ES2307027T3

ES2307027T3 - Procedimiento de dispersion de sustancias hidrosolubles o hidrofilas en un fluido a presion supercritica.

Info

Publication number: ES2307027T3
Application number: ES04742567T
Authority: ES
Inventors: Joel Richard; Frantz Deschamps; Patrick Lacroix-Desmazes; Bernard Boutevin
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Ethypharm SAS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Ethypharm SAS
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2008-11-16
Anticipated expiration: 2024-04-23
Also published as: FR2854071A1; WO2004096173A2; PT1617814E; US20060258798A1; FR2854071B1; ATE396711T1; US20090191135A1; PL1617814T3; WO2004096173A3; DK1617814T3; CA2523374A1; DE602004014124D1; SI1617814T1; EP1617814B1; JP2006524566A; CN1780609A; EP1617814A2

Abstract

Procedimiento de encapsulado de un principio activo que comprende una etapa de dispersión de sustancias hidrosolubles o hidrófilas que contienen un principio activo seleccionado de entre el grupo que comprende (i) los productos farmacéuticos, en particular los analgésicos, los antipiréticos, la aspirina y sus derivados, los antibióticos, los antiinflamatorios, los antiulcerosos, los antihipertensores, los neurolépticos, los antidepresores, los oligonucleótidos que presentan una actividad terapéutica, los péptidos que presentan una actividad terapéutica y las proteínas que presentan una actividad terapéutica, (ii) los productos cosméticos, en particular los autobronceadores y los anti UV, (iii) los productos alimenticios como por ejemplo las vitaminas, en un fluido a presión supercrítica mediante la adición de un tensioactivo, comprendiendo dicho tensioactivo que es un copolímero en bloques por lo menos un bloque CO2-filo y por lo menos un bloque hidrófilo no iónico.

Description

Procedimiento de dispersión de sustancias hidrosolubles o hidrófilas en un fluido a presión supercrítica.

La presente invención se refiere a un procedimiento de dispersión y de encapsulado de sustancias hidrosolubles o hidrófilas en un fluido supercrítico.

Numerosos procedimientos industriales, en particular en el campo de la farmacia, utilizan unas dispersiones de partículas sólidas en un disolvente orgánico o emulsiones de un medio acuoso en un solvente orgánico. Se citarán en particular procedimientos de encapsulado mediante la coacervación de un agente de revestimiento disuelto en un solvente orgánico provocando la depositación de este agente de revestimiento en la superficie de las partículas en suspensión en la solución orgánica, así como los procedimientos de emulsión-extracción del disolvente o doble emulsión.

Estos procedimientos recurren a grandes cantidades de disolventes orgánicos tales como unos disolventes halogenados y se acompañan de un coste ambiental importante. En el marco de la farmacia, estos procedimientos necesitan la colocación de los métodos de control de los disolventes residuales y eventualmente de reducción del contenido en disolvente residual de las formulaciones farmacéuticas. La tendencia es la de reducir o incluso suprimir estos disolventes en los procedimientos destinados a la preparación de formulaciones farmacéuticas. Por último se ha de añadir que numerosos principios activos farmacéuticos, como por ejemplo las proteínas terapéuticas, pueden ser desnaturalizados mediante su contacto con un disolvente orgánico.

El dióxido de carbono (CO_{2}) a presión supercrítica conoce unas aplicaciones crecientes en numerosos procedimientos en los que sustituye ventajosamente a los disolventes. Contrariamente a las dispersiones en un disolvente orgánico, las propiedades únicas del CO_{2} a presión supercrítica permiten, en el caso de las dispersiones en el CO_{2} a presión supercrítica, proceder a una separación de LAS fases por simple descompresión del medio, lo que lleva de esta forma a una fácil recuperación de las sustancias dispersadas previamente. Además estas sustancias están exentas de disolvente orgánico residual. La formación de dispersiones en el CO_{2} a presión supercrítica debe por lo tanto ofrecer unas posibilidades ventajosas de sustitución de los disolventes orgánicos en unos procedimientos industriales principales como las separaciones, las reacciones o los procedimientos de formación de materiales específicos y en particular los procedimientos que llevan a unas formulaciones farmacéuticas en forma de polvos.

El solicitante se ha aferrado en desarrollar unos procedimientos alternativos sin disolvente orgánico utilizando las propiedades ventajosas del CO_{2} a presión supercrítica. El CO_{2} a presión supercrítica designa en este caso el CO_{2} llevado a una presión cercana o superior a su presión supercrítica (7,38 MPa). Entonces puede estar o bien en estado líquido, o bien en estado supercrítico. Así, la patente EP 0 784 506 B1 tiene por objeto un procedimiento de preparación de micropartículas constituidas por partículas sólidas no solubles en el CO_{2} a presión supercrítica revestidas por un agente de revestimiento soluble en el CO_{2} a presión supercrítica. La etapa clave de este procedimiento es el depósito del agente de revestimiento sobre las partículas en suspensión en el fluido supercrítico mediante la modificación controlada de la temperatura y/o de la presión del fluido supercrítico. Las partículas a revestir son clásicamente dispersadas en el fluido supercrítico mediante agitación. Las mejoras aportadas al procedimiento citado anteriormente han llevado al solicitante a buscar unos medios de mejorar las propiedades de dispersiones de partículas en el fluido supercrítico, con el objetivo principal de estabilizar la dispersión y disminuir así los fenómenos de aglomeración de las partículas provocados por una dificultad en dispersar de manera homogénea y estable unas partículas hidrófilas o hidrosolubles en el fluido a presión supercrítica.

Las dispersiones de partículas sólidas son reputadas como estables, si durante el tiempo y bajo el efecto de las diferentes interacciones que reinan en el sistema disperso, las partículas permanecen individuales, no forman agregados, reversibles o irreversibles, y que la concentración en partículas permanece homogénea en cualquier punto del medio dispersante, es decir que no aparece ninguna separación de fase. Una pérdida de la estabilidad lleva casi siempre en primer lugar a la formación de agregados de partículas, (floculación, coagulación) asociada a la aparición de fuerzas atractivas entre las partículas, y a continuación a una separación de fase (sedimentación o formación de nata) debida a la diferencia de densidad entre los agregados de gran tamaño formados de esta manera y el medio dispersante (efecto de sinéresis). Los mecanismos de estabilización de las dispersiones de partículas sólidas son conocidos por el experto en la materia y son descritos en los artículos de referencia de R.H. Ottewill (Journal of Colloid & Interface Science, Vol. 58, nº 2, págs. 357-373, febrero 1977) y de J.Th.G. Overbeek (Journal of Colloid & Interface Science, Vol. 58, nº 2, págs. 408-422, febrero 1977). Hacen intervenir las interacciones electroestáticas, cuando las partículas son portadoras de cargas eléctricas en su superficie que inducen unas repulsiones entre ellas e impiden la formación de agregados. En el caso de partículas no portadoras de cargas eléctricas, se puede obtener una estabilización estérica de las dispersiones introduciendo unas cadenas poliméricas neutras (no iónicas), de una longitud bien escogida, a la superficie de las partículas. Estas cadenas pueden ser o bien fijadas químicamente, o bien adsorbidas en la superficie o implantadas físicamente en la capa superficial de las partículas sólidas dispersadas. También deben presentar una parte soluble en un buen disolvente en la fase dispersante. Estas cadenas presentan así cierto carácter tensioactivo o surfactante. La noción de estabilización estérica ha sido introducida inicialmente por W. Heller y T.L. Pugh en 1954 (Journal of Chemical Physics, Vol. 22, p 1778,1954). La estabilización es generada por una parte por las fuerzas de repulsión unidas a la entalpía de mezcla de las cadenas estabilizantes en un buen disolvente, y por otra parte por la elasticidad de la capa de polímero formada en la superficie de las partículas sólidas (origen entrópico). Las contribuciones relativas de estos dos mecanismos dependen principalmente de la temperatura, del carácter bueno o malo del disolvente de la fase dispersante, de la densidad y del espesor de la capa del polímero estabilizante. Se proporciona una revisión completa de los mecanismos de estabilización estérica en el artículo de referencia de D.H. Napper (Journal of Colloid & Interface Science, Vol. 58, Nº 2, págs. 390-407,1977). A. Doroszwski y R. Lambourne (Journal of Colloid & Interface Science, Vol. 43, p 97, 1973) han proporcionado un ejemplo de dispersión de partículas hidrófobas (poliacrilonitrilo), estabilizadas estéricamente en un disolvente orgánico hidrófobo (tolueno) por unas cadenas de poliestireno adsorbidas en su superficie. D.H. Napper (Journal of Colloid & Interferace Science, Vol. 58, nº 2, págs. 390-407,1977) proporciona varios ejemplos de dispersiones de partículas sólidas hidrófilas (poli(12hidroxi-ácido esteárico), poli(oxietileno)) en unos disolventes orgánicos no acuosos (n-heptano, metanol). También se han dispersado y estabilizado estéricamente unas partículas inorgánicas, densas e hidrófilas de óxido de hierro, en la ciclohexanona por unas cadenas de poliamida adsorbidas en su superficie (T. Sato, Journal of Coatings Technology, Vol. 65, Nº 825, pp113-121,1993).

La mayoría de los tensioactivos comerciales no son solubles en el CO_{2} a presión supercrítica (Consani et al., Journal of Supercritical Fluids, 3 (1990) 51-65) y no pueden por lo tanto ser utilizados para estabilizar unas dispersiones en el CO_{2} a presión supercrítica. Sin embargo se describen en la bibliografía raros tensioactivos solubles en CO_{2} a presión supercrítica. Es bien sabido que la mayoría de los polímeros no es soluble en el CO_{2} a presión supercrítica a unas temperaturas compatibles con unos procedimientos destinados a la preparación de formulaciones farmacéuticas (Kirby C.F. y McHugh, Chemical Review, 99 (1999) 565-602). Algunas familias de polímeros CO_{2} filos son sustancialmente solubles en el CO_{2} supercrítico. Estos polímeros son mayoritariamente unos polímeros fluorados (Newman D.A., et al., Journal of Supercritical Fluids, 6 (1993) 205-210) como los poli(fluoéteres), los poli(fluoroacrilatos), los poli(fluorometacrilatos), unas siliconas como los poli(dimetil siloxanos) (Hoefling et al., Journal of Supercritical Fluids, 6 (1993) 164-171), o unos poli(etercarbonatos) (Sarbu et al., Nature, 405 (2000) 165-167).

Se han empleado polímeros CO_{2}-filos para sintetizar unos tensioactivos que se pueden utilizar en el CO_{2} a presión supercrítica. Se trata o bien de polímeros CO_{2}-filos funcionalizados de manera que aumenta su afinidad con las sustancias a dispersar, o bien de copolímeros que comprenden unos eslabones seleccionados entre los polímeros solubles en el CO_{2} (CO_{2} solubles) descritos anteriormente. Las aplicaciones principales de estos tensioactivos son unos procedimientos de polimerización en dispersión en el CO_{2} supercrítico en el que estos tensioactivos permiten una estabilización estérica de las partículas de polímeros en curso de formación. Los eslabones destinados a interactuar con las partículas de polímero en formación son unos eslabones hidrófobos como por ejemplo unos poliestirenos, unos poli(vinil acetatos), o unos poli(metil metacrilatos).

Estos compuestos son todos unos tensioactivos del tipo CO_{2}filo/hidrófobo. Por lo tanto no se pueden utilizar para estabilizar unas dispersiones de sustancias hidrófilas líquidas o sólidas en el CO_{2} a presión supercrítica, puesto que están desprovistos de una parte hidrófila que puede interactuar con unos materiales hidrófilos y fijarse en su superficie.

Se han sintetizado y evaluado unos tensioactivos CO_{2}-filos con cabeza ionizable para la formación de emulsiones de agua en el CO_{2} supercrítico. Estos compuestos están constituidos por una parte CO_{2}-fila, como unos polímeros fluorados o unos poli(siloxanos) y por una cabeza corta ionizada que puede interactuar electroestáticamente con la fase acuosa a dispersar. Estos tensioactivos han permitido, en ciertos casos particulares, la formación de emulsiones o de microemulsiones de agua en el CO_{2} supercrítico (Hoefling T.A. et al., Journal of Physical Chemistry, 95 (1991) 7127-7129). Sin embargo no se pueden utilizar para estabilizar unas dispersiones de partículas sólidas hidrófilas en el CO_{2} supercrítico, es decir en un medio no acuoso. La estabilización de dichas dispersiones precisa en efecto de una interacción fuerte de los tensioactivos con la superficie de las partículas a dispersar que permita la fijación permanente de los tensioactivos en su superficie. Es inalcanzable para los tensioactivos portadores de una cabeza polar ionizable corta, que está además no ionizada en un medio no acuoso.

Se han publicado unas tentativas de estabilización estérica de sustancias inorgánicas como unas partículas de sílice hidrófila (L. Calvo et al., Journal of Supercritical Fluids, 16 (2000) 247-260). Se ha demostrado en este estudio que la utilización de tensioactivos solubles en el CO_{2} supercrítico, como un perfluoropoliéter portador de una cabeza corta iónica carboxilato de amonio, o un copolímero poliestireno-poli(1,1-dihidro-perfluorooctilacrilato), o incluso un copolímero poli(metil metacrilato-co-hidroxietil metacrilato) injertado por unos polímeros polifluoropoliéter, no permite la estabilización estérica de las partículas de sílice hidrófila de un tamaño superior a 1,2 \mum en el CO_{2} supercrítico a partir de una dispersión de partículas polidispersadas (distribución granulométrica amplia) de sílice de un tamaño medio de 3 \mum de las cuales el 90% tiene un tamaño superior a 1,5 \mum. Si una suspensión de partículas de un diámetro menor, comprendido entre 0,7 y 1,2 \mum, es estabilizada durante un corto tiempo, solo una fracción ínfima, inferior al 2,5%, de la masa de las partículas de sílice a dispersar puede ser estabilizada por estos tensioactivos. Estos tensioactivos, sin embargo solubles en el CO_{2} supercrítico y capaces de estabilizar unas dispersiones de sustancias hidrófobas en el CO_{2} supercrítico, no permiten por lo tanto estabilizar de forma eficaz unas dispersiones de partículas de sílice hidrófila en el CO_{2} supercrítico.

El conjunto de los tensioactivos CO_{2}-filos conocido actualmente no permite por lo tanto preparar unas dispersiones estables de sustancias sólidas hidrosolubles o hidrófilas en el CO_{2} a presión supercrítica.

Los inventores han descubierto de forma sorprendente que la utilización de copolímeros de bloques compuestos por lo menos por un bloque CO_{2}-filo y por lo menos por un bloque hidrófilo no iónico, de composición y masa molar adaptadas, permiten preparar unas dispersiones estables de sustancias hidrófilas en el CO_{2} a presión supercrítica.

\newpage

Los copolímeros son en particular seleccionados de entre el grupo constituido por unos copolímeros dibloques o unos copolímeros tribloques, preferentemente unos copolímeros dibloques.

Los copolímeros tribloques pueden responder, o bien a la fórmula (1)

(1),Hidrófilo/CO_{2}-filo/hidrófilo

o bien a la fórmula (2)

(2),CO_{2}-filo/hidrófilo/CO_{2}-filo

en las que respectivamente los grupos hidrófilos o CO_{2}-filos pueden ser idénticos o diferentes.

La presente invención se refiere a la utilización de tensioactivos concebidos específicamente para preparar unas dispersiones estables de sustancias hidrosolubles o hidrófilas en un fluido a presión supercrítica. Estas sustancias se encuentran en estado sólido o líquido en las condiciones de temperatura y presión del procedimiento y están constituidas por materias mayoritariamente hidrosolubles o hidrófilas y no solubles en el CO_{2} a presión supercrítica.

El solicitante ha concebido y sintetizado nuevos copolímeros de bloques que comprenden por lo menos un bloque CO_{2}-filo y por lo menos un bloque hidrófilo no iónico. Estos copolímeros han resultado aptos para estabilizar unas dispersiones de partículas sólidas hidrófilas en el CO_{2} a presión supercrítica. En particular se pueden emplear para mejorar el procedimiento de encapsulado descrito en la patente EP 0 784 506 B1. Los copolímeros bloques son utilizados a la vez como agentes de estabilización de la dispersión de partícula hidrófilas y/o como agente de revestimiento. Estos copolímeros pueden asimismo ser empleados como tensioactivos para estabilizar una dispersión de partículas a revestir, en conjunción con unos agentes de revestimiento utilizados clásicamente en el procedimiento citado anteriormente como unos lípidos, unas ceras, unos polímeros o cualquier compuesto suficientemente soluble en el CO_{2} a presión supercrítica y que se puede utilizar en la realización del procedimiento citado anteriormente.

Se ha descubierto en el marco de la presente invención que estos tensioactivos particulares también pueden ser utilizados para la formación y la estabilización estérica de emulsiones de agua o de soluciones acuosas en el CO_{2} a presión supercrítica.

El procedimiento objeto de la invención está definido en las reivindicaciones. Está particularmente adaptado a la preparación de formulaciones farmacéuticas cuyos procedimientos de obtención comprenden una etapa de dispersión de sustancias hidrosolubles o hidrófilas en un medio dispersante constituido por CO_{2} a presión supercrítica.

El medio dispersante es el CO_{2} llevado a una presión cercana o superior a la presión crítica (7,38 MPa) preferentemente entre 5 MPa y una presión de 70 MPa, incluso más preferentemente entre la presión crítica y una presión de 30 MPa. La temperatura está comprendida entre 0ºC y 100ºC, y preferentemente entre 15ºC y 60ºC.

Eventualmente el medio dispersante puede contener un portador. En el sentido de la presente invención, un portador se define como una sustancia añadida voluntariamente al fluido supercrítico en pequeñas cantidades, con la finalidad de aumentar la solubilidad de una o varias sustancia(s) en dicho fluido supercrítico. Cuando un portador de este tipo está presente en una pequeña cantidad en el fluido supercrítico (aproximadamente <5%), esta cantidad es tan pequeña que no afecta esencialmente las condiciones necesarias para la entrada del estado supercrítico del compuesto principal del fluido supercrítico, pero aumenta mucho la solubilidad del material polimérico. A título de ejemplo, se pueden utilizar como portadores, las cetonas, los alcoholes, los ésteres y los disolventes clorados u otros disolventes orgánicos y los plastificantes. Dichos portadores son utilizados particularmente cuando el polímero es poco soluble en el CO_{2} a presión supercrítica.

En el caso de dispersiones de sustancias sólidas en las condiciones del procedimiento, las partículas a dispersar están constituidas por un material hidrófilo o hidrosoluble, no soluble en el fluido a presión supercrítica, en particular unas partículas que contienen un principio activo.

Particularmente se emplean en la formación de dispersiones mediante el procedimiento de la invención unos principios activos hidrófilos o unos principios activos solubilizados o dispersados en una matriz hidrosoluble o hidrófila.

Los principios activos son seleccionados de entre el grupo que comprende (i) los productos farmacéuticos, en particular los analgésicos, los antipiréticos, la aspirina y sus derivados, los antibióticos, los antiinflamatorios, los antiulcerosos, los antihipertensores, los neurolépticos, los antidepresores, los oligonucleótidos que presentan una actividad terapéutica y los péptidos que presentan una actividad terapéutica y las proteínas que presentan una actividad terapéutica, (ii) los productos cosméticos, en particular los autobronceantes y los anti-UV, (iii) los productos alimenticios como por ejemplo las vitaminas.

Las proteínas o péptidos terapéuticos utilizados en estas formulaciones son seleccionados preferentemente de entre la proteína que corresponde a la hormona paratiroidea (PTH), la hormona del crecimiento (GH), los interferones \alpha, \beta, o \gamma, la eritropoyetina \alpha o \beta (EPO), el factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF), el factor estimulador de las colonias macrófagas de granulocitos (GMSCF), el péptido vasoactivo intestinal (VIP), la hormona liberadora de la tirotopina (CRH), la arginina vasopresina (AVP), la angiotensina, la insulina, la somatotropina, el activador de tejido plasminógeno, los factores de coagulación VIII i IX, la glucosilceramidasa, la lenograstina, la molgramostina, la filgrastina, las interleucinas, la dornasa \alpha, la PEG-L-asparaginasa, la PEG-adenosina deaminasa, la hirudina, el eptacog \alpha, los factores de crecimiento nerviosos, la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), sus derivados y sus análogos, la somatostatina y sus derivados, la triptorelina, la bombesina, la calcitonina, el péptido liberador gastrida, el factor liberador de la hormona de crecimiento y la amilina.

Las partículas que contienen un principio activo obtenidas mediante un procedimiento de precipitación o de cristalización con la ayuda de disolventes orgánicos o de fluidos a presión supercrítica, de liofilización, de nebulización, de secado, de triturado, susceptibles de ser dispersadas en el fluido a presión supercrítica, están constituidas preferentemente por una matriz sólida que contiene el principio activo, en particular una proteína o un péptido terapéutico y eventualmente unos excipientes tales como unos agentes de carga, unos estabilizantes de la proteína, unos crioprotectores y unos lioprotectores. Entre los excipientes, se pueden citar de forma no exhaustiva, las sales de fosfatos y otros compuestos iónicos, los azúcares, los polioles, unas proteínas de carga tales como unas albúminas, unos tensioactivos, y cualquier otra sustancia utilizada para estabilizar unas formulaciones sólidas de proteínas terapéuticas existentes o por llegar. Estas partículas que contienen unos principios activos, en particular unas proteínas o péptidos son en su mayoría hidrófilas y difíciles de dispersar en el CO_{2} a presión supercrítica.

El tamaño de las partículas dispersadas por el procedimiento objeto de la invención está comprendido entre
0,05 \mum y 800 \mum, y preferentemente entre 0,1 \mum y 100 \mum.

Los copolímeros utilizados en el procedimiento de la invención son unos copolímeros de bloques compuestos por un bloque CO_{2}-filo y de un bloque hidrófilo no iónico. La naturaleza de los dos bloques, y su relación molar, son ajustables y permiten una modulación fina de las propiedades de estabilización de las dispersiones de sólido o de líquidos hidrófilos no solubles en el CO_{2} a presión supercrítica.

El bloque CO_{2}-filo de los copolímeros de bloques se selecciona ventajosamente de entre los copolímeros solubles en el CO_{2} a presión supercrítica.

Los copolímeros de bloques son ventajosamente unos copolímeros solubles en el CO_{2} a presión supercrítica. La solubilidad mínima de los copolímeros de bloques según la invención es de 0,05% m/m, y preferentemente de 0,2% m/m, a por lo menos una temperatura definida y comprendida entre 0ºC y 100ºC, preferentemente definida y comprendida entre 15ºC y 60ºC, y a por lo menos una presión definida y superior a la presión crítica del CO_{2} preferentemente inferior a 70 MPa e incluso más preferentemente inferior a 30 MPa.

La masa molar de los copolímeros de bloques objeto de la invención y la relación molar de los dos bloques CO_{2}-filos e hidrófilos deben ser seleccionadas de tal manera que den al copolímero una solubilidad suficiente en el CO_{2} a presión supercrítica y ventajosa para el procedimiento de la invención, en unas condiciones de temperatura y de presión ventajosas técnicamente y económicamente y que permitan el empleo de sustancias frágiles como los principios activos farmacéuticos.

La masa molar y la relación molar son también seleccionadas para obtener las propiedades de estabilización de dispersiones deseadas. Con respecto a estas consideraciones de solubilidad y de estabilización de las dispersiones, se ha descubierto en el marco de la presente invención que la masa molar media en número (Mn) del copolímero debe de ser seleccionada de entre 1.000 y 200.000 g/mol y más particularmente entre 4.000 y 50.000 g/mol. La masa molar media en número del bloque hidrófilo está comprendida entre 500 y 20.000 g/mol y preferentemente entre 1.000 y 10.000 g/mol. La relación másica del bloque CO_{2}filo con respecto al bloque hidrófilo, definida como la relación de las masas molares medias en número, está comprendida entre 1 y 50, y preferentemente entre 1 y 20.

Entre los polímeros solubles en el CO_{2} utilizados en la síntesis de los copolímeros de bloques, se pueden citar en particular los polímeros fluorados y los poli(siloxanos). Entre los polímeros fluorados, los polímeros utilizados son ventajosamente seleccionados de entre los poli(fluoroéteres), los poli(fluoroalquilmetacrilatos), los poli(fluoroalquil acrilatos) y particularmente los poli(1,1-dihidro-perfluorooctil acrilatos) o PFOA y los poli(1,1,2,2-tetrahidroperfluorodecil acrilatos) o PFDA.

El bloque hidrófilo no iónico se selecciona ventajosamente de entre los polímeros hidrófilos biocompatibles, en particular de entre el grupo que comprende los polisacáridos, los polímeros celulósicos hidrófilos, el alcohol polivinílico, los polioles, los homo- y copolímeros de óxido de etileno. Preferentemente el bloque hidrófilo es un poli(óxido de etileno) o POE.

Los copolímeros de bloques utilizados según el procedimiento de la invención son ventajosamente unos copolímeros de bloques compuestos por un bloque poli(1,1,2,2-tetrahidro-perfluorodecil acrilato) y por un bloque poli(óxido de etileno) o son unos copolímeros de bloques del tipo POE-b-PFDA.

Entre los copolímeros tribloques según la invención, se pueden citar de forma no limitativa los copolimeros tribloques PFDA-b-POE-PFDA y los copolímeros tribloques POE-b-PFDA-b-POE.

La síntesis de estos copolímeros se realiza mediante cualquier vía sintética adaptada y que ofrece el acceso a la composición deseada del copolímero en términos de naturaleza de los bloques CO_{2}-filos e hidrófilos, de masa molar y de relación molar de los dos bloques. La síntesis se realiza preferentemente mediante un procedimiento de telomerización radicalaria convencional.

Los copolímeros pueden ser purificados después de la síntesis por el conjunto de los procedimientos utilizados habitualmente a este efecto como son las precipitaciones, las purificaciones por cromatografía, y preferentemente por extracción o fraccionamiento con ayuda del CO_{2} a presión supercrítica debido a su solubilidad intrínseca en este medio. Esta extracción utiliza los dispositivos clásicos de extracción y fraccionamiento por fluido supercrítico discontinuos o continuos.

La dispersión de sustancias hidrófilas se realiza mediante cualquier medio utilizado habitualmente para provocar la dispersión de sustancias sólidas o líquidas en un fluido. En el caso de las dispersiones de partículas sólidas, los medios de dispersión preferidos para la presente invención son la agitación mediante el uso de un móvil en rotación y la fluidización mediante el uso de un lecho fluidizado por CO_{2} a presión supercrítica.

El uso de estos copolímeros de bloques es particularmente benéfico en los procedimientos de revestimientos o de modificación de sustancias dispersadas en el CO_{2} a presión supercrítica. Estos procedimientos pueden en efecto ser mejorados mediante una estabilización de la dispersión, limitando los fenómenos de agregación.

La invención es por lo tanto particularmente útil en los procedimientos de encapsulado de partículas de interés farmacéutico, destinados por ejemplo a mejorar el comportamiento reológico de los polvos, a mejorar la estabilidad de la formulación, a modificar sus propiedades de superficie, o a conferirles unas propiedades de liberación controlada.

La presente invención está particularmente adaptada a los procedimientos de revestimiento de partículas dispersas en el CO_{2} a presión supercrítica, como el procedimiento descrito en la patente EP 0 784 506 B1 en la que una modificación controlada de la temperatura y/o de la presión del CO_{2} a presión supercrítica permite el depósito controlado de un agente de revestimiento soluble en el CO_{2} a presión supercrítica. Los copolímeros de bloques son utilizados entonces principalmente como tensioactivos que permiten la estabilización de la dispersión y eventualmente como agentes de revestimiento, solos o en mezcla con otros agentes de revestimiento.

Los ejemplos y las figuras 1 a 6 y 8 a 10 siguientes ilustran la invención.

Los ejemplos 7 y 11 son unos ejemplos comparativos.

La figura 1 representa el aspecto de las partículas observadas mediante microscopía electrónica de barrido que han sido sometidas a un procedimiento de encapsulado tal como el descrito en el ejemplo 5.

La figura 2 representa una fotografía de una emulsión de una solución acuosa de amaranto en el CO_{2} supercrítico a una temperatura de 40ºC y una presión de 30 MPa, obtenida en presencia de copolímeros de bloque POE-b-PFDA según el procedimiento de la invención.

La figura 3 representa una fotografía de una mezcla de una solución acuosa de amaranto y de CO_{2} supercrítico a una temperatura de 40ºC y una presión de 30 MPa, bajo agitación pero en ausencia de copolímero de bloque POE-b-PFDA.

La figura 4 representa una fotografía de una emulsión de una solución acuosa de amaranto en el CO_{2} líquido a una temperatura de 20ºC y una presión de 30 MPa, obtenida según el procedimiento de la invención.

Ejemplo 1 Síntesis de un copolímero de bloque POE-b-PFDA

Este ejemplo describe la síntesis de un copolímero de bloques compuesto por un bloque poli(óxido de etileno) de masa molar media en número (Mn) 2.000 g/mol (POE 2000) y por un bloque poli(1,1,2,2-tetrahidro-perfluorodecil acrilato) (PFDA), o bien un copolímero dibloque del tipo POE-b-PFDA. Se realiza la síntesis por telomerización radicalaria convencional.

En una primera etapa, se sintetiza un telógeno macromolecular (I) a partir del POE 2000.

1

En una segunda etapa, se realiza la telomerización del acrilato fluorado 1,1,2,2-tetrahidro-perfluorodecil acrilato (FDA) en presencia del telógeno (I) para formar el copolímero de bloques.

2

1.1. Síntesis del telógeno macromolecular (I)

En un tricol de 1 litro, equipado con un Dean Stark, un refrigerante, y una varilla imantada, se incorporan
50,03 g (25 mmoles) de éter monometílico del poli(óxido de etileno) (Aldrich, M_{n} = 2.000 g/mol) y 705,7 g de benceno. Se seca el polímero mediante arrastre azeotrópico, a reflujo (100ºC en consigna), durante 5 horas. A continuación, se añaden 12,0243 g (127,9 moles) de ácido tioglicólico (Acros, 98%, M = 92,11) y 127 mg (0,658 mmoles) de ácido paratoluensulfónico monohidratado (Aldrich, 98,5%). Se prosigue el arrastre azeotrópico durante 24 horas extrayendo regularmente el agua formada acumulada en el Dean Stark.

Al final de la reacción, el medio es llenado de nuevo a temperatura ambiente, filtrado sobre sinterizado nº 4 para eliminar algunos insolubles, y a continuación concentrado con el evaporador rotativo a 40ºC. Se recuperan 59,97 g de un producto viscoso que cristaliza a temperatura ambiente. Se le disuelve en 31 g de cloroformo (solución muy viscosa). Se precipita esta solución, bajo agitación, en 4 litros de éter etílico previamente enfriado en el congelador. Se filtra sobre sinterizado Nº4 y se lava la torta en el sinterizado con 1 litro más de éter etílico a temperatura ambiente. Se recuperan 55,01 g de polvo blanco que se seca 2 horas al vacío (2.10^{-2} mmHg) a 35-40ºC. Se obtienen por último 45,87 g de polvo blanco (rendimiento=88%).

1.2. Síntesis de un copolímero POE-b-PFDA

El monómero acrilato fluorado 1,1,2,2-tetrahidro-perfluorodecil acrilato (FDA) es destilado al vacío
(P = 3.10^{-2} mmHg, T_{eb} = 70-71ºC). El 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) (Fluka, 98%) es recristalizado en el metanol. El disolvente trifluorotolueno (Lancaster 99%) (TFT) es destilado bajo presión parcial (20 mm Hg). La polimerización es realizada bajo argón, en un reactor Schlenk bicol de 100 ml, cerrado con dos tapones de faldón rebatible, bajo agitación magnética (varilla imantada).

El monómero fluorado, colocado en un envase de comprimidos, es desoxigenado por burbujeo con argón (durante 45 min). El agente de transferencia y el iniciador son colocados en solución en el trifluorotolueno, en el Schlenk (ligero calentamiento con pistola calefactora para solubilizar el telógeno). La solución es desoxigenada por burbujeo con argón (45 min.). El monómero es añadido, bajo un barrido con argón, en el Schlenk con ayuda de una jeringuilla de vidrio. El Schlenk es cerrado, y colocado a continuación en un baño de aceite a la temperatura deseada (65ºC u 80ºC). El medio inicial, turbio después de añadir el monómero, se vuelve límpido en caliente y bajo agitación después de aproximadamente 1 minuto. Se realizan unas tomas de muestras a través del septum con una jeringuilla de vidrio, el avance de la reacción es seguido por RMN^{1} H, y la polimerización es parada añadiendo hidroquinona. El producto final es precipitado en el éter etílico (amplio exceso), secado al vacío a 30-35ºC, y a continuación conservado fresco.

Un primer copolímero, denominado P39, es sintetizado en las siguientes condiciones:

FDA: m = 10,0522 g

TFT: m = 40,0 g (destilado)

AIBN: m = 4,9 mg

Telógeno (I): m = 3,3194 g

T = 65ºC

T_{0} + 21 h 50: parada de la reacción.

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Debido a su no solubilidad en los disolventes habituales, el copolímero no puede ser analizado sin ambigüedades por cromatografía de exclusión estérica. Unos análisis realizados por RMN ^{1}H (después de la disolución en una mezcla TFT/freón 113), y por análisis elemental, permiten la determinación de la relación molar entre el compuesto CO_{2} -filo (FDA) y el componente hidrófilo (POE). Considerando que el producto de la reacción puede contener unos homopolímeros POE, esta relación es el límite inferior de la relación media entre los componentes CO_{2}-filos y los componentes hidrófilos del copolímero de bloques formado durante la síntesis. Los análisis muestran que el producto de la reacción está compuesto mayoritariamente por un copolímero dibloque POE-b-PFDA constituido por un bloque hidrófilo POE de masa molar media en número (Mn) 2.090 g/mol procedente del telógeno (I) y por un bloque CO_{2}-filo PFDA de una masa molar media en número igual o superior a 4.869 g/mol. La relación de los bloques CO_{2}-filo e hidrófilo, calculada como la relación entre la masa molar Mn del bloque PFDA CO_{2}-filo y la masa molar Mn del bloque POE hidrófilo es por lo tanto para este polímero P39 igual o superior a 2,4.

Ejemplo 2 Síntesis de una serie de copolímero de bloques POE-b-PFDA

Una primera serie de copolímeros de bloques POE-b-PFDA, denominados P43, P44, P49, P50, P52, basada sobre el telógeno (I) derivado del POE 2000 ha sido sintetizada de manera que se obtiene una gama de copolímeros de bloques de relaciones másicas CO_{2}filo sobre hidrófilo crecientes. Las composición del copolímero es modulada variando la masa del monómero FDA y la masa del telógeno empleadas en la síntesis. También se ha sintetizado una segunda serie de bloques POE-b-PFDA obtenidos por telomerización radicalaria convencional a partir de un telógeno derivado de un POE de masa molar Mn 5.000 g/mol, por una vía de síntesis análoga a la descrita en el ejemplo 1. Son denominados P45 y P48. La tabla 1 presenta el valor medio inferior de la relación másica entre CO_{2}-filo y hidrófilo de estos copolímeros, como se describe en el ejemplo 1.

TABLA 1

3

Ejemplo 3 Determinación de la solubilidad de los copolímeros en el CO_{2} a presión supercrítica

La solubilidad de los copolímeros descrita en los ejemplos 1 y 2 es evaluada con ayuda de un aparato descrito en detalle en la patente EP 0 784 506 B1. Este aparato está constituido por un reactor de una presión de utilización máxima de 30 MPa y de un volumen de 1 litro, equipado con un dispositivo de agitación rotativa de accionamiento magnético. El reactivo está equipado con una doble cámara de circulación de agua para asegurar la regulación de la temperatura. Se introduce una masa conocida de copolímero en un filtro de papel de una porosidad de 2 \mum pesado previamente. Entonces el filtro es replegado y fijado sólidamente sobre la parte superior del eje de arrastre del dispositivo de agitación de manera que asegura un confinamiento mecánico del copolímero en este filtro. El conjunto es colocado en el reactor. La velocidad de agitación está fijada a 460 revoluciones por minuto. Se introduce dióxido de carbono en el reactor hasta una presión de 20 MPa a una temperatura de 45ºC. El copolímero es extraído en estas condiciones de temperatura y presión durante una hora. Entonces se reduce la temperatura del reactor a aproximadamente 23ºC en aproximadamente 30 minutos. A continuación se pone gradualmente el reactor a la presión atmosférica mediante la apertura de una válvula micrométrica que permite una circulación de dióxido de carbono hacia una línea de ventilación a presión atmosférica. Después de la apertura del reactor, el filtro es recuperado y pesado de manera que se calcula la masa de la fracción solubilizada en el CO_{2} a presión supercrítica. La tabla 2 reagrupa los resultados de las mediciones de solubilidad para los copolímeros descritos en los ejemplos 1 y 2.

TABLA 2

4

Este dispositivo de medición de la solubilidad en el CO_{2} a presión supercrítica es utilizado rutinariamente por el solicitante. Considerando que, durante la reducción de poder disolvente del fluido, una parte del agente de revestimiento solubilizado se deposita sobre las superficies del filtro, una masa extraída del orden del 90% es habitualmente observada en unos compuestos conocidos como totalmente solubles en el fluido a presión supercrítica. Los copolímeros sintetizados en los ejemplos 1 y 2 son por lo tanto solubles en el CO_{2} a presión supercrítica.

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Ejemplo 4 Curva del punto de turbidez de un copolímero

Con la finalidad de cuantificar la solubilidad de los copolímeros de bloque POE-b-PFDA en el CO_{2} a presión supercrítico, la curva de punto de turbidez de la fracción extraída del copolímero P44 tal como el obtenido en el ejemplo 3 ha sido establecida con ayuda de una célula óptica de volumen variable.

La tabla 3 presenta las presiones del punto de turbidez a diferentes temperaturas y a una fracción másica constante de copolímero del 1,2% con respecto a la masa de CO_{2}. A una presión superior a la presión del punto de turbidez, se observa visualmente la solubilidad total de la muestra. A una presión inferior a la presión de punto de turbidez, se observa visualmente una turbidez como consecuencia de la precipitación del copolímero. Estos resultados confirman la solubilidad de copolímero en el CO_{2} a presión supercrítica.

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TABLA 3

5

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Ejemplo 5 Dispersión de partículas en el CO_{2} supercrítico 5.1. Modo operativo

Las propiedades de estabilización de dispersión de partículas hidrófilas sólidas son evaluadas indirectamente en un experimento de encapsulado tal como el descrito en la patente EP 0 784 506 B1.

El copolímero de bloque CO_{2}-filo/hidrófilo es por lo tanto en este caso utilizado como agente de dispersión y como agente de revestimiento. El dispositivo experimental es una aparato de encapsulado con ayuda de CO_{2} supercrítico similar al utilizado en el ejemplo 3, equipado con un reactor de un volumen interno de 125 ml y de una presión máxima de utilización de 30 MPa. El reactor está equipado con ventanas ópticas que permiten la observación del medio a presión supercrítica. Se introducen en el reactor 50 mg de partículas esféricas de sílice no injertada de un diámetro de 50 \mum (Nucleodur 100-50, Macherey -Nagel). También se introducen 200 mg de copolímero P39, descrito en el ejemplo 1. El reactor está equipado con una doble envolvente que permite regular su temperatura. El reactor es cerrado con ayuda de una tapa equipada con un dispositivo de agitación del tipo ancla. La agitación es regulada a 460 revoluciones por minuto. Se introduce dióxido de carbono en el reactor hasta obtener una presión de 20 MPa a una temperatura de 45ºC. En estas condiciones, se solubiliza el copolímero. Entonces se observa una dispersión estable y homogénea de partículas de sílice en el CO_{2} supercrítico.

Después de una hora, se disminuye gradualmente la temperatura del reactor a 20ºC en aproximadamente 50 minutos de manera que se provoque la depositación del copolímero a la superficie de las partículas. Entonces se disminuye la presión del reactor hasta la presión atmosférica en aproximadamente 60 minutos permitiendo la salida del dióxido de carbono de forma controlada mediante la apertura de una válvula micrométrica. Después de la apertura del reactor, se recuperan las partículas.

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5.2. Resultados

La figura 1 presenta el aspecto de las partículas recuperadas después haber sido sometidas a este procedimiento de encapsulado.

Las partículas iniciales, que han permanecido individuales, han sido recubiertas por una capa homogénea del copolímero sobre la totalidad de su superficie, lo que atestigua la exposición del conjunto de su superficie al agente de revestimiento. Además, no se ha observado ninguna aglomeración de las partículas. Durante la utilización de los agentes de revestimiento hidrófobos como por ejemplo unos triglicéridos, el solicitante ha observado habitualmente un fenómeno de aglomeración de las partículas con las mismas condiciones experimentales.

Este resultado demuestra la capacidad del copolímero de bloque POE-b-PFDA P39 de estabilizar una dispersión de partículas hidrófilas en el CO_{2} a presión supercrítica.

Ejemplo 6 Formación de emulsiones en presencia del CO_{2} supercrítico 6.1. Modo operativo

Con la ayuda de una célula de observación de los equilibrios de fase a presión supercrítica se evalúa la aptitud de los copolímeros descritos en los ejemplos 1 y 2 para estabilizar una emulsión. Esta célula está compuesta por un cilindro en acero inoxidable de una presión máxima de utilización de 50 MPa, y de un volumen comprendido entre 50 y 64 ml. El volumen interno de la célula es ajustado por medio de un pistón accionado por nitrógeno a presión. Se regula la temperatura del medio mediante la circulación de aceite de silicona en una doble envolvente. Se puede homogeneizar el medio con ayuda de una varilla imantada puesta en rotación mediante agitación magnética. El cilindro está equipado con dos ventanas en zafiro dispuestas frente a frente. La célula es iluminada por la ventana trasera. El medio es observado a través de la ventana situada delante del cilindro. Se introducen en el cilindro a alta
presión 22,5 ml de una solución acuosa de un colorante hidrófilo rojo, el amaranto. También se introducen en la célula 200 mg de un copolímero P44. En este momento se cierra el cilindro con ayuda de la válvula equipada del pistón de contrapresión. Se fija el volumen a 50 ml mediante el pistón. Se mantiene la temperatura del medio en 40ºC. Se purga el cilindro con ayuda de un flujo de dióxido de carbono, a continuación se introduce dióxido de carbono hasta una presión de 30 MPa manteniendo el volumen en 50 ml. Durante la introducción del dióxido de carbono se solubiliza progresivamente el polvo blanco de copolímero. Entonces se agita el medio y se forma una fase dispersada roja y opaca que ocupa la totalidad del volumen del cilindro.

Después de 30 minutos, se para la agitación y se observa un desfase lento y progresivo del sistema en aproximadamente 5 minutos. Entonces se observa un sistema binario que no sufre ninguna evolución durante 2 horas. La parte inferior de la célula es roja y opaca. La parte superior es roja y opalescente. Se trata de una emulsión en el CO_{2}, estable sin agitación durante las dos horas del experimento.

Para confirmar la función del copolímero en la formación de esta emulsión, se disminuye gradualmente la presión mediante la remontada progresiva del pistón. Entonces se produce una desestabilización de la emulsión y se observa una fase superior que se vuelve incolora y traslúcida y una fase inferior que contiene unos agregados blancos que corresponden al copolímero no solubilizado debido a la disminución del poder disolvente del dióxido supercrítico. Un aumento de presión permite solubilizar de nuevo el copolímero y formar de nuevo una emulsión de agua en CO_{2}.

6.2. Resultados

La figura 2 representa una fotografía del medio visto desde la ventana delantera del reactor. El copolímero ha permitido por lo tanto dispersar en forma de emulsión la solución acuosa de colorante en el dióxido de carbono supercrítico a una temperatura de 40ºC y una presión de 30 MPa. Se ha formado una emulsión compuesta por pequeñas gotas de la solución acuosa del colorante en el CO_{2}.

Ejemplo 7 Ejemplo comparativo sin utilización de copolímeros de bloques 7.1. Modo operativo

Se utiliza el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 6, pero se introducen en la célula únicamente la solución acuosa de amaranto y el dióxido de carbono.

7.2. Resultados

En ausencia del copolímero y después de una hora de agitación, se observan dos fases en la célula bajo agitación (figura 3). La fase densa es traslúcida y roja y la fase superior es translúcida e incolora. Por lo tanto no se ha formado ninguna emulsión ni ningún producto de solubilización del colorante hidrófilo en el dióxido de carbono supercrítico a temperatura de 40ºC y una presión de 30 MPa.

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Se ha observado un comportamiento idéntico con un volumen de solución acuosa de amaranto de 7,5 ml, y dióxido de carbono líquido a una temperatura de 20ºC y una presión de 20 MPa.

Este ejemplo comparativo confirma la función del copolímero de bloques POE-b-PFDA en la formación de emulsión agua en CO_{2} a presión supercrítica.

Ejemplo 8 Formación de una emulsión en el CO_{2} líquido a presión supercrítica

Se ha llevado a cabo un experimento similar al del ejemplo 6, con la excepción de la temperatura que se fija a 20ºC y el volumen de la solución acuosa que es fijado en 7,5 ml.

A esta temperatura, y en las condiciones de presión utilizadas, el dióxido de carbono a presión supercrítica se encuentra en estado líquido. Como se ha presentado en la figura 4 se forma a 20ºC y 30 MPa una emulsión agua en CO_{2} líquido después de la agitación.

El copolímero de bloques POE-b-PFDA ha permitido por lo tanto formar una emulsión de una solución acuosa en el CO_{2} líquido a presión supercrítica.

Ejemplo 9 Dispersión de partículas hidrófilas en el CO_{2} supercrítico

Las partículas hidrófilas utilizadas en este ejemplo son unas partículas que contienen unos excipientes típicamente utilizados para formular unos liofilizados que contienen unas proteínas terapéuticas. Las partículas hidrófilas son obtenidas mediante liofilización de 100 ml de una solución acuosa que contiene 8,39 g de glicina, 410 mg de albúmina sérica humana, 2,4 g de hidrogenofosfato de sodio dodecahidratado y 266 mg de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado. Después de la liofilización, las partículas son trituradas con ayuda de un mortero de ágata y después tamizadas con ayuda de un tamiz de una malla de 25 \mum. Las partículas tamizadas de un tamaño inferior a 25 \mum son recuperadas y utilizadas en la continuación.

Con ayuda de una célula de observación de los equilibrios de fase descrita en el ejemplo 6 se evalúa la aptitud de los copolímeros descritos en los ejemplos 1 y 2 para estabilizar una dispersión de partículas hidrófilas. Se introducen en el cilindro a alta presión de la célula de observación 20 mg de partículas hidrófilas y 200 mg del copolímero POE-b-PFDA P44 descrito en el ejemplo 2. Se ajusta la temperatura del cilindro a 45ºC. Se fija el volumen en 50 ml por medio del pistón de contrapresión. El medio es agitado con ayuda de una varilla magnética. Se introduce en la célula dióxido de carbono hasta la obtención de una presión de 22 MPa. A esta presión, el copolímero es solubilizado y las partículas están en suspensión en el medio. No se observa ninguna partícula sobre las paredes del cilindro o de las ventanas en zafiro. Por lo tanto la totalidad de las partículas hidrófilas se ha dispersado en el medio agitado en presencia de copolímerlo en bloques POE-b-PFDA P44. Entonces se para la agitación. Se observa una sedimentación lenta de las partículas. El tiempo de sedimentación, determinado por observación del medio, es de 10 minutos en presencia del copolímero de bloques POE-b-PFDA P44.

Ejemplo 10 Dispersión de partículas hidrófilas en el CO_{2} líquido

Se ha realizado un experimento idéntico a una temperatura de 25ºC y una presión de 11,5 MPa. Cuando el medio es agitado, la totalidad de las partículas del liofilizado hidrófilo se dispersa en el CO_{2} líquido y no se observa ninguna partícula sobre las paredes. Se para entonces la agitación. Se observa una sedimentación lenta de las partículas, con un tiempo de sedimentación del orden de 10 minutos.

Ejemplo 11 Ejemplo comparativo sin la utilización de copolímero de bloques 11.1. En el CO_{2} supercrítico

Se sigue el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 9, pero se introducen únicamente las partículas hidrófilas en la célula antes de la introducción del CO_{2}, sin el copolímero de bloques P44.

El cilindro a alta presión es termostatado a 45ºC. Se aumenta la presión hasta 22 MPa mediante la introducción de CO_{2}. El medio es agitado mediante una varilla imantada. Se observa que la mayor parte de las partículas está presente sobre las paredes internas del cilindro de alta presión y sobre las ventanas en zafiro y no está dispersada en el fluido supercrítico. Sin embargo algunas partículas finas están dispersadas en el CO_{2} supercrítico. Cuando se para la agitación, se observa una sedimentación rápida de estas partículas raras dispersadas. El tiempo de sedimentación, determinado observando el medio a través de la ventana en zafiro, es en este caso de 90 segundos.

11.2. En el CO_{2} líquido

Se obtienen unos resultados comparables intentando dispersar estas partículas en el CO_{2} líquido según el procedimiento descrito en el ejemplo 10, a una temperatura de 25ºC y a una presión de 20 MPa. Se observa que la mayor parte de las partículas está presente sobre las paredes de la célula y sobre las ventanas en zafiro. Algunas partículas finas se hayan dispersas en el CO_{2} líquido si el medio es agitado. Cuando se interrumpe la agitación, el tiempo de sedimentación es de aproximadamente 2 minutos.

11.3. Conclusión

En ausencia de copolímeros de bloques, las partículas hidrófilas no se dispersan eficazmente en el CO_{2} supercrítico o líquido. Una agitación vigorosa del medio solo permite dispersar una pequeña proporción de partículas en el CO_{2} a presión supercrítica, encontrándose la mayor parte de las partículas sobre las paredes del cilindro de alta presión. Una interrupción de la agitación provoca una sedimentación muy rápida de las raras partículas hidrófilas dispersadas por agitación.

Estos resultados, comparados con los obtenidos en los ejemplos 9 y 10, confirman que a 25ºC o 45ºC, por lo tanto para CO_{2} líquido o supercrítico, la utilización de copolímeros de bloques POE-b-PFDA permite dispersar de forma eficaz unas partículas hidrófilas en el CO_{2} a presión supercrítica.

Claims

1. Procedimiento de encapsulado de un principio activo que comprende una etapa de dispersión de sustancias hidrosolubles o hidrófilas que contienen un principio activo seleccionado de entre el grupo que comprende (i) los productos farmacéuticos, en particular los analgésicos, los antipiréticos, la aspirina y sus derivados, los antibióticos, los antiinflamatorios, los antiulcerosos, los antihipertensores, los neurolépticos, los antidepresores, los oligonucleótidos que presentan una actividad terapéutica, los péptidos que presentan una actividad terapéutica y las proteínas que presentan una actividad terapéutica, (ii) los productos cosméticos, en particular los autobronceadores y los anti UV, (iii) los productos alimenticios como por ejemplo las vitaminas, en un fluido a presión supercrítica mediante la adición de un tensioactivo, comprendiendo dicho tensioactivo que es un copolímero en bloques por lo menos un bloque CO_{2}-filo y por lo menos un bloque hidrófilo no iónico.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el fluido a presión supercrítica es CO_{2}.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el fluido a presión supercrítica es CO_{2} que contiene un portador en una cantidad inferior a 5%.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el bloque CO_{2} filo es seleccionado de entre el grupo que comprende los polímeros solubles en el CO_{2} a presión supercrítica.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los copolímeros de bloques son unos copolímeros solubles en el CO_{2} supercrítico.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la solubilidad mínima de los copolímeros de bloques es del 0,05% m/m, y preferentemente de 0,2% m/m, a por lo menos una temperatura definida y comprendida entre 0ºC y 100ºC, preferentemente definida y comprendida entre 15ºC y 60ºC, y por lo menos una presión definida y superior a la presión crítica del CO_{2,} preferentemente inferior a 70 MPa, y todavía más preferentemente inferior a
30 MPa.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la masa molar media en número del copolímero de bloques se selecciona de entre 1.000 y 200.000 g/mol, preferentemente entre 4.000 y
50.000 g/mol.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la masa molar media en número del bloque hidrófilo está comprendida entre 500 y 20.000 g/mol, preferentemente entre 1.000 y 10.000 g/mol.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la relación másica entre el bloque CO_{2}-filo y el bloque hidrófilo, está comprendida entre 1 y 50, preferentemente entre 1 y 20.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el bloque CO_{2}-filo del copolímero de bloques es seleccionado de entre el grupo que comprende los polímeros fluorados y los poli(siloxanos).

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el polímero fluorado es seleccionado de entre el grupo que comprende los poli(fluoroéteres) y los poli (fluoroalquilacrilatos) y los poli(fluoroalquilmetacrilatos).

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque los poli(fluoroalquilacrilatos) son los poli (1,1-dihidroperfluorooctilacrilatos) y los poli (1,1,2,2-tetrahidroperfluorodecilacrilatos).

13. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el bloque hidrófilo no iónico es seleccionado de entre los polímeros hidrófilos biocompatibles.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque los polímeros hidrófilos biocompatibles son seleccionados de entre el grupo que comprende los polisacáridos, los polímeros celulósicos hidrófilos, el alcohol polivinílico, los polioles, los homo y copolímeros de óxido de etileno.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque el bloque hidrófilo es un poli(óxido de etileno).

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque los copolímeros de bloques están compuestos por un bloque poli(1,1,2,2-tetrahidroperfluorodecil acrilatos) y por un bloque poli(óxido de etileno) o son unos copolímeros de bloques del tipo POE-b-PFDA, o son seleccionados de entre el grupo que comprende los copolímeros PFDA-b-POE-PFDA y los copolímeros tribloques POE-b-PFDA-b-POE.

17. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque las proteínas o los péptidos terapéuticos son seleccionados de entre el grupo que comprende la proteína que corresponde a la hormona paratiroidea, la hormona de crecimiento, los interferones \alpha, \beta, o \gamma, la eritropoyetina \alpha o \beta, (EPO), el factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF), el factor estimulador de colonias macrófagas de granulocitos (GMSCF), el péptido vasoactivo intestinal (VIP), la hormona liberadora de tirotopina (CRH), la arginina vasopresiva (AVP), la angiotensina, la insulina, la somatropina, el activador de tejido plasminógeno, los factores de coagulación VIII y IX, la glucosilceramidasa, la lenograstina, la molgramostina, la filgrastina, las interleucinas, la dornasa \alpha, la PEG-L-asparaginasa, la PEG-adenosina deaminasa, la hirudina, el eptacog \alpha, los factores de crecimientos nerviosos, la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), sus derivados y sus análogos, la somatostatina y sus derivados, la triptorelina, la bombesina, la calcitonina, el péptido liberador de gastrida, el factor liberador de hormona de crecimiento y la amilina.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el copolímero de bloques comprende por lo menos un bloque CO_{2}-filo y por lo menos un bloque hidrófilo no iónico biocompatible.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los copolímeros de bloques son seleccionados de entre el grupo constituido por lo copolímeros dibloques y los copolímeros tribloques.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque el copolímero tribloque responde o bien a la fórmula (1)

(1),hidrófilo/CO_{2}-filo/hidrófilo

o bien a la fórmula (2)

(2),CO_{2}-filo/hidrófilo/CO_{2}-filo

en las que respectivamente los grupos hidrófilos o CO_{2}-filos_{ }pueden ser idénticos o diferentes.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el bloque CO_{2}-filo es seleccionado de entre el grupo que comprende unos polímeros fluorados y los poli(siloxanos).

22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque el polímero fluorado es seleccionado de entre el grupo que comprende los poli(fluoroéteres), los poli(fluoroalquilmetacrilatos) y los poli(fluoroalquilacrilatos).

23. Procedimiento según la reivindicación 22, caracterizado porque los poli(fluoroalquilacrilatos) son unos poli(1,1,-dihidro-perfluorooctilacrilatos) y más particularmente unos poli (1,1,2,2-tetrahidro-perfluorodecilacrilatos).

24. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el bloque hidrófilo no iónico biocompatible es seleccionado de entre el grupo que comprende los polisacáridos, los polímeros celulósicos hidrófilos, el alcohol polivinílico, los polioles, los homo- y copolímeros de óxido de etileno.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque el bloque hidrófilo es un poli(óxido de etileno).

26. Procedimiento según la reivindicación 25, caracterizado porque están compuestos por un bloque poli(1,1,2,2-tetrahidro-perfluorodecil acrilatos) y por un bloque poli(óxido de etileno), o son unos copolímeros de bloques del tipo POE-b-PFDA, o son seleccionados de entre el grupo que comprende los copolímeros PFDA-b-POE-PFDA y los copolímeros tribloque POE-b-PFDA-b-POE.