ES2306082T3 - Quinolinas sustituidas y su utilizacion como inhibidores micobacterianos. - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o (Ver fórmula) una sal de adición de ácido o base del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptables, en donde: R 1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1, 2, 3 ó 4; R 2 es hidrógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono(alquil)amino o di(alquil)amino o un radical de fórmula (Ver fórmula) en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R 3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; R 4 es hidrógeno, alquilo o bencilo; R 5 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R 5 adyacentes se pueden incorporar conjuntamente para formar un naftilo conjuntamente con el anillo fenilo al que están unidos; r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R 6 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R 7 es...
Description
Quinolinas sustituidas y su utilización como
inhibidores micobacterianos.
La presente invención está relacionada con
nuevos derivados de la quinolina sustituida útiles para el
tratamiento de enfermedades micobacterianas, en particular aquellas
enfermedades causadas por micobacterias patógenas como, por
ejemplo, la Micobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M.
avium y M. marinum.
Micobacterium tuberculosis es el agente
causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y
potencialmente mortal distribuida por todo el mundo. Estimaciones
de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8
millones de personas contraen la TB cada año, y anualmente mueren 2
millones de personas de tuberculosis. En la última década, los
casos de TB han crecido un 20% en todo el mundo con un impacto mayor
en las comunidades más empobrecidas. Si continúa esta tendencia, la
incidencia de TB se incrementará en un 41% en los próximos veinte
años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia
efectiva, la TB sigue siendo tras el SIDA, la principal causa
infecciosa de mortalidad en adultos en el mundo. El considerable
aumento de cepas resistentes a múltiples fármacos y la simbiosis
mortal con el VIH complican la epidemia de la TB. Las personas que
son VIH positivas y se infectan con la TB son 30 veces más propensas
a desarrollar TB activa que las personas que son VIH negativas, y
la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con
VIH/SIDA en todo el mundo.
Todas las técnicas existentes para el
tratamiento de la tuberculosis requieren la combinación de múltiples
agentes. Por ejemplo, el tratamiento recomendado por el Servicio de
Salud Pública de EE.UU. es una combinación de isoniacida,
rifampicina y piracinamida durante dos meses, y, a continuación,
isoniacida y rifampicina durante cuatro meses más. En pacientes
infectados con VIH se continúa con estos medicamentos durante siete
meses más. Para pacientes infectados con cepas resistentes a
múltiples medicamentos de M. tuberculosis, se añaden a la
combinación de terapias agentes como, por ejemplo, etambutol,
estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida,
cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina. No existe un único agente
que sea efectivo en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni
ninguna combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de que la
terapia tenga una duración menor de seis meses.
Existe una gran necesidad médica de nuevos
medicamentos que mejoren el tratamiento actual, permitiendo
tratamientos que faciliten el cumplimiento del paciente y del
suministrador. El mejor modo de conseguir esto es con tratamientos
más cortos y aquellos que necesitan una menor supervisión. La mayor
parte del beneficio del tratamiento se consigue en los dos primeros
meses, durante la fase intensiva o bactericida, cuando se
suministran conjuntamente los cuatro medicamentos, la carga
bacteriana se reduce enormemente, y los pacientes se vuelven no
infecciosos. La fase de continuación o de esterilización de 4 a 6
meses se necesita para eliminar los microbios persistentes y para
minimizar el riesgo de recaídas. Un potente medicamento
esterilizante que reduzca el tratamiento a dos meses o menos sería
extremadamente beneficioso. También se necesitan medicamentos que
faciliten el cumplimiento requiriendo una supervisión menos
intensiva. Obviamente, el mayor beneficio lo proporcionaría un
compuesto que redujera tanto la duración total del tratamiento como
la frecuencia de la administración del medicamento.
El aumento de la incidencia de cepas resistentes
a múltiples medicamentos o MDR-TB complica la
epidemia de la TB. Se considera que hasta el cuatro por ciento de
todos los casos en todo el mundo son MDR-TB
-aquellos resistentes a los medicamentos más efectivos de los
cuatro medicamentos estándar, isoniacida y rifampina. La
MDR-TB es mortal cuando no se trata y no se puede
tratar de forma adecuada mediante la terapia estándar, por lo que
el tratamiento requiere de hasta dos años de medicamentos de
"segunda línea". A menudo estos medicamentos son tóxicos,
caros y muy poco efectivos. En ausencia de una terapia efectiva, los
pacientes de MDR-TB infecciosa continúan
contagiando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas
MDR-TB. Existe una alta necesidad médica de un
nuevo medicamento con un nuevo mecanismo de acción, que sea capaz de
demostrar actividad contra cepas MDR.
La expresión "resistente a medicamentos"
como se ha utilizado más arriba o se utiliza en lo sucesivo en la
presente solicitud es un término bien entendido por la persona
experimentada en microbiología. Una Micobacteria resistente a
medicamentos es una Micobacteria que ya no es susceptible a al menos
un medicamento previamente efectivo; que ha desarrollado la
capacidad de resistir un ataque antibiótico de al menos un
medicamento previamente efectivo. Una cepa resistente a
medicamentos puede transmitir esa capacidad de resistencia a su
descendencia. Dicha resistencia se puede deber a mutaciones
genéticas aleatorias en la célula bacteriana que altera su
sensibilidad a un único medicamento o a distintos medicamentos.
La tuberculosis MDR es una forma específica de
tuberculosis resistente a medicamentos debido a una resistencia
bacteriana a al menos isoniacida y rifampicina (con o sin
resistencia a otros medicamentos), que son en la actualidad los
medicamentos anti TB más eficaces.
El propósito de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de la
quinolina sustituida, que tienen la propiedad de inhibir el
crecimiento de Micobacterias incluidas las Micobacterias
resistentes a medicamentos o resistentes a varios medicamentos, y
por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades
micobacterianas, en particular aquellas enfermedades causadas por
micobacterias patógenas, como, por ejemplo, Micobacteria
tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum.
Las quinolinas sustituidas ya fueron divulgadas
en la patente de los Estados Unidos número 5.965.572 para el
tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos y en WO
00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos
bacterianos. WO 2004/011436 divulga derivados de la quinolina
sustituida para el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
Ninguna de estas publicaciones divulga los derivados de la quinolina
sustituida según nuestra invención.
La presente invención está relacionada con
nuevos derivados de la quinolina sustituida según las fórmulas (Ia)
y (Ib)
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las sales de adición de ácido o
base de la misma, las aminas cuaternarias de la misma, las formas
estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas
de la misma y las formas N-óxido de la misma,
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, aquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- P
- es un entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
\newpage
dos radicales R^{5} adyacentes se
pueden incorporar conjuntamente para formar un naftilo conjuntamente
con el anillo fenilo al que están
unidos;
- r
- es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{8}
- es oxo; o
R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente el radical
-CH=CH-N=;
- Z
- es CH_{2} o C(=O);
alquilo es un radical hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene
desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo
saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido
a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene
desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono
puede ser sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo escogido del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente escogido del grupo formado por hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, y mono o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico escogido del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico escogido del grupo formado por quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico se puede sustituir opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes escogidos del grupo formado por halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
- halo
- es un sustituyente escogido del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo, y
haloalquilo es un radical
hidrocarburo lineal saturado o ramificado que tiene desde 1 hasta 6
átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que
tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos
de carbono se han sustituido con uno o más átomos
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según las fórmulas (Ia) y (Ib)
están interrelacionados de forma que, por ejemplo, un compuesto
según la fórmula (Ib), con R^{8} igual a oxo es equivalente
tautoméricamente a un compuesto según la fórmula (Ia) con R^{2}
igual a hidroxi (tautomerismo ceto-enol).
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de esta solicitud, alquilo es un
radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene desde 1
hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado
cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6
átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o
ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada
átomo de carbono puede ser sustituido opcionalmente con halo,
hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo
o ciclohexilmetilo.
En el marco de esta solicitud, Ar es un
homociclo escogido del grupo formado por fenilo, naftilo,
acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente escogido de forma
independiente del grupo formado por hidroxi, halo, ciano, nitro,
amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi,
haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
morfolinilo, y mono o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar
es naftilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 ó 2
sustituyentes halo.
En el marco de esta solicitud, Het es un
heterociclo monocíclico escogido del grupo formado por
N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo;
o un heterociclo bicíclico escogido del grupo formado por
quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o
bicíclico se puede sustituir opcionalmente en un átomo de carbono
con 1, 2 ó 3 sustituyentes escogidos del grupo formado por halo,
hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente, Het es tienilo o
furanilo o piridilo, lo más preferiblemente, Het es furanilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un
sustituyente escogido del grupo formado por flúor, cloro, bromo y
yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o
ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de
carbono, en donde uno o más átomos de carbono se han sustituido con
uno o más átomos halo. Preferiblemente, halo es bromo, flúor o cloro
y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo.
De aquí en adelante, siempre que se utilice la
expresión "compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)" también se
pretenden incluir sus formas N-óxido, sus sales, sus aminas
cuaternarias, sus formas tautoméricas y sus formas
estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente
puros.
Un modo de realización interesante de la
presente invención está relacionado con aquellos compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib), las sales de adición de ácido o base de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos,
las formas tautoméricas de los mismos y las formas N-óxido de los
mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde
- Z
- es CH_{2};
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, aquiloxialquilo, alquiltioalilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{5} adyacentes se
pueden incorporar conjuntamente para formar un naftilo
conjuntamente con el anillo fenilo al que están
unidos;
- r
- es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{8}
- es oxo; o
R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente el radical
-CH=CH-N=;
alquilo es un radical hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene
desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo
saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido
a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene
desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono
puede ser sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo escogido del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente escogido de forma independiente del grupo formado por hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, y mono o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico escogido del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico escogido del grupo formado por quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico se puede sustituir opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes escogidos del grupo formado por halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
- halo
- es un sustituyente escogido del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo, y
haloalquilo es un radical
hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6
átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que
tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, donde uno o más átomos de
carbono se han sustituido con uno o más átomos
halo.
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Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno, halo,
haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo.
Preferiblemente, la invención está relacionada
con compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi;
- p
- es un entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, o un radical de fórmula
- \quad
- donde Y es O;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, halo, o alquilo; o
dos radicales R^{5} adyacentes se
pueden incorporar conjuntamente para formar un naftilo
conjuntamente con el anillo fenilo al que están
unidos;
- r
- es un entero igual a 1; y
- R^{6}
- es hidrógeno;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{8}
- es oxo; o
R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente el radical
-CH=CH-N=;
alquilo es un radical hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene
desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo
saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a
un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene
desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede
ser sustituido opcionalmente con halo o
hidroxi;
- Ar
- es un homociclo escogido del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente escogido de forma independiente del grupo formado por halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico escogido del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico escogido del grupo formado por benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico se puede sustituir opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo; y
- Halo
- es un sustituyente escogido del grupo formado por flúor, cloro y bromo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos según cualquiera de las
fórmulas (Ia) o (Ib), preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo,
Ar, Het, alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R^{1} es halo.
Lo más preferiblemente, R^{1} es bromo.
Preferiblemente, p es igual a 1.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, alquiloxi
o alquiltio. Más preferiblemente, R^{2} es alquiloxi. Lo más
preferiblemente, R^{2} es metiloxi.
Preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo o
Het, cada uno sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes,
siendo dichos sustituyentes preferiblemente halo o haloalquilo, lo
más preferiblemente siendo un halo. Más preferiblemente, R^{3} es
naftilo o fenilo. Lo más preferiblemente, R^{3} es naftilo.
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno o alquilo,
más preferiblemente alquilo como, por ejemplo metilo o etilo. Lo más
preferiblemente R^{4} es metilo.
Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno, alquilo o
halo. Lo más preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.
Preferiblemente r es 1 ó 2.
Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno o metilo.
Lo más preferiblemente R^{6} es hidrógeno.
Preferiblemente, Z es CH_{2}.
Preferiblemente, Z es C(=O).
Sólo para los compuestos según la fórmula (Ib),
preferiblemente, R^{7} es alquilo, preferiblemente metilo, y
R^{8} es oxígeno.
Un grupo interesante de compuestos son los
compuestos de fórmula (Ia), las sales de adición de ácido o base de
los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas
tautoméricas de los mismos y las formas N-óxido de los mismos,
farmacéuticamente aceptables.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos según la fórmula (Ia), las sales de adición de ácido o
base de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas
tautoméricas de los mismos y las formas N-óxido de los mismos,
farmacéuticamente aceptables, en los que R^{1} es hidrógeno,
halo, Ar, Het, alquilo o alquiloxi; p=1; R^{2} es hidrógeno,
alquiloxi o alquiltio; R^{3} es naftilo, fenilo o Het, cada uno
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes escogidos del
grupo formado por halo y haloalquilo; R^{4} es hidrógeno o
alquilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo o halo; r es igual a 1 y
R^{6} es hidrógeno.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos según la fórmula (Ia) donde R^{1} es hidrógeno; halo,
p.e. bromo; alquilo, p.e. metilo; o Het, p.e. furanilo; R^{2} es
alquiloxi, p.e. metiloxi; R^{3} es naftilo, fenilo o Het, cada
uno sustituido opcionalmente con halo, p.e. fenilo sustituido
opcionalmente con halo, naftilo o furanilo; R^{4} es alquilo,
p.e. metilo o etilo; R^{5} es hidrógeno, o halo, p.e. cloro;
R^{6} es hidrógeno; Z es CH_{2} o C(=O).
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se definen para comprender las formas salinas de adición
de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de
formar los compuestos según cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib).
Dichas sales de adición de ácido se pueden obtener mediante el
tratamiento de la forma básica de los compuestos según cualquiera
de las fórmulas (Ia) o (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrácido, en particular ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y
ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico,
ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Los compuestos según cualquiera de las fórmulas
(Ia) o (Ib) que contienen protones ácidos también se pueden
convertir en sus formas salinas de adición de base no tóxicas y
terapéuticamente activas mediante el tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas básicas
apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, la sales
de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de
litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases
orgánicas, p.e. la sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y
lisina.
Por el contrario, dichas formas salinas de
adición de ácido o base se pueden convertir en formas libres
mediante el tratamiento con una base o ácido apropiados.
La expresión sal de adición como se utiliza en
el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que son
capaces de formar los compuestos según cualquiera de las fórmulas
(Ia) o (Ib) así como sus sales. Dichos solvatos son, por ejemplo,
hidratos y alcoholatos.
El término "amina cuaternaria" como se
utiliza más arriba en la presente solicitud define las sales de
amonio cuaternarias que pueden formar los compuestos de fórmulas
(Ia) o (Ib) mediante reacción entre un nitrógeno básico de un
compuesto de fórmulas (Ia) o (Ib) y un agente cuaternizante
apropiado, como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilaluro o
arilalquilhaluro opcionalmente sustituidos, p.e. metilyoduro o
bencilyoduro. Se pueden utilizar otros reactantes con buenos grupos
salientes, como por ejemplo trifluorometanosufonatos de alquilo,
metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de
alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado
positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen
cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. Se puede introducir
el contraión elegido utilizando resinas de intercambio de iones.
La expresión "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal y como se utiliza en la presente solicitud define
todas las formas isoméricas posibles que puedan poseer los
compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib). A menos que
se mencione o indique lo contrario, la designación química de los
compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente
isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los
diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Más en concreto, los centros estereogénicos pueden tener la
configuración R- o S-; los sustituyentes en los radicales
(parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener
cualquiera de las configuraciones cis o trans. Obviamente, en el
ámbito de esta invención se pretenden incluir las formas
estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de cualquiera de
las fórmulas (Ia) o (Ib).
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS,
cuando en una molécula están presentes dos centros estereogénicos
de configuración absoluta conocida, se asigna un descriptor R ó S
(sobre la base de la regla de secuencia
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de número más pequeño, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores
relativos [R*,R*] ó [R*,S*] dónde R* se especifica siempre como el
centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma
quiralidad y [R*,S*] indica centros de distinta quiralidad. Por
ejemplo, si el centro quiral de número más pequeño de la molécula
tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor
estéreo se indicaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha"
y "\beta": la posición del sustituyente de mayor prioridad
en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tenga
el menor número del anillo, está siempre arbitrariamente en la
posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema
de anillo. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el
otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo respecto a
la posición del sustituyente de mayor prioridad sobre el átomo de
referencia se denomina "\alpha", si está en el mismo lado
del plano medio determinado por el sistema de anillo, o
"\beta", si se encuentra en el otro lado del plano medio
determinado por el sistema de anillo.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas
(Ia) o (Ib) y algunos de los compuestos intermedios invariablemente
tienen en su estructura al menos dos centros estereogénicos que
pueden dar lugar a al menos 4 estructuras estereoquímicamente
distintas.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas
(Ia) o (Ib) tal como se preparan en los procesos descritos más
abajo se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de
enantiómeros que se pueden separar unas de otras siguiendo
procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos
racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) se pueden
convertir en sus formas salinas diastereoméricas correspondientes
mediante reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas
salinas diastereoméricas se separan a continuación, por ejemplo,
mediante una cristalización selectiva o fraccional y se liberan los
enantiómeros de ellas mediante una base. Un modo alternativo de
separación de las formas enantiómeras de los compuestos de
cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) implica utilizar
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se
pueden derivar a partir de las formas estereoquímicamente
isoméricas puras correspondientes de los materiales iniciales
apropiados, a condición de que la reacción se lleve a cabo
estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales iniciales enantioméricamente puros.
Las formas tautoméricas de los compuestos de
cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) pretenden comprender aquellos
compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) donde, p.e. un
grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomerismo
ceto-enol).
Las formas N-óxido de los compuestos
según cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) pretenden comprender
aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) donde
uno o más átomos de nitrógeno se oxidan para formar los llamados
N-óxidos, particularmente aquellos N-óxidos donde se
oxida el nitrógeno del radical amina.
Los compuestos según la invención se han
mostrado inesperadamente apropiados para el tratamiento de
enfermedades micobacterianas, en particular aquellas enfermedades
causadas por micobacterias patógenas, incluyendo micobacterias
resistentes a medicamentos y resistentes a múltiples medicamentos,
como, por ejemplo, Micobacterium tuberculosis, M. bovis, M.
avium, M. smegmatis y M. marinum. Por lo tanto, la
presente invención también está relacionada con compuestos de
cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) como se ha definido más
arriba, las sales de adición de ácido o base de los mismos, las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas
tautoméricas de los mismos y las formas N-óxido de los
mismos, farmacéuticamente aceptables para su uso como una
medicina.
La invención también está relacionada con una
composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable
y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto según la invención. Los compuestos según la
invención se pueden preparar en varias formas farmacéuticas a
efectos de su administración. Como composiciones apropiadas se
pueden citar todas las composiciones utilizadas normalmente para
administrar medicamentos sistémicamente. Para preparar las
composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina como el
ingrediente activo una cantidad efectiva del compuesto particular,
opcionalmente en forma de sal de adición, en una mezcla íntima con
un excipiente farmacéuticamente aceptable, excipiente que puede
adoptar una gran variedad de formas según la forma de preparación
deseada para su administración. Es deseable que estas composiciones
farmacéuticas estén disponibles en forma de dosis unitarias, en
particular para administración oral o inyección parenteral. Por
ejemplo, para la preparación de composiciones en forma de dosis
oral, se puede utilizar cualquier medio farmacéutico habitual,
como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en
el caso de preparaciones líquidas orales como, por ejemplo,
suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o
excipientes sólidos como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín,
diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las
cápsulas representan las formas de dosis unitarias orales más
ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean excipientes
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, normalmente
el excipiente comprenderá, al menos en gran parte, agua
esterilizada, aunque también se pueden incluir otros ingredientes,
por ejemplo para mejorar la solubilidad. Por ejemplo, se pueden
preparar soluciones inyectables en las que el excipiente comprende
una solución salina, una solución de glucosa, o una mezcla de
solución salina y de glucosa. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear excipientes
líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se
incluyen preparaciones
en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida.
en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida.
En función del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05
hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70%
en peso del ingrediente activo de fórmula (Ia) o (Ib), y, desde el
1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el
99,9% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable,
referidos todos los porcentajes a la composición total.
La composición farmacéutica puede contener
adicionalmente algunos otros ingredientes conocidos en la técnica,
por ejemplo, un lubricante, un agente estabilizador, un agente
tampón, un agente emulsificador, un agente regulador de la
viscosidad, un tensoactivo, un conservante, un aromatizante o un
colorante.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosis unitarias para su facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en la
presente invención se refiere a unidades físicamente discretas
apropiadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado junto con el excipiente
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitaria son las tabletas (incluyendo las tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas,
supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y
múltiples derivados de los mismos. La dosis diaria del compuesto
según la invención variará, por supuesto, según el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la
enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se
obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto según la
invención se administre en una dosis diaria que no exceda 1 gramo,
p.e. en el rango desde 10 hasta 50 mg/kg del peso corporal.
Además, la presente invención también está
relacionada con la utilización de un compuesto de cualquiera de las
fórmulas (Ia) o (Ib), las sales de adición de ácido o base de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos,
las formas tautoméricas de los mismos y las formas N-óxido de
los mismos farmacéuticamente aceptables, así como cualquier
composición farmacéutica de los mismos anteriormente mencionada para
la elaboración de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de enfermedades micobacterianas.
De acuerdo con esto, en otro aspecto, la
invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente
que sufra o tenga riesgo de sufrir, una enfermedad micobacteriana,
que comprenda la administración al paciente de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición
farmacéutica según la invención.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden combinar con uno o más agentes antimicobacterianos
adicionales.
Por lo tanto, la presente invención también está
relacionada con la combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib) y (b) uno o más agentes antimicobacterianos adicionales.
La presente invención también está relacionada
con la combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y (b)
uno o más agentes antimicobacterianos adicionales para su
utilización como medicina.
La presente invención también comprende una
composición farmacéutica que comprende un excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
efectiva de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y (b) uno o más
agentes antimicobacterianos adicionales como ingrediente activo.
Los agentes micobacterianos adicionales que se
pueden combinar con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son, por
ejemplo, rifampicina (=rifampina); isoniacida; pirazinamida;
amikacina; etionamida; moxifloxacina; etambutol; estreptomicina;
ácido paraaminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina;
tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas
como, por ejemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina;
macrolidos como, por ejemplo, claritromicina, clofazimina,
amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina;
rifapentina.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (Ia)
o (Ib) presentes se combinan con rifapentina y moxifloxacina.
Los compuestos según la invención se pueden
preparar generalmente mediante una secuencia de etapas, cada una de
las cuales es conocida para la persona experimentada.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (Ia) y
(Ib) donde Z es CH_{2}, representándose dichos compuestos mediante
la fórmula (Ia-1) y (Ib-1), mediante
reacción de un producto intermedio de fórmula (II-a)
y (II-b) con paraformaldehido en un solvente
apropiado como por ejemplo tolueno.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula (Ia) y
(Ib) donde Z es C(=O), estando dichos compuestos representados por
las fórmulas (Ia-2) y (Ib-2),
mediante reacción de un producto intermedio de fórmula
(III-a) y (III-b) donde W_{1}
representa un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, imidazol,
grupos alcoxi, p.e. metoxi, con una base apropiada, como, por
ejemplo, hidruro de sodio, terc-butilato de potasio,
en un solvente apropiado como, por ejemplo, tetrahidrofurano,
dietiléter, dioxano.
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En las reacciones anteriores, el compuesto que
se obtiene de fórmula (Ia) o (Ib) se puede aislar y, si es
necesario, purificar según metodologías conocidas comúnmente en la
técnica como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación,
trituración y cromatografía. En el caso de que el compuesto de
fórmula (Ia) o (Ib) cristalice, se puede aislar por filtración. En
caso contrario, se puede provocar la cristalización mediante la
adición de un solvente apropiado como, por ejemplo, agua;
acetonitrilo; un alcohol como, por ejemplo, metanol, etanol; y
combinaciones de dichos solventes. Alternativamente, la mezcla de
reacción también se puede evaporar hasta que se seque, haciendo a
continuación una purificación del residuo mediante cromatografía
(p.e. HPLC de fase inversa, cromatografía flash y similares). La
mezcla de reacción también se puede purificar mediante
cromatografía sin evaporar el solvente previamente. El compuesto de
fórmula (Ia) o (Ib) también se puede aislar mediante evaporación
del solvente seguido de una recristalización en un solvente
apropiado como, por ejemplo, agua; acetonitrilo; un alcohol como,
por ejemplo, metanol; y combinaciones de dichos solventes.
La persona experimentada en la técnica
reconocerá el método que se debería utilizar, qué solvente es el más
apropiado para su utilización o pertenece al proceso de la
experimentación el encontrar el método de separación más
apropiado.
Además, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se
pueden preparar convirtiendo los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)
el uno en el otro según el grupo de reacciones de transformación
conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden
convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo
los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un
nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación generalmente se puede realizar mediante la
reacción de un material inicial de fórmula (Ia) o (Ib) con un
peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, p.e.
peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos
apropiados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido
bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con
halo, p.e. ácido
3-cloro-bencencarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, p.e. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos,
p.e. hidro-peróxido de t.butilo. Solventes
apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p.e. etanol
y similares, hidrocarburos, p.e. tolueno, cetonas, p.e.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, p.e.
diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) donde
R^{4} es alquilo, se pueden convertir en aminas cuaternarias
apropiadas mediante la reacción con un agente cuaternizante
apropiado como, por ejemplo, un alquilhaluro sustituido
opcionalmente, p.e. ICH_{3}, en presencia de un solvente
apropiado, como, por ejemplo, acetona.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los productos intermedios de la presente invención pueden
consistir en una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas.
Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos
compuestos y dichos productos intermedios se pueden obtener mediante
la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos
físicos como, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas
cromatográficas, p.e. distribución de corriente inversa,
cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se
pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer
lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución apropiados
como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o
compuestos diastereoméricos; separando físicamente a continuación
dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por
ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, p.e.
cromatografía líquida y métodos similares; y convirtiendo finalmente
dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los
enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente
isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas
estereoquímicamente isoméricas puras de los productos intermedios y
materiales iniciales apropiados, a condición de que las reacciones
intermedias se lleven a cabo estereoespecíficamente.
Un modo alternativo para separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los productos
intermedios requiere cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Se debe entender que en las preparaciones
anteriores o en las siguientes, los productos de reacción se pueden
aislar del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar
posteriormente según metodologías conocidas comúnmente en la
técnica como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación,
trituración y cromatografía.
Algunos de los productos intermedios y
materiales iniciales son compuestos conocidos y pueden estar
disponibles comercialmente o se pueden preparar según procesos
conocidos en la técnica.
Los productos intermedios de fórmula
(II-a) y (II-b) se pueden preparar
mediante la reacción de un producto intermedio de fórmula
(IV-a) y (IV-b) con un agente
desprotector apropiado como, por ejemplo, cloroformato de
1-cloroetilo, en un solvente apropiado como, por
ejemplo, 1,2-dicloroetano y un alcohol apropiado,
como, por ejemplo, metanol y similares.
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Los productos intermedios de fórmula
(II-a) o (II-b) también se pueden
preparar mediante la reacción de un producto intermedio de fórmula
(IV-a) o (IV-b) con formato de
amonio en presencia de paladio sobre carbón y en presencia de un
solvente apropiado, como, por ejemplo, un alcohol, p.e. metanol. Los
productos intermedios de fórmula (IV-a) o
(IV-b) donde R^{1} es halo pueden perder dicho
sustituyente halo durante su transformación en los productos
intermedios de fórmula (II-a) o
(II-b).
Los productos intermedios de fórmula
(IV-a) y (IV-b) se pueden preparar
mediante la reacción de un producto intermedio de fórmula
(V-a) y (V-b) con un producto
intermedio de fórmula (VI) en presencia de un agente reductor
apropiado, como, por ejemplo, n-BuLi, en presencia
de una base apropiada, como, por ejemplo,
N,N-diisopropilamina y en presencia de un solvente
apropiado, como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
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Los productos intermedios de fórmula
(IV-a) o (IV-b) donde R^{1}
representa Het y p es 1, representándose dichos productos
intermedios por la fórmula (IV-a-1)
o (IV-b-1), se pueden preparar
mediante la reacción de un producto intermedio de fórmula
(IV-a) o (IV-b) donde R^{1}
representa halo, representándose dichos productos intermedios por
la fórmula (IV-a-2) o
(IV-b-2), con un producto intermedio
de fórmula (VII) en presencia de un catalizador apropiado, como,
por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4}, una base apropiada,
como, por ejemplo, K_{2}CO_{3}, un solvente apropiado como, por
ejemplo dimetiléter y un alcohol apropiado, como, por ejemplo,
metanol y similares.
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Los productos intermedios de fórmula
(III-a) o (III-b) se pueden preparar
mediante la reacción de un producto intermedio de fórmula
(II-a) o (II-b) con un producto
intermedio de fórmula (VIII) donde W_{1}-(C=O) representa el
grupo que se tiene que introducir y R representa el resto del
producto intermedio como, por ejemplo,
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol,
metilcloroformiato o etilcloroformiato, en presencia de un solvente
apropiado, como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
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Los compuestos intermedios de fórmula
(V-a) o (V-b) son compuestos que o
bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar según
procesos de reacción convencionales comúnmente conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los productos intermedios de fórmula
(V-a-1) se pueden preparar según el
siguiente esquema de reacción (1).
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Esquema
1
donde todas las variables se
definen como en la fórmula (Ia) y (Ib). El esquema de reacción (1)
comprende la etapa (a) en la que una anilina apropiadamente
sustituida reacciona con un acilcloruro apropiado, como, por
ejemplo, cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de
3-fluorobencen-propionilo o cloruro
de p-clorobencenpropionilo, en presencia de una
base apropiada, como, por ejemplo, trietilamina y un solvente inerte
a la reacción apropiado, como, por ejemplo, cloruro de metileno o
dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo. En una etapa (b) siguiente,
se hace reaccionar el aducto obtenido en la etapa (a) con cloruro de
fosforilo (POCl_{3}) en presencia de un solvente apropiado, como,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida (formulación de
Vilsmeier-Haack seguido por una ciclización). La
reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura
que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo. En una etapa (c) siguiente se introduce un grupo R^{2}
específico, donde R^{2} es un radical alquiloxi o alquiltio,
mediante la reacción del compuesto intermedio obtenido en la etapa
(b) con un compuesto -X-Alk, donde X=S u O y Alk es
un grupo alquilo como se define en la fórmula (Ia) y (Ib), como,
por ejemplo, metanolato de sodio, en presencia de un solvente
apropiado, como, por ejemplo, un alcohol, p.e.
metanol.
Los productos intermedios según la fórmula
(V-a-2) se pueden preparar según el
esquema de reacción (2) siguiente, donde en una primera etapa (a)
se hace reaccionar una
indol-2,3-diona sustituida con
3-fenilpropionaldehido sustituido en presencia de
una base apropiada, como, por ejemplo, hidróxido de sodio (reacción
de Pfitzinger), tras lo cual, en una etapa (b) siguiente el
compuesto de ácido carboxílico se decarboxila en presencia de un
solvente inerte a la reacción apropiado como, por ejemplo,
difeniléter a alta temperatura.
Esquema
2
Es evidente que en las reacciones anteriores y
en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del
medio de reacción y, si es necesario, purificar posteriormente según
metodologías conocidas comúnmente en la técnica, como, por ejemplo,
extracción, cristalización y cromatografía. Además, es evidente que
los productos de reacción que existen en más de una forma
enantiomérica se pueden aislar a partir de su mezcla mediante
técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, como,
por ejemplo, HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos de
fórmula (Ia) y (Ib) se pueden separar en sus formas isoméricas.
Los productos intermedios de fórmula (VI) son
compuestos que o bien están comercialmente disponibles o se pueden
preparar según procesos de reacción convencionales conocidos
comúnmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios
de fórmula (VI) se pueden preparar según el esquema (3) de reacción
siguiente:
Esquema
3
El esquema de reacción (3) comprende la etapa
(a) en la que R^{3}, por ejemplo un fenilo, naftilo o Het
apropiadamente sustituidos, se hace reaccionar con un acilcloruro
apropiado como, por ejemplo, cloruro de
3-cloropropionilo o cloruro de
4-clorobutirilo mediante la reacción de
Friedel-Craft, en presencia de un ácido de Lewis
apropiado como, por ejemplo, AlCl_{3}, FeCl_{3}, SnCl_{4},
TiCl_{4} o ZnCl_{2} y opcionalmente un solvente inerte a la
reacción apropiado como, por ejemplo, cloruro de metileno o
dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo. En una etapa (b) siguiente se
introduce un grupo amino
(-NR_{4}(CH_{2}-C_{6}H_{5}))
mediante la reacción del compuesto intermedio obtenido en la etapa
(a) con una amina primaria o secundaria, en presencia de un
solvente apropiado, como, por ejemplo, acetonitrilo y,
opcionalmente, en presencia de una base apropiada, como, por
ejemplo, K_{2}CO_{3}.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
No se ha determinado experimentalmente la
configuración estereoquímica absoluta de los átomos de carbono
estereogénicos que contienen algunos compuestos. En esos casos, la
forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se
designa como "A" y la segunda como "B", sin posterior
referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, una
persona experta en la técnica puede caracterizar sin ambigüedad
dichas formas isoméricas "A" y "B" utilizando métodos
conocidos en la técnica como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Más abajo se describe el método de aislamiento en detalle.
Se indican las configuraciones estereoquímicas
de algunos productos intermedios y algunos compuestos finales en las
estructuras. Estas configuraciones son configuraciones relativas que
indican que los grupos afectados se localizan en el mismo plano o en
el plano opuesto de la molécula
*R significa que el centro quiral es R absoluto
o S absoluto.
*S significa que el centro quiral es R absoluto
o S absoluto.
\vskip1.000000\baselineskip
De aquí en adelante, el término "P.F."
significa punto de fusión, "THF" significa tetrahidrofurano,
"EtOAc" significa acetato de etilo, "MeOH" significa
metanol, "DME" significa dimetil éter, "DIPE" significa
diisopropil éter, "DMF" significa
N,N-dimetilformamida, "Et_{3}N" significa
trietilamina, "Pd(PPh_{3})_{4}" significa
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, "CDI" significa
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente, se añadió gota a gota
cloruro de bencenpropanoilo (0,488 mol) a una solución de
4-bromobencenamina (0,407 mol) en Et_{3}N (70 ml)
y CH_{2}Cl_{2} (700 ml) y la mezcla se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y
NH_{4}OH concentrado, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el solvente.
El residuo se cristalizó a partir de dietil éter. El residuo
(119,67 g) se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N. La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
solvente. Resultado: 107,67 g de producto intermedio 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realizó dos veces. Se añadió gota
a gota a 10ºC POCl_{3} (1,225 mol) a DMF (0,525 mol). A
continuación, se añadió a temperatura ambiente el producto
intermedio 1 (0,175 mol). La mezcla se agitó durante toda la noche
a 80ºC, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
solvente produciendo 77,62 g (67%) de producto intermedio 2. El
producto se utilizó sin posterior purificación.
Se agitó y se sometió a reflujo durante toda la
noche una mezcla del producto intermedio 2 (0,233 mol) en
CH_{3}ONa (30%) en MeOH (222,32 ml) y MeOH (776 ml), a
continuación se vertió sobre hielo y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 20/80 y después 100/0;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el solvente. Resultado: 25 g (33%) de producto intermedio
3 (P.F.: 84ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 0ºC una mezcla de cloruro de aluminio
(34,3 g, 0,257 mol) y cloruro de 3-cloropropanoilo
(29,7 g, 0,234 mol) en 1,2-dicloroetano (150 ml).
Se añadió una solución de naftaleno (30 g, 0,234 mol) en
1,2-dicloroetano (50 ml). Se agitó la mezcla
durante 2 horas a 5ºC y se vertió sobre agua helada. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
solvente. El residuo (56 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH_{2}Cl_{2}:
60/40; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones
y se evaporó el solvente para dar lugar al producto intermedio 4 (31
g, 61%) en forma de aceite. La segunda fracción (14 g) se recogió
en DIPE para dar lugar al producto intermedio 5 (8,2 g, 16%; P.F.:
68ºC) en forma de un sólido amarillo pálido.
El siguiente producto intermedio se preparó
según el procedimiento anterior:
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Se añadió con cuidado cloruro de aluminio (0,3
mol) a 1,3-difluorobenceno (0,26 mol) y ambos se
calentaron agitando enérgicamente hasta los 50ºC. Se añadió gota a
gota cloruro de 3-cloropropanoilo (0,26 mol) durante
un período de 15 minutos a 40ºC (enfriado en hielo) y la mezcla se
agitó a 50ºC. La mezcla se vertió en agua (250 ml), hielo (250 g) y
HCl (25 ml) y se agitó durante 20 minutos. El precipitado formado se
filtró y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y agua. Resultado: 40 g de
producto intermedio 6 (75%).
Durante 2 horas a 80ºC se agitó una mezcla de
producto intermedio 4 (3 g; 0,0137 mol),
N-bencilmetilamina (2 ml; 0,0150 mol) en
acetonitrilo (100 ml). Se añadió agua a temperatura ambiente. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó
y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El
residuo (6 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/3;
20-45 \mum) para dar lugar a un aceite. Resultado:
4,2 g del producto intermedio 7.
El siguiente producto intermedio se preparó
según el procedimiento anterior:
Durante 2 horas a 70ºC se agitó una mezcla de
producto intermedio 6 (0,015 mol),
N-etilbencenmetanamina (0,016 mol) y
K_{2}CO_{3} (0,016 mol) en acetonitrilo (30 ml), se vertió en
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente.
Resultado: 4 g de producto intermedio 8 (88%).
A -20ºC se añadió n-Butil litio
(0,0075 mol) a una solución de diisopropilamina (0,0075 mol) en THF
(50 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió el producto
intermedio 3 (0,0062 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30
minutos a -70ºC. Se añadió el producto intermedio 7 (0,0075 mol). La
mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió H_{2}O. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo
(3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40
\mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el
solvente. Resultado: 1,5 g de una mezcla de dos diastereoisómeros
(38%), i.e. producto intermedio 9.
El siguiente producto intermedio se preparó
según el procedimiento anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
A -20ºC se añadió n-Butil litio
(0,0075 mol) a una solución de diisopropilamina (0,0075 mol) en THF
(50 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió el producto
intermedio 3 (0,0061 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30
minutos a -70ºC. Se añadió
4-[metil(fenilmetil)amino]-1-fenil-1-butanona
(0,0073 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se
añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
solvente. El residuo (4,9 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 100% CH_{2}Cl_{2};
15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el solvente, resultando: 1,43 g de producto intermedio 10
(40%, mezcla de diastereoisómeros: 60/40).
Los siguientes productos intermedios se
prepararon según el procedimiento anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
A -20ºC se añadió n-Butil litio
(0,0075 mol) a una solución de diisopropilamina (0,0075 mol) en THF
(50 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió el producto
intermedio 3 (0,00824 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30
minutos a -70ºC. Se añadió el producto intermedio 8 (0,0099 mol). La
mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió H_{2}O. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo
(5,4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 60/40
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el solvente. Resultado: 0,95 g de producto intermedio 11
como diastereoisómero A (15%, P.F.: 171ºC) y 0,83 g de producto
intermedio 12 como diastereoisómero B (13%, MH+: 631).
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Durante 10 minutos se calentó producto
intermedio 9 (1,58 mmol), ácido 2-furanborónico
(2,69 mmol), Pd(PPh_{3})_{4}
(0,158 mmol), DME (30 ml), MeOH (10 ml) y K_{2}CO_{3} (1,6 ml) con microondas (300W, 68ºC). La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (1,4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Resultado: 0,47 g de producto intermedio 17 como una mezcla de diastereoisómeros (60/40) (41%).
(0,158 mmol), DME (30 ml), MeOH (10 ml) y K_{2}CO_{3} (1,6 ml) con microondas (300W, 68ºC). La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (1,4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Resultado: 0,47 g de producto intermedio 17 como una mezcla de diastereoisómeros (60/40) (41%).
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\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se añade cloroformato de
1-cloroetilo (15 ml) a una mezcla de producto
intermedio 9 (0,0023 mol) en 1,2-dicloroetano (30
ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el
solvente. Se añadió MeOH (15 ml). La mezcla se agitó y se sometió a
reflujo durante 30 minutos. Se evaporó el solvente. El residuo (*)
(1,49 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el solvente. El primer residuo (0,23 g) se cristalizó a
partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, resultando:
0,168 g (13%) de producto intermedio 13 (diastereoisómero A) (P.F.:
204ºC). El segundo residuo (0,32 g) se cristalizó a partir de DIPE.
El precipitado se filtró y se secó. Resultado: 0,298 g (23%) de
producto intermedio 14 (diastereoisómero B) (P.F.: 225ºC).
Los siguientes productos intermedios se
prepararon según el procedimiento anterior. La purificación del
residuo resultante (*) se indica de forma separada para cada
producto intermedio.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se purificó el producto intermedio 13
(diastereoisómero A) (0,9 g) mediante cromatografía quiral sobre gel
de sílice (eluyente: 100% etanol). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el solvente. Resultado: 0,420 g de producto intermedio 15
(enantiómero A1) (P.F.: 161ºC, MH+: 541) y 0,397 g de producto
intermedio 16 (enantiómero A2) (P.F.: 158ºC, MH+: 541).
\vskip1.000000\baselineskip
Durante una hora se calentó a reflujo una mezcla
de producto intermedio 43 (preparado según A6.a) (1,5 g, 2,62 mol),
formato de amonio (0,83 g, 0,013 mol) y paladio sobre carbón (10%,
1,5 g) en metanol (30 ml). La mezcla se enfrió y se filtró con una
capa delgada de celita. Se añadió agua. La capa orgánica se extrajo
con acetato de etilo, se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el solvente. El residuo (1,3 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
MeOH/AcNH_{4}: 60/40, kromasil C_{18}, 5 \mum). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el solvente produciendo dos
fracciones. Resultado: 0,14 g de producto intermedio 44 como
diastereoisómero A (12%) y 0,26 g de producto intermedio 45 como
diastereoisómero B (22%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Durante dos horas se agitó y se sometió a
reflujo una mezcla de producto intermedio 39 (preparado según el
ejemplo A8.a-1) (0,0002 mol) y CDI (0,0003 mol) en
THF (7 ml), se vertió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el solvente. Resultado: 0,15 g de producto intermedio 18
(diastereoisómero A) (84%).
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A 80ºC se agitó una mezcla de producto
intermedio 13 (preparado según el ejemplo A8.a-1)
(0,00009 mol) y paraformaldehído (0,00001 mol) en tolueno (5 ml).
La mezcla se evaporó. El residuo (*) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente.
Resultado: 0,025 g de compuesto 1 (diastereoisómero A) (49%, P.F.:
112ºC).
Los siguientes compuestos se prepararon según el
procedimiento anterior. Si la purificación es distinta de la
descrita anteriormente, se indica la purificación del residuo
(*).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A 80ºC se agitó una mezcla de producto
intermedio 37 (diastereoisómero A preparado según el ejemplo
A8.a-1) (0,00009 mol) y paraformaldehído (0,00001
mol) en tolueno (5 ml). La mezcla se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo
(0,06 g, 92%) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se
filtró y se secó. Resultado: 0,026 g de compuesto 2
(diastereoisómero A) (40%, P.F.: 201ºC).
A 80ºC se agitó una mezcla de producto
intermedio 30 (diastereoisómero B preparado según el ejemplo
A8.a-1) (0,00009 mol) y paraformaldehído (0,0001
mol) en tolueno (5 ml). La mezcla se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo
(0,11 g, 100%) se cristalizó a partir de dietil éter. El
precipitado se filtró y se secó. Resultado: 0,033 g de compuesto 3
(diastereoisómero B) (33%, P.F.: 189ºC).
A temperatura ambiente se agitó durante 2,5
horas una mezcla de compuesto 7 (diastereoisómero A preparado según
el ejemplo B1) (0,1 mmol) y yodometano (0,1 mmol) en acetona (2 ml).
El precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó. Resultado:
0,031 g de compuesto 4 en forma de hidroyoduro (diastereoisómero A)
(48%, P.F.: 211ºC).
El siguiente compuesto se preparó según el
procedimiento anterior.
A 0ºC se añadió hidruro de sodio (0,011 g) a una
mezcla de producto intermedio 18 (preparado según el ejemplo A9)
(0,0001 mol) en THF (10 ml) bajo un flujo de N_{2}. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 minutos, se vertió en H_{2}0 y se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/EtOAc 80/20; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo
(0,09 g, 67%) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se
filtró y se secó. Resultado: 0,034 g de compuesto 5
(diastereoisómero A) (P.F.: 192ºC).
El siguiente compuesto se preparó según el
procedimiento anterior.
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\vskip1.000000\baselineskip
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A 80ºC se agitó durante 2 horas una mezcla de
producto intermedio 44 (diastereoisómero A preparado según el
ejemplo A8.a-3) (0,12 g, 0,298 mmol) y
paraformaldehído (0,358 mmol) en tolueno (5 ml). Se añadió agua a
temperatura ambiente y se extrajo la capa orgánica con acetato de
etilo, se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
solvente. El residuo (0,13 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH: 99/1/0,1, 10 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente.
Resultado: 0,075 g de compuesto 20 (diastereoisómero A) (61%, MH+:
415).
El siguiente compuesto se preparó según el
procedimiento anterior aunque sin cromatografía en columna:
\vskip1.000000\baselineskip
La masa de los compuestos se registró con LCMS
(cromatografía líquida con espectrometría de masas). Se utilizaron
tres métodos que se describen más abajo. Los datos se recogen en la
Tabla 1 más abajo.
Se realizó un análisis LCMS (ionización por
electrospray en modo positivo, modo de barrido desde 100 hasta 900
amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 5
\mum, 4,6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. Se
utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: 30% 6,5 mM acetato de
amonio + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil
B: 100% acetonitrilo) para llevar a cabo una transición de
gradiente desde el 100% A durante 1 minuto hasta el 100% B en 4
minutos, 100% B durante 5 minutos hasta el 100% A en 3 minutos, y
reequilibrado con 100% A durante 2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un análisis LCMS (ionización por
electrospray en ambos modos positivo y negativo (pulsado) barrido
desde 100 hasta 1000 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim,
Montluçon, FR; 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo
de 0,8 ml/minuto. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: 35%
6,5 mM acetato de amonio + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2
ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para llevar a cabo una
transición de gradiente desde el 100% A durante 1 minuto hasta el
100% B en 4 minutos, 100% B a una velocidad de flujo de 1,2
ml/minuto durante 4 minutos hasta el 100% A a 0,8 ml/minuto en 3
minutos, y reequilibrado con 100% A durante 1,5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un análisis LCMS (ionización por
electrospray en ambos modos positivo y negativo (pulsado) barrido
desde 100 hasta 1000 amu) en una columna Sunfire C18 (Waters,
Millford, EE.UU.; 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de
flujo de 0,8 ml/minuto. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil
A: 35% 6,5 mM acetato de amonio + 30% acetonitrilo + 35% ácido
fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para llevar a
cabo una transición de gradiente desde el 100% A durante 1 minuto
hasta el 100% B en 4 minutos, 100% B a una velocidad de flujo de
1,2 ml/minuto durante 4 minutos hasta el 100% A a 0,8 ml/minuto en 3
minutos, y reequilibrado con 100% A durante 1,5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un análisis LCMS (ionización por
electrospray en ambos modos positivo y negativo (pulsado) barrido
desde 100 hasta 1000 amu) en una columna Sunfire C18 (Waters,
Millford, EE.UU.; 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de
flujo de 0,8 ml/minuto. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil
A: 25% 6,5 mM acetato de amonio + 50% acetonitrilo + 25% ácido
fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para llevar a
cabo una transición de gradiente desde el 100% A durante 1 minuto
hasta el 100% B en 4 minutos, 100% B a una velocidad del caudal de
1,2 ml/minuto durante 4 minutos hasta el 100% A a 0,8 ml/minuto en 3
minutos, y reequilibrado con 100% A durante 1,5 minutos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se llenaron placas de muestra de plástico de 96
pocillos estériles con el fondo plano con 100 \mul de un medio de
extracto Middlebrook (1x). Posteriormente se añadieron soluciones
patrón (10x concentración de la prueba final) de los compuestos en
volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos duplicados en la
columna 2 para permitir la evaluación de sus efectos en el
crecimiento de las bacterias. Se realizaron directamente cinco
diluciones en serie en la placa de pocillos desde la columna 2 hasta
la 11 utilizando un sistema robotizado adaptado (Zymark Corp.,
Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas después de
cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteado con
compuestos altamente hidrófobos. En cada placa de pocillos se
incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin
(columna 12) inoculado. Se añadieron aproximadamente 5000 CFU de
Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV) por pocillo, en un volumen
de 100 \mul en un medio de extracto Middlebrook (1x) a las filas
A hasta H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de
medio de extracto sin inocular a la columna 12 en las filas A hasta
H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una atmósfera
humidificada (incubadora con una válvula de aire libre y ventilación
continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días después
de la inoculación, se añadió Resazurin (1:5) a todos los pocillos
en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas durante 24
horas a 37ºC. El día 7 se cuantificó fluorométricamente el
crecimiento bacteriano.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro
controlado por ordenador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)
a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de
onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del
crecimiento que se consiguió con los compuestos se calculó según
métodos estándar, y se calcularon datos MIC (que representan los
IC90 expresados en microgramos/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llenaron placas de muestra de plástico de 96
pocillos estériles con el fondo plano con 180 \mul de agua
desionizada esterilizada, suplementada con 0,25% BSA. Posteriormente
se añadieron soluciones patrón (7,8x concentración de la prueba
final) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de
pocillos duplicados en la columna 2 para permitir la evaluación de
sus efectos en el crecimiento de las bacterias. Se realizaron
directamente cinco diluciones en serie (45 \mul en 180 \mul) en
las placas de pocillos desde la columna 2 hasta la 11 utilizando un
sistema robotizado adaptado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se
cambiaron las puntas de las pipetas después de cada 3 diluciones
para minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente
hidrófobos. En cada placa de pocillos se incluyeron muestras de
control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inoculado. Se
añadieron aproximadamente 250 CFU de inoculado de bacteria por
pocillo, en un volumen de 100 \mul en un medio de extracto
Mueller-Hinton 2,8x, a las filas A hasta H, excepto
en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de extracto
sin inocular a la columna 12 en las filas A hasta H. Los cultivos
se incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera de CO_{2}
humidificada al 5% (incubadora con una válvula de aire libre y
ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después
de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento
bacteriano. A continuación, se añadió Alamar Blue (10x) a todos los
pocillos en un volumen de 20 \mul y las placas se incubaron
durante otras dos horas a 50ºC.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro
controlado por ordenador (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de
onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de
590 nm (ganancia 30). El % de inhibición del crecimiento que se
consiguió con los compuestos se calculó según métodos estándar. Se
definió el pIC_{50} como la concentración inhibidora al 50% para
el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla
2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula
o
una sal de adición de ácido o base
del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma
estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del
mismo o una forma N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptables, en
donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono(alquil)amino o di(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{5} adyacentes se
pueden incorporar conjuntamente para formar un naftilo conjuntamente
con el anillo fenilo al que están
unidos;
- r
- es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{8}
- es oxo; o
R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente el radical
-CH=CH-N=;
- Z
- es CH_{2} o C(=O);
alquilo es un radical hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene
desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo
saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a
un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene desde
1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede ser
sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo escogido del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente escogido de forma independiente del grupo formado por hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico escogido del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico escogido del grupo formado por quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxaxolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico se puede sustituir opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes escogidos del grupo formado por halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; y
- halo
- es un sustituyente escogido del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical
hidrocarburo lineal saturado o ramificado que tiene desde 1 hasta 6
átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que
tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos
de carbono se han sustituido con uno o más átomos
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde
Z es CH_{2}.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde R^{5} es hidrógeno, halo,
haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo, o
di(Ar)alquilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en
donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi;
- p
- es un entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde Y es O;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, halo o alquilo; o
dos radicales R^{5} adyacentes se
pueden incorporar conjuntamente para formar un naftilo conjuntamente
con el anillo fenilo al que están
unidos;
- r
- es un entero igual a 1; y
- R^{6}
- es hidrógeno;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{8}
- es oxo; o
R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente el radical
-CH=CH-N=;
alquilo es un radical hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene
desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo
saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a
un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene desde
1 hasta 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede
ser sustituido opcionalmente con halo o
hidroxi;
- Ar
- es un homociclo escogido del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, y cada sustituyente escogido de forma independiente del grupo formado por halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico escogido del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico escogido del grupo formado por benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dio-xinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico se puede sustituir opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo; y
- halo
- es un sustituyente escogido del grupo formado por flúor, cloro y bromo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es un compuesto de
fórmula (Ia) y en donde R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquilo
o alquiloxi; p=1; R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio;
R^{3} es naftilo, fenilo o Het, cada uno sustituido opcionalmente
con 1 ó 2 sustituyentes escogidos del grupo formado por halo y
haloalquilo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno,
alquilo o halo; r es igual a 1 y R^{6} es hidrógeno.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, en donde el compuesto es un compuesto
según la fórmula (Ia) en donde R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo o
Het; R^{2} es alquiloxi; R^{3} es naftilo, fenilo o Het, cada
uno sustituido opcionalmente con halo; R^{4} es alquilo; R^{5}
es hidrógeno o halo; R^{6} es hidrógeno; Z es CH_{2} o
C(=O).
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde alquilo es metilo, etilo o
ciclohexilmetilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para su utilización como un
medicamento.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. La utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición según la
reivindicación 9 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades micobacterianas.
11. Un proceso para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
a) la reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (II-a) y (II-b) con
paraformaldehído en un solvente apropiado
con R^{1} a R^{8}, p y r tal
como se han definido en la reivindicación
1;
b) la reacción de un producto intermedio de
fórmula (III-a) y (III-b) con una
base apropiada en un solvente apropiado
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{1} a R^{8}, p y r tal
como se han definido en la reivindicación 1 y W_{1} representando
un grupo saliente
apropiado;
o, si se desea, transformar los compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) entre sí según transformaciones conocidas en la
técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula
(Ia) o (Ib) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa
no tóxica mediante el tratamiento con un ácido, o en una sal de
adición de base terapéuticamente activa no tóxica mediante el
tratamiento con un base, o por el contrario, convertir la forma de
sal de adición de ácido en la base libre mediante el tratamiento con
un base, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre
mediante el tratamiento con un ácido; y, si se desea, preparando las
formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias, formas
tautoméricas o formas N-óxido de las mismas.
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