ES2306200T3 - Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa. - Google Patents
Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tienen la Fórmula estructural: (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde: (Ver fórmula) R 1 es: R 2 es -N(R 5 )C(O)R 4 - o un anillo de heterociclileno; R 3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R 4 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R 5 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición de que cuando R 6 y R 7 son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R 6 y R 7 no están unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno de anillo; R 8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R 9 , -C(O)OR 12 , -S(O)R 9 , -S(O2)R 9 o -CN; con la condición de que cuando Y es =O, R 8 no puede ser -C(O)R 9 , -C(O)OR 12 , -S(O)R 9 , -S(O2)R 9 ni -CN; R 9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R 10 )(R 11 ); R 10 y R 11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R 10 y R 11 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-7 miembros; R 12 es...
Description
Inhibidores macrocíclicos de
\beta-secretasa.
Esta invención se refiere a inhibidores
macrocíclicos sustituidos de BACE-1, a composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a su uso en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
La enfermedad de Alzheimer (abreviadamente en lo
sucesivo AD debido a la expresión inglesa Alzheimer's
Disease) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que
finalmente es fatal. El avance de la enfermedad se asocia con la
pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria,
el razonamiento, la orientación y el juicio. A medida que avanza la
enfermedad también se manifiestan cambios de la conducta que
incluyen confusión, depresión y agresión. Se cree que la disfunción
cognitiva y de conducta es el resultado de una alteración de la
función neuronal y una pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza
cerebral. Los tratamientos actualmente disponibles para la AD son
paliativos, y aunque alivian los trastornos cognitivos y de la
conducta, no impiden el avance de la enfermedad. Por lo tanto,
existe una necesidad médica no cubierta de tratamientos para la AD
que detengan el avance de la
enfermedad.
enfermedad.
Las marcas distintivas patológicas de la AD son
la deposición de placas extracelulares de la proteína
\beta-amiloide (A\beta) y marañas
neurofibrilares intracelulares constituidas por la proteína tau
fosforilada anormalmente. Los individuos con AD exhiben depósitos
de A\beta característicos en las regiones del cerebro que se sabe
son importantes para la memoria y el conocimiento. Se cree que la
proteína A\beta es el principal agente causante de la pérdida y
disfunción de las células neuronales, que están asociadas con la
declinación cognitiva y de conducta. Las placas de la proteína
\beta-amiloide consisten predominantemente en
péptidos A\beta constituidos por 40-42 residuos
de aminoácidos, que derivan del procesamiento de la proteína
precursora amiloide (en lo sucesivo denominada abreviadamente APP
por la expresión inglesa Amyloid Precursor Protein). La APP
es procesada por múltiples y distintas actividades de proteasa. Los
péptidos A\beta resultan de la escisión de APP por
\beta-secretasa en la posición que corresponde al
extremo N de A\beta, y en el extremo C por la actividad de la
\gamma-secretasa. La APP también es escindida por
la actividad de la \alpha-secretasa, dando como
resultado el fragmento no amiloidogénico no secretado conocido como
APP soluble.
Una aspartil-proteasa conocida
como BACE-1 ha sido identificada como la actividad
de \beta-secretasa responsable de la escisión de
APP en la posición que corresponde al extremo N de los péptidos
A\beta.
La evidencia bioquímica y genética acumulada
apoyan una función central de la A\beta en la etiología de la AD.
Por ejemplo, se ha mostrado que la A\beta es tóxica para las
células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros
de roedores. Además, se conocen formas heredadas de inicio temprano
de la AD en las que están presentes mutaciones bien definidas de la
APP o las presenilinas. Estas mutaciones aumentan la producción de
A\beta y se consideran causantes de la AD.
Puesto que los péptidos A\beta se forman como
resultado de la actividad de \beta-secretasa, la
inhibición de BACE-1 debe inhibir la formación de
péptidos A\beta. De esta manera, la inhibición de
BACE-1 es una propuesta terapéutica al tratamiento
de la AD y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas
causadas por la deposición de la placa de A\beta.
En los documentos WO 04/04396, WO 02/02505, WO
02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518 y WO 02/02520 se describen
inhibidores de BACE-1 constituidos por aminas
sustituidas. En WO 89/03842 se describen inhibidores de renina que
comprenden un resto de (1-amino-2
hidroxi-2-heterociclo)etilo.
En WO 02/088101 se describen inhibidores de BACE constituidos por
cuatro restos hidrófobos, así como una serie de compuestos que
comprenden preferiblemente una porción heterocíclica o de
heteroarilo.
En WO 02/100856 y WO 02/100399 se describen
macrociclos y métodos de preparación de macrociclos útiles para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen la Fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, en
donde:
R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
-N(R^{5})C(O)R^{4}- o un anillo de
heterociclileno;
R^{3} es arileno, heteroarileno,
heterociclileno o cicloalquileno;
R^{4} es arileno, heteroarileno,
heterociclileno o cicloalquileno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo,
heteroarilo o cicloalquilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo,
heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición
de que cuando R^{6} y R^{7} son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y
alcoxi, R^{6} y R^{7} no están unidos a un carbono del anillo
adyacente a un nitrógeno de anillo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9},
-S(O_{2})R^{9} o -CN; con la condición de que
cuando Y es =O, R^{8} no puede ser -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9},
-S(O_{2})R^{9} ni -CN;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o
-N(R^{10})(R^{11});
R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo,
alquenilo y alquinilo; o
R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterociclilo de
3-7 miembros;
R^{12} es alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo;
X es O, S, C(R^{5}) o NH;
Y es =O ó (H,H);
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
o es 0, 1, 2 ó 3;
en donde cada alquilo está sustituido
opcionalmente con 1 a 3 restos seleccionados del grupo que consiste
en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo; y
en donde cada arileno, heteroarileno,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o
heteroaralcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 4 restos
seleccionados del grupo que consiste en -CF_{3}, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2})
-C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)- NH(alquilo),
Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo,
con la condición de que el cicloalquileno y el heterociclileno
pueden estar sustituidos con =O.
Los compuestos representados por la Fórmula I
son inhibidores de beta-secretasa útiles para la
prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de
Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para inhibir BACE-1,
administrando por lo menos un compuesto de Fórmula I a un paciente
que necesite dicho tratamiento. También se reivindica el método de
fabricar un medicamento para inhibir la formación, o la formación y
deposición, de placas de la proteína
\beta-amiloide, en o alrededor del tejido
neurológico (por ejemplo, el cerebro) administrando por lo menos un
compuesto de Fórmula I a un paciente que necesite dicho
tratamiento.
Más específicamente, la invención comprende la
fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva
o neurodegenerativa, administrando por lo menos un compuesto de
Fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento. Además, la
invención comprende la fabricación de un medicamento para tratar la
enfermedad de Alzheimer, administrando por lo menos un compuesto de
Fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento.
En otro aspecto, la invención comprende la
fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva
o neurodegenerativa, administrando a un paciente que necesite dicho
tratamiento una combinación de por lo menos un compuesto de Fórmula
I y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
inhibidores de \beta-secretasa diferentes de los
que tienen la Fórmula I, inhibidores de
HMG-CoA-reductasa, inhibidores de
gamma-secretasa, agentes
anti-inflamatorios no esteroides, antagonistas del
receptor de
N-metil-D-aspartato,
inhibidores de colinesterasa y anticuerpos
anti-amiloides.
Finalmente la presente descripción se refiere a
un kit que comprende en recipientes separados, en un solo envase
farmacéutico único, composiciones para uso en combinación, en los
que un recipiente comprende por lo menos un compuesto de Fórmula I
en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente
que comprende por lo menos un inhibidor de
\beta-secretasa diferente de los que tienen la
Fórmula I, un inhibidor de
HMG-CoA-reductasa, inhibidor de
gamma-secretasa, agente
anti-inflamatorio no esteroide, antagonista del
receptor de
N-metil-D-aspartato,
inhibidor de colinesterasa y/o anticuerpo
anti-amiloide, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz
para tratar una enfermedad cognitiva o una enfermedad
neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
Haciendo referencia a la Fórmula I anterior, los
compuestos preferidos de la invención son los que tienen la
siguiente estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En los compuestos preferidos de Fórmula I,
R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es preferiblemente
-N(R^{5})C(O)R^{4}-, en donde
R^{4} es preferiblemente arileno y R^{5} es preferiblemente
alquilo. Más preferiblemente, R^{4} es fenileno y R^{5} es
propilo. En una realización preferida, R^{4} es:
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, R^{2} es heterociclileno,
más preferiblemente R^{2} es heterociclileno sustituido con =O,
con la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es preferiblemente arileno, más
preferiblemente R^{3} es fenileno o fenileno sustituido con halo.
Incluso más preferiblemente, R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, m es 2 y n es 1.
R^{7} es preferiblemente hidrógeno.
R^{8} es preferiblemente aralquilo o
-S(O_{2})R^{9} o más preferiblemente R^{8}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, X es O y Y es O.
En una realización preferida del compuesto de
Fórmula I,
R^{1} es:
R^{2} es
-N(R^{5})C(O)R^{4}- o
heterociclileno;
R^{3} es arileno;
R^{4} es arileno o heterociclileno;
R^{5} es alquilo;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es aralquilo o
-S(O_{2})R^{9};
m es 2;
n es 1;
X es O;
e
Y es O.
\vskip1.000000\baselineskip
En la realización preferida anterior, R^{3} es
preferiblemente fenileno o fenileno sustituido con halo.
Específicamente, R^{3} es:
En la realización preferida anterior, R^{4} es
preferiblemente arileno, específicamente R^{4} es:
Alternativamente, R^{2} es heterociclileno,
preferiblemente R^{2} es heterociclileno sustituido con =O, con la
siguiente estructura:
En la realización preferida anterior, R^{8}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
Excepto que se indique de otra manera, las
siguientes definiciones se aplican a toda la presente parte
descriptiva de la memoria y a las reivindicaciones. Estas
definiciones se aplican independientemente de si se usa un término
solo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la
definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" y también a
los restos "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo",
etcétera.
Como se usa anteriormente y en toda la memoria,
se entenderá, que los siguientes términos, tienen los siguientes
significados, a menos que se indique de otra manera.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos comprenden aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo,
etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal.
"Alquilo inferior" significa un grupo que tiene
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en una
cadena, que puede ser lineal o ramificada.
"Alquileno" significa un grupo difuncional
obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo
alquilo como el que se ha definido anteriormente. Ejemplos no
limitativos de alquileno incluyen metileno y etileno.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono
en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y de preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más
grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están
unidos a la cadena de alquilo lineal. "Alquenilo inferior"
significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono
en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término
"alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede
estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales
o diferentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no
limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono
en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena, más de preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4
átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más
grupos alquilo, tales como metilo, etilo o propilo están unidos a
una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa
aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos
de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo,
2-butinilo y 3-metilbutinilo. El
término "alquinilo sustituido" significa que el grupo
alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo,
arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente
6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia
aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
"sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o
diferentes y son como se definen en la presente memoria. Ejemplos no
limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Arileno" significa un grupo difuncional
obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo arilo
como el que se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de
arileno incluyen fenileno y naftileno.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, de
preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo,
en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente
de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en
combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5
a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de
sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como
se define en la presente memoria. Los prefijos azas, oxa o tia
antes del nombre de la raíz de heteroarilo, significan que por lo
menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente,
está presente como un átomo de anillo. Opcionalmente, un átomo de
nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado al N-óxido
correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados
incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo,
piridona (que incluye piridonas N-sustituidas),
isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo,
quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se
refiere a restos de heteroarilo parcialmente saturados, tales como
por ejemplo tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y
similares.
"Heteroarileno" significa un grupo
difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un
grupo heteroarilo como el que se ha definido anteriormente.
Ejemplos no limitativos son piridileno, pirazinileno, furanileno,
tienileno y pirimidinileno.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el
alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el
resto principal es mediante el alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo son
como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un
grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con el resto
principal es mediante el arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de
preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El
cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
"sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o
diferentes y son como se han definido anteriormente. Ejemplos no
limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen 1-decalinilo, norbomilo, adamantilo y
similares, así como especies parcialmente saturadas tales como por
ejemplo indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Cicloalquileno" significa un grupo
difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un
grupo cicloalquilo como el que se ha definido anteriormente.
Ejemplos no limitativos de cicloalquileno incluyen ciclobutileno y
ciclopropileno.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente de sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible
sobre el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo, =O,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y
aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede
significar un solo resto que reemplaza simultáneamente a dos
hidrógenos disponibles sobre dos átomos de carbono adyacentes (un H
en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichos restos
son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y
similares, que forman restos, tales como por ejemplo:
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillo saturado no aromático, monocíclico o multicíclico, que
comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo,
de preferencia aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de
anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo es
un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos
preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos
de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz
de heterociclilo, significan que por lo menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un
átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede
existir protegido, tal como por ejemplo un grupo -N(Boc),
-N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones
también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes
de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son
como se han definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre
del heterociclilo puede estar oxidado opcionalmente para formar el
N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondientes.
Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos
adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares.
"Heterociclileno" significa un grupo
difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un
grupo heterociclilo como el que se ha definido anteriormente.
Ejemplos no limitativos de heterociclileno incluyen piperidileno,
pirrolidinileno, piperazinileno, morfolinileno, tiomorfolinileno,
tiazolidinileno, 1,4-dioxanileno,
tetrahidrofuranileno y tetrahidrotiofenileno.
Se debe advertir que en los sistemas de anillo
que contienen heteroátomos de esta invención no hay grupos hidroxilo
sobre átomos de carbono adyacentes a un N, O ó S, ni hay un grupo N
ó S sobre un carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo,
en el anillo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
no hay -OH unido directamente a los
carbonos marcados como 2 y
5.
\vskip1.000000\baselineskip
También se debe advertir que las formas
tautómeras, tales como por ejemplo los restos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se consideran equivalentes en
algunas realizaciones de esta
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y el
alquilo son como se han descrito anteriormente. Los
alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un
grupo alquilo inferior. El enlace con el resto principal es
mediante el alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos
alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el
alquilo son como se han descrito anteriormente. Los
heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior.
Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquilo adecuados
incluyen piridilmetilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace con
el resto principal es mediante el alquilo.
"Heteroaralquiltio" significa un grupo
heteroaralquil-S- en el cual el heteroaralquilo es
como se ha descrito anteriormente. Los heteroaralquiltios
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con el
resto principal es mediante el azufre.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo
heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y el
alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los
heteroarilalquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo
inferior. El enlace con el resto principal es mediante el
alquenilo.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo
heteroaril-alquinilo en el cual el heteroarilo y el
alquinilo son como se han descrito anteriormente. Los
heteroarilalquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo
inferior. El enlace con el resto principal es mediante el
alquinilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo-, en el cual el alquilo es como se ha
definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen
alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo
adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)-, en el cual los diversos
grupos son como se han definido anteriormente. El enlace con el
resto principal es mediante el carbonilo. Los acilos preferidos
contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo
adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo
aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como
se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es
mediante el carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados
incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O-, en el cual el alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de los grupos
alcoxi adecuados incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto
principal es mediante el oxígeno del éter.
"Alcoxialquilo" significa un grupo
alcoxi-alquilo en el cual los grupos alcoxi y
alquilo son como se han descrito anteriormente. Ejemplos no
limitativos de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen etoxietilo,
metoximetilo y etoximetilo. El enlace con el resto principal es
mediante el grupo alquilo.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el cual el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi
adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto
principal es mediante el oxígeno del éter.
"Aralcoxi" significa un grupo
aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se
ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos
aralcoxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenmetoxi. El enlace con el resto principal
es mediante el oxígeno del éter.
"Alquilheteroarilo" significa un grupo
alquil-heteroarilo en el cual los grupos alquilo y
heteroarilo son como se han descrito anteriormente. El enlace con
el resto principal es mediante el heteroarilo.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio
adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto
principal es mediante el azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el cual el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio
adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto
principal es mediante el azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se
ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto principal
es mediante el azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-C(O)- en el cual el
grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no
limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal
es mediante el carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)- en el cual el
grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no
limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal
es mediante el carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)- en el cual
el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo
no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal es mediante el
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})- en el cual el grupo
alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos preferidos
son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El
enlace con el resto principal es mediante el sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})- en el cual el grupo arilo es
como se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal
es mediante el sulfonilo.
\newpage
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo
cicloalquil-alquilo en el cual los grupos
cicloalquilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los
grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es
alquilo inferior. El enlace con el resto principal es mediante el
alquilo.
"Heteroaralcoxi" significa un grupo
heteroaralquil-O- en el cual el grupo
heteroaralquilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con
el resto principal es mediante el oxígeno del éter.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo
heteroaril-S(O_{2})- en el cual el grupo
heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con el
resto principal es mediante el sulfonilo.
"Heteroariltio" significa un grupo
heteroaril-S- en el cual el grupo heteroarilo es
como se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal
es mediante el azufre.
"Heterociclilalquilo" significa un grupo
heterociclil-alquilo en el cual el heterociclilo y
el alquilo son como se han descrito anteriormente. El enlace con el
resto principal es mediante el alquilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos del átomo designado está(n) reemplazado(s) con
una selección del grupo indicado, con la condición de no exceder la
valencia normal del átomo designado en las circunstancias
existentes, y de que la sustitución de cómo resultado un compuesto
estable. La combinación de sustituyentes y/o variables es
permisible solo si da como resultado compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un
compuesto que es suficientemente fuerte para resistir el aislamiento
hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y
la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido"
significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
Con respecto al número de restos en un compuesto
(por ejemplo sustituyentes, grupos o anillos), a menos que se
defina de otra manera, las frases "uno o más" y "por lo menos
uno" significan que puede haber tantos restos como sean
químicamente permitidos, y la determinación del número máximo de
dichos restos es conocida por los expertos en la técnica. Con
respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de
"por lo menos un compuesto de Fórmula I", se pueden
administrar de uno a tres compuestos de Fórmula I al mismo tiempo,
preferiblemente uno.
La línea ondulada \ondas como un enlace indica
generalmente una mezcla de cualquiera de los isómeros posibles, por
ejemplo con la estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo,
tales como, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
indican que la línea (enlace)
indicada puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono
sustituibles del
anillo.
Como es muy conocido en la técnica, un enlace
dibujado desde un átomo particular, en donde no se representa
ningún resto en el extremo terminal del enlace, indica un grupo
metilo enlazado mediante ese enlace con el átomo, a menos que se
indique de otra manera. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
El término "aislado" o "de forma
aislada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho
compuesto después de ser aislado de un proceso sintético o fuente
natural o una de sus combinaciones. El término "purificado" o
"en forma pura" para un compuesto se refiere al estado físico
de dicho compuesto después de ser obtenido de uno o más procesos de
purificación, que se describen en la presente memoria o que son bien
conocidos para el experto en la técnica, con suficiente pureza para
ser caracterizables mediante las técnicas analíticas estándares que
se describen en la presente memoria o que son bien conocidas para el
experto en la técnica.
También se debe advertir que se supone que
cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto,
Esquemas, Ejemplos y Tablas, tiene el o los átomos de hidrógeno para
satisfacer las valencias.
Cuando se dice que un grupo funcional de un
compuesto está "protegido" esto significa que el grupo está en
forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseables en
el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción.
Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos
en la técnica y se pueden consultar en los libros de texto
normales, tales como por ejemplo T. W. Greene et al.,
"Protective Groups in Organic Synthesis" (1991), Wiley,
Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada ocasión es
independiente de su definición en toda otra ocasión.
Como se usa en la presente memoria, el término
"composición" pretende abarcar un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la
combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
También se contemplan los profármacos y solvatos
de los compuestos de la invención. El término "profármaco",
como se usa en la presente memoria, denota un compuesto que es un
precursor de fármaco que, por administración a un sujeto, sufre
conversión química por medio de procesos metabólicos o químicos para
producir un compuesto de Fórmula I o una de sus sale y/o solvatos.
Una exposición sobre profármacos se encuentra en T. Higuchi y V.
Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery
Systems" (1987), nº 14 de A. C. S. Symposium Series, y en
"Bioreversible Carriers in Drug Design", (1987) Edward
B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press,
los cuales se incorporan en la presente memoria como referencia.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica grados variables de
unión iónica y covalente, incluyendo unión por puentes de
hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de
aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas del disolvente
se incorporan en el retículo del cristal del sólido cristalino.
"Solvato" abarca solvatos en fase de solución y solvatos
aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados
incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un
solvato en donde la molécula disolvente es H_{2}O.
Los compuestos de la Fórmula I pueden formar
sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se
entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula I incluye la
referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El
término "sal(es)", como se emplea en la presente
memoria, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o
orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases
inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la
Fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como por ejemplo, sin
limitación, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como
por ejemplo, sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar
zwitteriones o iones híbridos ("sales internas"), y están
incluidas en el término "sales" usado en la presente memoria.
Las sales pueden ser sales farmacéuticamente aceptables (es decir,
no tóxicas, farmacéuticamente aceptables), aunque también son útiles
otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula I se pueden
formar por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula I
con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio adecuado, tal como uno en el que precipite
la sal, o en un medio acuoso, seguido por
liofilización.
liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos,
alcanforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros,
hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos,
toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos), y similares.
Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de
compuestos farmacéuticos básicos, se describen por ejemplo en P.
Stahl et al., Camille G. (eds.) "Handbook of
Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use" (2002),
Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al.,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1)
1-19; P. Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986), 33, 201-217;
Anderson et al., "The Practice of Medicinal
Chemistry" (1996), Academic Press, New York; y en "The
Orange Book" (Food & Drug Administration, Washington, D.
C. en su página web). Estas descripciones se incorporan en la
presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen las
sales de amonio, las sales de metal alcalino, tales como las sales
de sodio, litio y potasio, las sales de metal
alcalino-térreos, tales como las sales de calcio y
magnesio, las sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas), tales como diciclohexilaminas,
t-butilaminas, y las sales con aminoácidos como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como halogenuros de
alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de
metilo, etilo, y butilo), dialquil-sulfatos (por
ejemplo dimetil-, dietil-, y dibutil-sulfatos,),
halogenuros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y
yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), halogenuros de aralquilo
(por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas estas sales ácidas y básicas se consideran
sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la
invención, y, para los fines de la invención, todas las sales ácidas
y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los
compuestos correspondientes.
Los compuestos de Fórmula I, y sus sales,
solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera (por
ejemplo, como una amida o imino-éter). Todas estas formas tautómeras
se consideran en la presente memoria como parte de la presente
invención.
Todos los estereoisómeros de los presentes
compuestos (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y
similares (incluyendo los de sales, solvatos y profármacos de los
compuestos, así como también las sales y solvatos de los
profármacos), tales como los que pueden existir debido a los
carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes, incluyendo las
formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de
carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas
diastereoisómeras, se contemplan dentro del alcance de esta
invención, como isómeros posicionales (tales como, por ejemplo,
4-piridilo y 3-piridilo). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por
ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o
pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con
todos los otros estereoisómeros o con otros isómeros seleccionados.
Los centros quirales de la presente invención pueden tener la
configuración S ó R según lo definido por las recomendaciones de la
IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal",
"solvato", "profármaco" y similares, se aplica igualmente
a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o
profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos representados por la Fórmula I
son inhibidores de beta-secretasa útiles en la
prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Un aspecto de esta invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para tratar un mamífero (por ejemplo,
un ser humano) que tiene una enfermedad o estado mediado o
exacerbado por BACE-1 (una
aspartil-proteasa), administrando al mamífero una
cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de
Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
"Una cantidad eficaz" o "una cantidad
terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o una
composición de la presente invención que es eficaz en inhibir
BACE-1, y por lo tanto producir el efecto
terapéutico deseado en un paciente adecuado.
Una dosis preferida es aproximadamente 0,001
mg/kg a 1000 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula I
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. Una dosis
especialmente preferida es aproximadamente 0,01 mg/kg a 30 mg/kg de
peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto más de esta invención es la
fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva
o neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer, que
comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento
una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de
Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
Esta invención también está dirigida a
composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto
de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también está dirigida a
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprenden
una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para el aspecto de combinación, se contempla el
uso de cualquier inhibidor de \beta-secretasa
diferente de los que tienen la Fórmula I; la actividad inhibidora
de \beta-secretasa se puede determinar mediante
los procedimientos que se describen más adelante. Los inhibidores de
\beta-secretasa útiles son, sin limitación, los
que se describen en los documentos WO 02/02505, WO 02/02506, WO
02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101.
Otros aspectos más de esta invención son las
combinaciones de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y otros compuestos
como los que se describen más adelante.
Por consiguiente, se incluye dentro de la
invención la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que
comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano
hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un inhibidor de colinesterasa.
Los inhibidores de colinesterasa para usar en la
combinación incluyen inhibidores de acetil- y/o
butiril-colinesterasa. Los ejemplos de inhibidores
de colinesterasa incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina,
galantamina, piridostigmina y neostigmina.
Por consiguiente, la invención incluye la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que
comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano
hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un anticuerpo anti-amiloide.
Los anticuerpos anti-amiloides se describen por
ejemplo en Hock et al., Nature Medicine, 8 (2002), p.
1270-1275.
Por consiguiente, la invención incluye la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que
comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano
hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un compuesto
anti-inflamatorio. Los ejemplos de compuestos
anti-inflamatorios incluyen, sin limitación,
fármacos anti-inflamatorios no esteroides, tales
como diclofenaco (Voltaren, Cataflam), diflunisal (Dolobid),
etodolaco (Lodine), flurbiprofeno (Ansaid), ibuprofeno (Motrin,
Advil), indometacina (Indocin), ketoprofeno (Orudis, Oruvail),
ketorolaco (Toradol), nabumetona (Relafen), naproxeno (Naprosyn,
Alleve), oxaprozin (Daypro), piroxicam (Feldene), sulindaco
(Clinoril), tolmetina (Tolectin), celecoxib (Celebrex) y rofecoxib
(Vioxx).
Por consiguiente, la invención incluye la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que
comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano
hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un inhibidor de
gamma-secretasa. Los inhibidores de
gamma-secretasa para uso en la combinación de esta
invención se pueden determinar mediante procedimientos conocidos en
la técnica. Los inhibidores de gamma-secretasa
típicos incluyen, sin limitación, los que se describen en WO
03/013527, la patente de EE.UU. 6.683.091, WO 03/066592, la
solicitud de patente de EE.UU- nº de serie10/663042, presentada el
16 de septiembre de 2003, WO 00/247671, WO 00/050391, WO 00/007995 y
WO 03/018543.
Por consiguiente, la invención incluye la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que
comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano
hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un compuesto inhibidor de
HMG-CoA-reductasa. Los inhibidores
de HMG-CoA-reductasa para uso en
combinación con los compuestos de Fórmula I incluyen las
"estatinas", por ejemplo atorvastatina, lovastatina,
simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
Por consiguiente, la invención incluye la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que
comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano
hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato.
Un antagonista adecuado del receptor de
N-metil-D-aspartato
es, por ejemplo, memantina.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado, que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una
cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de preferencia de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la
aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de los requerimientos del paciente y la gravedad del estado
tratado. La determinación del régimen de dosificación apropiado para
una situación particular es del dominio del experto en la materia.
Por conveniencia, la dosis total diaria se puede dividir y
administrar en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables, serán reguladas de acuerdo con el criterio del
profesional clínico a cargo del caso, considerando factores tales
como la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de
los síntomas que se tratan. Una dosificación diaria típica
recomendable para administración oral puede variar desde
aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, de
preferencia 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis
divididas.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de las combinaciones (inhibidores de
beta-secretasa diferentes de los que tienen la
Fórmula I, fármacos anti-inflamatorios no
esteroides, fármacos a base de estatinas, inhibidores de
colinesterasa, etc.) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
serán regulados de acuerdo con el criterio del profesional clínico
a cargo del caso, considerando factores tales como la edad, estado y
tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se
tratan.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden estar constituidos por aproximadamente 5 por
ciento a aproximadamente 95 por ciento del ingrediente activo. Los
vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por
ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se
pueden usar como formas de dosificación sólidas, adecuadas para
administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente
aceptables y los métodos de fabricación de diversas composiciones se
pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), "Remington's
Pharmaceutical Sciences", 18ª edición (1990), Mack Publishing
Co., Easton, Pennsylvania.
Para preparar supositorios primero se funde una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa
homogéneamente en la mezcla fundida con agitación. La mezcla
homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño convencional,
que se dejan enfriar y con ello se solidifican.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar por
ejemplo soluciones acuosas o de agua-propilenglicol
para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida
también pueden incluir soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en forma de aerosol adecuadas
para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de
polvo, que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma
sólidas que pueden ser convertidas, poco antes de usarse, en
preparaciones líquidas para administración oral o parenteral.
Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones,
y se pueden incluir en un parche transdérmico de un tipo de matriz
o depósito (reservorio) como es convencional en la técnica para este
fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
adecuada es una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado
que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por
ejemplo una cantidad eficaz para obtener el fin deseado.
Cuando un compuesto de Fórmula I se usa en
combinación con inhibidores de \beta-secretasa
diferentes de los que tienen la Fórmula I, un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, un inhibidor de
gamma-secretasa, un agente
anti-inflamatorio no esteroide, un antagonista del
receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo
anti-amiloide, para tratar un trastorno cognitivo o
un trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden
co-administrar simultáneamente o secuencialmente, o
se puede administrar una sola composición farmacéutica que
comprende un compuesto de Fórmula I y uno de los otros agentes en un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la
combinación se pueden administrar individualmente o juntos en
cualquier forma de dosis oral o parenteral convencional, tal como
cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución,
supositorio, aerosol nasal, etc. La dosis de los inhibidores de
\beta-secretasa diferentes de los que tienen la
Fórmula I, el inhibidor de HMG-CoA reductasa, el
inhibidor de gamma-secretasa, el agente
anti-inflamatorio no esteroide, el antagonista del
receptor de
N-metil-D-aspartato,
el inhibidor de colinesterasa o el anticuerpo
anti-amiloide se puede determinar del material
publicado, y puede variar de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso
corporal.
Cuando se administran composiciones
farmacéuticas separadas de un compuesto de Fórmula I y un inhibidor
de \beta-secretasa diferente de los que tienen la
Fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de gamma-secretasa, un agente
anti-inflamatorio no esteroide, un antagonista del
receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo
anti-amiloide, se pueden proporcionar en un kit que
comprende en un solo envase, un recipiente que comprende un
compuesto de Fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable,
y un recipiente separado que comprende el otro agente en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, estando presentes el compuesto de
Fórmula I y el otro agente en cantidades tales que la combinación
sea terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar
una combinación cuando por ejemplo los componentes se deben
administrar a intervalos diferentes o cuando están en formas de
dosificación diferentes.
También se describen en la presente memoria
composiciones, kits y métodos de tratamiento con múltiples agentes,
por ejemplo un compuesto de Fórmula I se puede administrar en
combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y
un agente anti-inflamatorio no esteroide.
Los compuestos de Fórmula I se pueden producir
mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica,
usando síntesis en fase de solución o en fase sólida, como se
muestra en los esquemas de reacción, las preparaciones y los
ejemplos que se dan más adelante, sin embargo, los expertos en la
técnica reconocerán que también pueden ser adecuados otros
procedimientos.
En los Esquemas y en los Ejemplos que se dan más
adelante se usan las siguientes abreviaturas:
- metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn
- acetato de etilo: EtOAc
- benciloxicarbonilo: Cbz
- N,N-dimetilformamida: DMF
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDC o EDCl
- temperatura ambiente: t.a.
- hora: h
- minuto: min
- tiempo de retención: t_{R}
- ácido trifluoroacético: TFA
- tetrahidrofurano: THF
- 1-hidroxibenzotriazol: HOBt
- metanol: MeOH
- etanol: EtOH
- ácido acético: AcOH
- dimetil-sulfóxido: DMSO
- diisopropilamida de litio: LDA
- cloruro de terc-dimetilsililo: TBSCl
- terc-dimetilsililo: TBS
- trifenil-fosfina: PPh_{3}
- azodicarboxilato de diisopropilo: DIAD
- bromuro de cobre (l) - dimetil-sulfuro: CuBr-Me_{2}S
- terc-butiloxicarbonilo: Boc
- tetrakis(trifenilfosfina)paladio: Pd(PPh_{3})_{4}
- trifenilfosfina: PPh_{3}
- fluoruro de tetrabutilamonio: TBAF
- trietilamina: Et_{3}N, NEt_{3} o TEA
- borohidruro de litio: LiBH_{4}
- bromuro de bencilo: BnBr
- dicarbonato de di-terc-butilo: (Boc)_{2}O
- 4-dimetilaminopiridina: DMAP
- butil-litio: BuLi
- cloruro de bencilo: BnCl
- cloruro de oxalilo: (COCl)_{2}
- cromatografía en capa delgada preparativa: PTLC
- cromatografía en capa delgada: TLC
- resonancia magnética nuclear: RMN
- espectrometría de masa-cromatografía de líquidos: LCMS
- diisopropilamina: DIPA
- dimetilacetamida: DMA
- cloruro de pivaloilo: PivCl.
- espectro de masas: MS
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquemas
generales
\newpage
Ejemplo preparativo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-cloro-1-butanol
(49,5 g, 0,456 mmol) en un baño de hielo-agua se
añadió propilamina (150 ml, 1,82 mol). La mezcla se calentó
lentamente a t.a. y se agitó durante 64 h. Después, la mezcla se
llevó reflujo durante 5 h y se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se repartió entre éter (3x250 ml) y solución acuosa de NaOH
al 40% (400 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se concentró y se destiló, para dar el producto
(14,87 g, 25%), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=3,56 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 1,4-1,8 (m,
6H), 0,93 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (8,655
g, 66,07 mmol), TBSCl (20,12 g, 133,5 mmol), imidazol (13,50 g,
198,3 mmol), y una cantidad catalítica de DMAP en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (180 ml), se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se lavó
con NaOH 0,5N (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y
se recogió en DMF (20 ml). A la solución resultante se añadió HOBt
(10,73 g, 79,45 mmol), EDCl (15,38 g, 80,25 mmol), trietilamina
(Et_{3}N, NEt_{3} o TEA) (29.0 ml, 208 mmol), e isoftalato de
mono-metilo (10,23 g, 56,78 mmol). La mezcla se
agitó a t.a. durante 3 días y se evaporó hasta sequedad. El residuo
se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y NaOH 0,5N (200 ml).
La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NH_{4}Cl (100
ml), se secó (MgSO_{4}), y se purificó por cromatografía en
columna (gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
0-3%), para dar el producto (8,829 g, 38%). MS
m/e 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (8,829 g,
21,69 mmol) y LiOH-H_{2}O (1,021 g, 24,33 mmol) en
MeOH (75 ml) y agua (25 ml), se agitó a t.a. durante 16 h. La
mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en DMF (80
ml). A la solución resultante se añadió trietilamina (3,0 ml, 21
mmol), EDCl (4,233 g, 22,08 mmol), HOBt (2,974 g, 22,01 mmol), y
éster metílico de L-tirosina (4,235 g, 21,69 mmol).
La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se concentró. El residuo
se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y NH_{4}Cl acuoso (50
ml). La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de
sodio al 5% (100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se purificó por
cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
0-3,5%), para dar el producto (7,84 g, 63%). MS
m/e 571 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución del producto de la Etapa 3 (3,50
g, 6,14 mmol) en THF (100 ml), se añadió TBAF 1M en THF (9,2 ml), y
la mezcla se agitó a t.a. durante 4,5 h. La mezcla se concentró y se
purificó por cromatografía en columna (gradiente
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-4%), para dar el producto
(2,40 g, 86%). MS m/e 457 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (1,22 g,
2,68 mmol), tributilfosfina (995 \mul, 4,01 mmol) y
1,1'-(azodicarbo-
nil)dipiperidina (1,01 g, 4,01 mmol) en benceno (150 ml) y THF (19 ml), se agitó a t.a. durante 22 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con HCl 1N (100 ml). La capa orgánica se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-2%), para dar el producto (0,583 g, 50%). MS m/e 439 (M+H)^{+}.
nil)dipiperidina (1,01 g, 4,01 mmol) en benceno (150 ml) y THF (19 ml), se agitó a t.a. durante 22 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con HCl 1N (100 ml). La capa orgánica se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-2%), para dar el producto (0,583 g, 50%). MS m/e 439 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución del producto de la Etapa 5 (580
mg, 1,32 mmol) en EtOH absoluto (20 ml) en un baño de
hielo-agua, se añadió borohidruro de litio 2M en
THF (3,3 ml). La mezcla se agitó en el baño de
hielo-agua durante 10 min y después a t.a. durante
4 h. La reacción se detuvo con agua (1 ml) y una solución de ácido
cítrico al 5% (5 ml). La mezcla se concentró y se extrajo con EtOAc
(3x50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución
saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en
columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-5%),
para dar el producto (502 mg, 93%). MS m/e 41 1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A una solución de piperazinona (10,0 g, 100
mmol), trietilamina (20,2 g, 200 mmol) y DMAP (50 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (250 ml), en un baño de
hielo-agua, se añadió lentamente (Boc)_{2}O
(22,9 g, 105 mmol). La mezcla se agitó en el baño de
hielo-agua durante 1 h y a t.a. durante 4,5 h. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se lavó con agua
(200 ml), solución de ácido cítrico al 5% (200 ml), HCl 1N (200 ml),
solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera. La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el
producto (18,0 g, 90%). MS m/e 201
\hbox{(M+H) ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una solución del producto de la Etapa 7 (10,0
g, 50,0 mmol) en DMF anhidra (250 ml) en un baño de
hielo-agua, se añadió hidruro de sodio (2,40 g,
60,0 mmol) y cloruro de bencilo (6,60 g, 52,5 mmol). La mezcla se
agitó a t.a. durante 4,5 h. La reacción se detuvo con agua (10 ml),
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (500 ml), y se lavó con agua (2x250
ml). La capa orgánica se extrajo con una solución saturada de
NH_{4}Cl (200 ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se
purificó por cromatografía en columna (gradiente
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-5%), para dar el
producto (10,7 g, 74%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,2-7,3 (m, 5H), 4,57 (s, 2H), 4,10 (s,
2H), 3,53 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una mezcla del producto de la Etapa 6 (123 mg,
0,300 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (256 mg,
0,602 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se agitó a t.a. durante 30
min. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con
Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (20 ml) y solución saturada de
NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se concentró, para dar el
aldehído en bruto.
A una solución del producto de la Etapa 8 (261
mg, 0,900 mmol) en THF anhidro (5 ml) en un baño de hielo
seco-acetona, se añadió LDA 2M (0.45 ml), y la
mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución del aldehído
anterior en THF (5 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo
seco-acetona durante 2 h. La reacción se detuvo con
una solución saturada de NH_{4}Cl (4 ml), se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml), y se lavó con agua (30 ml). La capa
orgánica se extrajo con una solución saturada de NH_{4}Cl y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC
(MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para dar el producto (100 mg, 48%).
MS m/e 699 (M+H)+.
\newpage
Etapa
10
Una solución del producto de la Etapa 9 (100 mg,
0,143 mmol) en TFA al 15%/CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a t.a.
durante 75 min. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH
al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar:
Fracción A (15 mg, 18%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=6,4-7,8 (m, 13 H), 5,83 (m, 1 H),
3,9-5,0 (m, 6H), 2,7-3,8 (m, 11 H),
1,5-2,0 (m, 5H), 1,2-1,5 (m, 3H),
0,4-1,0 (m, 3H). MS m/e 599
(M+H)^{+}.
Fracción B (18 mg, 21%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,0-7,6 (m, 10H), 6,6-7,0
(m, 3H), 5,7- 6,3 (m, 1 H), 3,8-4,8 (m, 6H),
2,6-3,7 (m, 12H), 1,2-2,0 (m, 7H),
0,98 (m, 1 H), 0,62 (m, 2H). MS m/e 599
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió n-bromopropano (24,6
g, 0,200 mol) a alilamina (45,7 g, 0,800 mol) en un baño de
hielo-agua, y la mezcla se agitó a t.a. durante 3
días. La mezcla se destiló para dar un sólido, 5 g del cual se
disolvieron en DMF (50 ml). A esta solución se añadió isoftalato de
mono-metilo (1,86 g, 10,0 mmol), HOBt (2,70 g, 20,0
mmol) y EDCl (3,83 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante
16 h y se diluyó con EtOAc (300 ml) y NaOH 1N (100 ml). La capa
orgánica se lavó con HCl 1N (100 ml), agua (100 ml), solución
saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y salmuera (100 ml); se
secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el producto (2,20 g,
84%). MS m/e 262 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (2,20 g,
8,42 mmol) en MeOH (25 ml) y HCl 1N (18 ml), se agitó a t.a.
durante 18 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre
HCl 1N (20 ml) y éter (2x100 ml). Las capas orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, para dar el producto
(2,10 g, 100%). MS m/e 248 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución enfriada con hielo de éster
metílico de
N-Boc-D-serina (10,0
g, 45,6 mmol) en DMF (150 ml), se añadió imidazol (9,26 g, 136
mmol) y TBSCl (7,56 g, 50,16 mmol). La mezcla se agitó a t.a.
durante 20 h y se concentró. El residuo se disolvió con EtOAc (300
ml) y se extrajo con solución saturada de NH_{4}Cl y solución de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró, para dar el producto (16,5 g, 100%). MS m/e 356
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución del producto de la Etapa 3 (16,5
g, 45,6 mmol) en THF (150 ml) se añadió lentamente borohidruro de
litio 2M en THF (37.1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2,5 h.
La reacción se detuvo con solución saturada de NH_{4}Cl y se
extrajo con EtOAc (2x250 ml). Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml), solución
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera; se secó y se concentró,
para dar el producto (14,5 g, 100%). MS m/e 306
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una solución enfriada con hielo de
trifenilfosfina (13,95 g, 53,19 mmol) en THF (400 ml) y CH_{3}CN
(50 ml), se añadió DIAD (10,76 g, 53,21 mmol). La mezcla se agitó
durante 15 min y se añadió una solución del producto de la Etapa 4
(8,20 g, 26,2 mmol) en THF (100 ml) durante 15 min. Después de
completar la adición, el baño de hielo-agua se
retiró y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 días. La mezcla se
concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente
EtOAc/hexano al 0-5%) para dar el producto (3,75 g,
50%). MS m/e 288 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una suspensión de NaH al 60% (6,40 g, 0,160
mol) en DMA anhidro (400 ml), se añadió lentamente alcohol alílico
(8,90 g, 0,154 mol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se
añadió 3,5-difluorobromobenceno (30,0 g, 0,155 mol)
y la mezcla se agitó a t.a. durante 24 h. La reacción se detuvo con
agua (1,5 litros) y se extrajo con éter (4x300 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (500 ml), se secó
(MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en
columna (hexano), para dar el producto (14,3 g, 40%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=6,81 (m, 2H),
6,53 (m, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 5,34 (m, 2H), 4,46 (m, 2H).
\newpage
Etapa
7
A un matraz secado a la llama se añadieron
virutas de magnesio (292 mg, 12,0 mmol), seguido por un tercio de
una solución del producto de la Etapa 6 (2,31 g, 10,0 mmol) en THF
(16 ml). La reacción se inició con dibromoetano (50 \mul) y
después se añadió lentamente la solución restante del producto de la
Etapa 6. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y se añadió a una
suspensión de CuBr-Me_{2}S (310 mg, 1,51 mmol) en
THF (30 ml) a -40ºC. La mezcla se agitó a 4ºC durante 30 min y se
añadió una solución del producto de la Etapa 5 (1,20 g, 4,17 mmol)
en éter anhidro (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 4ºC durante
1 h y después a t.a. durante 3 días. La reacción se detuvo con
solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc
(2x150 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente
EtOAc/Hexano al 0-5%), para dar el producto (100 g,
55%). MS m/e 440 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una solución del producto de la Etapa 7 (500 mg,
1,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y HCl 4N/dioxano (6 ml), se
agitó a t.a. durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NH_{4}OH 5N (20 ml). La
capa orgánica se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró para dar el
producto (345 mg, 100%). MS m/e 226 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una mezcla del producto de la Etapa 8 (445 mg,
1,98 mmol), el producto de la Etapa 2 (539 mg, 2,18 mmol), HOBt
(442 mg, 3,27 mmol), y EDCl (627 mg, 3.27 mmol) en DMF (20 ml), se
agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se concentró y el residuo se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y NaOH 1N. La capa orgánica
se lavó con solución de ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró. Una solución del residuo en MeOH (20
ml) y NaOH 1N (10 ml) se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se
concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (150 ml) y una
solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con
salmuera; se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
0-2,5%), para dar el producto (405 mg, 45%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,63 (m, 2H),
7,37 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,56 (m, 2H), 6,43 (m,
1 H), 5,95 (m, 1 H), 5,5-5,9 (m, 1 H), 5,33 (m, 1
H), 5,0-5,25 (m, 3H), 4,42 (m, 2H), 4,23 (m, 1 H),
4,07 (m, 1 H), 3,5-3,8 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,06
(m, 1 H), 2,86 (m, 2H), 1,3-1,7 (m, 2H),
0,6-1,0 (m, 3H).
\newpage
Etapa
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 9 (400 mg,
0,880 mmol) y catalizador de Grubb de segunda generación (37 mg,
0,044 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se calentó a 50ºC durante
2,5 h y después a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró y se
purificó por cromatografía en columna (gradiente
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-2,5%) para dar el
producto (340 mg, 91 %). MS m/e 427 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 10 (340 mg,
0,797 mmol), formiato de amonio (50 mg, 0,79 mmol), y Pd al 10%/C
(50 mg) se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 18 h. La mezcla se
filtró y se concentró, y se usó sin más purificación. Una mezcla de
este material (129 mg, 0,301 mmol) y peryodinano de
Dess-Martin (510 mg, 1,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(25 ml), se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se inactivó con
Na_{2}S_{2}O_{3} 1N y se repartió entre una solución saturada
de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el
aldehído en bruto.
A una solución del producto de la Etapa 8 del
Ejemplo preparativo 1 (261 mg, 0,900 mmol) en THF anhidro (5 ml),
en un baño de hielo seco y acetona, se añadió LDA 2M (0,45 ml), y la
mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución del aldehído
anterior en THF (5 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo
seco-acetona durante 1 h. La reacción se detuvo con
una solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml) y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC
(MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para dar el producto (120 mg, 56%).
MS m/e 717 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
12
Una mezcla del producto de la Etapa 11 (120 mg,
0,167 mmol) y TFA (2 ml) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), se agitó a t.a.
durante 1,5 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH
al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar:
Fracción A (22 mg, 21%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,05-7,8 (m, 9H), 6,7-7,0
(m, 1 H), 6,50 (m, 2H), 6,36 (m, 1 H), 4,4-5,0 (m,
3H), 3,9-4,3 (m, 2H), 3,4-3,9 (m,
3H), 2,7-3,4 (m, 9H), 1,2-2,1 (m,
8H), 0,94 (m, 2H), 0,59 (m, 1 H), MS m/e 617
(M+H)^{+}.
Fracción B (17 mg, 16%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,45-7,65 (m, 2H), 7,1-7,3
(m, 8H), 6,95 (m, 1 H), 6,56 (m, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 4,68 (m, 2H),
3,9-4,4 (m, 3H), 2,7-3,9 (m, 13H),
1,2-2,2 (m, 7H), 1,04 (m, 2H), 0,58 (m, 1 H), MS
m/e 617 (M+H)^{+}.
Fracción C (12 mg, 12%),
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,2-7,8 (m, 8H), 6,75-7,0
(m, 1H), 6,5-6,7 (m, 2H), 6,2-6,4
(m, 2H), 4,4-4,8 (m, 3H), 3,6-4,2
(m, 3H), 2,7-3,4 (m, 10H), 1,2- 2,2 (m, 8H), 0,95
(m, 2H), 0,61 (m, 1 H), MS m/e 617 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de ácido itacónico (13,0 g, 100,0
mmol) y alil-amina (5,71 g, 100 mmol) en tolueno
anhidro (100 ml), se calentó en un tubo sellado a 125ºC durante 16
h. Después de enfriar la mezcla a t.a., se añadió NaOH acuoso 1N
(400 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter (2x200 ml). La capa
acuosa se acidificó con HCl conc. a pH 1, y se extrajo con éter
(10x300 ml). Las porciones orgánicas reunidas se concentraron y el
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con
salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se concentró, y
se liofilizó para dar un sólido amarillo claro (9,60 g, 57%). MS
m/e 170 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 1 (8,60
g, 50,9 mmol) y trietilamina (15,4 g, 153 mmol) en THF anhidro (200
ml) a -45ºC, se añadió cloruro de pivaloilo (6,45 g, 53,5 mmol). La
mezcla se agitó a -45ºC durante 1 h y después se añadió a una
suspensión de cloruro de litio (4,75 g, 112 mmol) y
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
(9,02 g, 50,9 mmol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó
a t.a. durante 16 h y se filtró. El filtrado se concentró y se
disolvió en EtOAc (700 ml); se lavó con HCl 1N (200 ml), solución
saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y salmuera. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por
cromatografía en columna (gradiente EtOAc al
0-75%/hexano) para dar el producto (7,20 g, 43%). MS
m/e 329 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 2 (2,63
g, 8,01 mmol) en THF (30 ml) y agua (8 ml) en un baño de
hielo-agua, se añadió peróxido de hidrógeno al 30%
(4 ml) e hidróxido de litio (0,672 g, 16,0 mmol). La mezcla se agitó
a 0ºC durante 7 h. Se añadió una solución acuosa de bisulfito de
sodio al 10% (40 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La
mezcla se concentró y el residuo se repartió entre NaOH 1N (8 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (2x100 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 2 a
0ºC y se extrajo con éter (5x100 ml). La porciones orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el
producto (1,00 g, 74%). MS m/e 170 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la Etapa 8 del
Ejemplo preparativo 2 (3,10 g, 13,0 mmol) y carbonato de potasio
(5,39 g, 39,0 mmol) en EtOH (30 ml) y agua (90 ml), se calentó a
70ºC. Se añadió bromuro de bencilo (3,42 ml, 28,6 mmol) y la mezcla
se agitó a 70ºC durante 2,5 h. El EtOH se retiró y el residuo se
extrajo con éter (2x200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró; se purificó por
cromatografía en columna (gradiente EtOAc al 0-10%
/hexano) para dar el producto (4,40 g, 83%). MS m/e 406
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de oxalilo (762 mg,
6,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en un baño de hielo seco y
acetona, se añadió DMSO (938 mg, 12,0 mmol). Después de 5 min, se
añadió una solución del producto de la Etapa 4 (2,03 g, 5,01 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se
añadió trietilamina (2,42 g, 23,9 mmol) y después de 2 min se
retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante 30 min y
se diluyó con agua (50 ml). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la
capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x100 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y
se concentró para dar el aldehído, que no se purificó más.
A una solución de diisopropilamina (667 mg, 6,59
mmol) en THF (5 ml) en un baño de hielo seco y acetona, se añadió
butil-litio 1,6M en hexanos (4,13 ml, 6,61 mmol).
Después de 5 min, la mezcla se puso en un baño de
hielo-agua y se agitó durante 20 min. La solución se
volvió a enfriar en un baño de hielo seco-acetona y
se añadió una solución del producto de la Etapa 8 del Ejemplo
preparativo 1 (1,74 g, 5,99 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se
agitó durante 1 h. Se añadió una solución del aldehído anterior en
THF (30 ml), y la mezcla se dejó calentar lentamente a t.a. y se
agitó durante 16 h. La reacción se detuvo con solución saturada de
NH_{4}Cl (20 ml) y se extrajo con éter (3x100 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con una solución de ácido cítrico al
5%, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera; se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía en
columna (gradiente EtOAc/Hexano al 0-40%), para dar
el producto (1,20 g, 35%). MS m/e 694 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la Etapa 5 (1,00 g,
1,44 mmol) en MeOH (15 ml) se desgasificó con N_{2}. Se añadió
carbonato de potasio anhidro (594 mg, 4,30 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (324 mg, 0,280 mmol) y la mezcla
se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla se filtró y se concentró. El
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se lavó con
solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para
dar el producto (980 mg, 100%). MS m/e 654
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 6 (980 mg,
1,44 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (980 mg), y AcOH (1
ml) en EtOH (50 ml), se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 12 h. La
mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (682 mg, 100%).
MS m/e 474 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una mezcla del producto de la Etapa 7 (66 mg,
0,14 mmol), el producto de la Etapa 3 (28 mg, 0,17 mmol), HOBt (38
mg, 0,28 mmol), EDCl (53 mg, 0,28 mmol), y trietilamina (40 \mul,
0,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se agitó a t.a. durante 22
h. Se añadió NaOH 1N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con una
solución de ácido cítrico al 5%, agua y salmuera; se secó
(MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (66 mg, 76%). MS
m/e 625 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una mezcla del producto de la Etapa 8 (66 mg,
0,11 mmol), carbonato de potasio (146 mg, 1,06 mmol) y bromuro de
alilo (14 mg, 0,12 mmol) en acetona (4 ml), se agitó a t.a. durante
18 h. La mezcla se repartió entre una solución de ácido cítrico al
5% y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera; se secó (MgSO_{4}), se
concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para
dar el producto (40 mg, 57%). MS m/e 665
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
A una solución del producto de la Etapa 9 (40
mg, 0.060 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se añadió catalizador
de Grubb de segunda generación (5 mg, 0,006 mmol). La mezcla se
desgasificó durante 5 min con N_{2} y después se calentó a 50ºC
durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (30 mg, 79%). MS
m/e 637 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
Una mezcla del producto de la Etapa 10 (30 mg,
0,047 mmol) y Pd al 10%/C (30 mg) en EtOH (5 ml), se agitó bajo
H_{2} (1 atm) durante 75 min. La mezcla se filtró y se concentró
para dar el producto (30 mg, 100%). MS m/e 639
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12
Una solución del producto de la Etapa 11 (30 mg,
0,047 mmol) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se agitó a
t.a. durante 1,5 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC
(NH_{3} 2M al 5%/MeOH al 95%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
producto (20 mg, 79%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,25-7,35 (m, 5H), 6,53 (m, 1 H), 6,42 (m,
2H), 4,67 (d, 1 H, J= 14,4 Hz), 4,44 (d, 1 H, J=14,4 Hz), 4,36 (m, 1
H), 3,8-4,2 (m, 4H), 3,60 (m, 1 H),
2,8-3,4 (m, 9H), 2,69 (m, 1 H), 2,54 (m, 2H), 1,84
(m, 2H), 1,66 (m, 1 H), 1,47 (m, 2H), LCMS t_{R}=2,88 min,
m/e 539 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 7 del
Ejemplo preparativo 3 (236 mg, 0,5 mmol, producto en bruto de la
Etapa previa) en THF anhidro (20 mL), se añadieron 2,0 ml de
borano-sulfuro de dimetilo 2M en THF a t.a. La
mezcla se calentó a 60-70ºC durante la noche.
Después de la adición de MeOH (30 mL), la mezcla se calentó a 70ºC
durante 2 h más. Se enfrió a t.a. y se concentró hasta sequedad en
un rotavapor. Se añadió más MeOH (30 mL) y se concentró hasta
sequedad. El producto se usó directamente en la siguiente Etapa sin
mayor purificación. MS m/e 460 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la Etapa 3 del
Ejemplo preparativo 3 (102 mg, 0,60 mmol), HOBt (162 mg, 1,2 mmol)
y EDCl (230 mg, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se agitó a
t.a. durante 1.5 h. Después se añadió una solución del producto de
la Etapa 1 (en bruto, \sim0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL),
seguido por trietilamina (240 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a
t.a. durante 22 h. Se añadió NaOH 1N (20 ml) y la mezcla se agitó
durante 45 min. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml),
se lavó con H_{2}O, solución de ácido cítrico al 5% y salmuera;
se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por ISCO (elución
con CH_{2}Cl_{2} durante 10 min, MeOH al
0-2,5%/CH_{2}Cl_{2} durante 35 min), para dar el
producto (90 mg, 29% para las 3 etapas).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,22-7,32 (m, 5H), 6,58 (d, 1 H, J=8,8 Hz),
6,39 (m, 2H), 6,25 (m, 1 H), 3,79-3,93 (m, 5H),
3,27-3,58 (m,7H), 3,06 (d, 1H, J=10 Hz), 2,96 (m,
1H), 2,77 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 2,50-2,56 (m, 2H),
2,05-2,32 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), MS m/e 611
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (40 mg,
0,066 mmol), carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmol) y bromuro de
alilo (18 mg, 0,15 mmol) en acetona (5 ml), se calentó a
60-70ºC durante 18 h. Se enfrió a t.a., se filtró y
se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La
capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}); se
concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para
dar el producto (27 mg, 63%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta=7,22-7,30 (m, 5H), 6,41 (m,
3H), 5,96 (m, 1H), 5,84 (d, 1H, J=8,9 Hz), 5,62 (m, 1H), 5,37 (dd,
1H, J= 1,6 Hz), 5,33 (dd, 1 H, J= 1,6 Hz), 5,23 (dd, 1 H, J=1,2 Hz,
J= 10Hz), 5,09-5,14 (m, 2H), 4,43 (dt, 2H, J=6,4 Hz,
J=1,5 Hz), 3,69- 3,95 (m, 5H), 3,26-3,58 (m, 7H),
3,08 (d, 1H, J=10 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,77 (d, 1 H, J=11 Hz), 2,63
(m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,22 (d, 1H, J= 9Hz), 2,06 (m, 1 H), 1,37 (s,
9H), MS m/e 651 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 3 (60
mg, 0,092 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se añadió el
catalizador de Grubb de segunda generación (7,8 mg, 0,0092 mmol).
La mezcla se desgasificó durante 5 min con N_{2} y después se
calentó a 40-50ºC durante 1 h. La mezcla se
concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para
dar el producto (52 mg, 91%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta=7,22-7,32 (m, 5H), 6,51 (d, 1
H, J=8,8 Hz), 6,40 (d, 1 H, J= 10Hz), 6,32 (s, 1 H), 6,26 (d, 1H,
J= 8,8 Hz), 5,65 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,56 (d, 1 H, J= 3,2 Hz),
4,00 (s, 1H), 3,85 (d, 2H, J= 10 Hz), 3,17-3,51 (m,
6H), 2,62-2,97 (m, 6H), 2,47 (t, 1 H, J=12 Hz),
2,05-2,15 (m, 2H), 1,78-1,88 (m,
2H), 1,41 (s, 9H), MS m/e 623 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (52 mg,
0,084 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20%/C (52 mg) en EtOH (5
ml) y ácido acético (0,4 mL), se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante
90 min. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera; después se secó (K_{2}CO_{3}) y se
concentró, para dar el producto (33 mg, 74%). MS m/e 535
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
6
A una solución enfriada con hielo del producto
de la Etapa 5 (33 mg, 0,062 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6
mL), se añadió trietilamina (20 mg), seguida por una solución de
cloruro de m-toluenosufonilo (13 mg, 0,068 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1h. Después se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se lavó con solución de ácido
cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se
secó (MgSO_{4}). La solución se concentró y se purificó por PTLC
(MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (27 mg, 63%). MS
m/e 689 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una solución del producto de la Etapa 6 (27 mg,
0,039 mmol) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se agitó a
t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC
(NH_{3} 2M al 5%/MeOH al 95%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
producto (23 mg, 94%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta=7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,53 (d, 1 H, J= 8 Hz), 6,45
(s, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 4,01-4,17 (m, 3H),
3,82-3,85 (m,2H), 3,64 (m, 1H),
3,23-3,43 (m, 3H), 2,85-3,10 (m,
7H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,50-2,57
(m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,88 (s, amplio, 1H), 1,65 (m, 1H),
1,39-1,47 (m, 2H), LCMS t_{R}=2,99 min; m/e
589 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma soluble predicha de BACE1 humana
(sBACE1, que corresponde a los aminoácidos 1-454)
fue generada de cDNA de BACE1 de longitud completa (cDNA de BACE1
humana de longitud completa en la construcción pCDNA4/mycHisA;
University of Toronto) por medio de PCR, usando el kit de PCR
advantage-GC cDNA (Clontech, Palo Alto, CA). Se hicieron
romos los extremos de un fragmento HindIII/PmeI de
pCDNA4-sBACE1myc/His usando Klenow y se subclonó en
el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un
bácmido recombinante de sBACE1mycHis por transposición en células
DH10Bac (GIBCO/BRL). Subsiguientemente, la construcción de bácmido
sBACE1mycHis se transfectó en células sf9 usando CellFectin
(Invitrogen, San Diego, CA) para generar baculovirus recombinantes.
Las células Sf9 se desarrollaron en medio SF 900-II
(Invitrogen) suplementado con FBS al 3% inactivado con calor y
solución de penicilina/estreptomicina 0,5X (Invitrogen). Se usaron 5
ml del virus sBACEmyc/His purificado en placa del alto título para
infectar durante 72 horas 1 litro de células sf9 en crecimiento
logarítmico. La Células intactas se sedimentaron por centrifugación
a 3000xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contenía sBACE1
secretada, se recogió y se diluyó al 50% v/v con HEPES 100 mM, pH
8,0. El medio diluido se cargó en una columna de
Q-Sepharose. La columna de
Q-Sepharose se lavó con tampón A (HEPES 20 mM, pH
8,0, NaCl 50 mM).
Las proteínas se eluyeron de la columna
Q-Sepharose con el tampón B (HEPES 20 mM, pH 8,0,
NaCl 500 mM). Los picos de proteína de la columna
Q-Sepharose se reunieron y se cargaron en una
columna Ni-NTA agarosa. La columna
Ni-NTA se lavó luego con el tampón C (HEPES 20 mM,
pH 8,0, NaCl 500 mM). Después, las proteínas unidas se eluyeron con
el tampón D (tampón C + imidazol 250 mM). Las fracciones de picos de
proteínas determinadas por medio del ensayo Bradford (Biorad, CA)
se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La
pureza de sBACE1 estimada fue \sim90%, determinada por
SDS-PAGE y tinción con azul de Commassie. La
secuenciación N-terminal indicó que más de 90% de
la sBACE1 purificada contenía el prodominio; por lo tanto esta
proteína es denominada sproBACE1.
\vskip1.000000\baselineskip
El inhibidor, sustrato APPsw marcado con
EuK-biotina
(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina 25
nM; CIS-Bio International, Francia), péptido APPsw
5 \muM sin marcar (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company,
Sunnyvale, CA), sproBACE1 7 nM, PIPES 20 mM pH 5,0,
Brij-35 al 0,1% (calidad proteína, Calbiochem, San
Diego, CA), y glicerol al 10% se preincubaron durante 30 min a
30ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato
en una parte alícuota de 5 \mul, dando como resultado un volumen
total de 25 \mul. Después de 3 h a 30ºC, las reacciones se
terminaron mediante la adición de un volumen igual de 2x tampón de
detención que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, KF
0,5 M, Brij-35 al 0,001%, 20 \mug/ml de
SA-XL665 (proteína aloficocianina reticulada
acoplada con estreptavidina; CIS-Bio International,
Francia) (0,5 \mug/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y
se centrifugaron a 1200xg durante 10 s, para que sedimentara de todo
el líquido en el fondo de la placa antes de la incubación. Se
hicieron mediciones de HTRF en un lector de placa Packard Discovery®
HTRF usando luz de láser a 337 nm para excitar la muestra, seguido
por un retraso de 50 \mus y mediciones simultáneas de emisiones
tanto a 620 nm como a 665 nm durante 400 \mus.
Se determinaron las CI_{50} de los
inhibidores, (I), midiendo el cambio de porcentaje en la
fluorescencia relativa a 665 nm dividida por la fluorescencia
relativa a 620 nm (relación 665/620), en presencia de
concentraciones variables de I, y una concentración fija de
enzima y sustrato. Se hizo un análisis de regresión no lineal de
estos datos usando el programa de ordenador GraphPad Prism 3.0,
seleccionando la ecuación logística de cuatro parámetros, que
permite una pendiente variable. Y=Fondo +
(Cima-Fondo)/
(1+10^((LogCE50-X)*Pendiente de HiII)); X es el
logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio en
porcentaje de la relación, y Y empieza en el fondo y va hasta
la cima con una forma sigmoidea.
Los compuestos de la presente invención tienen
un intervalo de valores de la CI_{50} de aproximadamente 100 nM a
10.000 nM, de preferencia aproximadamente 100 nM a 1000 nM, más
preferentemente de aproximadamente 100 nM a 500 nM. Los compuestos
de la estereoquímica preferida tienen valores de la CI_{50} en un
intervalo aproximado de 2 nM a 500 nM, de preferencia
aproximadamente 2 nM a 100 nM. El compuesto de la siguiente
Fórmula:
tiene una CI_{50} de 4
nM.
La siguiente tabla muestra las clasificaciones
de CI_{50} para los siguientes compuestos.
Los compuestos con una CI_{50} de 2 nM a 1000
nM son los compuestos de clase A.
Los compuestos con una CI_{50} de 1000 nM a
10000 nM son los compuestos de clase B.
Los compuestos con una CI_{50} mayor de 10000
nM son los compuestos de la clase C.
Claims (52)
1. Un compuesto que tienen la Fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, en
donde:
R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
-N(R^{5})C(O)R^{4}- o un anillo de
heterociclileno;
R^{3} es arileno, heteroarileno,
heterociclileno o cicloalquileno;
R^{4} es arileno, heteroarileno,
heterociclileno o cicloalquileno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo,
heteroarilo o cicloalquilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo,
heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición
de que cuando R^{6} y R^{7} son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y
alcoxi, R^{6} y R^{7} no están unidos a un carbono del anillo
adyacente a un nitrógeno de anillo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9},
-S(O_{2})R^{9} o -CN; con la condición de que
cuando Y es =O, R^{8} no puede ser -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9},
-S(O_{2})R^{9} ni -CN;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o
-N(R^{10})(R^{11});
R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y
alquinilo;
o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterociclilo de
3-7 miembros;
R^{12} es alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo;
X es O, S, C(R^{5}) o NH;
Y es =O ó (H,H);
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3;
y
o es 0, 1, 2 ó 3;
en donde cada alquilo está sustituido
opcionalmente con 1 a 3 restos seleccionados del grupo que consiste
en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo; y
en donde cada arileno, heteroarileno,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está
sustituido opcionalmente con 1 a 4 restos seleccionados del grupo
que consiste en -CF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo,
halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio,
heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2})
-C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)- NH(alquilo),
Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo,
con la condición de que el cicloalquileno y el heterociclileno
pueden estar sustituidos con =O.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{2} es -N(R^{5})C(O)R^{4}-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{3} es arileno.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde
R^{3} es fenileno o fenileno sustituido con halo.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde
R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 4, en donde
R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{4} es arileno.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{4} es fenileno.
\newpage
10. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{4} es:
11. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{2} es heterociclileno.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde R^{2} es heterociclileno sustituido con =O.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en
donde R^{2} es:
14. El compuesto de la reivindicación 3, en
donde R^{5} es alquilo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en
donde R^{5} es propilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde m es 2 y n es 1.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{7} es hidrógeno.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde X es O.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde Y es O.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{8} es aralquilo o -S(O_{2})R^{9}.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{8} es:
22. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde: R^{1} es
R^{2} es
-N(R^{5})C(O)R^{4}- o
heterociclileno;
R^{3} es arileno;
R^{4} es arileno o heterociclileno;
R^{5} es alquilo;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es aralquilo o
-S(O_{2})R^{9};
m es 2;
n es 1;
X es O;
e
Y es O.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en
donde R^{3} es fenileno o fenileno sustituido con halo.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en
donde R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 24, en
donde R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 22, en
donde R^{4} es arileno.
27. El compuesto de la reivindicación 22, en
donde R^{4} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 22, en
donde R^{2} es heterociclileno o heterociclileno sustituido con
=O.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en
donde R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30. El compuesto de la reivindicación 13, en
donde R^{5} es propilo.
\newpage
31. El compuesto de la reivindicación 22, en
donde R^{8} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la estructura estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
34. El compuesto de la reivindicación 1, en
forma purificada.
35. El compuesto de la reivindicación 1, en
forma aislada.
36. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto como el de la reivindicación 1 y
un vehículo farmacéuticamente eficaz.
37. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento útil para la inhibición de
la formación, o de la formación y deposición, de placas
\beta-amiloides en o alrededor del tejido
neural.
38. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una
enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
39. El uso de la reivindicación 38, en donde el
medicamento es para tratar la enfermedad de Alzheimer.
40. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y una
cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa en un vehículo
farmacéuticamente eficaz.
41. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con
un inhibidor de colinesterasa para tratar una enfermedad cognitiva o
neurodegenerativa.
42. El uso de la reivindicación 41, en donde
dicho inhibidor de colinesterasa es acetilcolinesterasa o
butirilcolinesterasa.
43. El uso de la reivindicación 41, en donde
dicho inhibidor de colinesterasa se selecciona del grupo que
consiste en tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina,
piridostigmina y neostigmina.
44. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con
un compuesto anti-inflamatorio para tratar una
enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
45. El uso de la reivindicación 44, en donde
dicho compuesto anti-inflamatorio es un fármaco
anti-inflamatorio no esteroide.
46. El uso de la reivindicación 45, en donde
dicho fármaco anti-inflamatorio no esteroide es
diclofenaco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno,
indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, nabumetona, naproxeno,
oxaprozina, piroxicam, sulindaco, tolmetina, celecoxib o
rofecoxib.
47. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con
un inhibidor de gamma-secretasa, para tratar una
enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
48. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento en combinación con un
compuesto inhibidor de
HMG-CoA-reductasa, para tratar una
enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
49. El uso de la reivindicación 48, en donde
dicho compuesto inhibidor de
HMG-CoA-reductasa es atorvastatina,
lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o
rosuvastatina.
50. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento en combinación con un
antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato,
para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
51. El uso de la reivindicación 50, en donde
dicho antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato
es memantina.
52. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con
un anticuerpo anti-amiloide para tratar una
enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
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