ES2306590B1 - Formas cristalinas i y ii de telitromicina. - Google Patents
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Abstract
Formas cristalinas I y II de telitromicina.
La presente invención describe dos nuevas formas
cristalinas farmacéuticamente aceptables de telitromicina y métodos
para su preparación. Se han encontrado dos formas cristalinas
sólidas de telitromicina, aquí denominadas Forma I y Forma II, las
cuales se diferencian entre sí por sus respectivos patrones de
difracción de rayos X en polvo (véase las Figuras 1 y 2). Además de
su caracterización, en la presente invención se describen formas de
obtención de cada una de ellas.
Description
Formas cristalinas I y II de telitromicina.
La presente invención describe dos nuevas formas
cristalinas farmacéuticamente aceptables de telitromicina y métodos
para la preparación de éstas.
La telitromicina, de fórmula I, se designa
químicamente como
11,12-didesoxi-3-de-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-[4-([4-(3-pirdidinil)-1-H-imidazol-1-il]butil]imino]]eritromicina.
El compuesto telitromicina es un antibiótico de
la familia de los cetólidos, una nueva clase de macrólidos
diseñados especialmente para combatir patógenos del tracto
respiratorio que han desarrollado resistencia a los macrólidos de
segunda generación (tales como claritromicina, azitromicina y
roxitromicina). Son derivados semisintéticos preparados a partir de
eritromicina que conservan la estructura del anillo macrolactona y
el azúcar tipo desosamina unido en la posición 5. La característica
que define a estos compuestos es la eliminación del azúcar
L-cladinosa de la posición 3 y la posterior
oxidación del hidroxilo liberado en un grupo carbonilo. Los
cetólidos que actualmente tienen mayor interés son aquellos que
además contienen un grupo carbamato cíclico entre las posiciones 11
y 12, en lugar de los dos grupos hidroxilo de la eritromicina,
unido a una cadena de tipo arilalquilo o arilalilo.
Dentro de este nuevo grupo de macrólidos, la
telitromicina ha sido el primero en ser aprobado para su uso
farmacéutico.
La síntesis de la telitromicina se describe por
primera vez en la patente EP0680967, obteniéndose por
recristalización en éter un sólido con un punto de fusión de
187ºC-188ºC.
En la patente WO2005/105821 se describe una
nueva ruta sintética para la obtención de telitromicina, la cual se
aísla como un sólido del medio final de reacción mediante
destilación del disolvente y tratamiento del concentrado resultante
con diisopropil éter. En otro ejemplo de esta patente, la
telitromicina se recristaliza a partir de una mezcla de
ciclohexanona y terc-butil metil éter.
En la patente EP1212336 se describe la formación
y preparación de aglomerados esféricos de este cetólido y su
aplicación en formulaciones farmacéuticas. Estos aglomerados
esféricos se preparan a partir de una disolución de telitromicina
en acetona que posteriormente se trata con una mezcla de
diisopropil éter y acetona en frío.
Es bien conocida la importancia que tiene la
forma polimórfica en la que se encuentra una sustancia activa de
uso farmacéutico. Ésta se caracteriza por la orientación entre
moléculas adyacentes y las interacciones que se establecen entre sí
y afecta a propiedades físicas tan importantes como la estabilidad
(sensibilidad al calor, humedad, pH o luz), la solubilidad, la
biodisponibilidad y facilidad de manipulación (almacenaje,
compactación, encapsulación, etc).
Los polimorfos de una misma sustancia, que
comparten fórmula molecular pero que muestran diferencias en sus
propiedades físicas, pueden caracterizarse, mediante diferentes
técnicas, por tener distintos difractogramas de rayos X, puntos de
fusión, espectros de infrarrojo, espectros de resonancia magnética
nuclear en fase sólida, etc.
El objeto de la presente invención es describir
dos formas cristalinas de telitromicina así como los métodos para
su preparación.
Figura 1: Difractograma de rayos X en polvo de
la Forma cristalina I de la telitromicina.
Figura 2: Difractograma de rayos X en polvo de
la Forma cristalina II de la telitromicina.
Figura 3: Difractograma de rayos X en polvo de
la telitromicina amorfa.
Se han encontrado dos formas cristalinas sólidas
de telitromicina, además de la conocida forma amorfa, que en la
presente invención se denominan Forma I y Forma II. Se diferencian
entre sí por sus respectivos patrones de difracción de rayos X en
polvo (Figuras 1 y 2). Además de su caracterización, en la presente
invención se describen formas de obtención de cada una de
ellas.
\vskip1.000000\baselineskip
La Forma I de la presente invención se
caracteriza por los picos principales que aparecen en el modelo de
difracción de rayos X en polvo, expresados en 2\thetaº, y por sus
intensidades relativas, mostrado a continuación:
En este caso y en lo sucesivo las abreviaturas
entre paréntesis significan: (f) intensidad fuerte, (m) intensidad
media y (d) intensidad débil.
La Forma II de la presente invención se
caracteriza por las posiciones angulares (expresadas en 2\thetaº)
de los picos más representativos con sus intensidades relativas en
el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrados a
continuación:
Las condiciones de registro de los modelos de
difracción de rayos X en polvo son las siguientes:
Preparación de la muestra:
- -
- Dentro de capilares de vidrio Lindemann de 0,5 mm de diámetro.
\vskip1.000000\baselineskip
Equipo y condiciones experimentales:
- -
- Difractómetro PANalytical X'Pert PRO con goniómetro \theta/2\theta de 240 milímetros de radio, óptica paralela con monocromador híbrido y geometría de transmisión con portamuestras para capilares con spinner.
- -
- Radiación K\alpha_{1} del Cu (\lambda = 1,5406 \ring{A}).
- -
- Potencia de trabajo: 45 kV - 40 mA.
- -
- Ventana que determina la altura del haz de 0,19 mm.
- -
- Ventanas Soller de 0,02 rad en haz incidente y haz difractado.
- -
- Detector X'Celerator con longitud activa de 2,122º.
- -
- Barridos \theta/2\theta de 2 a 50º 2\theta con tamaño de paso de 0,017º y tiempo de medición de 300 segundos por paso.
\vskip1.000000\baselineskip
La Forma I se obtiene a partir de telitromicina
en forma amorfa o por recristalización de cualquier otra forma
cristalina al aplicar los siguientes métodos:
Método 1. Se trata telitromicina amorfa o
cristalina con un disolvente orgánico en el cual sea ligeramente
soluble de tipo R^{1}OR^{2} (donde R^{1} y R^{2} son
cadenas alquilo lineales o ramificadas de 2 a 4 átomos de carbono,
iguales o diferentes), tal cómo dietil éter, diisopropil éter o
terc-butil metil éter, o de tipo alcano lineal,
ramificado o cíclico de 5 o más átomos de carbono, tales como
hexano, ciclohexano o heptano. La suspensión resultante se agita en
caliente durante un tiempo y después se deja enfriar
progresivamente hasta temperatura ambiente o inferior. El sólido
formado se aísla por filtración y se seca. Se obtiene telitromicina
en su Forma I.
Método 2. Como alternativa, se trata
telitromicina amorfa o cristalina con un disolvente orgánico en el
cual sea soluble de tipo AcOR^{3} (donde R^{3} es una
cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), tales como acetato de
etilo, o de tipo éter cíclico, tales como tetrahidrofurano,
o con acetona. A la disolución resultante se le añade un
insolubilizante orgánico en el cual precipite la telitromicina, de
tipo alcano, por ejemplo pentano, hexano o heptano. El sólido
formado se aísla por filtración y se seca. Se obtiene así
telitromicina en su Forma I.
Método 3. Como alternativa, se trata una
mezcla de la Forma I y la Forma II de en un disolvente orgánico en
el cual sean ligeramente solubles y se agita la suspensión
resultante durante varias horas, en frío o en caliente. La
suspensión resultante se filtra y el sólido aislado se seca. Se
obtiene así telitromicina en su Forma I.
La Forma II se obtiene a partir de telitromicina
amorfa siguiendo el siguiente método:
Método 4. Se trata telitromicina amorfa
con un disolvente orgánico tipo alcano, tal como hexano o pentano,
preferentemente pentano. La suspensión resultante se mantiene bajo
agitación a una temperatura no superior a 50ºC durante un tiempo, y
después se enfría de forma progresiva. La suspensión se filtra y se
seca el sólido aislado. Se obtiene así telitromicina en su Forma
II.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no
limitan, el ámbito de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
Ejemplo
1.1
Se tratan 0,500 g de telitromicina amorfa con 4
ml de heptano. La mezcla resultante se lleva a reflujo. Se
forma un precipitado que se deja madurar enfriando la mezcla
progresivamente hasta 20ºC. Se filtra y se seca a 40ºC con estufa
de vacío durante 10 h. Se aíslan 0,485 g de telitromicina en su
Forma I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.2
Se tratan 0,500 g de telitromicina amorfa con 5
ml de terc-butil metil éter. La mezcla resultante se lleva a
reflujo y se mantiene bajo agitación a esta temperatura durante 2 h.
La suspensión se enfría progresivamente hasta 20ºC. Se filtra y se
seca a 40ºC con estufa de vacío durante 10 h. Se aíslan 0,465 g de
telitromicina en su Forma I.
\newpage
Método
2
Ejemplo
2.1
Se tratan 0,500 g de telitromicina amorfa con 3
ml de acetato de etilo a temperatura ambiente. A la disolución
resultante se añade lentamente hexano. Se forma un precipitado que
se deja madurar manteniendo el sistema bajo agitación durante 1 h a
la misma temperatura. Se filtra y se seca a 40ºC con estufa de
vacío durante 10 h. Se aíslan 0,450 g de telitromicina en su Forma
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.2
Se tratan 0,500 g de telitromicina amorfa con 3
ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. A la disolución
resultante se añade lentamente hexano. Se forma un precipitado que
se deja madurar manteniendo el sistema bajo agitación durante 1 h a
la misma temperatura. Se filtra y se seca a 40ºC con estufa de
vacío durante 10 h. Se aíslan 0,450 g de telitromicina en su Forma
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
3
Ejemplo
3.1
Se pesan 0,250 g de telitromicina Forma I y
0,250 de telitromicina Forma II y se tratan con 5 ml de hexano bajo
agitación durante 16 h a 20ºC. La suspensión final se filtra y se
seca a 40ºC con estufa de vacío 10 h. Se aíslan 0,430 mg de
telitromicina en su Forma I.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
4
Ejemplo
4.1
Se tratan 0,500 g de telitromicina amorfa con 3
ml de pentano. La mezcla se calienta hasta alcanzar el reflujo. Se
mantiene la suspensión en agitación durante 1 h. Se filtra y se
seca el sólido aislado en estufa de vacío durante 10 h. Se aíslan
0,480 g de telitromicina en su Forma II.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.2
Se tratan 0,500 g de telitromicina amorfa con 3
ml de pentano. La suspensión se agita durante 15 horas a 25ºC. Se
filtra y se seca el sólido aislado en estufa de vacío durante 10 h.
Se aíslan 0,450 g de telitromicina en su Forma II.
Claims (11)
1. Forma cristalina de telitromicina, denominada
Forma I, caracterizada porque presenta los picos principales
del modelo de difracción de rayos X en polvo, expresados en
2\theta, y las intensidades relativas que se muestran a
continuación:
donde (f) significa intensidad
fuerte, (m) intensidad media y (d) intensidad
débil.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 1 que consiste en:
- (1)
- tratar la telitromicina en forma amorfa o cristalina con un disolvente orgánico en el cual sea parcialmente soluble, tipo R^{1}OR^{2} (donde R^{1} y R^{2} son cadenas alquilo lineales o ramificadas de 2 a 4 átomos de carbono, iguales o diferentes entre sí);
- (2)
- llevar a reflujo la suspensión anterior resultante;
- (3)
- dejar enfriar la mezcla resultante de (2) progresivamente hasta temperatura ambiente o inferior;
- (4)
- aislar el sólido formado por filtración y secado en vacío,
para obtener la telitromicina cristalina
caracterizada según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 2, caracterizado porque
el disolvente de tipo R^{1}OR^{2} es dietil éter, diisopropil
éter o terc-butil metil éter.
4. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 3, caracterizado porque
el disolvente de tipo R^{1}OR^{2} es terc-butil metil
éter.
5. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 1 que consiste en:
- (1)
- tratar la telitromicina en forma amorfa o cristalina con un disolvente orgánico en el cual sea soluble de tipo AcOR^{3} (donde R^{3} es una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o de tipo éter cíclico o acetona;
- (2)
- añadir a la disolución resultante un disolvente orgánico de tipo alcano en el cual la telitromicina no sea soluble;
- (3)
- aislar el sólido formado por filtración y secado con vacío,
para obtener la telitromicina cristalina
caracterizada según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 5, caracterizado porque
en el disolvente orgánico tipo AcOR^{3} es acetato de etilo.
7. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 5 caracterizado porque el
disolvente orgánico tipo éter cíclico es tetrahidrofurano.
8. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 5 caracterizado porque el
disolvente orgánico tipo alcano es ciclohexano, hexano o
heptano.
9. Forma cristalina de telitromicina,
denominada Forma II, caracterizada porque presenta los picos
principales del modelo de difracción de rayos X en polvo,
expresados en 2\theta, y las intensidades relativas que se
muestran a continuación:
donde (f) significa intensidad
fuerte, (m) intensidad media y (d) intensidad
débil.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 9 que consiste en:
- (1)
- tratar la telitromicina en forma amorfa o cristalina con un disolvente orgánico de tipo alcano en el cual sea poco soluble o insoluble;
- (2)
- agitar la suspensión resultante durante 10 horas o más a una temperatura entre 20ºC y 30ºC o durante 1 a 3 horas a una temperatura entre 35ºC y 40ºC;
- (3)
- aislar el sólido por filtración y secado en vacío,
para obtener telitromicina cristalina
caracterizada según la reivindicación 9.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Método de obtención de telitromicina
cristalina según la reivindicación 10 caracterizado porque
el disolvente de tipo alcano es pentano.
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|---|---|
| ES2306590A1 ES2306590A1 (es) | 2008-11-01 |
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| ES (1) | ES2306590B1 (es) |
Citations (4)
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| ES2122472T3 (es) * | 1994-05-03 | 1998-12-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derivados de eritromicina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
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| WO2007059307A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous forms of telithromycin |
-
2006
- 2006-12-15 ES ES200603197A patent/ES2306590B1/es not_active Expired - Fee Related
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| ES2306590A1 (es) | 2008-11-01 |
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