ES2306010T3 - Biorreactor desechable. - Google Patents

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Abstract

Fermentador que comprende un recipiente de plástico que tiene una o más paredes selladas, una o más entradas (10A, B) y una o más salidas (12) que están formadas en la pared o paredes del recipiente, por lo menos una (10A) de la entrada o entradas (10A, B) está formada en una pared inferior (8) del recipiente, y está adaptada para conectarse a una fuente de gas, uno o más dispositivos de distribución de gas (20; 32A, B) formados dentro del cuerpo del recipiente adyacentes a dicha por lo menos una entrada de gas (10A), y un filtro (16) montado entre dicha por lo menos una entrada de gas (10A) y la fuente del gas, caracterizado porque dicho filtro (16) es hidrófobo.

Description

Biorreactor desechable.
La presente invención se refiere al campo de la fermentación. Más particularmente, se refiere a un fermentador o biorreactor desechable que tiene un distribuidor de gas incorporado y un dispositivo para inhibir el reflujo o las fugas a través del distribuidor de gas.
Antecedentes de la invención
Tradicionalmente, la industria biofarmacéutica ha usado sistemas y tuberías de acero inoxidable en sus procedimientos de fabricación, ya que los mismos pueden esterilizarse por vapor y pueden ser reutilizados.
Frecuentemente, el coste de un sistema de este tipo es prohibitivo. Además, dichos sistemas son estáticos, estando, frecuentemente, soldados entre sí, y no pudiéndose reconfigurar fácilmente.
La industria ha comenzado a explorar un planteamiento alternativo, a saber, el uso de bolsas y tuberías individuales de plástico, desechables, para sustituir el tradicional acero inoxidable. Esto permite disponer de la flexibilidad para reordenar estos sistemas con un coste mínimo. Adicionalmente, el coste de capital inicial es varias veces menor que el del acero inoxidable, permitiendo que se fabriquen productos biofarmacéuticos en cantidades menores, consiguiendo que estén disponibles agentes terapéuticos nuevos que, antes de este avance, no estaban justificados desde el punto de vista económico, y permitiendo la expansión de la fabricación por contrato de dichos productos o cuando la demanda requiera rápidamente una capacidad adicional.
Un aspecto de las plantas biofarmacéuticas desechables ha sido el biorreactor, el cual requiere un suministro estable de gas y nutrientes, y la eliminación de productos residuales y gases expulsados. Adicionalmente, un movimiento constante de las células que se encuentran en el reactor ayuda a proporcionar una mezcla constante del contenido.
Un sistema para un biorreactor ha consistido en usar una mesa grande, equipada con motores o equipos hidráulicos sobre los cuales se sitúa una bolsa de biorreactor. Los motores/equipos hidráulicos hacen bascular la bolsa proporcionando un movimiento constante de las células. Adicionalmente, la bolsa tiene un tubo de suministro de gas y nutrientes, y un tubo de gases residuales y productos residuales, que posibilitan el suministro de nutrientes y gases, tales como aire para organismos aerobios, y la eliminación de residuos, tales como gases respirados, dióxido de carbono y similares. Los tubos están dispuestos para funcionar con el movimiento de la bolsa con vistas a posibilitar un movimiento uniforme de los gases y fluidos/sólidos. Véase la patente U.S. 6.191.913.
Un sistema de este tipo requiere el uso de equipos con una alta inversión de capital, con componentes que son susceptibles de desgastarse. Adicionalmente, el tamaño de la bolsa que se puede usar con la mesa está limitado por el tamaño de la mesa y la capacidad de elevación de sus motores/equipos hidráulicos.
Un sistema alternativo hace uso de una bolsa flexible larga de tipo tubo que tiene ambos extremos fijados a brazos móviles, de tal manera que la bolsa, después de su llenado, queda suspendida hacia abajo desde los brazos móviles, en forma de U. A continuación, los brazos se mueven de forma alterna hacia arriba o hacia abajo, uno con respecto al otro, para provocar un movimiento basculante y un movimiento del fluido dentro de la bolsa. Si se desea, la sección central puede contener una constricción para conseguir una acción de mezcla más íntima.
Este sistema requiere el uso de una bolsa especialmente conformada y de un equipo elevador hidráulico o de otro tipo para conseguir el movimiento del líquido. Adicionalmente, debido a consideraciones relacionadas con el peso, el tamaño y el volumen de la bolsa están limitados por la capacidad de elevación del equipo y la resistencia de la bolsa.
Se ha presentado una mejora mediante el uso de una o más bolsas que tienen la capacidad de ser presurizadas o deshinchadas selectivamente en combinación con una bolsa de biorreactor desechable, tal como un fermentador, una bolsa de mezcla, una bolsa de almacenamiento, y similares. La(s) bolsa(s) de presión puede(n) rodear una parte externa seleccionada de la bolsa, o puede(n) estar contenida(s) dentro de una parte interna de dicha bolsa. Presurizando y deshinchando selectivamente la(s) bolsa(s) de presión, se puede lograr el movimiento de fluido en la bolsa, garantizando de este modo la suspensión celular, la mezcla y/o la transferencia de gases y/o nutrientes/excrementos dentro de la bolsa, sin esfuerzos de cizallamiento dañinos ni generación de espuma.
Alternativamente, se puede seleccionar una bolsa estática (no móvil) que contenga un pulverizador u otro dispositivo para introducir un gas en la bolsa. El gas provoca el movimiento del fluido en la bolsa, así como la mezcla y transferencia de gases, nutrientes y productos residuales.
El documento US 5.565.015 hace uso de un tubo poroso hinchable, plano, que está sellado en un recipiente de plástico. El tubo se hincha bajo presión de gas, y permite que el gas fluya hacia la bolsa. Cuando no se aplica el gas, el tubo se desploma y cierra sustancialmente los poros del tubo plano para evitar fugas de la bolsa.
El documento US 6.432.698, en el que se basa la parte del preámbulo de la reivindicación 1, también inserta y sella un tubo en un difusor de gas dentro de la bolsa. Parece que se debe mantener una presión de gas positiva y constante para evitar que cualquier líquido del interior de la bolsa entre en el difusor, y a continuación en la tubería de gas, y finalmente en la bomba de aire, ya que no se muestra ninguna válvula u otros medios para evitar el reflujo.
Ambos sistemas mencionados pueden presentar posibilidades de fugas del líquido en el recipiente, lo cual potencialmente puede contaminar el contenido de la bolsa de los componentes de aguas arriba del sistema, tales como el sistema de suministro de gas. Adicionalmente, ambos sistemas introducen un componente independiente para la distribución de gas.
La presente invención proporciona un dispositivo que supera estos defectos.
Sumario de la invención
La presente invención es un biorreactor o fermentador según se define en la reivindicación 1. El filtro hidrófobo actúa de manera que purifica el gas que entra en el recipiente para evitar la introducción de contaminantes, tales como microbios, en el recipiente. El mismo actúa también como una válvula, evitando que el líquido de la bolsa pase a través de su estructura hidrófoba, impidiendo de este modo todo reflujo cuando, sobre la bolsa, no se está aplicando una presión positiva desde el suministro de gas. El dispositivo de distribución se forma preferentemente, por ejemplo, mediante unión mutua de las dos superficies parietales encaradas del recipiente en posiciones discretas y separadas entre sí para formar una serie de lumbreras de gas al resto del recipiente.
En una realización, el dispositivo está formado de plástico flexible o semi-rígido, con su borde o bordes de las paredes soldados entre sí para formar un recipiente cerrado. La entrada o entradas o la salida o salidas bien se pueden formar en el plástico, cuando se elabora, o bien se pueden añadir, según se requiera, con el sellado adecuado.
En otra realización, la pared inferior del recipiente tiene un estrechamiento gradual descendente, bien en un lateral o bien en ambos laterales, o una pared inferior redondeada para eliminar cualquier espacio muerto en las esquinas.
En una realización adicional, el recipiente está formado de plástico semi-rígido, en un diseño bivalvo de dos piezas que están soldadas entre sí por los bordes de sus paredes adyacentes.
En los dibujos
La Figura 1 muestra una vista en sección transversal de una primera realización de la presente invención.
La Figura 2A muestra una vista en sección transversal de una segunda realización de la presente invención.
La Figura 2B muestra una vista en sección transversal de otra realización de la presente invención.
La Figura 3 muestra una vista en sección transversal de otra realización de la presente invención.
La Figura 4 muestra una vista en sección transversal de otra realización de la presente invención.
La Figura 5 muestra una vista en sección transversal de otra realización de la presente invención.
La Figura 6 muestra una vista en sección transversal de otra realización de la presente invención.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a un fermentador o biorreactor desechable. La Figura 1 muestra una primera realización de la presente invención. Tal como se muestra, el dispositivo está compuesto por una bolsa 2 que tiene dos paredes laterales sustancialmente verticales 4, una pared superior 6 y una pared inferior 8. En una o más paredes de la bolsa 2 se forman una o más entradas 10A-B y una o más salidas 12. En la parte de más abajo de la pared inferior 8 del recipiente 2 está situada una entrada para gas 10A. Fijado a la entrada 10A, y situado aguas arriba de la entrada 10A se encuentra un filtro hidrófobo 16. Conectada al otro extremo del filtro 16 se encuentra una tubería de gas 18 para suministrar aire y/u otros gases al recipiente 2. En el recipiente, contiguos a la pared inferior 8, está formada una serie de uno o más dispositivos 20 de distribución de gas. El dispositivo o dispositivos están diseñados para permitir que el gas entre en el recipiente, por zonas adyacentes a la entrada 10A. Los dispositivos forman una o más lumbreras de gas 22 que distribuyen el gas por todo el recipiente antes de que el mismo entre en el resto de este último. Preferentemente, tal como se muestra, existe una pluralidad de estos dispositivos 20 que forman una serie de dos o más lumbreras de gas 22 para maximizar este efecto de distribución.
La entrada o entradas 10 y la salida o salidas 12 se pueden formar como parte del propio recipiente, o se pueden fijar a la bolsa y sellar de forma hermética a los líquidos en las paredes para evitar cualquier fuga. Los dispositivos más habituales que se pueden usar para formar la entrada o entradas y la salida o salidas son tubos de plástico, espigas para mangueras y conexiones luer que se pueden soldar a la(s)
pared(es) del recipiente. También resultarán evidentes fácilmente otros dispositivos, y los mismos deben considerarse como incorporados al presente documento. Estos dispositivos se pueden soldar a la(s) pared(es) mediante termosoldadura o mediante soldadura por vibración, adhesivos, disolventes, sobremoldeo de juntas herméticas de plástico y similares, tales como las que se usan habitualmente en la industria de estos recipientes.
Tal como se muestra en la Figura 1, la pared inferior 8 tiene un estrechamiento gradual descendente 14 en cada una de las paredes laterales 4. Esto se usa para evitar la formación de zonas muertas para la circulación dentro del recipiente. Aunque este es un diseño preferido, también se puede usar una pared inferior plana, especialmente si se considera que la mezcla es adecuada o no necesaria para su uso. Otras realizaciones alternativas incluyen una pared inferior 8 que tiene un único estrechamiento gradual lineal descendente 14A hacia una de las paredes laterales 4, tal como se muestra en la Figura 2A, o puede tener una pared inferior redondeada 8B, tal como se muestra en la Figura 2B. También se pueden usar otros diseños.
El dispositivo o dispositivos 20 de distribución de gas se forman a partir de las paredes del propio recipiente. Esto se puede lograr, por ejemplo, sellando selectivamente entre sí partes de paredes opuestas, adyacentes, por ejemplo, mediante el uso de termosoldadura, soldadura por vibración, adhesivos y similares, para que las mismas queden fijadas permanentemente entre sí, y el gas deba fluir en torno a ellas para elevarse a través del recipiente. Preferentemente, la disposición de los dispositivos se ajusta a la forma de la pared inferior 8. Alternativamente, tal como se muestra en la Figura 3, los mismos se pueden disponer en una fila horizontal con independencia de la configuración de la pared inferior 8.
En la presente invención se puede usar cualquier filtro que contenga una membrana hidrófoba. La membrana puede ser inherentemente hidrófoba, tal como de resina de poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF), de polietersulfona (PES) o resina de PTFE, o se puede tratar, por ejemplo, mediante un revestimiento reticulado o de polimerización por injerto de un tratamiento superficial, bien para convertir al polímero en hidrófobo o bien para proporcionar el nivel deseado de hidrofobicidad. Dichos filtros son bien conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, filtros de cartuchos filtrantes DURAPORE® ó filtros de cartuchos hidrófobos AERVENT®, disponibles en Millipore Corporation de Billerica, Massachusetts. El filtro proporciona una funcionalidad doble en la presente invención. El mismo actúa como filtro para cualquier gas que entre en el fermentador con vistas a impedir que el polvo, partículas o bacterias (cuando se selecciona un filtro que tiene un tamaño de poro nominal menor que 0,22 micras) entren y potencialmente contaminen el fermentador. Más importante todavía, como el mismo es hidrófobo, evitará que el líquido abandone el fermentador a través de la entrada de gas en el caso de que la presión de gas bien esté desactivada o bien sea inferior a la presión estática o de altura aplicada por el líquido en el fermentador. En la mayoría de aplicaciones, la selección de un filtro de dimensiones adecuadas con el nivel deseado de hidrofobicidad significa también que no es necesario usar una válvula entre el fermentador y el suministro de gas, y, en su lugar, se puede usar la resistencia inherente de la membrana del filtro para que actúe como válvula. Por ejemplo, un cartucho filtrante de DURAPORE® tiene la capacidad de resistir un diferencial de presión del agua de aproximadamente 206,84 kPa (30 psi), lo cual significa que es capaz de sustentar una gran columna de agua o de líquidos similares. La clave consiste en seleccionar un filtro, y usarlo con un volumen de líquido tal que la presión de altura del líquido en el fermentador no llegue hasta o supere la presión de intrusión de la membrana dentro del cartucho filtrante.
El recipiente se puede formar de dos láminas planas de material que se unan mediante aplicación de calor, se suelden por vibración, se peguen o se solvaten a lo largo de sus bordes externos adyacentes. Alternativamente, el mismo se puede formar de un tubo de plástico de manera que únicamente es necesario soldar entre sí las paredes superior 6 e inferior 8. En otra realización, se puede usar una única lámina, y la misma se puede plegar por la mitad sobre sí misma, de manera que sea necesario soldar entre sí las paredes laterales 4 y la pared superior 6.
En la realización de la Figura 4, el recipiente está formado de dos mitades moldeadas, 30A y B, que, a continuación, se sueldan entre sí a lo largo de sus bordes externos adyacentes. Los dispositivos distribuidores de gas 32A y 32B están moldeados también en las mitades respectivas 30A y 30B. Cuando las dos mitades 30A y B se sueldan entre sí, las dos mitades 32A y B de los distribuidores también están preferentemente en contacto mutuo. Si se desea, las mismas se pueden soldar entre sí también mediante aplicación de calor, disolventes, adhesivos o soldadura por vibración. Alternativamente, las mismas se pueden moldear con elementos característicos que se interconecten mutuamente, tales como, partes macho/hembra (por ejemplo, chaveta y chavetero) en las mitades respectivas para sujetarlas juntas.
Preferentemente, en el diseño de la realización de la Figura 4, el dispositivo es una única pieza moldeada, conectada mediante una parte articulada 34, tal como se muestra. A esto se le hace referencia habitualmente como caja bivalva. Alternativamente, si se desea, las mismas pueden ser dos piezas independientes.
La Figura 5 muestra el diseño de la Figura 4 en una vista plana frontal después del ensamblaje. Tal como puede observarse, el diseño es esencialmente idéntico al de las Figuras 1 a 3, y funciona de la misma manera. Se muestran también las lumbreras de gas 36 entre los dispositivos de distribución de gas 32 A/B.
La Figura 6 muestra el diseño de la Figura 4 en una vista en sección transversal a través de la línea central, después del ensamblaje. Tal como puede observarse, en cuanto al diseño, es esencialmente idéntico al de las Figuras 1 a 3, y funciona de la misma manera. Aunque, debido al corte de sección transversal seleccionado, las lumbreras de gas 36 no se muestran, las mismas existen a cada lado del dispositivo de distribución 32A/B.
Los materiales usados en la presente invención para realizar el recipiente pueden ser los correspondientes usados típicamente en la industria biofarmacéutica para biorreactores, fermentadores, bolsas de almacenamiento y similares, desechables. Dichos materiales y/o bolsas están disponibles en una variedad de proveedores, tales como Stedim SA de Francia, e Hyclone de Logan, Utah. El tamaño de estas bolsas está comprendido entre unos pocos litros y 2.000 litros, o más. Las mismas se realizan típicamente a partir de películas plásticas de múltiples capas (extrudidas o estratificadas), tales como, polietileno, polipropileno, copolímeros de EVA, EVOH, PET, PETG, polímeros especiales o sujetos a derechos de propiedad, tales como la película HyQ CX-14 disponible en Hyclone, la cual es una película multicapa coextruída con una capa externa de elastómero con una capa barrera de EVOH y una capa de contacto de un producto de polietileno de densidad ultrabaja, mezclas de polímeros y similares. El(los) polímero(s) seleccionado(s) se escoge(n) para obtener la combinación deseada de higiene, resistencia y visibilidad.
Cuando se usan en el formato bivalvo de las Figuras 4 a 6, se pueden usar polímeros que se puedan formar por moldeo al vacío o por inyección, tales como polietileno, polipropileno, policarbonatos, poliestirenos, varios acrílicos y metacrílicos, y copolímeros de los mismos, y similares.
La presente invención proporciona un sistema sencillo para el crecimiento de microbios en un fermentador o biorreactor, como sistema desechable, con una buena distribución de gases y fluidos. Permite lograr el movimiento y/o la mezcla adecuados de componentes, según se desee, sin la necesidad de equipos con altas inversiones de capital y mantenimiento, tales como mesas basculantes, o polipastos o grúas hidráulicos. Aunque se contempla su uso en la industria biofarmacéutica, es evidente que el dispositivo de la presente invención tiene aplicaciones en otros campos, tales como la elaboración de cerveza, la vinificación, y similares, en bolsas desechables.

Claims (12)

1. Fermentador que comprende
un recipiente de plástico que tiene una o más paredes selladas,
una o más entradas (10A, B) y una o más salidas (12) que están formadas en la pared o paredes del recipiente,
por lo menos una (10A) de la entrada o entradas (10A, B) está formada en una pared inferior (8) del recipiente, y está adaptada para conectarse a una fuente de gas,
uno o más dispositivos de distribución de gas (20; 32A, B) formados dentro del cuerpo del recipiente adyacentes a dicha por lo menos una entrada de gas (10A), y
un filtro (16) montado entre dicha por lo menos una entrada de gas (10A) y la fuente del gas,
caracterizado porque
dicho filtro (16) es hidrófobo.
2. Fermentador según la reivindicación 1, en el que el dispositivo o dispositivos de distribución de gas (20; 32A, B) están formados mediante la unión entre sí de dos superficies de pared encaradas del recipiente, en una o más posiciones para formar una o más lumbreras de gas (22; 36) al resto del recipiente.
3. Fermentador según la reivindicación 2, en el que el dispositivo o dispositivos de distribución de gas (20; 32A, B) están formados mediante unión entre sí de las dos superficies de pared encaradas del recipiente, en dos o más posiciones discretas separadas entre sí para formar una serie de dos o más lumbreras de gas (22; 36) al resto del recipiente.
4. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la pared inferior (8) del recipiente está estrechada gradualmente en sentido descendente hacia una o más de las paredes laterales del recipiente.
5. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la pared inferior (8) del recipiente está estrechada gradualmente en sentido descendente en forma de una V.
6. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la pared inferior (8) del recipiente está estrechada gradualmente en forma de una configuración redondeada hacia las paredes laterales.
7. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el recipiente de plástico es una bolsa de plástico flexible.
8. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el recipiente de plástico es un recipiente de plástico moldeado.
9. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el recipiente de plástico es un recipiente de plástico moldeado, compuesto por dos mitades que están soldadas entre sí a lo largo de sus bordes externos adyacentes.
10. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el recipiente de plástico es un recipiente de plástico moldeado, compuesto por dos mitades conectadas juntas mediante una parte de articulación, y las dos mitades están soldadas entre sí a lo largo de sus bordes externos adyacentes.
11. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el filtro hidrófobo (16) tiene un tamaño medio del poro de aproximadamente 0,22 micras y un punto de burbuja de por lo menos 137,89 kPa (20 psi), preferentemente de por lo menos 172,37 kPa (25 psi), más preferentemente de por lo menos 206,84 kPa (30 psi).
12. Fermentador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho filtro hidrófobo (16) tiene una membrana que se selecciona de manera que presenta unas dimensiones y tiene un nivel de hidrofobicidad tales que, durante su funcionamiento, una presión piezométrica de un volumen de líquido de uso nominal en el recipiente es menor que una presión de intrusión de la membrana del filtro (16).
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