ES2306716T3 - Disolucion de sellado de cateteres que incluye un foto-oxidante. - Google Patents
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Abstract
Un fluido de sellado de catéteres acuoso que comprende citrato como anticoagulante y un foto-oxidante, en el que el foto-oxidante tiene un efecto antiséptico.
Description
Disolución de sellado de catéteres que incluye
un foto-oxidante.
Esta invención se refiere, en general, a
catéteres y procedimientos para prevenir la infección de catéteres,
tales como catéteres intravasculares y otros catéteres de cavidades
corporales. De forma más específica, pero no exclusivamente, esta
invención se refiere a infusionar una disolución de sellado a un
catéter colocado dentro del cuerpo, tal como, por ejemplo, un
catéter intravascular colocado dentro del cuerpo, para inhibir las
infecciones en un animal que tenga un catéter colocado dentro del
cuerpo.
Como antecedentes, los catéteres se utilizan con
una frecuencia cada vez mayor para tratar pacientes que requieren
una diversidad de procedimientos médicos. Los catéteres ofrecen
muchas ventajas a los pacientes: por ejemplo, los catéteres
proporcionan un acceso fácil sin necesidad de inyecciones repetidas
para la administración de grandes volúmenes de fluidos, nutrientes,
medicaciones y la extracción de sangre. Por ejemplo, los catéteres
pueden emplearse para la infusión de fluidos, tales como fármacos,
electrolitos o fluidos que se utilizan en quimioterapia, o para la
extracción de sangre de manera intermitente. Por ejemplo, en un
tratamiento de hiperalimentación, los catéteres normalmente se
utilizan para la infusión de grandes volúmenes de fluidos. En
quimioterapia, los catéteres se emplean para la infusión de fármacos
de manera intermitente, que varía de una vez diaria a una vez
semanal. Para la hemodiálisis, los catéteres de lumen dual se
emplean de forma típica, habitualmente tres veces por semana; un
lumen permite la extracción de sangre, mientras que el otro lumen
permite el retorno de la sangre.
Los catéteres pueden ser agudos o temporales
para un uso a corto plazo, o crónicos para un tratamiento a largo
plazo. Los catéteres se insertan habitualmente en venas centrales
(tales como la vena cava) a partir de sitios de venas periféricas.
Otra alternativa es la colocación de un CVDC crónico de lumen dual
(tunelado y con manguito) a través de la vena yugular interna. Una
hemodiálisis adecuada requiere la extracción y el retorno de
250-400 ml de sangre por minuto. Es necesario poner
mucho cuidado en la colocación y el uso de un catéter crónico para
evitar la infección del paciente en el sitio de acceso o dentro del
sistema vascular.
Los catéteres venosos crónicos normalmente
incluyen un manguito DACRON unido al catéter y colocado bajo la
piel, que estimula el recrecimiento de tejido fibroso, fija al
catéter en posición, y evita la migración bacteriana alrededor del
catéter. La mayoría de los catéteres de diálisis venosos centrales
crónicos ("CVDC") que se emplean en EEUU en la actualidad
tienen un único manguito Dacron® subcutáneo, colocado en el tunel,
1-4 cm por debajo del sitio de salida de la piel.
Para catéteres de lumen dual, tales como los catéteres Ash Split
Cath^{TM} y Bard Hickman®, hay un manguito en el catéter. Para
catéteres de lumen único, tales como los catéteres Tesio®, hay un
único manguito Dacron para cada catéter. En estos CVDC tunelados,
con manguito, no existe diferencia aparente o demostrada en la tasa
de infección en el sitio de salida o de infección de la corriente
sanguínea relacionada con catéteres ("CRBSI"). Se cree que el
único CVDC crónico en EEUU en la actualidad que no tiene un
manguito Dacron subcutáneo es el catéter Schoen^{TM}. En este
catéter, un clip de plástico subcutáneo conecta dos catéteres
Tesio. Este clip fija a los catéteres en posición y parece que evita
la migración bacteriana pericatéter de una manera similar al
manguito Dacron. Los CVDC crónicos están fabricados, de forma
típica, con uno de tres tipos de materiales: silicona, poliuretano,
o derivados de poliuretano.
Los catéteres, en especial, los catéteres
venosos crónicos, tienen inconvenientes. El uso de CVDC temporales
y crónicos está asociado con ciertas complicaciones que pueden
requerir la extracción del catéter, la sustitución del catéter o la
administración de terapias médicas. Pueden ser ocluidos por un
trombo y, aunque se tenga un cuidado extremo, los catéteres pueden
aumentar el riesgo de infección del paciente. La formación de
trombos intraluminales puede disminuir el flujo del catéter, al
igual que la formación de trombos justo en el exterior de la punta
del catéter. La disminución del flujo puede conducir a la extracción
del catéter o a la administración de fármacos, tales como tPA, para
solucionar estas trombosis.
Para evitar la coagulación de los catéteres en
los vasos sanguíneos entre los usos, los catéteres normalmente se
rellenan con una disolución de sellado que comprende una disolución
concentrada del anticoagulante heparina, que se emplea
habitualmente (normalmente hasta 10.000 unidades de heparina por
lúmen del catéter). La disolución de sellado de heparina se inyecta
en cada lumen inmediatamente después de cada uso, y de forma típica
se deja en el catéter hasta que el catéter se vuelve a utilizar.
Entonces la disolución de sellado de heparina se extrae del catéter
antes del siguiente uso, porque si se infusiona esta cantidad de
heparina hacia la corriente sanguínea del paciente se corre el
riesgo de provocar un sangrado excesivo. Durante el procedimiento de
sellado del catéter, preferiblemente el volumen inyectado de la
disolución es exactamente el mismo que el volumen interno del
catéter.
Aunque se inyecte este volumen exacto,
aproximadamente 1/3 del volumen de anticoagulante inyectado sale, de
forma típica, por el extremo del catéter, provocando cierta
anticoagulación del paciente en las horas posteriores al
procedimiento de diálisis.
Además, aunque se utilice una disolución de
sellado de heparina, el catéter puede ocluirse entre los usos por
la coagulación de sangre en el catéter. Puede encontrarse sangre en
el catéter, por ejemplo, debido a que se infusionó un volumen
inadecuado de heparina en el lumen del catéter, a que la heparina se
ha difundido desde el lumen, o a que permanece sangre residual en
el lumen durante el sellado del catéter. Esto a menudo provoca la
formación de un trombo, con la pérdida concomitante de flujo a
través del lumen. Los catéteres ocluidos con frecuencia se extraen
y/o se sustituyen.
Además, se ha documentado que los trombos y los
depósitos de fibrina sobre los catéteres puede actuar como un nido
para la colonización microbiana de los dispositivos intravasculares,
y que la trombosis del catéter puede ser un factor asociado con la
infección de catéteres a largo plazo. Por tanto, el uso de
anticoagulantes (por ejemplo, heparina o citrato) o agentes
trombolíticos puede desempeñar un papel en la prevención de las
infecciones de la corriente sanguínea relacionadas con los
catéteres. Sin embargo, recientes estudios in vitro sugieren
que el crecimiento de estafilococos negativos a la coagulasa sobre
catéteres también puede verse potenciado en presencia de heparina.
En algunos pacientes, el uso rutinario de heparina para mantener la
patencia del catéter, incluso a dosis tan pequeñas como de 250 a
500 unidades diarias, ha provocado una trombocitopenia inducida por
heparina (síndrome HIT) en pacientes con anticuerpos antiheparina.
Este síndrome grave puede producir complicaciones tromboembólicas y
hemorrágicas graves y repentinas.
Las disoluciones de heparina no han demostrado
unas propiedades antisépticas intrínsecas para evitar la infección
después de la contaminación del conector del catéter.
"Antiséptico", tal como se emplea en la presente, significa
"relacionado con la prevención de una infección mediante la
inhibición del crecimiento de agentes infecciosos", como se
define en el diccionario médico de Stedman. De hecho, la heparina
puede ayudar a estimular el crecimiento de bacterias dentro de la
capa de "biopelícula" de proteínas sobre las superficies del
catéter (la protamina tiene un efecto contrario). Las proteínas de
la "biopelícula" sobre las superficies del catéter pueden
proteger a las bacterias frente a los antibióticos y los
leucocitos. Además, la heparina induce la pérdida de plaquetas y,
de forma paradójica, puede inducir la coagulación en algunos
pacientes (el síndrome del "coágulo blanco"). Además, es
frecuente que se acceda a los catéteres, en particular a los
catéteres venosos, por medio de jeringas, o que se abran y se
conecten directamente a tubos IV, creando una situación en la que la
probabilidad de infección microbiana es relativamente alta.
Los estudios han demostrado que la infección de
la corriente sanguínea relacionada con catéteres ("CRBSI") en
pacientes en hemodiálisis está provocada, con mayor frecuencia, por
especies de estafilococos, tales como Staphylococcus
epidermidis. Sin embargo, se ha informado que los pacientes en
hemodiálisis tienen una mayor tasa de CRBSI debida a S.
aureus que otras poblaciones de pacientes, y un número
significativo de infecciones son debidas a organismos
gram-negativos. La falta de propiedades antisépticas
de un sellado de heparina 5000 U/ml fue confirmada mediante un
estudio realizado por BEC Laboratories, Inc., con el protocolo de
ensayo de eficacia antimicrobiana USP convencional.
En la actualidad se están invirtiendo muchos
recursos en la búsqueda de alternativas a la heparina para el
sellado de catéteres que no tengan las anteriores desventajas. Una
alternativa desarrollada por el presente inventor es la utilización
de citrato de sodio concentrado, como se describe en la publicación
internacional nº WO 00/10385. El citrato concentrado es un
anticoagulante más eficaz que la heparina, en especial en pacientes
con deficiencia de antitrombina-III (como los
pacientes con insuficiencia hepática). Además, el citrato no
provoca la anticoagulación periférica del paciente si algo del
citrato inyectado se introduce en la circulación, puesto que se
metaboliza y distribuye con rapidez. Además, se ha descubierto que
el citrato concentrado tiene más ventajas cuando se utiliza en una
disolución de sellado.
No obstante, si se inyecta un gran exceso de
heparina o citrato en la sangre del paciente durante un
procedimiento de sellado del catéter, o por confundir la heparina o
el citrato con otro fluido (tal como disolución salina) que se
inyecta durante el procedimiento de diálisis, entonces se puede
dañar al paciente. Para el citrato, unas inyecciones rápidas de
grandes volúmenes de disolución de citrato de sodio pueden provocar
síntomas transitorios de hipocalcemia, hipotensión y arritmia. Una
disminución transitoria en el nivel de calcio puede provocar
arritmia cardíaca. Un exceso de heparina puede provocar un exceso de
anticoagulación de la sangre del paciente y un sangrado desde una
serie de sitios.
Un problema significativo es que todos los
fluidos que se emplean en una unidad de diálisis, incluyendo la
heparina, el citrato, la disolución salina y la lidocaína
(anestésico) es que todos son transparentes. Cuando una jeringa se
llena con un fluido resulta difícil o imposible saber cuál es el
fluido dentro de la jeringa si no se ha marcado cuidadosamente la
jeringa. Aunque se ha intentado marcar las jeringas después de
haberlas llenado cuando están prerrellenas, es responsabilidad del
usuario recordar cuál fluido se acaba de introducir en las
jeringas.
También como antecedentes, otra complicación
asociada con los CVDC crónicos es la infección. Como se indicó
anteriormente, cuando los catéteres se insertan en venas o arterias
atraviesan la capa protectora de la dermis y proporcionan un acceso
directo a la corriente sanguínea del paciente. Lo mismo se aplica a
la inserción de un catéter en otra cavidad corporal. Esto puede
provocar la transferencia inadvertida de agentes infecciosos a la
vena o arteria en el emplazamiento del catéter.
Los catéteres de hemodiálisis pueden
contaminarse mediante una diversidad de mecanismos. Durante la
colocación del catéter y en el uso temprano, si existe
contaminación bacteriana del catéter, la infección de la corriente
sanguínea se detecta de varios días a varias semanas después. En el
uso tardío del catéter, otros factores determinan el riesgo de
infección, incluyendo, por ejemplo, los siguientes: (a) penetración
de organismos alrededor del catéter desde la piel tras la infección
del sitio de salida; (b) contaminación de las conexiones del
catéter durante la unión del tubo de diálisis o de jeringas; (c)
contaminación de la sangre a medida que pasa a través del sistema
de diálisis; (d) administración de sangre contaminada u otras
disoluciones a través del catéter durante o después de la sesión de
diálisis, o (e) infección endógena de la corriente sanguínea
durante o entre tratamientos de diálisis.
Por las razones anteriores, los catéteres
presentan propensión a contaminarse. La infección de la corriente
sanguínea y las infecciones localizadas en la piel del sitio de
salida son habituales en los pacientes de hemodiálisis. Si existe
bacteremia (bacterias en la sangre), entonces las superficies del
catéter dentro de la vena o arteria pueden sembrarse de bacterias.
En cualquiera de los casos, el paciente puede desarrollar una
septicemia (infección en la sangre) y enfermar gravemente.
Para los CVDC crónicos, la causa más habitual de
infección del catéter es la contaminación del conector. La vía
predominante de contaminación es endoluminal. El principal
determinante de la tasa de infección es la frecuencia con la que se
abre el conector del catéter, y la principal medida preventiva es el
cuidado en la desinfección del conector y la prevención de la
contaminación del conector. Puesto que la contaminación endoluminal
es la principal causa de CRBSI en CVDC crónicos, los determinantes
de la infección se centran en los procedimientos y la manipulación
del catéter.
Además, las superficies extrañas de los
catéteres pueden crear superficies lisas sobre las cuales pueden
crecer las bacterias y en las que los leucocitos no pueden rodear o
"fagocitar" a las bacterias. Varios estudios han indicado una
tasa de infección en la corriente sanguínea durante el uso de CVDC
crónicos de 1,0 por 1.000 pacientes/día a 2,2 por 1.000
pacientes/día. Un estudio ha demostrado una tasa de bacteremia
relacionada con catéteres de 2,2 a 3,8 episodios bacterémicos por
1.000 pacientes/día, siendo la tasa menor para catéteres colocados
quirúrgicamente en lugar de radiológicamente. Otro estudio de nuevos
catéteres tunelados indica que 19% de los catéteres se infectan en
una media de 62 días después de la colocación del catéter,
representando una tasa de 3 infecciones por cada 1.000 días. Esto
significa que cada paciente tiene una probabilidad de
aproximadamente 10% de desarrollar una infección en la corriente
sanguínea durante cada mes. No existen pruebas de que la tasa de
CRBSI aumenta con la duración del uso de un CVDC crónico. De hecho,
la experiencia práctica y diversos estudios han demostrado que la
tasa de CRBSI es la misma a lo largo de muchos meses de uso. Los
ensayos indican que el riesgo de CRBSI es el mismo para cada periodo
de tiempo que el paciente tiene un catéter. A lo largo del tiempo,
el paciente tiene una probabilidad mayor de infección simplemente
debido a que está más tiempo en riesgo de padecer una infección.
Cuanto más tiempo tiene un paciente un CVDC, mayor es la
probabilidad de que aparezca una infección, pero esto es debido
simplemente a que está más tiempo en un riesgo constante de
exposición.
La CRBSI en pacientes de diálisis normalmente
está asociada con síntomas modestos y desaparece tras una terapia
con antibióticos. Sin embargo, en algunos pacientes los signos de
infección son mucho más graves e incluyen todos los síntomas del
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica ("SIRS")
(taquicardia, taquipnea, temperatura y recuento de leucocitos
anormales) más hipotensión. A menudo estos pacientes deben
hospitalizarse y se les deben administrar antibióticos
intravenosos. A pesar de estos cuidados, los pacientes a menudo
siguen estando gravemente enfermos hasta que se extrae el catéter
infectado.
De forma similar, el SIRS puede aparecer en
pacientes de UCI con CRBSI debido a catéteres venosos centrales. Se
ha informado que la tasa de mortalidad después de CRBSI en pacientes
de UCI es de 3-25%. De los 300.000 pacientes en
diálisis en EEUU, aproximadamente 60.000 tienen CVDC crónicos.
Suponiendo una incidencia media de CRBSI de solo 21.000
pacientes/día en riesgo, aproximadamente 120 de estos paciente
desarrollan CRBSI cada día. A la tasa de mortalidad más baja
indicada de 3%, 3-4 pacientes de ERSD mueren de
CRBSI cada día. A la tasa de mortalidad más alta indicada de 25%,
30 pacientes de ERSD mueren de CRBSI cada día. Se ha informado que
el coste atribuible a los cuidados de un único episodio de CRBSI en
pacientes hospitalizados es de entre 3.700 y 29.000 dólares. Los
costes pueden ser similares en pacientes con CRBSI relacionada con
CVDC crónicos, dado el coste mayor de extraer y sustituir un CVDC
crónico. Debido a las graves consecuencias de la CRBSI, la
enfermedad aguda del paciente que aparentemente tienen bacteremia, y
la decisión frecuente de extraer el catéter presuponiendo que sea
la causa, existe una gran necesidad de medios alternativos para
luchar contra las infecciones de catéteres.
Además, debido a las frecuentes
hospitalizaciones y administraciones de antibióticos para tratar las
infecciones de acceso vascular y de la corriente sanguínea, los
pacientes en hemodiálisis sufren una alto riesgo de infección por
bacterias resistentes a fármacos. Los estudios han demostrado que
entre los tipos de acceso vascular, las fístulas arteriovenosas
creadas a partir de los vasos sanguíneos del propio paciente tienen
las tasas de infección más bajas; los injertos construidos a partir
de materiales sintéticos tienen un riesgo intermedio; y los
catéteres centrales tienen el mayor riesgo. El rápido aumento de
enterococos resistentes a vancomicina (VRE) en EEUU se ha atribuido
al uso de antimicrobianos, en especial de vancomicina recetada
empíricamente. La vancomicina se emplea habitualmente en pacientes
de diálisis para la terapia empírica de los síntomas de una
infección de la corriente sanguínea, porque se puede administrar una
vez semanal y es eficaz contra dos patógenos habituales, los
estafilococos negativos a coagulasa y Staphylococcus aureus.
Sin embargo, cuanto más se utilice la vancomicina, mayor es el
riesgo de inducir estafilococos resistentes a vancomicina, y si
ésta es la causa de la septicemia, entonces no existen fármacos
eficaces con los que tratar a estos pacientes. Por tanto, no se
recomienda el uso profiláctico de vancomicina y otros antibióticos
para evitar las infecciones de catéteres, y son muy necesarios
medios alternativos para luchar contra las infecciones de
catéteres.
catéteres.
Los catéteres también se emplean para llevar
fluidos hacia el interior y el exterior de otras cavidades
corporales además de la venas, como se indicó anteriormente. Los
catéteres se colocan en arterias para medir la presión sanguínea o
para extraer sangre arterial para el análisis de gases que refleje
la función pulmonar. Los catéteres se colocan en el peritoneo (el
espacio rodeado por la membrana peritoneal y que está en el exterior
de los órganos del abdomen) para realizar una diálisis peritoneal y
extraer fluidos y toxinas del paciente. Otros catéteres se colocan
en el fluido alrededor del sistema nervioso (fluido espinal
cerebral) para extraer este fluido o para administrar fármacos, y
en el espacio subcutáneo para administrar diversos fármacos o
fluidos. Estos catéteres también están sometidos a infecciones y a
otros problemas indicados en la presente.
Por tanto, a la luz de los problemas descritos
anteriormente, existe una necesidad no cubierta de avances en el
campo de las disoluciones de sellado de catéteres. La presente
invención es uno de estos avances y proporciona una amplia variedad
de beneficios y ventajas.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una disolución de sellado de catéteres (también denominada en la
presente un fluido) que incluye citrato como anticoagulante y un
foto-oxidante que tiene un efecto antiséptico. En
una realización, el foto-oxidante es azul de
metileno, y en otras realizaciones se emplean otros
foto-oxidantes. La disolución, en otras
realizaciones, también incluye un agente viscosificante y/u otros
materiales farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones,
el pH se controla para potenciar la seguridad y la eficacia de la
disolución. La densidad relativa de la disolución también se
selecciona en ciertas realizaciones para optimizar la longitud de
tiempo que la disolución permanece en el catéter.
El fluido puede tener un pH de aproximadamente 6
a aproximadamente 8, más preferiblemente de aproximadamente 7,0 a
aproximadamente 7,4.
La disolución de la invención resulta
particularmente útil para tratar a un paciente que tenga una
infección o un riesgo sustancial de infección relacionada con la
presencia del catéter. Cuando se emplea una disolución que incluye
azul de metileno, la disolución también puede exponerse a la luz o a
otra energía radiante para potenciar las propiedades antisépticas
de la disolución.
Un segundo aspecto de la invención es el uso de
un anticoagulante y un foto-oxidante, en el que el
foto-oxidante tiene un efecto antiséptico, para la
fabricación de un medicamento en forma de una disolución de sellado
de catéteres para su infusión en el lumen de un catéter para
prevenir el paso de infecciones a través del catéter.
Un tercer aspecto de la invención proporciona un
dispositivo de infusión para infusionar una disolución de sellado
hacia el lumen de un catéter, comprendiendo dicho dispositivo:
una jeringa;
una disolución de sellado farmacéuticamente
aceptable contenida dentro de la jeringa, incluyendo dicha
disolución de sellado citrato como anticoagulante y un
foto-oxidante, en el que el
foto-oxidante tiene un efecto antiséptico, y dicha
jeringa que contiene la disolución de sellado está esterilizada.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona un
kit para sellar un catéter de un paciente, que comprende:
un recipiente que tiene en su interior una
disolución de sellado de catéteres, comprendiendo la disolución de
sellado de catéteres citrato como anticoagulante y un
foto-oxidante, en el que el
foto-oxidante tiene un efecto antiséptico;
una jeringa con una punta de sellado Luer;
un cierre de sustitución; y
una varilla de acceso de vial de dosis única sin
aguja con un cierre muerto.
Otros objetos, características, aspectos,
formas, ventajas y beneficios serán evidentes a partir de la
descripción y los dibujos contenidos en ésta.
Aunque la naturaleza real de la invención que
abarca la presente sólo puede determinarse haciendo referencia a
las reivindicaciones adjuntas a la presente, ciertas formas y
características, que son características de las realizaciones
preferidas descritas en la presente, se describen brevemente a
continuación.
La figura 1 es una vista en perspectiva de una
realización de un catéter y jeringa para infusionar una disolución
de sellado hacia un catéter para su uso con la presente
invención.
La figura 2 es una gráfica que representa el
efecto del azul de metileno (12 mg/100 ml) sobre la concentración
del organismo gram-negativo Escherichia coli
sin exposición a la luz. Todas las E. coli murieron en un
día.
La figura 3 es una representación del efecto del
azul de metileno (12 mg/100 ml) sobre la concentración del
organismo gram-positivo Enterobacter faecalis
sin exposición a la luz. Todas las enterobacterias murieron en un
día.
La figura 4 es una representación de las
propiedades antibacterianas del del azul de metileno al 0,01% en
ACD (citrato al 4%) para organismos gram-positivos y
organismos gram-negativos.
La figura 5 es una representación de las
propiedades antisépticas del azul de metileno al 0,01% en tampón
citrato 0,24 Molar a pH 4,5 y 7,2 para organismos
gram-positivos y organismos
gram-negativos.
La figura 6 representa una gráfica lineal que
muestra la relación de densidades de diversas disoluciones de
sellado de catéteres frente a la concentración de citraro.
Con el fin de estimular la comprensión de los
principios de la invención, a continuación se hará referencia a las
realizaciones ilustradas en la presente y se empleará un lenguaje
específico para describirlas. No obstante, se entenderá que no se
pretende limitar el alcance de la invención. Cualquier alteración u
otras modificaciones de los procesos, sistemas o dispositivos
descritos, y cualquier otra aplicación de los principios de la
invención según se describen en la presente, se contemplan, como le
sucedería normalmente a un experto en la técnica a la que se refiere
la
invención.
invención.
Según la invención, se usa una disolución de
sellado de catéteres para proporcionar propiedades anticoagulantes
y antibacterianas a un catéter implantado cuando la disolución de
sellado se aloja en el catéter entre usos. Tal como se emplea en la
presente, la expresión "disolución de sellado" se refiere a una
disolución que se inyecta, o se infusiona de otra manera, hacia el
lumen de un catéter con la intención de permitir que al menos una
porción de la disolución de sellado permanezca en el lumen hasta que
se desee o sea necesario acceder a este lumen concreto de nuevo, de
forma típica para otro tratamiento, es decir, infusión o extracción
de fluidos. Se desea que al menos una porción de la disolución de
sellado permanezca en el lumen durante un periodo de tiempo deseado
de aproximadamente 1 hora a 3 ó 4 días o más. Sin embargo, con
frecuencia la disolución de sellado se cambia una vez diaria
durante el cuidado regular y el mantenimiento estéril del catéter
colocado dentro del cuerpo. El uso de una disolución de sellado
según la presente invención proporciona ventajas particulares para
pacientes con catéteres mediante la inhibición de infecciones
relacionadas con catéteres y la prevención de la oclusión del
catéter.
Los catéteres utilizados en conexión con la
presente invención, de forma típica, pueden ser catéteres agudos
(temporales) o crónicos (a largo plazo) implantados quirúrgicamente
en el animal. Los catéteres se insertan habitualmente en una vena o
una arteria. Los catéteres se emplean, de forma típica, en
intervalos variables para administrar fluidos, nutrientes y
medicaciones al cuerpo. Los catéteres también pueden utilizarse para
extraer fluidos corporales, tales como sangre, para un tratamiento
de hemodiálisis. Cuando no se está utilizando, el catéter permanece
en su posición, normalmente una posición intravascular, hasta que se
realice un tratamiento posterior.
Los catéteres que pueden emplearse según esta
invención incluyen catéteres conocidos y utilizados habitualmente,
y pueden adquirirse con facilidad a partir de una diversidad de
fuentes comerciales. Los catéteres pueden variar en configuración y
tamaño. Un tipo de catéter que se emplea habitualmente según esta
invención es un catéter tunelado que incluye un manguito para el
recrecimiento de tejido para anclar el catéter. Los ejemplos de
catéteres que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a
catéteres ASH SPLIT CATH y DUOSPLIT de Ash Medical Systems (West
Lafayette, Indiana) y Medcomp (Harleysville, Pensilvania); catéteres
Tesio de Medcomp; PERM CATH de Quinton Instrument Company (Seattle,
Washington); y catéteres HICKMAN y VAS CATH de Bard, Inc. (Salt
Lake City, Utah). Los catéteres que contienen puertos totalmente
subcutáneos también son útiles en la presente invención; los
ejemplos incluyen LIFESITE de Vasca (Topsfield, Maine); y DIALOCK de
Biolink, Inc. of (Boston, Massachusetts).
La figura 1 muestra un ejemplo de un catéter 10
para su uso con esta invención. El catéter 10 es un catéter de
lumen dual e incluye una cubierta externa 12 que tiene un manguito
38 y un primer y segundo lumen 14 y 16, respectivamente.
Los lúmenes 14 y 16 se extienden desde la punta
distal 18 a través de la cubierta 12 y salen de la cubierta 12 en
la conexión 36. Cada uno de los lúmenes 14 y 16 incluyen grapas
desenganchables 20 y 22, respectivamente. Cada uno de los lúmenes
14 y 16 termina en un extremo roscado 24 y 26, que puede enroscarse
al cierre protector terminal 28 y 30, respectivamente. Los fluidos,
que incluyen una disolución de sellado, pueden infusionarse o
extraerse de cada lumen 14 y 16 insertando una aguja 32 de una
jeringa 34 a través del cierre protector terminal 28 y/o 30 después
de esterilizar los cierres protectores terminales 28 y/o 30 mediante
limpiezas sucesivas, por ejemplo, con Betadine y alcohol. Como
alternativa, uno o ambos cierres protectores terminales 28 y 30
puede retirarse y los extremos roscados 24 y 26 puede enroscarse
mediante un conector (no se muestra) a los tubos para la infusión o
extracción de fluidos (no se muestra). Cuando ha terminado una
sesión de tratamiento deseada se extraen las agujas o los
conectores se sustituyen por cierres protectores terminales
estériles y nuevos. Los lúmenes entonces se enjuagan, de forma
típica, con disolución salina normal, tras lo cual se inyecta una
disolución de sellado en cada lumen. Todos los procedimientos se
realizan utilizando técnica estériles convencionales muy conocidas
por los expertos en la técnica. Los catéteres para su uso con esta
invención pueden fabricarse a partir de una diversidad de
materiales incluyendo, por ejemplo, silicio, poliuretano,
polivinilo, silicona o un elastómero silástico.
Los catéteres crónicos normalmente se insertan a
través de una vena yugular interna hacia la vena cava superior.
Normalmente, estos catéteres incluyen un manguito unido al exterior
del catéter y colocado bajo la piel, que estimula el recrecimiento
de tejido fibroso y, por tanto, fija el catéter en posición y evita
la migración bacteriana alrededor del catéter. Los catéteres se
fabrican para que funcionen durante varios meses. Por ejemplo, los
catéteres TESIO pueden durar hasta cuatro años con la intervención
apropiada. Sin embargo, en la práctica real antes de la presente
invención, los catéteres han mostrado una longevidad limitada debido
a la oclusión y/o infección. Con frecuencia, los catéteres deben
extraerse y/o sustituirse tras la aparición de una oclusión y/o
infección.
La presente invención proporciona una disolución
de sellado de catéteres que incluye un anticoagulante y un
foto-oxidante que tiene un efecto antiséptico en la
disolución de sellado. Tal como se emplea en la presente, el
término "foto-oxidante" pretende indicar un
compuesto (habitualmente un tinte orgánico) que tiene propiedades
de foto-oxidación, en el que el compuesto muestra un
mayor potencial oxidante tras la exposición a una energía radiante,
tal como luz. El término "foto-oxidante"
también se refiere a una composición que libera uno o más
electrones cuando recibe luz. En diversas realizaciones, la
disolución de sellado ayuda a la prevención de la infección y la
oclusión del catéter colocado dentro del cuerpo.
Se entiende que el foto-oxidante
debe ser seguro para su uso en un catéter quirúrgicamente colocado
dentro del cuerpo de un paciente, tal como, por ejemplo, un catéter
intravenoso. El foto-oxidante también debe ser
compatible con un anticoagulante seleccionado para su uso en la
disolución de sellado de catéteres, cuando esté presente. En un
aspecto preferido de la invención, el foto-oxidante
es azul de metileno, que proporciona, de manera ventajosa,
actividad antibiótica y antifúngica, y también proporciona ventajas
concretas reduciendo la incidencia de la oclusión del catéter y
proporcionando color para que la disolución de sellado de catéteres
pueda identificarse claramente dentro de una jeringa o un catéter.
Además del azul de metileno pueden emplearse otros
foto-oxidantes para proporcionar actividad
antibiótica y antifúngica. Estos "otros"
foto-oxidantes también se pueden utilizar para
proporcionar una reducción de la incidencia de la oclusión del
catéter y/o para proporcionar color para que la disolución de
sellado de catéteres pueda identificarse claramente dentro de una
jeringa o un catéter. Por ejemplo, se espera que los
foto-oxidantes alternativos que se puedan utilizar
incluyan rosa de Bengala, hipericina, violeta de metileno,
proflavina, rivanol, acriflavina, azul de toluida, azul de tripano,
rojo neutro, una diversidad de otros tintes o sus mezclas. Por
tanto, se emplean uno o más foto-oxidantes
alternativos, preferiblemente un foto-oxidante
coloreado, según la invención en lugar del azul de metileno.
De forma inesperada, se ha determinado que el
azul de metileno tiene una actividad antibacteriana
sorprendentemente eficaz cuando se utiliza según la presente
invención, en especial cuando se expone a la luz. En una serie de
ensayos, con un organismo gram-negativo y un
organismo gram-positivo, el azul de metileno
inactivó a todas las bacterias en 1 día, mientras que la heparina y
una concentración al 4% de citrato no provocaron ningún efecto
sobre los organismos gram-positivos (figuras 2, 3).
El azul de metileno también colorea de azul, de forma ventajosa, la
disolución de sellado, lo cual proporciona una herramienta útil para
el personal médico para evitar la confusión entre la disolución de
sellado y cualquier otra disolución que pueda estar presente en una
jeringa o en el catéter.
In vitro, el azul de metileno tiene unas
marcadas propiedades bactericidas a concentraciones relativamente
bajas. Estas propiedades no requieren la presencia de luz, pero se
espera que las propiedades bactericidas sean potenciadas por la
exposición a la luz.
El azul de metileno, a una concentración de
0,01% (10 mg/100 ml) ha demostrado destruir a organismos
gram-negativos en un día. Además, el azul de
metileno y citrato al 4% a pH 4,5 (en forma de disolución de
citrato-dextrosa anticoagulante ("ACD"))
destruye organismos gram-positivos, tales como
enterococos, en un día. La figura 4 presenta datos que muestran las
propiedades antibacterianas del azul de metileno al 0,01% en ACD
(citrato al 4%) para organismos gram-positivos y
organismos gram-negativos. Los datos que aparecen en
la figura 4 también se ofrecen a continuación en la tabla I.
Aunque no se pretende que la presente invención
sea limitada por ninguna teoría mediante la cual logre su resultado
ventajoso, se cree que el mecanismo de las propiedades antisépticas
del azul de metileno se realiza a través de su potencial de
oxidación. Debido a las interacciones del ion hidrógeno con el
potencial redox se espera que el azul de metileno sea más eficaz a
pH neutro que a pH ácido.
En una forma de la invención, por tanto, se
proporciona una disolución de sellado que comprende azul de metileno
en una concentración eficaz para destruir bacterias. En una
realización, la disolución de sellado tiene una concentración de
azul de metileno de hasta aproximadamente 1500 mg/100 ml,
preferiblemente de aproximadamente 1 mg/100 ml a aproximadamente
1500 mg/100 ml. En otra realización, la disolución de sellado tiene
una concentración de azul de metileno de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1000 mg/100 ml. En otra realización, la disolución
de sellado tiene una concentración de azul de metileno de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/100 ml. En otra
realización, la disolución de sellado tiene una concentración de
azul de metileno de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/100
ml. En otra realización, la concentración de azul de metileno es de
aproximadamente
10 mg/100 ml.
10 mg/100 ml.
Otra excelente propiedad del azul de metileno
cuando se selecciona para su uso según la invención es su color, y
la determinación de la concentración para una disolución dada puede
basarse, en parte, en la intensidad del color que desarrolle. El
color tiene una función de seguridad, indicando a los observadores
que el catéter contiene una disolución de sellado de catéteres. A
10 mg/100 ml, la preparación tiene un color azul oscuro en una
jeringa, y un color azul perceptible dentro de los segmentos
externos transparentes del catéter. A medida que pasa el tiempo, la
disolución de azul de metileno tiñe ligeramente el interior de los
segmentos externos fabricados de poliuretano o silicona, pero la
disolución de sellado inyectada hace que los segmentos tengan un
color perceptiblemente más oscuro. Por tanto, la presencia de la
disolución de sellado resulta reconocible.
Como se indicó anteriormente, una disolución de
sellado de catéteres, en ciertas realizaciones de la presente
invención, también incluye un anticoagulante. Los ejemplos de
anticoagulantes incluyen, por ejemplo, heparina y citrato. Cuando
el anticoagulante incluye heparina, la heparina está presente
preferiblemente a una concentración de aproximadamente 100
unidades/ml a aproximadamente 10.000 unidades/ml.
En ciertos aspectos preferidos de la invención,
el anticoagulante es citrato. El citrato está presente
preferiblemente a una concentración molar al menos tan alta como la
concentración molar de calcio en la sangre de un paciente. En una
realización preferida, el citrato está presente en una disolución de
sellado a una concentración de aproximadamente 1,5% a
aproximadamente 47% en peso. En otra realización, el citrato está
presente a una concentración de aproximadamente 1,5% a
aproximadamente 23% en peso. En otra realización, el citrato está
presente a una concentración de aproximadamente 1,5% a
aproximadamente 15% en peso. En otra realización, el citrato está
presente a una concentración de aproximadamente 7% en peso. En otra
realización, el citrato está presente a una concentración de al
menos aproximadamente 0,004 Molar, más preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 Molar. Otra realización
incluye citrato a una concentración de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 0,5 Molar. Otra realización incluye citrato a una
concentración de aproximadamente 0,24 Molar.
Aunque no se pretende que la presente invención
sea limitada por ninguna teoría mediante la cual logre su resultado
ventajoso, se cree que en una disolución de sellado que contenga
citrato, el citrato evita la coagulación quelando al calcio en la
sangre adyacente. Por tanto, en una realización preferida, la
disolución contiene suficientes iones citrato para quelar, de forma
eficaz, al menos una cantidad de calcio que estaría presente en una
cantidad de sangre equivalente al volumen del lumen de un catéter.
En otras realizaciones preferidas, la disolución tiene una
concentración de iones citrato significativamente mayor. En general,
los lúmenes arteriales y venosos de los catéteres venosos centrales
tunelados tienen, de forma típica, un volumen interno en el
intervalo de 1,5-2,5 ml. Una disolución de citrato
0,24 M contiene 0,24 mmoles/ml de ion citrato, que es
aproximadamente 50 veces el citrato requerido para quelar al calcio
en el volumen de sangre que se encuentra en el lumen de un
catéter.
Además, se ha descubierto que el citrato
concentrado tiene propiedades antibacterianas y antifúngicas. Como
se indicó anteriormente, la información relacionada con el uso de
citrato concentrado se incluye en la publicación internacional nº
WO 00/10385. La capacidad del citrato para destruir microorganismos
se ha demostrado que aumenta con un aumento en la concentración de
citrato. Cuando el citrato se mezcla con un gran número de bacterias
gram-negativas, todas son destruidas en
1-7 días. Dependiendo del pH y la concentración, un
gran número de organismos gram-positivos son
destruidos entre 7 y 21 días. Los hongos también pueden resultar
destruidos tras el contacto con el citrato; sin embargo, los hongos
tardan más en ser destruidos. Se cree que la capacidad del citrato
para destruir bacterias y hongos es mayor para la poca cantidad de
organismos que contaminan el conector o el catéter durante la
diálisis. Cuando se selecciona una concentración de citrato que no
tenga una velocidad adecuada para destruir microorganismos, la
disolución de sellado incluirá, preferiblemente, otro componente
antibacteriano para potenciar el efecto antiséptico de la
disolución.
En una realización preferida, una disolución de
sellado de catéteres de la invención incluye citrato 0,24 Molar
(que se proporciona, por ejemplo, en forma de citrato de trisodio
dihidrato) y azul de metileno a una concentración de 10 mg/100 ml.
Cuando esta disolución se infusiona hacia un catéter, el azul de
metileno penetra lentamente a través de la biopelícula para teñir
el interior del catéter. Una disolución de sellado que tenga esta
concentración de azul de metileno crea una tinción de color claro en
los segmentos externos de grapa de un CVDC crónico, lo cual permite
a un observador seguir visualizando el interior para observar si
contiene la disolución de sellado, disolución salina o sangre.
Puesto que el azul de metileno penetra lentamente a través de la
biopelícula para teñir el interior del catéter, se cree que el
citrato también penetra a través de la biopelícula. La presencia de
azul de metileno y/o citrato dentro de la biopelícula y en la
superficie del catéter también se cree que evita el crecimiento
bacteriano en estos emplaza-
mientos.
mientos.
En otra realización de la invención, se
proporciona una disolución de sellado con citrato/azul de metileno
que tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. En otra
realización, la disolución tiene un pH de aproximadamente 4,5 a
aproximadamente 8. En otra realización, la disolución tiene un pH de
aproximadamente 6 a aproximadamente 8. En otra realización, el pH
es de aproximadamente 6,7 a aproximadamente 7,7. Otra realización
presenta un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,4. En una
realización preferida, el pH es de aproximadamente 7,2. Basándose
en ensayos in vitro, y en la relación conocida entre el pH y
el potencial de oxidación, se cree que los efectos antimicrobianos
del azul de metileno son mayores a un pH aproximadamente neutro que
a un pH ácido. Por ejemplo, se ha descubierto que el citrato a una
concentración del 7% en presencia de azul de metileno a una
concentración de 10 mg/100 ml es más eficaz a un pH aproximadamente
neutro que a pH 4,5. De forma específica, una disolución de sellado
de catéteres con citrato/azul de metileno de la invención que
incluye citrato 0,24 Molar (como citrato de trisodio dihidrato) y
azul de metileno 10 mg/100 ml a pH 7,2 \pm 0,1 unidades de pH, y
con una densidad relativa de aproximadamente 1,035 a aproximadamente
1,045 a 20ºC se ha ensayado para determinar las propiedades
antibacterianas frente a organismos gram-negativos y
organismos gram-positivos. Los resultados, que se
ofrecen en la figura 5, indican unas propiedades antibacterianas muy
eficaces. Los datos representados en la figura 5 también se ofrecen
a continuación en la tabla II.
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\vskip1.000000\baselineskip
Un problema con todas las disoluciones de
sellado de catéteres es que no se mantienen permanentemente dentro
del catéter. Algo de la disolución de sellado de catéteres sale del
extremo del catéter durante la infusión (a menudo aproximadamente
1/3 del volumen inyectado). Además, la porción que permanece en el
extremo del catéter, de forma típica, es lavada poco a poco por el
flujo de sangre a través de los orificios laterales del catéter (si
están presentes). Otra parte de la disolución de sellado se difunde
desde el cuerpo del catéter a través del extremo del catéter
durante el tiempo que transcurre entre los tratamientos de
diálisis.
En el caso del citrato concentrado, por ejemplo,
los efectos gravitatorios también intervienen. Por supuesto, se
entiende que las densidades de las disoluciones de citrato aumentan
a medida que aumentan las concentraciones del citrato en ellas. La
densidad relativa de citrato al 23%, por ejemplo, es de 1,120, que
es significativamente mayor que la densidad relativa de la sangre.
Por tanto, cuando el paciente está en posición erecta, el segmento
de la porción interna del catéter en la vena cava está en posición
vertical. La fuerza gravitatoria provoca que el citrato a esta
concentración salga lentamente del catéter. En el laboratorio, en
algunos tipos de catéteres colocados en posición vertical (tales
como los catéteres Ash Split Cath en forma de doble D) puede
demostrarse que la disolución de sellado de citrato al 23% sale
lentamente desde la parte distal del catéter a lo largo de
3-5 días, hacia la sangre o un sustituto de la
sangre (con la misma densidad relativa). En otros catéteres (tales
como los catéteres Tesio cilíndricos), la disolución de sellado de
citrato al 23% no sale a lo largo del tiempo.
A partir de estudios bacteriológicos y de los
resultados de ensayos clínicos iniciales, se cree que la
concentración óptima de citrato en una disolución de sellado de
catéteres en ausencia de otros componentes que tengan un efecto
antibacteriano significativo es una concentración de al menos 10%
con un pH de 4,5. Sin embargo, para que esta concentración de
citrato sea eficaz debe permanecer dentro del lumen del catéter
entre los tratamientos de diálisis. Estudios in vitro han
indicado que la densidad de la disolución de sellado tiene una
importancia crítica para determinar la longitud de tiempo que la
disolución de sellado permanece en el catéter. La densidad relativa
de la sangre con hematocrito de 32% es de aproximadamente 1,045. Si
una disolución de sellado de catéteres con una densidad relativa
mayor que ésta se coloca en un catéter en posición vertical, la
disolución de sellado saldrá del catéter a una velocidad lenta. Si
se aumenta la viscosidad con sustancias poliméricas, tales como
PEG, se disminuye pero no se evita la salida de la disolución de
sellado. Por tanto, en ciertas realizaciones de la invención, se
selecciona la concentración de citrato en la disolución de sellado
de forma que la densidad de la disolución de sellado sea tan
cercana a la densidad de la sangre del paciente que la disolución
no salga del catéter durante el periodo de sellado hasta un grado
inaceptable. Se cree que el citrato 0,24 Molar, por sí solo, no
tiene un efecto antibacteriano significativo a pH neutro o ácido;
sin embargo, el efecto antitrombótico del citrato 0,24 Molar
permanece muy elevado incluso si se produce alguna difusión desde
el catéter, y la función antibacteriana en la disolución de sellado
puede suplementarse según la invención, por ejemplo, incluyendo
azul de metileno en la disolución.
En una realización de la invención, por tanto,
la disolución de sellado de catéteres tiene una densidad de
aproximadamente 1,000 a aproximadamente 1,300 g/ml. En otra
realización, la disolución de sellado tiene una densidad de
aproximadamente 1,000 a aproximadamente 1,080 g/ml. En otra
realización, la disolución de sellado tiene una densidad de
aproximadamente 1,030 a aproximadamente 1,050 g/ml. En otra
realización, la disolución de sellado tiene una densidad de
aproximadamente 1,035 a aproximadamente 1,045 g/ml. Se entiende que
la densidad de la sangre de un paciente concreto puede ser
diferente de la densidad de la sangre de otro paciente; sin
embargo, igualar la densidad relativa de la disolución de sellado de
catéteres con la densidad relativa de la sangre completa de un
paciente está dentro del alcance de un experto en la técnica.
Igualar en gran medida las densidades tiene el efecto ventajoso de
ayudar a la retención de la disolución de sellado de catéteres
dentro del catéter entre los tratamientos. Cuando las densidades
relativas son relativamente cercanas, la fuerza gravitatoria no
tiende a hacer salir a la disolución de sellado de catéteres fuera
del catéter cuando el paciente se encuentra en posición vertical.
De forma similar, la sangre no entrará en el catéter cuando el
catéter esté en posición vertical hacia arriba, como en la vena
femoral, y el paciente esté de pie (como puede suceder con una
disolución de sellado de catéteres de baja densidad, tal como
heparina).
Las densidades de diversas formulaciones de
diversas disoluciones de sellado de catéteres están directamente
relacionadas con la concentración de citrato, como se refleja en la
gráfica lineal que aparece en la figura 6. En una realización
preferida, la densidad de la disolución de sellado es menor que la
sangre con hematocrito de 32 (es decir, de aproximadamente 1,035 a
aproximadamente 1,045). Como tal, en una realización, la disolución
de sellado tiene una concentración de citrato de hasta
aproximadamente 0,24 M (es decir, de hasta aproximadamente 7% en
peso). Una disolución que tenga una concentración de citrato de 0,24
M tiene una densidad relativa de aproximadamente 1,045. Esta
concentración de citrato no tiene potentes propiedades antisépticas,
pero sigue siendo muy eficaz como anticoagulante, incluso si se
diluye con sangre en la punta del catéter. La función antiséptica
puede suplementarse según la invención incluyendo azul de metileno
en la disolución de sellado junto con el citrato. En efecto, una
concentración de citrato de aproximadamente 7% proporciona unas
propiedades anticoagulantes superiores frente a la heparina
concentrada. Una mayor concentración de citrato sería deseable para
un efecto antiséptico y anticoagulante; sin embargo, para mantener
una proporción significativa del citrato dentro del cuerpo del
catéter se prefiere una densidad que se acerce más a la densidad de
la sangre.
En otro aspecto de la invención, la disolución
de sellado de catéteres también puede incluir un agente para
aumentar la viscosidad, como se describe en la publicación
internacional nº WO 00/10385. La presencia de un agente
viscosificante resulta particularmente útil, por ejemplo, cuando la
densidad relativa de una disolución de sellado de catéteres
concreta no es la misma que la densidad de la sangre de un
paciente.
Por tanto, en ciertas realizaciones preferidas,
se proporciona una disolución de sellado que comprende un
foto-oxidante, un anticoagulante, y uno o más
agentes para ajustar la viscosidad para ayudar a mantener el
sellado dentro del catéter durante un periodo de tiempo deseado. Se
sabe que los catéteres se fabrican con una diversidad de
configuraciones y diámetros del lumen. Por ejemplo, los catéteres
pueden incluir lúmenes únicos o dobles. Los lúmenes dobles pueden
fusionarse de una manera adyacente entre sí o pueden ser
concéntricos. Los lúmenes pueden tener diversas formas y áreas
transversales, que varían de sustancialmente circulares a
sustancialmente ovoides. Tal como se analizó anteriormente, un
fenómeno común a la mayoría de las disoluciones de sellado es que
una porción de la disolución en el extremo distal del lumen se
difunde hacia la corriente sanguínea del paciente y es sustituida
en el catéter por sangre. La velocidad de difusión de una disolución
de sellado desde un lumen puede verse influida no sólo por la
densidad de la disolución de sellado, sino también por la forma y
área transversal del(de los) lumen(lúmenes)
particular(es) y la viscosidad de la disolución de sellado.
Una disolución de sellado de la presente invención se prepara
preferiblemente para que tenga una viscosidad y una densidad tales
que una porción sustancial de la disolución de sellado no se difunda
o fluya desde el lumen de un catéter en varios días.
Los agentes viscosificantes que pueden
seleccionarse de forma ventajosa para su uso según la presente
invención incluyen los agentes farmacéuticamente aceptables
conocidos o utilizados habitualmente en el tratamiento de animales,
incluyendo seres humanos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan
a dextrano, polietilenglicol, glicerina, poligelina, y azúcares no
metabolizables, tales como sorbitol y manitol, y las mezclas de
estos compuestos. Un aspecto excelente de la invención, por tanto,
es una composición útil como disolución de sellado que comprende
azul de metileno (u otro foto-oxidante), una sal
citrato (u otro anticoagulante) y un agente viscosificante. El
agente viscosificante permite utilizar una mayor concentración de
citrato sin que se produzca un grado inaceptable de salida de la
disolución de sellado desde el catéter debido a la alta densidad de
la disolución de sellado.
Aunque se entiende que la viscosidad y densidad
óptimas dependen del tamaño y forma de un lumen concreto, un
experto en la técnica, a la vista de esta descripción, puede
determinar con facilidad una densidad y viscosidad deseadas para un
catéter concreto sin experimentación indebida. Por supuesto, se
entiende que la necesidad de un agente viscosificante se reduce en
una disolución de sellado que tenga una concentración relativamente
baja de citrato y una densidad muy parecida a la de la sangre. El
efecto antiséptico del citrato, que se reduce mediante la reducción
en la concentración de citrato, se restablece mediante la inclusión
de azul de metileno u otro foto-oxidante en una
cantidad que proporcione un efecto antiséptico.
Una disolución de sellado de la invención puede
prepararse para que incluya una diversidad de otros agentes
farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la disolución de sellado
puede incluir sales, tales como, por ejemplo, cloruro de sodio u
otras sales sódicas. La disolución de sellado también puede incluir
una diversidad de otros agentes antibacterianos, antimicrobianos y
anticoagulantes. Estos agentes antibacterianos y antimicrobianos
son muy conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir,
sin limitación, gentamicina, vancomicina y las mezclas de estos
agentes. Otros agentes anticoagulantes incluyen, por ejemplo,
uroquinasa, activador del plasminógeno de tejidos (tPA) y las
mezclas de estos agentes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
la disolución de sellado y las sales incluidas y otros aditivos
resultan adecuados, dentro del alcance de un criterio médico sólido,
para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales
inferiores sin toxicidad, irritación ni respuesta alérgica indebidas
y similares, y se corresponden con una proporción de
beneficio/riesgo razonable. También resulta necesario, de forma
típica, que una composición se esterilice para reducir el riesgo de
infección. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables son
muy conocidas en la técnica, por ejemplo, como se encuentra en S.M.
Berge et al. descrito en detalle en J. Pharmaceutical
Science,
66:1-19, 1977.
66:1-19, 1977.
Cuando una disolución de sellado según la
invención se infusiona en el lumen de un catéter, preferiblemente
se deja allí hasta que se desee acceder de nuevo al lúmen o catéter
particular. En especial con la heparina, es importante retirar el
sellado del catéter antes de comenzar el procedimiento de diálisis,
o de utilizar el catéter para la infusión de fluidos.
Una gran ventaja del azul de metileno u otro
foto-oxidante coloreado seleccionado según la
invención, tal como se analizó anteriormente, es que proporciona
color a la disolución de sellado. Este color indica a los
profesionales sanitarios que están empleando el catéter que éste
está relleno con una disolución de sellado de catéteres. En efecto,
según otro aspecto de la invención, se incluyen diferentes
colorantes en diversas disoluciones utilizadas en relación con los
catéteres y/o jeringas en un sistema dado, de forma que el personal
médica será capaz de determinar el tipo de disolución que se
encuentra en el catéter o jeringa sencillamente observando el color
de la disolución. A este respecto, puede utilizarse una pluralidad
de composiciones foto-oxidantes según la invención
en un sistema de código de colores.
En otra característica excelente de la
invención, una disolución de sellado que incluye azul de metileno u
otro foto-oxidante se expone a la luz antes o
después de la infusión a un catéter colocado dentro del cuerpo.
Aunque no se pretende que la presente invención sea limitada por
ninguna teoría mediante la cual logre su resultado ventajoso, se
cree que el efecto antibacteriano del azul de metileno y otros
foto-oxidantes resulta potenciado por la exposición
a la luz. La exposición puede lograrse, por ejemplo, exponiendo la
disolución a la luz ambiental antes de la infusión hacia el
catéter, exponiendo la disolución a una luz de alta intensidad
antes de la infusión hacia el catéter, o exponiendo la disolución a
uno o más pulsos de luz después de que se infusione hacia el
catéter. La presente invención también contempla la colocación de
una fuente de luz sobre un catéter colocado dentro del cuerpo, o
cerca de éste, en diversos emplazamientos para proporcionar una
manera en la cual se expone la disolución de sellado a la luz
mientras se encuentra en el interior del catéter.
La disolución de sellado de catéteres que
contiene azul de metileno u otro foto-oxidante puede
inyectarse en catéteres utilizados para acceder a otros espacios
corporales además de venas o arterias. Por ejemplo, los catéteres
que se emplean en la diálisis peritoneal acceden al peritoneo (el
espacio definido por la membrana peritoneal y que está en el
exterior de los órganos del abdomen). Estos catéteres también
presentan riesgo de contaminación bacteriana y fúngica. Después de
drenar e infusionar las disoluciones de dializado peritoneal, una
disolución de sellado que incluye azul de metileno u otro
foto-oxidante se infusiona hacia el catéter. Otros
catéteres que presentan riesgo de infección incluyen catéteres en la
vejiga urinaria, el fluido cerebroespinal (alrededor del sistema
nervioso central) y el espacio subcutáneo (bajo la piel).
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un kit de sellado de catéteres. En una realización preferida, un
kit incluye los siguientes cuatro componentes estériles: (1) 5 cc de
una disolución de sellado de catéteres (tal como la disolución
descrita en el ejemplo 3); (2) una jeringa de 3 cc con una punta de
sellado Luer; (3) un cierre de sustitución; y (4) una varilla de
acceso de vial de dosis única sin aguja con un cierre muerto. La
disolución de sellado de catéteres puede proporcionarse, de forma
ventajosa, en forma de un vial de 5 ml que se ha llenado
asépticamente con la disolución. Una jeringa hipodérmica de un solo
uso estéril adecuada está disponible en el mercado en Becton
Dickinson, One Becton Drive, Franklin Lakes, NJ. Un cierre de
sustitución de lumen de catéter adecuado está disponible en el
mercado en B. Braun Medical, Inc., 824 12th Avenue, Bethlehem, PA.
Una varilla de acceso de vial de dosis única adecuada está
disponible en el mercado en ICU Medical, Inc., 951 Calle Amanecer,
San Clemente, CA.
Tal como apreciarán los expertos en la técnica,
en una realización se ha descrito un fluido de sellado de catéteres
acuoso que comprende un anticoagulante y un
foto-oxidante, en el que el fluido tiene una
densidad de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 1,300 g/ml. En
ciertas realizaciones, el foto-oxidante comprende
un miembro seleccionado del grupo que consiste en azul de metileno,
rosa de Bengala, hipericina, violeta de metileno, proflavina,
rivanol, acriflavina, azul de toluida, azul de tripano, rojo neutro
y sus mezclas. El foto-oxidante tiene un efecto
antiséptico. En ciertas realizaciones preferidas, el
foto-oxidante comprende azul de metileno. La
concentración de azul de metileno en el fluido es preferiblemente de
hasta 1500 mg/100 ml.
En ciertas realizaciones, el anticoagulante
comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en citrato,
heparina, uroquinasa, activador del plasminógeno de tejidos (tPA) y
sus mezclas. En una realización preferida, el anticoagulante
comprende citrato. En otra realización, la concentración de citrato
en el fluido es al menos tan alta como la concentración de calcio
en la sangre del paciente. En otra forma de la invención, la
concentración de citrato en el fluido es de aproximadamente 1,5% a
aproximadamente 47% en peso. En otra realización, la concentración
de citrato en el fluido es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
1,0 Molar.
En una realización preferida, el fluido
comprende citrato y azul de metileno. En otra realización, la
concentración de citrato en el fluido es de aproximadamente 1,5% a
aproximadamente 23% en peso, y la concentración de azul de metileno
en el fluido es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/100
ml. En una realización preferida, la concentración de citrato en el
fluido es de aproximadamente 7% en peso, y la concentración de azul
de metileno en el fluido es de aproximadamente 10 mg/100 ml. En
otra realización, el pH del fluido es de aproximadamente 4 a
aproximadamente 8. En otra realización, el pH del fluido es de
aproximadamente 6 a aproximadamente 8. En otra realización, el pH
del fluido es de aproximadamente 7,2. En otra realización, la
densidad relativa del fluido es de aproximadamente 1,000 a
aproximadamente 1,080 g/ml. En otra realización, la densidad
relativa del fluido es de aproximadamente 1,035 a aproximadamente
1,045 g/ml.
En otra realización, el fluido comprende además
un agente viscosificante. El agente viscosificante puede ser, por
ejemplo, un miembro seleccionado del grupo que consiste en dextrano,
polietilenglicol, glicerina, poligelina, y azúcares no
metabolizables, tales como sorbitol y manitol, y las mezclas de
estos compuestos.
En otra realización, el
foto-oxidante incluye un color que se detecta con
facilidad, permitiendo, con ello, que los profesionales sanitarios
puedan reconocer con facilidad el fluido, evitando la infusión
accidental del fluido hacia la corriente sanguínea de un
paciente.
En otra forma de la invención, se proporciona un
dispositivo de infusión para infusionar una disolución de sellado
hacia el lumen de un catéter. El dispositivo incluye: (1) una
jeringa; y (2) una disolución de sellado farmacéuticamente
aceptable según la invención, contenida dentro de la jeringa; en el
que la jeringa que contiene la disolución de sellado está
esterilizada.
También se proporciona un kit para sellar el
catéter de un paciente. El kit incluye: (1) un recipiente que tiene
en su interior una disolución de sellado de catéteres de la
invención; (2) una jeringa con una punta de sellado Luer; (3) un
cierre de sustitución; y (4) una varilla de acceso de vial de dosis
única sin aguja con un cierre muerto.
La invención se describirá a continuación más a
fondo haciendo referencia a los siguientes ejemplos específicos. Se
entenderá que estos ejemplos también son ilustrativos y no tienen
naturaleza restrictiva.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 2 es una representación del efecto del
azul de metileno (12 mg/100 ml) sobre la concentración del
organismo gram-negativo Escherichia coli, sin
exposición a la luz. Todas las E. coli se destruyen en un
día. Se espera que la iluminación aumentará aún más la destrucción
bacteriana por el azul de metileno.
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La figura 3 es una representación del efecto del
azul de metileno (12 mg/100 ml) sobre la concentración del
organismo gram-positivo Enterobacter
faecalis, sin exposición a la luz. Todas las enterobacterias se
destruyen en un día. Se espera que la iluminación aumentará aún más
la destrucción bacteriana por el azul de metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de sellado de catéteres se
formula como una mezcla estéril de productos químicos de calidad
USP en las siguientes concentraciones: disolución tampón citrato
0,24 M y azul de metileno al 0,01% (p/v). La disolución se diseña
para que tenga una densidad relativa de 1,035 a 1,045, y un pH de
7,1-7,3. La disolución tampón citrato se prepara en
el pH deseado (7,1-7,3) mezclando un litro de
disolución de citrato de trisodio dihidrato 0,24 M (70,58 g/l) y
6,5 ml de disolución de ácido cítrico anhidro 0,24 M (46,10 g/l). La
disolución final se obtiene añadiendo 0,0117 gramos (11,7 mg) de
azul de metileno trihidrato por 100 ml de disolución de tampón
citrato en el tamaño de lote real. La disolución se conserva a
temperatura ambiente; sin embargo, una breve exposición hasta 50ºC
no afecta de modo adverso al producto.
La disolución a granel entonces se bombea hacia
un área de llenado aséptica, se hace pasar a través de un filtro
secundario y después a través de un filtro primario esterilizante de
0,2 micras, antes de hacerla fluir hacia un recipiente de tipo de
flujo de impulsos o de presión esterilizado. La disolución
esterilizada en el recipiente estéril fluye hacia el filtro, al que
se trasladan unos viales de vidrio de tipo 1, resistentes a la luz
(5 ml, Kimble, vial de vidrio ámbar de borosilacato de tipo 1,
acabado de 13 mm, sin tratar) y se rellenan con el volumen de
llenado predeterminado. Los viales rellenos entonces se trasladan a
un emplazamiento de taponado en el que se colocan tapones (West, 13
mm, tapones de goma 4432/50) en los viales. Los viales entonces se
trasladan a un máquina de cierre que aplica unos sellos de aluminio
plegados con unos cierres de apertura
"Flip-off" a cada vial (West, sello de aluminio
de 13 mm, botón "Flip-off"). Se aplican
sobresellos (cierres quebradizos) en un área de cerrado fuera del
área de procesado aséptico.
Los viales rellenos, taponados y cerrados
entonces se inspeccionan para detectar materia en partículas visible
y otros defectos.
Los materiales de partida para fabricar la
disolución de esta realización están disponibles en el mercado y
pueden obtenerse a partir de las fuentes identificadas en la tabla
III.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó la eficacia antimicrobiana después de
un día y de tres días de la disolución de sellado de catéteres con
citrato/azul de metileno descrita en el ejemplo 3, con
procedimientos USP (10 ml de muestra). Los resultados aparecen en
la tabla IV a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
La conclusión de este ensayo es que la
disolución logró una destrucción 1,0 logarítmica de las bacterias y
ningún cambio en los hongos en un día (1). Staphylococcus
aureus experimentó una destrucción 3 logarítmica inmediata tras
la inoculación.
\newpage
Como parte de un estudio de caducidad, se ensayó
la eficacia antimicrobiana de la disolución descrita en el ejemplo
3 después de un día y de tres días con procedimientos USP (2 ml de
muestra) utilizando tres bacterias y un hongo. Este estudio se
realizó 45 días después de la producción. Los resultados de este
estudio se muestran en la tabla V a continuación.
La conclusión es que no disminuyó la eficacia
antimicrobiana de la disolución después de 45 días de conservación
a temperatura ambiente.
La disolución de sellado de catéteres se extrae
antes de cada procedimiento de diálisis uniendo una jeringa a cada
lumen del catéter y extrayendo 1 ml más que el volumen del lumen del
catéter (aproximadamente 3 ml en total), eliminando la jeringa, y
después enjuagando el catéter con 5 ml de disolución salina normal
estéril.
Al final del tratamiento de hemodiálisis del
paciente, cada lumen del catéter se rellena con la disolución de
sellado en una cantidad igual al volumen de llenado del lumen del
catéter. Cada lumen se rellena hasta la punta utilizando una
técnica de infusión en embolada rápida para las primeras 2/3 del
volumen inyectado, y una infusión lenta (más de 10 segundos) para
el último 1/3 del volumen inyectado.
Claims (24)
1. Un fluido de sellado de catéteres acuoso
que comprende citrato como anticoagulante y un
foto-oxidante, en el que el
foto-oxidante tiene un efecto antiséptico.
2. El fluido según la reivindicación 1, en el
que el foto-oxidante comprende un miembro
seleccionado del grupo que consiste en azul de metileno, rosa de
Bengala, hipericina, violeta de metileno, proflavina, rivanol,
acriflavina, azul de toluida, azul de tripano, rojo neutro y sus
mezclas.
3. El fluido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que el fluido tiene una densidad de
aproximadamente 1,000 a aproximadamente 1,300 g/ml.
4. El fluido según la reivindicación 1, en el
que el foto-oxidante comprende azul de metileno.
5. El fluido según la reivindicación 4, en el
que la concentración de azul de metileno en el fluido es
hasta
1500 mg/100 ml.
1500 mg/100 ml.
6. El fluido según la reivindicación 4, en el
que la concentración de azul de metileno en el fluido es de 1
a
100 mg/100 ml.
100 mg/100 ml.
7. El fluido según la reivindicación 1 ó 2, en
el que la concentración de citrato es al menos tan alta como la
concentración de calcio en la sangre de un paciente.
8. El fluido según la reivindicación 1 ó 2, en
el que la concentración de citrato en el fluido es de 1,5% al 47% en
peso.
9. El fluido según la reivindicación 1 ó 2, en
el que la concentración de citrato en el fluido es de 0,01 a 1,0
Molar.
10. El fluido según la reivindicación 1, en el
que el fluido comprende citrato y azul de metileno.
11. El fluido según la reivindicación 10, en
el que la concentración de citrato en el fluido es de
aproximadamente 1,5% a aproximadamente 23% en peso, y en el que la
concentración de azul de metileno en el fluido es de 1 a
1000 mg/100 ml.
1000 mg/100 ml.
12. El fluido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que el pH del fluido es de 6 a 8.
13. El fluido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que el pH del fluido es de 7,0 a
7,4.
14. El fluido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 que comprende además un agente
viscosificante.
15. El fluido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que el foto-oxidante
incluye un color que se detecta con facilidad, permitiendo, con
ello, que los profesionales sanitarios puedan reconocer con
facilidad el fluido, evitando la infusión accidental del fluido
hacia la corriente sanguínea de un paciente.
16. El uso de un anticoagulante y un
foto-oxidante, en el que el
foto-oxidante tiene un efecto antiséptico, para la
fabricación de un medicamento en forma de una disolución de sellado
de catéteres para su infusión hacia el lumen de un catéter para
prevenir el paso de una infección a lo largo del catéter.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que
la disolución de sellado es para un catéter seleccionado del grupo
que consiste en un catéter intravascular y un catéter para una
cavidad corporal.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que
la disolución de sellado es para su infusión en un catéter en una
cantidad del 80% al 120% del volumen interno del lumen del
catéter.
19. El uso de la reivindicación 16, en el que
la disolución tiene una densidad de 1,000 a 1,300 g/ml.
20. Un dispositivo de infusión para infusionar
una disolución de sellado dentro del lumen de un catéter,
comprendiendo dicho dispositivo:
una jeringa;
una disolución de sellado farmacéuticamente
aceptable contenida dentro de la jeringa, incluyendo dicha
disolución de sellado citrato como anticoagulante y un
foto-oxidante, en el que el
foto-oxidante tiene un efecto antiséptico, y dicha
jeringa que contiene la disolución de sellado está esterilizada.
21. El dispositivo de la reivindicación 20, en
el que el foto-oxidante comprende azul de
metileno.
22. El dispositivo de cualquiera de las
reivindicaciones 20 ó 21, en el que la disolución de sellado
comprende un agente viscosificante.
23. Un kit para sellar un catéter de un
paciente que comprende:
un recipiente que tiene en su interior una
disolución de sellado de catéteres, comprendiendo la disolución de
sellado de catéteres citrato como anticoagulante y un
foto-oxidante, en el que el
foto-oxidante tiene un efecto antiséptico;
una jeringa con una punta de sellado Luer;
un cierre de sustitución; y
una varilla de acceso de vial de dosis única sin
aguja con un cierre muerto.
24. Un kit según la reivindicación 23, en el
que el foto-oxidante es azul de metileno.
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