), 4,45-4,50 (m, 4H), 4,80
(H_{2}O), 6,20 (d, J=13,2Hz, 2H), 6,65 (dd, J=13,2, 13,2Hz, 2H),
7,40-7,50 (m, 2H), 7,58-7,70 (m,
5H), 7,95-8,07 (m, 6H), 8,20 (d, J=7,2Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 5 se sintetizó a partir del
Intermedio 1 y del monohidrato de
1,7-diaza-5-metil-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno,
de manera similar a aquella para el Compuesto 1.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,00 (s, 12H),
2,44 (s, 3H), 2,73 (d, J=7,2Hz, 4H), 2,82 (t, J=7,2Hz, 4H), 3,31
(MeOH), 4,50 (t, J=7,2Hz, 4H), 4,69 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,88
(H_{2}O), 6,41 (d, J=13,2Hz, 2H), 6,65 (d, J=13,2Hz, 2H),
7,43-7,50 (m, 2H), 7,58-7,67 (m,
4H), 7,95-8,05 (m, 4H), 8,10-8,27
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 6 se sintetizó a partir del
Intermedio 1 y del monohidrato de
1,7-diaza-5-metil-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno,
de manera similar a aquella para el Compuesto 1, excepto que se usó
el monohidrato del éster
di-t-butílico del ácido
L-glutámico en lugar del monohidrato del éster
di-t-butílico del ácido
L-aspártico.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
1,80-2,15 (m, 4H), 2,01 (s, 12H), 2,28 (t, J=7,2Hz,
4H), 2,44 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,2Hz, 4H), 3,31 (MeOH),
4,40-4,50 (m, 2H), 4,51 (t, J=7,2Hz, 4H), 4,88
(H_{2}O), 6,42 (d, J=13,2Hz, 2H), 6,65 (d, J=13,2Hz, 2H),
7,42-7,50 (m, 2H), 7,57-7,67 (m,
4H), 7,95-8,05 (m, 4H), 8,10-8,27
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 7 se sintetizó a partir de
2,3,3-trimetilindolenina, de manera similar a
aquella para el Compuesto 1.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,70 (s, 12H),
2,05-2,13 (m, 4H), 2,55 (t, J=7,2Hz, 4H),
2,78-2,92 (m, 4H), 3,30 (MeOH), 4,10 (t, J=7,2Hz,
4H), 4,89 (H_{2}O), 6,45 (d, J=13,2Hz, 2H), 6,50 (J=13,2Hz, 2H),
7,29-7,50 (m, 8H), 7,92 (dd, J=13,2, 13,2 Hz,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 8 se sintetizó a partir de
2,3,3-trimetilindolenina, de manera similar a
aquella para el Compuesto 1, excepto que se usó monohidrocloruro de
1,7-diaza-5-metil-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno
en lugar de monohidrato de
1,7-diaza-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,70 (s, 12H),
1,72-1,90 (m, 8H), 2,35-2,39 (m,
7H), 2,73-2,84 (m, 4H), 3,30 (MeOH), 4,08 (t,
J=7,2Hz, 4H), 4,66 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,89 (H_{2}O), 6,33 (d,
J=13,2Hz, 2H), 6,63 (d, J=13,2Hz, 2H), 7,18-7,50
(m, 8H), 8,05 (dd, J=13,2, 13,2 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 9 se sintetizó a partir de
6-fenil-2,3,3-trimetilindolenina
(sintetizado mediante el método descrito en la memoria descriptiva
de la patente U.S. nº 6.004.536), de manera similar a aquella para
el Compuesto 1.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,75 (s, 12H),
2,05-2,15 (m, 4H), 2,45-2,55 (m,
4H), 2,75-2,84 (m, 4H), 3,30 (MeOH), 4,20 (t,
J=7,2Hz, 4H), 4,80 (H_{2}O), 6,38 (J=13,2Hz, 2H), 6,62 (J=13,2Hz,
2H), 7,43-7,70 (m, 17H), 7,95 (dd, J=13,2, 13,2 Hz,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 10 se sintetizó a partir de
6-bromo-2,3,3-trimetil-indolenina,
de manera similar a aquella para el Compuesto 1.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,68 (s, 12H),
2,00-2,15 (m, 4H), 2,40-2,55 (m,
4H), 2,77-2,92 (m, 4H), 3,30 (MeOH), 4,08 (t,
J=7,2Hz, 4H), 4,82 (m, 2H), 6,38 (J=13,2Hz, 2H), 6,65 (J=13,2Hz,
2H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,50-7,72
(m, 3H), 7,90-8,02 (m, 2H).
\newpage
El Compuesto 11 se sintetizó a partir de
5-fenil-2,3,3-trimetil-indolenina,
en un método similar a aquel para el Compuesto 1.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,78 (s, 12H),
2,39 (s, 3H), 2,70-2,84 (m, 8H), 3,30 (MeOH),
4,30-4,46 (m, 4H), 4,60-4,68 (m,
2H), 6,39 (J=13,2Hz, 2H), 6,66 (J=13,2Hz, 2H),
7,30-7,48 (m, 9H), 7,56-7,72 (m,
3H), 8,05 (J=13,2Hz, 13,2Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestra la ruta sintética del
Compuesto 13 y del Compuesto 14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió en 5 ml de metanol un compuesto
intermedio (375 mg) que se obtuvo haciendo reaccionar
5-sulfo-2,3,3-trimetilindolenina
(preparada según el método descrito en la Publicación No Examinada
de Patente Japonesa (KOKAI) nº (Hei) 2-233658) y
monohidrocloruro de
1,7-diaza-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno
en metanol en presencia de trietilamina y anhídrido acético, y
después se aplicó a una columna llena de una resina de intercambio
catiónico IRC-50 (Organo, eluyente: metanol). El
disolvente se evaporó para dar la forma protónica del ácido
carboxílico. El producto resultante se disolvió en 3 ml de
dimetilformamida, y a la disolución se le añadieron 338 mg (1,2
mmoles) de hidrocloruro de aspartato de dibutilo, 24 mg (0,2
mmoles) de dimetilaminopiridina y 121 mg (1,2 mmoles) de
trietilamina, y después la mezcla se enfrió en un baño de hielo. A
la mezcla se le añadieron 230 mg (2 mmoles) de hidroxisuccinimida
(HOSI) y 288 mg (1,4 mmoles) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), y la mezcla
resultante se agitó toda la noche. A la mezcla de reacción se le
añadieron 200 ml de un disolvente mixto de acetato de etilo/hexano
(1:1), y los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración. Los cristales se purificaron mediante cromatografía en
columna (eluyente: cloruro de metileno:metanol = 10:1 a 2:1) para
obtener un compuesto de diamida (135 mg) y un compuesto de
monoamida (94 mg).
Cada uno de los compuestos resultantes de
diamida (120 mg) y de monoamida (60 mg) se disolvió en 2 ml de ácido
trifluoroacético, y después la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se disolvió en
agua/metanol (1/1 (v/v)), y se purificó mediante cromatografía en
columna usando Sephadex (LH-20, Pharmacia,
eluyente: metanol). Los cristales resultantes se disolvieron en un
pequeño volumen de metanol, y a la disolución se le añadió una
disolución saturada de acetato potásico en metanol. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el
Compuesto 13 (35 mg, rendimiento 7%) y el Compuesto 14 (15 mg,
rendimiento 5%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 1,73 (s, 12H),
2,50-2,65 (m, 4H), 2,68-2,73 (m,
4H), 4,28-4,38 (m, 4H), 4,39-4,50
(m, 2H), 4,90 (D_{2}O), 6,47 (d, J=13,2Hz, 2H), 6,74 (t, J=13,2Hz,
2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60 (t, J=13,2Hz, 1H),
7,80-8,05 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 1,65 (s, 6H),
1,70 (s, 6H), 2,40 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,70
(t, J=7,2Hz, 2H), 4,18-4,30 (m, 4H), 4,90
(D_{2}O), 6,18 (d, J=13,2Hz, 1H), 6,34 (d, J=13,2Hz, 1H),
6,48-6,62 (m, 2H), 7,20 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,30 (d,
J=7,2Hz, 1H), 7,48 (t, J=13,2 Hz, 1H), 7,68-7,95 (m,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestra la ruta sintética del
Compuesto 15.
El material de partida (41,8 g, 0,2 moles) se
disolvió en ácido sulfúrico conc. (156 ml, 2,9 moles) y se hizo
reaccionar a 140ºC durante 1 hora, y después la mezcla se enfrió
hasta 80ºC. Después de añadir la disolución resultante a agua con
hielo (300 ml), se añadió con cuidado a la mezcla una disolución
obtenida disolviendo hidróxido sódico (96,6 g, 2,4 moles) en agua
(100 ml). Los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración y se lavaron con agua (120 ml). Al cristal bruto
resultante se le añadió agua (300 ml) y metanol (100 ml), y la
mezcla se puso a reflujo en agitación durante 30 minutos, y después
se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los cristales resultantes
se recogieron por filtración y se lavaron con agua (100 ml) y
metanol (120 ml) para obtener el Intermedio 5 (37,9 g, rendimiento:
66%).
El Compuesto 15 se obtuvo a partir del
Intermedio 5 en un método similar a aquel para el Compuesto 13.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,00 (s, 12H),
2,72 (d, J=7,2Hz, 4H), 2,82 (t, J=7,2Hz, 4H), 3,30 (MeOH), 4,58 (t,
J=7,2Hz, 4H), 4,70 (t, J=7,2Hz, 4H), 4,86 (H_{2}O), 6,42 (d,
J=13,2Hz, 2H), 6,62 (dd, J=13,2, 13,2Hz, 2H),
7,62-7,70 (m, 3H), 7,95-8,12 (m,
6H), 8,28 (d, J=7,2Hz, 2H), 8,42 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
11
A continuación se muestra la ruta sintética del
Compuesto 23 de referencia.
Se calentaron y agitaron a 160ºC durante 6 horas
5-sulfo-2,3,3-trimetilindolenina
(sintetizada según el método descrito en la Publicación No
Examinada de Patente Japonesa (KOKAI) nº (Hei)
2-233658) (24,0 g, 0,1 moles), ácido
2-bromopropiónico (23,0 g, 0,15 moles) y
trietilamina (10,1 g, 0,1 moles). Después de que la reacción estuvo
terminada, se añadió metanol (200 ml) a la mezcla de reacción y se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y después los cristales
resultantes se recogieron mediante filtración para obtener el
Intermedio 6 (6,0 g, rendimiento: 19,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el Intermedio 1 (3,1 g, 10 mmoles)
obtenido anteriormente y el monohidrocloruro de
1,7-diaza-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno
(Publicación No Examinada de Patente Japonesa (KOKAI) nº (Hei)
8-295658) (1,5 g, 5 mmoles) en metanol (20 ml), y a
la disolución resultante se le añadió trietilamina (2,5 g, 25
mmoles) y anhídrido acético (4,6 g, 45 mmoles), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de
reacción se le añadió acetato de sodio (3,3 g, 33 mmoles), y se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales
resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con metanol
(20 ml) para obtener el Compuesto 23 de referencia (2,0 g,
rendimiento: 50,0%).
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta (ppm) 1,60 (s,
12H), 2,30 (s, 3H), 2,60 (t, 4H, J=7,2Hz), 4,20 (t, 4H, J=7,2Hz),
6,25 (d, 2H, J=14,5Hz), 6, 55 (dd, 2H, 14,5, 14,5Hz), 7, 25 (d, 2H,
J=7,0Hz), 7,70-7,80 (m, 4H), 8,00 (dd, 2H, J=14,5,
14,5Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
A continuación se muestra la ruta sintética del
Compuesto 25 de referencia y del Compuesto 26 de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 7 se sintetizó a partir de
5-sulfo-2,3,3-trimetilindolenina
y ácido bromoacético en un método similar a aquel para el
Intermedio 6 (16,6 g).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 25 de referencia se sintetizó a
partir del Intermedio 7 y del Intermedio 8 (obtenido según el
método descrito en Zh. Org. Khim., 13, p. 1189-1192,
1977), en un método similar a aquel para el Compuesto 23 de
referencia (15,0 g).
MS(FAB-, glicerina) m/z = 844.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 25 de referencia (4,2 g, 5 mmoles)
y trietilamina (1,0 g) se añadieron a agua (20 ml), y entonces a la
disolución obtenida se le añadió ácido
o-mercaptobenzoico (0,93 g, 6 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla obtenida se le
añadió acetato de potasio (2,0 g, 20 mmoles), y después se le
añadió etanol (20 ml), el cristal resultante se filtró para obtener
el Compuesto 26 de referencia (1,3 g, rendimiento: 27%).
MS(FAB-, glicerina) m/z = 962.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 de
referencia
A continuación se muestra la ruta sintética del
Compuesto 32 de referencia.
Se disolvió monohidrocloruro de
4-bromofenilhidrazina (73,8 g, 0,33 mmoles) y
3-metil-2-butanona
(33,2 g, 0,40 mmoles) en etanol (450 ml), y a la disolución
resultante se le añadió ácido sulfúrico conc. (7,5 ml) y se puso a
reflujo con agitación durante 8 horas. Después de enfriar la mezcla
hasta la temperatura ambiente, la disolución se concentró hasta 100
ml a presión reducida. Al residuo, se añadió agua (400 ml) y acetato
de etilo (400 ml), y después el pH de la capa acuosa se ajustó a 7
a 8 con disolución de hidróxido sódico. La disolución resultante se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de
cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 5:1 a 1:1),
para obtener el Intermedio 9 como un líquido marrón (58,6 g,
rendimiento 76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el Intermedio 9 (4,76 g, 20 mmoles) y
ácido tiofenborónico (3,84 g, 30 mmoles) a dimetilformamida (50
ml), y a la disolución resultante se le añadió
tetraquisfenilfosfinapaladio (1,16 g, 9 mmoles) y cloruro de cesio
(13,3 g, 40 mmoles), y se calentó y agitó en atmósfera de nitrógeno
a 100ºC durante 4 horas. Después de añadir agua (200 ml), la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con disolución
saturada de cloruro de sodio, y después la capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo =2:1 a 1:1), para obtener
el Intermedio 10 como un sólido marrón (2,8 g, rendimiento:
58%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el Intermedio 10 (1,40 g, 6 mmoles) y
trietilamina (0,59 g, 6 mmoles) a dimetilformamida (3 ml), y a la
mezcla se le añadió gota a gota cloruro de
2-cloroetanosulfonilo (1,42 g, 9 mmoles) con
enfriamiento con hielo. Después de que la agitación se continuó a
temperatura ambiente durante 30 minutos, a la disolución se le
añadió una disolución obtenida disolviendo hidróxido de sodio (0,23
g, 6 mmoles) a agua (2 ml), y se agitó adicionalmente a temperatura
ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le añadió acetato de etilo,
y la capa superior se eliminó por decantación. El residuo se secó
para obtener el Intermedio 11. El Intermedio 11 se usó en la
siguiente reacción sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 11 obtenido anteriormente y el
monohidrocloruro de
1,7-diaza-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno
se disolvieron en metanol (5 ml), y a la disolución resultante se
le añadió trietilamina (160 mg, 2 mmoles) y ácido acético anhidro
(230 mg, 2 mmoles), y después la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 7 horas. A esta mezcla se le añadió acetato de
etilo (20 ml), y los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración y se lavaron con acetato de etilo (10 ml). Los cristales
se disolvieron en metanol (10 ml), y después a la disolución se le
añadió una disolución saturada de acetato de potasio en metanol (10
ml). Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y
se lavaron con metanol. Los cristales se purificaron mediante
Sephadex LH-20 (diluyente: metanol) para obtener el
Compuesto 32 de referencia (15 mg, rendimiento: 2% (a partir del
Intermedio 2)).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta (ppm) 1,75 (s,
12H), 3,25 (t, 4H, J=7,2Hz), 4, 50 (t, 4H, J=7,2Hz), 6,40 (d, 2H,
J=14, 5Hz), 6,63 (dd, 2H, 14,5, 14,5Hz), 7,07-7,12
(m, 2H), 7,33-7,45 (m, 6H),
7,53-7,75 (m, 5H), 7,96 (dd, 2H, J=14,5, 14,5Hz)
MS(FAB-, Glicerina) m/ z = 760.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14
A continuación se muestra la ruta sintética del
Compuesto 33 de referencia.
El Intermedio 12 se sintetizó a partir del
Intermedio 9 y dihidroxifenilborano, en un método similar a aquel
para el Intermedio 10 (3,6 g, rendimiento: 77%).
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 12 (1,40 g, 6 mmoles) y
1,4-butanosulfona (1,22 g, 9 mmoles) se disolvieron
en dimetilacetamida (2 ml), y la disolución se agitó a 135ºC
durante 5 horas. A la disolución se le añadió acetato de etilo (20
ml) y se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después los
cristales precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de
etilo para obtener el Intermedio 13 (10 ml) (1,84 g, rendimiento:
84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el Intermedio 13 (1110 mg, 3
mmoles) y el monohidrocloruro de
1,7-diaza-1,7-difenil-1,3,5-heptatrieno
(285 mg, 1 mmol) en metanol (5 ml), y a la disolución resultante se
le añadió trietilamina (480 mg, 5 mmoles) y ácido acético anhidro
(670 mg, 7 mmoles, y después se agitó a temperatura ambiente durante
7 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (10
ml), y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración
y se lavaron con acetato de etilo (10 ml). Los cristales se
disolvieron en metanol (5 ml) y se les añadió una disolución
saturada de acetato de potasio en metanol (10 ml), y los cristales
precipitados se filtraron y se lavaron con 5 ml. El cristal se
purificó con Sephadex LH-20 (diluyente: metanol)
para obtener el Compuesto 33 de referencia (250 mg, rendimiento:
30%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta (ppm) 1,80 (s,
12H), 1,95-2,05 (m, 8H), 2,90 (t, 4H, J=7,2Hz), 4,20
(t, 4H, J=7,2Hz), 6,38 (d, 2H, J=14,5Hz), 6,62 (dd, 2H, 14,5,
14,5Hz), 7,30-7,48 (m,8H), 7,60-7,74
(m, 9H), 7,93(dd, 2H, J=14,5,14,5Hz) MS(FAB-, alcohol
nitrobencílico) m/z = 803.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
15
El Compuesto 34 de referencia se sintetizó a
partir del Intermedio 9 y ácido
4-metilmercaptofenilborónico, en un método similar
a aquel para el Compuesto 33 de referencia (15 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta (ppm) 1,68 (s,
12H), 1,95-2,10 (m, 8H), 2,50 (s, 6H), 3,00 (t, 4H,
J=7,2Hz), 4,10 (t, 4H, J=7,2Hz), 6,30 (d, 2H, J=14,5Hz), 6,62 (dd,
2H, 14,5, 14,5Hz), 7,20-7,70 (m, 19H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
16
A continuación se muestra la ruta sintética del
Compuesto 35 de referencia.
Se añadieron 25,0 g de
3-aminodifenilo (0,15 moles) a 100 ml de ácido
trifluoroacético, y la mezcla se enfrió hasta la temperatura
interna de 0ºC. A la mezcla se le añadió gota a gota una disolución
obtenida disolviendo 10,2 g de nitrito de sodio (0,15 moles) en 100
ml de agua, mientras la temperatura de la mezcla de reacción se
mantenía por debajo de 5ºC. Después de que la adición gota a gota
estuvo terminada, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante
15 minutos, y después a la mezcla se le añadió una disolución
obtenida disolviendo 100 g de cloruro estánnico (0,54 moles) en 50
ml de ácido clorhídrico concentrado, mientras que la temperatura de
la mezcla de reacción se mantenía por debajo de 10ºC. Después de
terminar la adición gota a gota, los cristales precipitados
mediante adición de 250 ml de agua se recogieron por filtración y se
lavaron con 200 ml de cloruro de metileno. El Intermedio 14
resultante se secó y se usó para la síntesis del Intermedio 15 sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 14 obtenido anteriormente
(cantidad total) y 12,9 g de
3-metil-2-butanona
(0,15 moles) se añadieron a 140 ml de ácido acético, y la mezcla se
calentó con agitación durante 2 horas y 30 minutos. Después de que
la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, los cristales
precipitados se eliminaron por filtración, y el filtrado se
concentró a presión reducida hasta un cuarto del volumen. Al residuo
se le añadió 300 ml de agua y 300 ml de ácido acético, y los
precipitados insolubles se eliminaron por filtración usando celita.
El precipitado se extrajo con acetato de etilo (300 ml, 200 ml x 2),
y el extracto se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio y con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de
sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: hexano:acetato de etilo = 3:1 a 2:1). El cristal obtenido
se recristalizó en 50 ml de hexano para obtener el Intermedio 15.
1,3 g (rendimiento: 4%).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 35 de referencia se sintetizó a
partir del Intermedio 15 en un método similar a aquel para el
Intermedio 13 y para el Compuesto 33 de referencia (65 mg).
MS(FAB-, Glicerina) m/z = 842,804.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta (ppm) 1,70 (s,
12H), 1,90-2,00 (m, 8H), 2,90 (t, 4H, J=7,2Hz), 4,10
(t, 4H, J=7,2Hz), 6,22 (d, 2H, J=14,5Hz), 6,55 (dd, 2H, 14,5,
14,5Hz), 7,30-7,60 (m, 17H), 7,77 (dd, 2H, J=14,5,
14,5Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
Ensayo
Se injertaron subcutáneamente trozos de tejido
tumoral de carcinoma de colon de ratón (carcinoma de colon 26) en
la mama izquierda de ratones atímicos BALB/c (5 semanas, Clea Japan,
Inc.). Diez días después, cuando el tumor creció hasta un diámetro
de alrededor de 8 mm, los ratones se sometieron al ensayo. Como
fuente de luz de excitación de fluorescencia, se usó un láser de
zafiro de titanio. Los ratones del ensayo se expusieron
uniformemente a la luz del láser usando una guía de luz de tipo
anillo (Sumita Optical Glass Co.) en la que la dispersión de la
irradiación estaba dentro del 10%. La salida de la potencia de
irradiación se ajustó de forma que la potencia fuese alrededor de
40 \muW/cm^{2} cerca de la superficie de la piel de los ratones.
La fluorescencia se excitó a la longitud de onda de excitación
máxima de cada compuesto, y la emisión de la fluorescencia de los
ratones se detectó y fotografió a través de un filtro de corte de
longitud de onda corto (IR84, IR86, Fuji Photo Film CO., LTD.) con
una cámara CCD (C4880, Hamamatsu Photonics K.K.). El filtro de
corte se seleccionó para que se adecuase a la longitud de onda de
excitación del compuesto. El tiempo de exposición se ajustó
dependiendo de la intensidad de la fluorescencia de cada compuesto.
El Compuesto 2, como compuesto de ensayo (0,5 mg/ml), se disolvió
en disolución salina fisiológica o en tampón de fosfato (pH 7,4) y
se administró a los ratones vía una vena de la cola a una dosis de
5,0 mg/kg. A un tiempo dado después de la administración del
compuesto de ensayo, los ratones se anestesiaron con éter dietílico,
y se fotografiaron las imágenes de la luz fluorescente de todo el
cuerpo de los ratones. Para comparación, se administró cada uno de
ICG (5 mg/kg, i.v.) y el siguiente compuesto (Compuesto A), y la
formación de imágenes se llevó a cabo de la misma manera que antes.
Los resultados se muestran en las Figs. 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 2 dio imágenes claras de los
tumores a un tiempo más corto después de la administración, en
comparación con los compuestos de referencia. La posición del tumor
no estaba clara dentro de la hora después de la administración de
los compuestos de referencia. Mientras, el Compuesto 2 dio con éxito
imágenes claras del tumor a un tiempo de 10 a 30 minutos después de
la administración, y se reveló como altamente eficaz como agente de
contraste fluorescente (Fig. 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de
Ensayo
Se prepararon ratones que tienen tumores de la
misma manera que en el Ejemplo 1 del Ensayo, y las condiciones para
la irradiación fueron las mismas que las explicadas en el Ejemplo 1
del Ensayo. El Compuesto 5, Compuesto 7 y Compuesto 10 se usaron
como compuestos de ensayo. Cada uno de los compuestos de ensayo (0,5
mg/ml) se disolvió en disolución salina fisiológica o en tampón de
fosfato (pH 7,4) y se administró a los ratones vía una vena de la
cola a una dosis de 5,0 mg/kg. Para comparación, se administró a los
ratones el siguiente compuesto (Compuesto B, 5 mg/kg, i.v.).
La luz se generó usando un sistema de láser de
estado sólido, pulsado, ajustable, que consiste en un oscilador
paramétrico óptico (OPO) bombeado mediante el tercer armónico de un
láser de Nd:Yag (Coherent Inc.). Se escogió una longitud de onda de
excitación de \lambda ex = 740 nm, y se guió con una fibra óptica
hasta los ratones atímicos que contienen el tumor. Se obtuvo la
imagen de la excitancia fluorescente específica del colorante
usando una combinación de filtro (Corion) y una cámara CCD
intensificada (Roper Scientific.) a diferentes tiempos después de
la administración del colorante (Fig. 4). Las imágenes mediante
fluorescencia se tomaron antes de la administración y a 1 min., 10
min., 30 min., 60 min., 2 horas, 4 horas, 24 horas después de la
administración intravenosa del colorante vía la vena de la cola
lateral, a una dosis estándar de 5 mg/kg. En los primeros 60
minutos, la temperatura corporal de los animales se mantuvo a 38ºC
con una almohadilla calefactora. Las propiedades de las imágenes
mediante fluorescencia de los compuestos se comparó en modelos de
tumores de ratones atímicos. Los resultados se muestran en las Figs.
5 a 8. El Compuesto 5, Compuesto 7 y Compuesto 10 dieron imágenes
claras de tumores a un tiempo más corto después de la
administración, en comparación con el compuesto de referencia
(Compuesto B). La posición del tumor no estaba clara dentro de la
hora después de la administración del compuesto de referencia (Fig.
8), mientras que los compuestos de la presente invención dieron con
éxito imágenes claras del tumor a un tiempo de 10 a 30 minutos
después de la administración (Figs. 5 a 7) y revelaron ser muy
eficaces como agentes de contraste fluorescentes.
\vskip1.000000\baselineskip
El agente de contraste fluorescente del
infrarrojo cercano de la presente invención puede emitir
fluorescencia en el infrarrojo cercano mediante una luz de
excitación. La fluorescencia del infrarrojo cercano es superior en
permeabilidad a través de los tejidos biológicos, y por lo tanto el
agente permite la detección de una lesión en una parte profunda de
un cuerpo vivo.
Claims (11)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, o un
grupo arilo sustituido o no sustituido, y R^{1} y R^{2}, y/o
R^{7} y R^{8}, se pueden unir entre sí para formar un
anillo;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, un grupo
arilo sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, o un grupo heteroarilo
sustituido o no sustituido, en el que el grupo heteroarilo se
selecciona de un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo
furilo, un grupo benzofurilo, un grupo pirrolilo, un grupo
imidazolilo, y un grupo quinolilo, y sus sustituyentes se
seleccionan de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} halogenado, un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilen
C_{1}-C_{6}-dioxi, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, un grupo
amino no sustituido, un grupo amino sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo sulfo, y un grupo ciano, y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y
R^{12} se pueden unir entre sí para formar un anillo;
m^{1} representa 0 ó 1;
m^{2} representa 0 ó 1;
m^{3} representa 0 ó 1;
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5},
L^{6}, y L^{7} representan independientemente un grupo metino
sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando dos o más
de los grupos metino tengan sustituyentes, los sustituyentes se
puedan unir entre sí para formar un anillo;
M representa un átomo de hidrógeno, un metal, o
una sal de amonio cuaternario;
n representa un número entero de 1 a 7,
necesario para neutralizar la carga,
X^{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{15} sustituido o no sustituido, o un
grupo arilo sustituido o no sustituido, y X^{1} es un grupo
representado por la siguiente fórmula (i):
en la que Y^{1} y Y^{2}
representan independientemente un grupo enlazante divalente,
sustituido o no sustituido, X^{1} y X^{2} en total tienen 2 a 4
grupos carboxilo, para uso en un método de formación in vivo
de imágenes mediante
fluorescencia.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada uno de m^{1}, m^{2} y m^{3} es 1, para uso en un
método de formación in vivo de imágenes mediante
fluorescencia.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que X^{1} y X^{2} representan independientemente un grupo
representado por la siguiente fórmula (i):
en la que Y_{1} y Y_{2}
representan independientemente un grupo divalente sustituido o no
sustituido, para uso en un método de formación in vivo de
imágenes mediante
fluorescencia.
4. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, y R^{12} es un
grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo
sustituido o no sustituido, para uso en un método de formación in
vivo de imágenes mediante fluorescencia.
5. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Y^{1} representa
-(CH_{2})_{p}CONH-, en el que p representa un número
entero de 1 a 4, e Y^{2} representa -(CH_{2})- o
-(CH_{2})_{2}-, para uso en un método de formación in
vivo de imágenes mediante fluorescencia.
6. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para uso en la formación de imágenes de
tumores.
7. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para uso en angiografía.
8. Un agente de contraste fluorescente del
infrarrojo, que comprende un compuesto según se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de una composición para
uso en la formación de imágenes mediante fluorescencia de un cuerpo
vivo.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que la
composición es para uso en la formación de imágenes de tumores.
11. Uso según la reivindicación 9, en el que la
composición es para uso en angiografía.
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