ES2307068T3 - Compuestos de trifeniletileno como modularores selectivos de receptores de estrogenos. - Google Patents

Compuestos de trifeniletileno como modularores selectivos de receptores de estrogenos. Download PDF

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Dennis GlaxoSmithKline HEYER
Subba Reddy GlaxoSmithKline KATAMREDDY
Michael Tolar GlaxoSmithKline MARTIN
Michael Scott GlaxoSmithKline MCCLURE
Amarjit Sab GlaxoSmithKline RANDHAWA
Vicente GlaxoSmithKline SAMANO
John Albert GlaxoSmithKline RAY
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(3-metoxipropionil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(tien-2-ilcarbonil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(5-isoxazolilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico; ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil}fenil)-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(4,4,4-trifluorobutanoil)oxi]fenil]but-1-enil)fenil]prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(metoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(morfolin-4-ilacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico; ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(butiriloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil)fenil)prop-2-enoico; ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(2-furoiloxi)fenil]-2-fenil-1-butenil}fenil)-2-propenoico; y sus sales, solvatos, y derivados farmacológicamente funcionales.

Description

Compuestos de trifeniletileno como moduladores selectivos de receptores de estrógenos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos nuevos con una diversidad de usos terapéuticos, más en particular a profármacos nuevos representados por la Fórmula I que proporcionan un compuesto original (también denominado en este documento compuesto 1), un compuesto que es particularmente útil para la modulación selectiva de los receptores de estrógenos. La presente invención proporciona compuestos que se caracterizan por una biodisponibilidad oral inesperada y por una generación in vivo impredeciblemente fácil del compuesto activo (también denominado "original"). La presente invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos.
Antecedentes de la invención
Los estrógenos son reguladores endocrinos bien conocidos en los procesos celulares implicados en el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor. También se ha demostrado que los estrógenos tienen efectos importantes en muchos tejidos no reproductores tales como el hueso, el hígado, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central. La hipótesis más ampliamente aceptada de cómo ejercen sus efectos los estrógenos es mediante la unión a un receptor intracelular de hormonas esteroideas. Después de la transferencia del receptor y del ligando unido al núcleo de la célula, el complejo se une a sitios de reconocimiento en el ADN, lo que permite la modulación de ciertos genes. Además, actualmente se está demostrando que los estrógenos pueden llevar a cabo sus efectos a través de una cascada de señalización iniciada en la membrana, aunque gran parte de este trabajo todavía es experimental. Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, 
\hbox{(2003), 111,
1651-1664.,  incorporado aquí como referencia con
respecto a tal enseñanza.}
Ciertas sustancias han mostrado la capacidad de exhibir su actividad biológica de una manera "selectiva de tejido". En otras palabras, la selectividad de tejido permite la funcionalidad como agonistas de estrógenos en ciertos tejidos, mientras actúan como antagonistas de estrógenos en otros tejidos. La expresión "moduladores selectivos de receptores de estrógenos" (SERMs) se ha asignado a estas moléculas. Los ejemplos de SERMs incluyen tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, clomifeno, y nafoxidina. No se entiende completamente la base molecular de esta actividad selectiva de tejido. Sin limitarse a ninguna teoría particular, se cree que desempeña un papel la capacidad del ligando para colocar el receptor de estrógenos en diferentes estados conformacionales y para permitir capacidades diferenciales de incorporación de proteínas coactivadoras y correpresoras, así como otras proteínas importantes implicadas en la regulación transcripcional. Véase, McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311, incorporado aquí como referencia con respecto a tal descripción.
Históricamente, se creyó que los estrógenos manifestaban su actividad biológica a través de un único receptor de estrógenos, actualmente denominado receptor de estrógenos alfa (ER\alpha). Más recientemente, sin embargo, se descubrió un segundo subtipo de receptor de estrógenos, denominado receptor de estrógenos beta (ER\beta). Véase, Kuiper et al., documento WO 97/09348 y Kuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, págs. 5925-5930, incorporados aquí como referencia con respecto a tal subtipo. ER\beta se expresa en humanos. Véase, Mosselman et al., ER\beta: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBS Lett., 1996, págs. 49-53, incorporado aquí como referencia con respecto a tal expresión. El descubrimiento de este segundo subtipo de receptor de estrógenos incrementó significativamente la complejidad biológica de la señalización de estrógenos, y puede ser responsable de algunas de las acciones selectivas de tejido de los SERMs disponibles actualmente.
Como se indicó anteriormente, los estrógenos tienen efectos importantes en muchos tejidos no reproductores. Así, se cree que la modulación de estrógenos es útil en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y trastornos asociados a tales tejidos, que incluyen el hueso, el hígado, y el sistema nervioso central.
Por ejemplo, la osteoporosis se caracteriza por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. Tal pérdida ósea da como resultado el fracaso del esqueleto para proporcionar un soporte estructural adecuado para el cuerpo, por lo que se crea un riesgo incrementado de fractura. Uno de los tipos más habituales de osteoporosis es la osteoporosis posmenopáusica, que está asociada a una pérdida ósea acelerada posterior al cese de la menstruación y a los niveles decrecientes del estrógeno endógeno en mujeres. Existe una relación inversa entre las medidas densitométricas de la masa ósea y el riesgo de fractura, para mujeres peri- y posmenopáusicas, en el proceso de pérdida ósea rápida debido a los niveles decrecientes de estrógenos. Véase, Slemenda, et al., Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Absorptiometry, Ann. Intern. Med., 1990, págs. 96-101 y Marshall, et al., Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures, Br. Med. J., 1996, págs. 1254-1259, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia con respecto a tal relación. Las mujeres ancianas tienen actualmente un riesgo de fracturas durante su vida de alrededor del 75%. Además, existe un riesgo de aproximadamente el 40% de fractura de cadera para mujeres de raza blanca de más de 50 años en los Estados Unidos. La carga económica de las fracturas osteoporóticas es considerable debido a la necesidad de hospitalización. Además, aunque la osteoporosis no se considera en general potencialmente mortal, la mortalidad en los 4 meses tras la fractura de cadera es actualmente de aproximadamente un 20 a un 30%. Las terapias actuales para la osteoporosis posmenopáusica incluyen la terapia de sustitución hormonal o el tratamiento con otros agentes antirresortivos tales como bisfosfonatos o calcitonina. De forma similar, se ha demostrado que los SERMS son eficaces en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (véase, Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis. En: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL (ed)I, Raven Press, Nueva York, EE.UU. (1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review. Am J. Med (1988) 85:847-850; y Ettinger, B., Black, D.M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia con respecto a tal enseñanza).
Como otro ejemplo, se han documentado bien los efectos de los estrógenos sobre el tejido mamario, en particular en el cáncer de mama. Por ejemplo, un SERM identificado previamente, tamoxifeno, disminuye el riesgo de cáncer de mama recurrente, cáncer de mama contralateral, y la mortalidad, e incrementa la tasa de supervivencia sin enfermedad de pacientes con cáncer de mama en múltiples estadios de la enfermedad. Véase, Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, págs. 418-434, incorporado aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. El perfil de tamoxifeno, sin embargo, no es el ideal debido a propiedades de interacción potencial en los tejidos reproductores, tales como los tejidos uterinos. Es posible una terapia mejorada para el tratamiento de tales cánceres, concretamente un SERM sin propiedades agonistas en ningún tejido reproductor.
La enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en las mujeres posmenopáusicas. Hasta hace poco tiempo, el predominio de los datos indicaba que la terapia de sustitución de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas reducía el riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque algunos estudios informaron de la ausencia de efectos beneficiosos sobre la mortalidad global. Véase, Barrett-Connor, E. et al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, págs. 320-325, incorporado aquí como referencia. El/los mecanismo(s) mediante el/los cual(es) se creía que los estrógenos ejercían sus efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular no está(n) completamente claro(s). Se creía que desempeñaban un papel los efectos potenciales de los estrógenos sobre el colesterol y las lipoproteínas séricas, las propiedades antioxidantes, la proliferación del músculo liso vascular, y la inhibición de la acumulación de colesterol arterial. Id. Véase además, Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, págs. 418-434, incorporado aquí como referencia. En vista de los informes recientes de los estudios HERS II y WHI, sin embargo, la terapia hormonal combinada continuada, concretamente, EEC + AMP [Estrógeno Equino Conjugado + Acetato de Medroxi Progesterona], no confiere ningún beneficio cardiovascular en mujeres menopáusicas. Véase, Hulley S., Grady, D., Bush, T., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998) 280:605-613 y Wassertheil-Smoller S., Hendrix, S.L., Limacher, M., et al., en cuanto a los investigadores del WHI. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684, incorporados aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. Hasta qué punto estos descubrimientos se pueden extrapolar a los SERMs es una cuestión que aún está por determinar.
Otras alternativas terapéuticas incluyen la terapia de sustitución de estrógenos y/o la terapia de sustitución hormonal ("TSH"), que pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas vasomotores, atrofia genitourinaria, depresión y diabetes. Más del 75% de las mujeres experimentan síntomas vasomotores durante los años climatéricos. Los signos clínicos, tales como síntomas vasomotores y atrofia genitourinaria, remiten tras el tratamiento con la terapia de sustitución de estrógenos. Sagraves, R., J. Clin. Pharmacol. (1995), 35(9 Supl):2S-10S, incorporado aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. Los datos preliminares sugieren que el estradiol puede aliviar la depresión durante la perimenopausia, y que la combinación de estrógenos e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina pueden aliviar la depresión durante el periodo posmenopáusico. Soares, C. N., Poitras, J. R., y Prouty, J., Drugs Aging, (2003), 20(2), 85-100, incorporado aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. Además, la terapia de sustitución hormonal puede mejorar el control glucémico en las mujeres con diabetes. Palin, S.L. et al., Diabetes Research and Clinical Practice, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., Diabetes Care, (2001), 24(7), 1144-1150), incorporados aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. Existe la necesidad, sin embargo, de terapias mejoradas que presenten mejores perfiles de efectos secundarios en comparación con la TSH.
Los presentes inventores descubrieron un grupo nuevo de profármacos que proporcionan un compuesto original, o compuesto 1. El compuesto original se une y modula el receptor de estrógenos alfa ("ER-\alpha") y el receptor de estrógenos beta ("ER-\beta"). Así, como un SERM, se cree que este compuesto es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de, sin limitación, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea, y el tratamiento y/o la prevención de osteoporosis.
Este compuesto original 1 tiene una baja biodisponibilidad y, como tal, no es viable para el uso como un agente farmacéutico. El compuesto original no se puede administrar de manera eficaz mediante una vía oral de administración debido a la baja absorción sistémica. Existe la necesidad, por lo tanto, de una o más formas de profármacos del compuesto 1 que puedan proporcionar un perfil apropiado para un agente farmacéutico comercial, que incluye, aunque sin limitación, la biodisponibilidad, el metabolismo, la estabilidad, la síntesis, y la fabricación a gran escala.
Scanlan T.S. et al, Chemistry and Biology, 8 (2001) 427-436 describe el compuesto GW4604. La síntesis de GW7604 produce una mezcla de isómeros Z y E. El isómero Z es el compuesto original 1.
El documento WO01/77057 describe derivados halogenados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
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1 
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incluyendo sus sales y solvatos, en donde
R^{1} es -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-haloalquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}- heterociclilo, o -PO_{3}H_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H y alquilo; y
n es 1 a 6, en donde el compuesto se selecciona de:
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[3-metoxipropionil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(tien-2-ilcarbonil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(5-isoxazolilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil)fenil)-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(4,4,4-trifluorobutanoil)oxi]fenil}but-1-enil)-fenil]prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(metoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(morfolin-4-ilacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(butiriloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil}fenil)prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(2-furoiloxi)fenil]-2-fenil-1-butenil}fenil)-2-propenoico.
Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de la presente invención sustancialmente como se definieron anteriormente con referencia a cualquiera de los Ejemplos.
Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos según la presente invención, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos según la presente invención para el uso como una sustancia terapéutica activa.
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos según la presente invención para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos que se ven afectados por la modulación selectiva de los receptores de estrógenos.
Preferiblemente, el tratamiento o la profilaxis se refiere a la osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios tales como anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC; demencia, neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del miocardio isquémico.
Preferiblemente, el tratamiento o la profilaxis se refiere a trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea, y/o osteoporosis.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto según la presente invención en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos asociados a la modulación selectiva de los receptores de estrógenos.
Preferiblemente, el uso se refiere al tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios tales como anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del miocardio isquémico.
Preferiblemente la enfermedad o el trastorno son trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea u osteoporosis.
Otro aspecto de la presente invención incluye métodos para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos asociados a la modulación selectiva de los receptores de estrógenos, que comprenden la administración de un compuesto de la presente invención.
Preferiblemente el tratamiento o la profilaxis se refiere a la osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios tales como anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del miocardio isquémico, que comprende la administración de un compuesto de la presente invención.
Preferiblemente la enfermedad o el trastorno son trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea u osteoporosis.
Otro aspecto de la presente invención incluye un proceso para producir profármacos de éster de compuesto 1:
2
que incluye acilar anisol con ácido 2-fenilbutanoico, seguido de desmetilación para proporcionar el fenol 8:
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proteger el grupo fenol; tratar el compuesto protegido con un reactivo organometálico, tal como un reactivo de organomagnesio o de litio, seguido de deshidratación para proporcionar el aldehído de fenol 10:
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acilar el aldehído de fenol 10 con un anhídrido o con un cloruro de ácido en presencia de una base para proporcionar el intermedio de éster IV:
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5 
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en donde R^{1} es -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, o -C(O)-cicloalquilo; y tratar el intermedio de éster IV con ácido malónico para proporcionar el profármaco de éster V:
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en donde R^{1} es como se describió anteriormente. Preferiblemente R^{1} es -C(O)-alquilo. Más preferiblemente R^{1} es -C(O)-alquilo C_{1-6}. Más preferiblemente R^{1} es -C(O)-CH_{2}CH_{3}.
Preferiblemente la etapa de acilación de anisol con ácido 2-fenilbutanoico incluye además la acilación catalizada por ácido de anisol con el anhídrido mixto de ácido trifluoroacético y ácido 2-fenilbutanoico, seguido de tratamiento con cloruro de aluminio en un disolvente apropiado.
Preferiblemente la etapa de protección del grupo fenol del fenol 8 incluye además proteger el fenol 8 como un éter de THP 9:
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Más preferiblemente la etapa de tratamiento del compuesto protegido con un reactivo de litio comprende además tratar el éter 9 con [4-(dimetoximetil)fenil]litio o [4-(dietoximetil)fenil]litio, seguido de deshidratación catalizada por ácido.
De forma alternativa, como se describe con más detalle más adelante, la etapa de acilación del aldehído de fenol 10 con un anhídrido o con un cloruro de ácido en presencia de una base para proporcionar el intermedio de éster IV se puede llevar a cabo en su lugar tratando el aldehído de fenol 10 con ácido malónico para proporcionar el intermedio de éster IV.
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Otro aspecto de la presente invención incluye intermedios de fórmula IV:
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en la que R^{1} es -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, o -C(O)-cicloalquilo. Preferiblemente R^{1} es -C(O)-alquilo. Preferiblemente R^{1} es -C(O)-alquilo C_{1-6}. Preferiblemente R^{1} es -C(O)-CH_{2}CH_{3}.
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Descripción detallada de la realización preferida
La presente invención se describe en términos conocidos y apreciados por los expertos en la técnica. Por comodidad de referencia ciertos términos se definen a continuación. El hecho de que ciertos términos se definan, sin embargo, no se debería considerar indicativo de que los términos definidos se usen de una manera necesariamente incoherente con el significado habitual o, de manera alternativa, que cualquier término que no esté definido sea indeterminado o no se use con el significado habitual. Más bien, se cree que todos los términos usados aquí describen la invención de forma que alguien de experiencia habitual pueda apreciar el alcance de la presente invención.
Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente. Los ejemplos de "alquilo" como se usa aquí incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, tert-butilo, isopentilo, n-pentilo, y similares.
Como se usa aquí el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "haloalquilo" se debería interpretar de forma que incluya grupos tales como grupos perfluoroalquilo y similares.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático, que tiene preferiblemente de tres a diez átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente. Los grupos "cicloalquilo" ilustrativos, aunque sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa aquí, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno sustituido opcionalmente, o a un sistema de anillos de benceno sustituidos opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno sustituidos opcionalmente para formar, por ejemplo, sistemas de anillos de antraceno, fenantreno, o naftaleno. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, aunque sin limitación, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, y bifenilo, así como sus derivados sustituidos.
Como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico, o a un sistema de anillos aromáticos bicíclico fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos monocíclicos, que contienen uno o más heteroátomos, tal como uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno, en el que también son sustituciones de heteroátomos permitidas los N-óxidos, óxidos y dióxidos de azufre. Los anillos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente, y se deberían considerar dentro del alcance de la presente invención múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usados aquí incluyen, pero sin limitación, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, y sus versiones sustituidas.
Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o poli-cíclico que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación y que contiene también uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y/o S, que incluyen N-óxidos, óxidos y dióxidos de azufre. Preferiblemente, el anillo tiene de tres a diez miembros y está saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Opcionalmente, como se usa aquí, el heterociclo puede estar sustituido, y están permitidos múltiples grados de sustitución. Tales anillos pueden estar fusionados opcionalmente a uno o más anillo(s) "heterocíclico(s)", anillo(s) heteroarilo, anillo(s) arilo, o anillo(s)
cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno.
Además, como se usa aquí a lo largo de la presente memoria descriptiva, la frase "sustituido opcionalmente", o sus variaciones, denota una sustitución opcional, que incluye múltiples grados de sustitución, con uno o más grupos sustituyentes. La frase no se debería interpretar como duplicativa de las sustituciones descritas y representadas aquí. Los grupos sustituyentes opcionales ejemplares incluyen acilo; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilsulfonilo; alcoxi; ciano; halógeno; haloalquilo; hidroxi; nitro; cicloalquilo, que puede estar sustituido además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; heterociclilo, que puede estar sustituido además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; arilo, que puede estar sustituido además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; heteroarilo, que puede estar sustituido además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; o -CO_{2}H.
Los compuestos de fórmula (I) pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y tales formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la fórmula (I). El polimorfismo puede darse en general como una respuesta a cambios de temperatura, presión, o ambos. El polimorfismo puede resultar también de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la técnica tales como modelos de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos de los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros quirales, o pueden existir de otra manera en forma de estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente/diastereoméricamente. También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I), así como cualquier mezcla suya completamente o parcialmente equilibrada. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores en forma de mezclas con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales atóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido. Las sales representativas incluyen las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, trimetilamonio, valerato, y zinc. Otras sales, que no se consideran farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la fabricación, y se debería considerar que éstas forman un aspecto adicional de la invención.
Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula I, o una sal o un derivado fisiológicamente funcional suyo) y un disolvente. Tales disolventes, para los fines de la invención, no deberían interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación, agua, metanol, etanol, y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol, y ácido acético. Lo más preferiblemente, el disolvente usado es agua.
Como se usa aquí, la expresión "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo suyo. Se puede hacer referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª edición, vol 1: Principles and Practice, que se incorpora aquí como referencia en la medida en que enseña derivados fisiológicamente funcionales.
Cuando se usa en esta memoria, la expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada, por ejemplo, por un investigador o médico. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Para el uso en terapia, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como de sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, se pueden administrar en forma del producto químico bruto. Además, el ingrediente activo se puede presentar en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales son como se describieron anteriormente. El/los vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación, y no ser nocivo(s) para el receptor de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I) o sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores. Por ejemplo, son factores a considerar la edad y el peso del animal, la enfermedad concreta que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración. La cantidad terapéuticamente eficaz debería fijarse en última instancia según el criterio del médico o veterinario que aplica el tratamiento. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de humanos que padecen osteoporosis, en general, debería estar en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más habitualmente, la cantidad eficaz debería estar en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad exacta por día debería ser habitualmente de 70 a 700 mg. Esta cantidad se puede administrar en una única dosis por día o en varias sub-dosis (tales como dos, tres, cuatro, cinco, o más) por día de forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional suyo se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se. Deberían ser apropiadas dosis similares para el tratamiento de otras enfermedades mencionadas aquí que están mediadas por
estrógeno.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosificación unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tales unidades pueden contener, como ejemplo no limitante, 0,5 mg a 1 g de un compuesto de fórmula (I), dependiendo de la enfermedad a tratar, la vía de administración, y la edad, peso, y estado del paciente. Las formulaciones en dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha citado aquí anteriormente, o una fracción apropiada de ella, de un ingrediente activo. Dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más vehículos o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte atóxico oral farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. En general, se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico apropiado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y agentes
colorantes.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo, líquida o en suspensión y encapsulando con gelatina o con algún otro material de recubrimiento apropiado. Se pueden añadir a la mezcla antes de la encapsulación deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o polietilenglicol sólido. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además, si se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, hidratos de carbono naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o triturando, añadiendo un lubricante y disgregante, y presionando para proporcionar comprimidos. Se puede preparar una mezcla de polvo mezclando el compuesto, triturado de forma adecuada, con un diluyente o una base como se describió anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o polivinilpirrolidona, retardantes de disolución, tales como parafina, aceleradores de la absorción tales como una sal cuaternaria y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular por vía húmeda con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzando su paso a través de una criba. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimir siendo el resultado bloques formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir la adherencia a las matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte fluido y se pueden comprimir en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de shellac, un revestimiento de carbohidrato o material polimérico, y un revestimiento de abrillantado de cera. A estos recubrimientos se les pueden añadir colorantes para distinguir diferentes unidades de dosificación.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria, de forma que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes, por ejemplo, disolviendo el compuesto en una solución acuosa de sabor adecuado, mientras los elixires se preparan por medio del uso de un vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones se pueden formular en general dispersando el compuesto en un vehículo atóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxi etilen sorbitol, conservantes; aditivos aromatizantes tales como aceite de menta, o edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales; y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular las formulaciones de dosificación unitaria para administración por vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo recubriendo el material en forma de partículas con polímeros, ceras o similares, o incluyéndolo en los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos seleccionados. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina substituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco; por ejemplo, ácido poliláctico, poli-\varepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el parche mediante iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), incorporado aquí como referencia con respecto a tales sistemas de administración.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se pueden aplicar en forma de una pomada o crema. Cuando se formula como una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base para pomadas parafínica o miscible con agua. De manera alternativa, se puede formular el ingrediente activo en una crema con una base para cremas de aceite en agua o con una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas al ojo incluyen los colirios en los que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen tabletas, pastillas y
colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras. El polvo se administra de la misma manera en la que se toma rapé, es decir, mediante inhalación rápida a través de la fosa nasal desde un recipiente para el polvo que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las cuales el vehículo es un líquido, para administración como pulverizaciones nasales o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación incluyen vahos o polvos de partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como formulaciones de óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o aerosoles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esterilizadas, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyecciones improvisadas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades descritas aquí. Por ejemplo, en la terapia de la osteoporosis, se prevé la combinación con otros agentes terapéuticos para la osteoporosis. Las terapias de combinación para la osteoporosis según la presente invención comprenden así la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional suyo, y el uso de al menos otro método de tratamiento de la osteoporosis. Preferiblemente, las terapias de combinación según la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional suyo, y al menos otro agente de tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo, un agente estimulador de la formación de hueso. El/los compuesto(s) de fórmula (I) y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración se puede dar de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del o de los compuestos de fórmula (I) y los demás agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los horarios relativos de administración se elegirán de manera que se produzca el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales con otros agentes de tratamiento de la osteoporosis puede ser en combinación mediante la administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye cada compuesto; o (2) composiciones farmacéuticas distintas cada una de las cuales incluye uno de los compuestos. De forma alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera secuencial, en la que se administra primero un agente de tratamiento y el/los otro(s) posteriormente, o viceversa. Tal administración secuencial puede ser cercana o lejana en el
tiempo.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades descritas aquí. Por ejemplo, con respecto al uso de los compuestos de la presente invención en la prevención de la masa, densidad o crecimiento óseo reducido, se puede dar una combinación con otros agentes terapéuticos anabólicos o para la osteoporosis. Como ejemplo, las terapias de combinación para la osteoporosis según la presente invención comprenderían así la administración de al menos un compuesto de la presente invención o de una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional suyo, y el uso de al menos otra terapia para la osteoporosis. Como ejemplo adicional, las terapias de combinación según la presente invención incluyen la administración de al menos un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional suyo, y al menos otro agente de tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo, un agente anti-resorción ósea. El/los compuesto(s) de la presente invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración se puede dar de manera simultánea o secuencial, en cualquier orden. La cantidad de el/los compuesto(s) y de el/los agente(s) y los horarios relativos de administración se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención, que incluye sus sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante la administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye cada compuesto; o (2) composiciones farmacéuticas distintas cada una de las cuales incluye uno de los compuestos. De forma alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera secuencial, en la que se administra primero un agente de tratamiento y el segundo posteriormente, o viceversa. Tal administración secuencial puede ser cercana o lejana en el tiempo.
Como se ha indicado, un agente de tratamiento de la osteoporosis adicional potencial es un agente estimulador de la formación de hueso (anabólico). Los agentes estimuladores de la formación de hueso pueden conducir a incrementos de parámetros tales como la densidad del mineral óseo, que son mayores que los que se pueden alcanzar con agentes anti-resorción. En algunos casos, tales agentes anabólicos pueden incrementar la conectividad trabecular, lo que conduce a una integridad estructural mayor del hueso.
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Otras combinaciones terapéuticas potenciales incluyen los compuestos de la presente invención combinados con otros compuestos de la presente invención, agentes promotores del crecimiento, secretagogos de la hormona del crecimiento, factor de liberación de la hormona del crecimiento, y sus análogos, hormona del crecimiento y sus análogos, somatomedinas, agonistas \alpha-adrenérgicos, agonistas de serotonina 5-HT_{D}, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, inhibidores de 5-\alpha-reductasa, inhibidores de aromatasa, inhibidores de GnRH, hormona paratiroidea, bisfosfonatos, estrógeno, testosterona, SERMs, agonistas de los receptores de progesterona, y/o con otros moduladores de los receptores nucleares de hormonas.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de una diversidad de trastornos y enfermedades y, como tales, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con una diversidad de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento o la profilaxis de esos trastornos o enfermedades. Los ejemplos no limitantes incluyen las combinaciones de la presente invención con agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, agentes antiinflamatorios, agentes ansiolíticos, antidepresivos, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes antitrombóticos y agentes trombolíticos, glucósidos cardíacos, agentes de disminución de colesterol o lípidos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de quinasas, moléculas similares a hormonas tiroideas, agentes anabólicos, terapias virales, terapias de trastornos cognitivos, terapias de trastornos del sueño, terapias de disfunciones sexuales, anticonceptivos, agentes citotóxicos, radioterapia, agentes antiproliferativos, y agentes antitumorales. Además, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con complementos nutricionales tales como aminoácidos, triglicéridos, vitaminas, minerales, creatina, ácido lipoico, carnitina, o coenzima Q10.
Un aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento o la profilaxis de una diversidad de trastornos que incluyen, aunque sin limitación, osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del miocardio
isquémico.
En particular, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles, solos o en combinación con otros agentes, en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea, y el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis.
Los compuestos de esta invención se pueden producir mediante una diversidad de métodos. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se muestran a continuación y luego los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.
En todos los ejemplos descritos a continuación, se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la síntesis química. Los grupos protectores se manipulan según métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado aquí como referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son evidentes para los expertos en la técnica. La selección de procesos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán coherentes con la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Los especialistas en la técnica reconocerán la existencia de un estereocentro en los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles, e incluye no solamente los compuestos racémicos, sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto en forma de un único enantiómero, se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica, mediante resolución del producto final o de cualquier intermedio conveniente, o mediante métodos cromatográficos quirales conocidos en la técnica. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida, puede realizarse mediante cualquier método conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado como referencia con respecto a la estereoquímica.
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Sección experimental Abreviaturas
Como se usan en este documento, los símbolos y convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Específicamente, en los ejemplos, y a lo largo de toda la memoria descriptiva, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
g (gramos);
mg (miligramos);
L (litros);
ml (mililitros);
M (molar);
mM (milimolar);
Hz (Hertz);
MHz (megaherzios);
mol (moles);
mmol (milimoles);
RT (temperatura ambiente);
h (horas);
min (minutos);
TLC (cromatografía en capa fina);
m.p. (punto de fusión);
RP (fase inversa);
T_{r} (tiempo de retención);
d (días);
mm (milímetro)
SiO_{2} (sílice);
TFA (ácido trifluoroacético);
LiCl (cloruro de litio)
Et_{3}N (trietilamina);
THF (tetrahidrofurano);
TFAA (anhídrido trifluoroacético);
CD_{3}OD (metanol deuterado);
CDCl_{3} (cloroformo deuterado);
DMSO (dimetilsulfóxido);
EtOAc (acetato de etilo);
CHCl_{3} (cloroformo);
HCl (ácido clorhídrico);
Ac (acetilo);
DMF (N,N-dimetilformamida);
Me (metilo);
Cs_{2}CO_{3} (carbonato de cesio);
EtOH (etanol);
t-BuOH (alcohol tert-butílico)
i-PrOH (alcohol isopropílico)
Et (etilo);
tBu (tert-butilo);
MeOH (metanol);
CH_{2}Cl_{2} (diclorometano);
MgSO_{4} (sulfato magnésico);
CH_{3}CN (acetonitrilo);
K_{2}CO_{3} (carbonato potásico);
EtOAc (acetato de etilo);
POCl_{3} (oxicloruro de fósforo);
Et_{2}O (éter dietílico);
Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico);
nBuLi (butil-litio);
NaH (hidruro sódico);
Nal (yoduro sódico);
NaOH (hidróxido sódico);
BBr_{3} (tribromuro de boro);
NH_{4}Cl (cloruro amónico);
NaHCO_{3} (bicarbonato sódico);
AlCl_{3} (cloruro de aluminio);
CaCl_{2} (cloruro cálcico);
MTBE (metil tert-butil éter);
DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno);
LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas);
HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento);
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A menos que se indique de otra manera, los reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. A menos que se indique de otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, y todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados).
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas prerrevestidas de gel de sílice 60 F_{254}. La detección se llevó a cabo mediante exposición a luz UV (254 nm). La cromatografía en columna por desorción súbita se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice 60. Se llevó a cabo HPLC analítica y preparativa en fase inversa mediante el uso de columnas C18 y gradientes de CH_{3}CN:H_{2}O con un 0,1% de TFA como modificador.
La pureza y la caracterización del compuesto se determinaron mediante ^{1}H-NMR, cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), análisis de combustión (elemental), HPLC, y punto de fusión. Se halló que los compuestos de fórmula general I tenían típicamente purezas de > 90%.
Los espectros de ^{1}H NMR se registraron en instrumentos Varian INOVA-300 y Varian INOVA-400. Se registraron los espectros de ^{31}PNMR. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen las multiplicidades aparentes y se designan s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), q (cuarteto), h (hepteto), m (multiplete), o br (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (MS) se obtuvieron en instrumentos Micromass ZQ, Micromass ZMD, Micromass QuattroMicro, y Micromass GCT de Micromass Ltd., Altricham, R.U., mediante el uso de ionización química a presión atmosférica (APCI) o ionización por electronebulización (ESI).
Los análisis de combustión fueron llevados a cabo por Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, Georgia).
Los puntos de fusión se registraron en tubos capilares abiertos y están sin corregir.
Los números en negrita hacen referencia a los compuestos representados en los siguientes esquemas. Los compuestos de Fórmula I se prepararon según los Esquemas representativos 1-9, que se presentan a continuación. Los compuestos, que se pueden preparar según estos esquemas, no deberían estar limitados por los compuestos ejemplares contenidos en los esquemas o por cualquier sustituyente particular ejemplificado en los esquemas. Más bien, todos se deberían considerar ilustrativos.
No se ha informado de una síntesis selectiva de ácido (2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoico (1) (también denominado Z-7604). En su lugar, Weatherman (Chem. and Biol. (2001) 8,427-436) aisló este material (calificado ahí como "isómero Z indeseado") mediante cristalización fraccionada de una mezcla de los isómeros E y Z. Weatherman (Id.) informó de una afinidad de unión de 1 para los subtipos de receptores de estrógenos alfa y beta de un 2% y 1% de la del estradiol, respectivamente.
Como se describe aquí, el compuesto 1 se puede preparar como se ilustra en el Esquema 1. La acilación de Friedel-Crafts entre cloruro de 2-fenilbutanoilo (II) y anisol proporciona la arilcetona 2.
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Esquema 1
Preparación del Compuesto 1 
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9 
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Para las condiciones de reacción de Friedel-Crafts, véase Friedel-Crafts and Related Reactions, G. A. Olah, ed., Vol 3, Pt 1, págs. 1-382, J. Wiley and Sons, Nueva York (1964); G. A. Olah, Friedel-Crafts Chemistry, Wiley Interscience, Nueva York, (1973); y Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, cada uno de ellos incorporado aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. La adición del reactivo de Grignard de 1-bromo-4-(dietoximetil)benceno a la arilcetona 2 proporcionó el carbinol terciario 3 que se deshidrató posteriormente tras el tratamiento con ácido clorhídrico para proporcionar el aldehído 4 en forma de una mezcla isomérica Z:E 2:1 (para una definición de los isómeros Z y E, véase: Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13, incorporado aquí como referencia). La condensación de (dietoxifosforil)acetato de etilo con el aldehído 4 mediante el uso de las condiciones descritas por Wadsworth y Emmons (Wadsworth y Emmons, Org. Syn. (1965), 45, 44, incorporado aquí como referencia) proporcionó el éster de etilo 5. La saponificación de 5 con NaOH/EtOH proporcionó el ácido carboxílico 6. La conversión de 6 a 1 se llevó a cabo mediante tratamiento con BBr_{3}.
Como se describe con más detalle más adelante, a pesar de haber sido informado previamente como un subproducto indeseado, el compuesto 1 exhibe un pKi apropiado para ER-\alpha y ER-\beta. Como se indicó, sin embargo, el compuesto 1 no tiene las características apropiadas para un agente farmacéutico comercializable. Por ejemplo, el compuesto 1 es escasamente biodisponible. Los profármacos de 1 descritos aquí superan las deficiencias del compuesto original 1 y proporcionan un perfil farmacéutico adecuado.
Los profármacos descritos aquí se prepararon mediante varios métodos descritos en los Esquemas más adelante. Los profármacos de éster se pueden preparar como se describe en el Esquema 2 (Método A) comenzando a partir de ácido 2-fenilbutanoico (III). La acilación de Friedel-Crafts de anisol con III (Ace, K.W., Org. Proc. Res. & Dev. (2001) 5, 479, incorporado aquí como referencia), seguido de la eliminación del éter metílico con AlCl_{3}, proporcionó el fenol 8. Tras la protección del grupo fenol de 8 en forma de un éter de THP (Bandgar, Monatsh. Chem. (2003) 134, 425-428, incorporado aquí como referencia), en donde los reactivos preferidos incluyen un ácido apropiado con un disolvente apropiado, tal como p-TSOH con CH_{2}Cl_{2}, CaCl_{2} con CH_{2}Cl_{2} o EDC, o HCl anhidro con heptano, el compuesto 9 se trató con [4-(dialcoximetil)fenil]litio (generado a partir de 1-bromo-4-(dialcoximetil)benceno, tal como el dimetilacetal o dietilacetal de 4-bromobenzaldehído, y nBuLi), seguido de deshidratación catalizada por ácido para proporcionar el aldehído de fenol 10. Los intermedios de éster IV se prepararon mediante la acilación de 10 con un anhídrido o cloruro de ácido en presencia de una base de amina terciaria tal como Et_{3}N. El ácido acrílico V se generó mediante el uso de condiciones de reacción de Knoevenagel estándar (G. Jones, Org. Reactions (1967) 15, 204, incorporado aquí como referencia).
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Esquema 2
Preparación de profármacos del éster de Compuesto 1 - Método A 
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10 
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Como se ilustra en el Esquema 2a, el aldehído de fenol 10 se puede convertir alternativamente en el intermedio IV mediante el uso de ácido malónico, piridina, y una cantidad catalítica de morfolina, como se describió anteriormente (G. Jones, Org. Reactions (1967) 15, 204, incorporado aquí como referencia):
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Esquema 2a
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11 
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Los profármacos se prepararon también mediante acilación de 1 como se describe en el Esquema 3 (Método B). El anhídrido intermedio VI se descompuso mediante tratamiento con base acuosa para producir los ésteres de fenol
V.
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Esquema 3
Preparación de profármacos de éster de Compuesto 1 - Método B 
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12 
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Como se muestra en el Esquema 4, los profármacos de éster V se prepararon también mediante la acilación del éster de tert-butilo 12, seguido de la eliminación del grupo tert-butilo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) en CH_{2}Cl_{2} (Greene, T. en Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley Interscience: Nueva York, (1981), pág. 168, incorporado aquí como referencia como se indica). Las reacciones de acilación del Esquema 4 se llevan a cabo típicamente en un disolvente aprótico tal como THF, CH_{3}CN, DMF o en un disolvente clorado tal como CH_{2}Cl_{2} o CHCl_{3}. Además, se prefiere la presencia de un compuesto capaz de actuar como una base, tal como Et_{3}N, piridina o NaHCO_{3} para obtener rendimientos suficientes de los productos de acoplamiento.
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Esquema 4
Preparación de profármacos de éster de Compuesto 1 - Método C 
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13 
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Los profármacos de éster V se prepararon también a partir de 1 por medio de un procedimiento en dos etapas (Esquema 5) que implicaba la acilación de un éster de sililo intermedio (30), seguido de la descomposición tras tratamiento acuoso. Se ha descrito el uso de ésteres de sililo como grupos protectores (Greene, T. en Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley Interscience: Nueva York, (1981), pág. 179, incorporado aquí como referencia como se indica).
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Esquema 5
Preparación de profármacos de éster de Compuesto 1 - Método D 
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Los profármacos de éster VIII derivados de glicocola sustituidos se prepararon a partir de 1 según los métodos descritos en el Esquema 6. La acilación de 1 con cloruro de cloroacetilo proporcionó el \alpha-haloéster 32. Los profármacos VIII deseados se generaron mediante reacción del compuesto 32 con una amina secundaria en presencia de
NaI.
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Esquema 6
Preparación de profármacos de éster de glicocola sustituidos 
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15 
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Se preparó un profármaco de fosfato de 1 como se describe en el Esquema 7. El tratamiento de éster de t-butilo 12 con POCl_{3} seguido de hidrólisis acuosa proporcionó el éster de fosfato intermedio 36. La acidólisis del intermedio 36 con TFA como se describió previamente proporcionó el profármaco de fosfato 35 deseado.
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Esquema 7
Preparación de un profármaco de fosfato de Compuesto 1 
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Ciertos profármacos de carbonato IX sustituidos se prepararon a partir de 1 como se muestra en el Esquema 8. La reacción del intermedio de éster de p-nitrofenilo 38 con un alcohol en presencia de una base de amina terciaria adecuada tal como Et_{3}N, seguido de la eliminación estándar del éster de t-butilo con TFA proporcionó IX.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 8
Preparación de profármacos de carbonato de Compuesto 1
(Método A) 
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17 
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De forma alternativa, se prepararon profármacos de carbonato de 1, como se describe en el Esquema 9, mediante reacción de 12 con un cloroformato de alquilo o arilo en presencia de Et_{3}N, seguido de eliminación estándar del éster de t-butilo con TFA para producir IX.
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Esquema 9
Preparación de profármacos de carbonato de Compuesto 1
(Método B) 
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Ejemplos
Los Ejemplos específicos siguientes se incluyen como ilustraciones, y no se deben considerar limitantes del alcance de la presente invención.
Ejemplo de Referencia 1 (1)
19
Etapa 1
1-(4-Metoxifenil)-2-fenilbutan-1-ona (2)
Se disolvió cloruro de 2-fenilbutirilo (50,0 mL, 299 mmol) en anisol (75 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió AlCl_{3} (40,377 g, 303 mmol) por partes y la mezcla resultante se dejó calentar a RT y después se agitó durante 2 h. Se añadió hielo por partes, seguido de H_{2}O (100 mL). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se destiló para eliminar el anisol restante (1 mm de Hg, 40-55ºC) para proporcionar 2 (77,27 g, 100%) en forma de un aceite marrón. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,85 (dq, 1H), 2,18 (dq, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,95 (d, J= 5,0 Hz, 2H).
Etapa 2
1-[4-(Dietoximetil)fenil]-1-(4-metoxifenil)-2-fenilbutan-1-ol (3)
Se calentaron virutas de magnesio (9,64 g, 397 mmol) a 160ºC en vacío durante 2 horas, después se enfriaron a RT en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (400 mL), seguido de la adición por partes de dietilacetal de 4-bromobenzaldehído (80,0 mL, 393 mmol). La mezcla se calentó con una pistola de aire caliente para iniciar la reacción, después se dejó agitar a RT (mientras se sometía a reflujo suave) durante 90 min. La disolución roja oscura resultante se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución de 2 (77,27 g, 304 mmol) en THF (50 mL). La mezcla se agitó a RT durante 3 horas. Se añadió NH_{4}Cl saturado acuoso (150 mL) y H_{2}O (150 mL) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para proporcionar 3 en forma de un aceite amarillo claro que se utilizó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,77 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,52 - 3,65 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,12 (m, 6H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Etapa 3
4-[1-(4-Metoxifenil)-2-fenilbut-1-enil]benzaldehído (4)
Se cargó una disolución de compuesto 3 (163,09 g, 375 mmol) en EtOH (750 mL) con HCl acuoso concentrado (150 mL) y la disolución resultante se calentó a 80ºC durante 90 min. La disolución se dejó enfriar a RT y después se concentró hasta la capa acuosa. Se añadió H_{2}O (500 mL) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron para proporcionar 4 (119,78 g, 93% en 2 etapas) en forma de un aceite marrón (mezcla 3:1 de isómeros Z:E). La mezcla se utilizó sin purificación adicional. Isómero Z: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,21 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,02 (s, 1H). Isómero E: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 2,52 (q, 7,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,0-8-7,21 (m, 7H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H).
Etapa 4
(2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-Metoxifenil)-2-fenilbuten-1-enil]fenil}prop-2-enoato de etilo (5)
El compuesto 4 se disolvió en CH_{3}CN (700 mL) y se añadió fosfonoacetato de trietilo (88,5 mL, 446 mmol), seguido de LiCl (29,794 g, 703 mmol) y DBU (60,0 mL, 401 mmol). La mezcla se dejó agitar a RT durante 90 minutos y después se concentró. Se añadió H_{2}O (500 mL) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se recristalizó a partir de hexanos para proporcionar 5 (39,80 g, 32%) en forma de agujas de color amarillo pálido en una proporción 98:2 de isómeros Z:E. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,47 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11-7,20 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
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Etapa 5
Ácido (2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-metoxifenil)-2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoico (6)
El compuesto 5 (39,80 g, 96,5 mmol) se disolvió en EtOH (300 mL) y THF (300 mL). Se añadió NaOH acuoso 1 M (250 mL, 250 mmol) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y después se acidificó hasta pH 2 con HCl ac. 6 N. Se añadió H_{2}O (750 mL) y CH_{2}Cl_{2} (500 mL) y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, 6 (39,34 g, 100%), en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,48 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,46 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,12 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
Etapa 6
Ácido (2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoico (1, Compuesto 1)
Se disolvió compuesto 6 (10,30 g, 26,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 mL) y se enfrió a 0ºC en N_{2}. Se añadió BBr_{3} (7,50 mL, 79,3 mmol) gota a gota y la disolución resultante se dejó agitar a 0ºC durante 2 h. Se añadió cuidadosamente i-ProH (50 mL). La mezcla se dejó reposar a RT durante 30 min, durante cuyo tiempo se formó un precipitado. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título 1 (3,88 g, 39%), en forma de un sólido amarillo pálido; m.p. 263-265ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,10 (m, 3H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,57 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,12 (s, 1H), 12,36 (s ancho, 1H); MS m/z 371 (M + H)^{+}; Anal. calculado para C_{25}H_{22}NO_{3}\cdot0,62H_{2}O: C, 78,68; H, 6,14; encontrado: C, 78,68; H, 6,02.
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Ejemplo 2
7, Preparación de profármacos de éster - Método A
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Etapa 1
1-(4-Hidroxifenil)-2-fenilbutan-1-ona (8)
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5,0 L con 164,2 (1,00 mol) de ácido (\pm)-2-fenilbutírico (III) y 110,3 g (1,02 mol) de anisol y tolueno anhidro (575 mL), y se agitó hasta que se disolvió. La disolución resultante se enfrió a 10ºC y se añadieron 367,5 g (1,75 mol) de TFA de forma que la temperatura no se elevó por encima de 15ºC. La disolución se calentó a 35ºC durante 1 h y después a 40ºC durante 72 h. La disolución se enfrió a 20ºC y se añadió tolueno (1300 mL), seguido de NaOH 2 N (1,80 mol) con refrigeración externa y agitación vigorosa a una velocidad tal que la temperatura de la reacción no se elevó por encima de 35ºC. La mezcla se agitó durante 1 h y después se ajustó el pH a 10 mediante la adición de NaOH 2 N. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica superior se lavó con H_{2}O (900 mL). La capa acuosa se eliminó y la capa de tolueno se concentró hasta \sim1000 mL por medio de destilación atmosférica. Esta disolución se añadió después rápidamente a una mezcla agitada de 266,7 g de AlCl_{3} (2,00 mol) y tolueno anhidro (900 mL) a 70ºC. La disolución se agitó a 70ºC durante 1 h, se enfrió a 15ºC, y después se añadió a agua (1000 mL, 15ºC) con refrigeración de forma que la temperatura no excedió los 40ºC. Después de la adición completa y la refrigeración a 25ºC, se añadió EtOAc (900 mL) y después se agitó durante 5 minutos. La capa acuosa inferior se eliminó y la capa orgánica se lavó con agua (1000 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida (\sim60ºC) hasta \sim1000 mL. La disolución se enfrió después a 50ºC y se añadieron hexanos (660 mL) a la vez que se mantenía la temperatura interna de >50ºC. La disolución se enfrió después lentamente hasta 10ºC, durante cuyo tiempo se produjo una cristalización. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales y se filtró a través de un embudo de vidrio fritado medio, y la torta de filtración se lavó con hexanos en frío (330 mL). El material se secó hasta un peso constante en una estufa de vacío a 40ºC para proporcionar 183,1 g (76%) de 8 en forma de un sólido cremoso; mp 127-129ºC; ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,69 (h, J = 7,2 Hz, 1H), 2,04 (h, J = 7,2 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,33 (m, 5H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,32 (s, 1H).
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Etapa 2
2-Fenil-1-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil]butan-1-ona (9)
Una mezcla de compuesto 8 (908 g, 3,78 mol) en 1,2-dicloroetano (6,36 L) agitada a 30ºC se trató con dihidropirano (1590 g, 18,9 mol) en una única porción. La disolución resultante se trató con CaCl_{2} (83,8 g, 0,76 mmol) en una sola porción y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el sólido se lavó con 1,2-dicloroetano (2 x 900 mL). El filtrado se concentró mediante destilación hasta aproximadamente 5 L y se añadió heptano (9 L). La disolución de reacción se concentró de nuevo mediante destilación hasta aproximadamente 7 L y después se enfrió lentamente y se mantuvo a 5ºC durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con heptano (2 x 1,8 L) y se secaron en vacío a 40ºC para proporcionar 1134 g (93%) de 9 en forma de un sólido. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49-1,83 (m, 8H), 2,03 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 3,49-3,66 (m, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 3
4-[(1Z)-1-(4-Hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]benzaldehído (10)
Se cargó un matraz de tres bocas, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y una entrada de nitrógeno, con dietilacetal de 4-bromobenzaldehído (800 g, 2,47 mol) y THF (7,2 L). El contenido se enfrió a -65ºC y se trató con una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (1,23, 3,08 mol) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura <-65ºC. La disolución se trató después con una disolución de 9 (800 g, 2,47 mol) en THF (2,4 L) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura <-65ºC. La disolución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 1 h. A 20ºC la reacción se paró mediante la adición de una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (4 L), seguido de EtOAc (4 L). Después de mezclar bien, se separó la capa acuosa inferior y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 4 L). La capa orgánica se evaporó a presión reducida hasta aproximadamente 4 L. Se añadió tert-BuOH (8 L) y se continuó con la evaporación hasta un volumen de aproximadamente 4 L. La disolución se calentó a 65ºC y se trató con HCl acuoso 3 N (80 mL), y se mantuvo a 65ºC durante aproximadamente 1 h. La disolución de reacción se diluyó con heptano (8 L) y después se enfrió lentamente hasta 5ºC y se mantuvo durante 1 h. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con heptano (2 x 1,5 L), y se secaron en vacío a 40ºC para proporcionar 511 g de 10 (63%) en forma de una mezcla 98:2 de isómeros Z:E. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,33 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,25 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
Etapa 4
Propionato de 4-[(1Z)-1-(4-formilfenil)-2-fenilbut-1-enil]fenilo (11)
A una mezcla agitada de 10 (28,9 g, 85,2 mmol) en EtOAc (200 mL) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Et_{3}N (9,49 g, 94,0 mmol) a 25ºC. La disolución resultante se trató con una disolución de anhídrido propiónico (12,2 g, 93,8 mmol) en EtOAc (25 mL) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla resultante se dejó agitar a 60ºC durante 5 h. La mezcla rápidamente agitada se paró mediante la adición de H_{2}O (125 mL) y después se eliminó la fase acuosa inferior. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 125 mL) y después se evaporó a presión reducida hasta 100 mL. Se añadió heptano (330 mL) y la mezcla de reacción se destiló hasta aproximadamente 200 mL a una temperatura de reflujo de 90ºC. La reacción se enfrió a \sim50ºC y se diluyó con MTBE (25 mL) y después se enfrió lentamente hasta 10-15ºC y se mantuvo durante 1 h. El producto se filtró, se lavó con heptano (2 x 50 mL) y después se secó en vacío a 40ºC para proporcionar 29,48 g (90%) de 11 en forma de un sólido blanco. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11-7,21 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,99 (s, 1H).
Etapa 5
Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico (7)
A una mezcla de 11 (20,0 g, 52 mmol) y ácido malónico (8,10 g, 100 mmol) se le añadió, secuencialmente, CH_{3}CN (100 mL), piridina (2,1 mL, 30 mmol) y morfolina (0,09 mL, 1,0 mmol). La mezcla se calentó después a reflujo y se destiló el disolvente. El volumen de la reacción se mantuvo constante mediante la adición de CH_{3}CN nuevo hasta que se destilaron \sim30 volúmenes de disolvente. La reacción se enfrió después hasta 5ºC y se añadió una disolución de ácido acético (2,08 mL, 36 mmol) en CH_{3}CN (20 mL). El sólido precipitado se filtró, se lavó con CH_{3}CN frío (40 mmol) y H_{2}O (40 mL) y después se formó una suspensión espesa en heptano (150 mL) durante la noche a 35ºC. El sólido se filtró, se lavó con heptano (40 mL) y se secó durante la noche en vacío para proporcionar 17,8 g (80%) del compuesto del título 7 en forma de un sólido blanco. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,26 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06-7,18 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H); MS, m/z 485 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 3
7, Preparación de profármacos de éster - Método B 
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21 
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Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico (7)
A una disolución agitada del fenol 1 (1,0 g, 2,7 mmol) y Et_{3}N (1,0 mL, 7,3 mmol) en THF (20 mL) a 5ºC se le añadió, a lo largo de 30 min, una disolución de cloruro de propionilo (0,59 mL, 6,7 mmol) en THF (10 mL). Después de agitar a 5ºC durante 1 h, se añadió H_{2}O (30 mL) y se continuó con la agitación durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (60 mL), las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 40 mL) y se concentró hasta proporcionar un aceite. El aceite se suspendió en THF nuevo (60 mL), seguido de H_{2}O (20 mL) y NaHCO_{3} saturado (20 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (20 mL) seguido de H_{2}O (30 mL) y las capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta proporcionar un sólido. Este sólido se agitó, en forma de una suspensión, en un 20% (v/v) de Et_{2}O en hexano (15 mL) durante 2 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó para proporcionar el compuesto del título, 7, en forma de un sólido amarillo pálido (738 mg, 64%); m.p. 158-160ºC; ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,35 (ancho, 1H); MS m/z, 449 (M + Na)^{+}, 425 (M - H)^{-}; Anal. calculado para C_{26}H_{26}O_{4}: C, 78,85; H, 6,15; encontrado: C, 78,89: H,
6,22.
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Ejemplo de Referencia 4 (12)
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22 
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Etapa 1
1-Bromo-4-(metoximetoxi)benceno (13)
A una suspensión de un 60% de NaH en aceite mineral (12,7 g, 31,8 mmol) en THF anhidro (300 mL) a 0ºC se le añadió 4-bromofenol (50,0 g, 28,9 mmol) disuelto en THF (100 mL) gota a gota a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, y se añadió clorometilmetil éter (24,8 mL, 32,6 mmol) disuelto en THF (30 mL) gota a gota a lo largo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. Se añadió H_{2}O (250 mL), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x 250 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron con MgSO_{4}, y se concentraron. El residuo se destiló en vacío para proporcionar 57,6 g (92%) de 13 en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,33 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Etapa 2
N-Metoxi-N-metil-2-fenilbutanamida (14)
A una disolución agitada de piridina (33,1 mL, 40,9 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (26,0 g, 26,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (300 mL) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de 2-fenilbutirilo (37,4 g, 20,5 mmol) disuelto en THF (100 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. Se añadió H_{2}O (300 mL), y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 mL). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con un 5% de HCl acuoso (300 mL), un 5% de NaHCO_{3} acuoso (300 mL), H_{2}O (300 mL), y salmuera (300 mL). La mezcla se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró para proporcionar 41,6 g (98%) de 14 en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. ^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,74 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 2,08 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,88 (s ancho, 1H), 7,19 - 7,33 (m, 5H).
Etapa 3
1-[4-(Metoximetoxi)fenil]-2-fenilbutan-1-ona (15)
A una disolución agitada de 13 (99,0 g, 0,46 mol) en THF anhidro (750 mL) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 310 mL, 0,50 mol) gota a gota a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota 14 (90,1 g, 0,43 mol) disuelto en THF (500 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h y después se calentó lentamente hasta 0ºC. Se añadió H_{2}O (500 mL) y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con Et_{2}O (3 x 500 mL) y los extractos combinados se lavaron con agua (500 mL) y salmuera (500 mL). La mezcla se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos para proporcionar 97,6 g (80%) de 15 en forma de agujas blancas. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,68 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 2,03 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 4,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 4H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Etapa 4
1-[4-(Dietoximetil)fenil]-1-[4-(metoximetoxi)fenil]-2-fenilbutan-1-ol (16)
A una disolución agitada de dietilacetal de 4-bromobenzaldehído (107 g, 0,41 mol) en THF anhidro (750 mL) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 268 mL, 0,43 mol) gota a gota a -78ºC. Después de agitar durante 1 h a -78ºC, se añadió mediante una cánula por partes una disolución de 15 (97,6 g, 0,34 mol) en THF (750 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante la noche a RT, se añadió H_{2}O (500 mL), y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con Et_{2}O (3 x 500 mL) y los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (500 mL) y salmuera (500 mL). La mezcla se secó con MgSO_{4} y se concentró para proporcionar 194 g de 16 que se usó sin purificación adicional. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,58 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (m, 6H), 1,52 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,40-3,65 (m, 5H), 4,98 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96-7,06 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 5
4-[(1Z)-1-(4-Hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]benzaldehído (10)
A una disolución de 16 (194 g, 0,42 mol) en EtOH (1,25 L) se le añadió HCl 12 M (250 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta RT, y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió H_{2}O (750 mL) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 500 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron con H_{2}O (750 mL), salmuera (750 mL), y se secaron con MgSO_{4}. La concentración, seguida por recristalización a partir de hexanos, proporcionó 52,8 g (38%) de 10 en forma de un sólido blanco. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,33 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,23 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
Etapa 6
(2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-Hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoato de tert-butilo (12)
A una disolución agitada de (tert-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (5,19 g, 13,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se le añadió 10 (2,29 g, 7,0 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. Se añadió gel de sílice (12,0 g), y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. La cromatografía por desorción súbita (20:1 a 4:1 de hexano:EtOAc), seguido de la recristalización (hexano/EtOAc) proporcionó 2,0 g (67%) de 12 en forma de un sólido blanco. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07-7,20 (m, 7H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H); MS, m/z, 425 (M - H)^{-}
Este material estaba contaminado con hasta un 25% del isómero E indeseado, (2E)-3-{4-[(1E)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoato de tert-butilo (17). ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06-7,17 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 16 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H). Se preparó compuesto 12 (isómero Z) puro (>95% mediante HPLC) mediante recristalización a partir de EtOAc o mediante separación por RP-HPLC con el uso de una columna Luna C18 (150 x 21,2 mm, tamaño de partículas de 5 \mu) con 77:33 de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) durante 20 min a un caudal de 20 mL/min (Tr = 15,08 min).
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Procedimiento representativo para la preparación de profármacos de 1 a partir de éster de t-butilo 12 y cloruros de ácido (Método C)
Ejemplo de Referencia 5 (1B)
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23 
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Etapa 1
Benzoato de 4-((1Z)-1-{4-[(1E)-3-tert-butoxi-3-oxoprop-1-enil]fenil)-2-fenilbut-1-enil)fenilo (19)
A una disolución de 12 (100 mg, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se le añadió Et_{3}N (0,13 mL, 0,94 mmol), seguido de la adición de cloruro de benzoilo (35 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La disolución se lavó con H_{2}O (5 mL) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar un sólido marrón. Este sólido se purificó después mediante cromatografía (sílice, 1:4 de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 19 en forma de un sólido blanco (80 mg, 67%). ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 3H), 7,17-7,22 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J=16 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H).
Etapa 2
Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(benzoiloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil}fenil)prop-2-enóico (18)
Se disolvió Compuesto 19 en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió TFA (5 mL, 65 mmol) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 h. La reacción se concentró a RT y se secó en vacío alto para proporcionar el compuesto del título, 18, en forma de un sólido blanco (53 mg, 74%). ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,16-7,20 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,66-7,71 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,2 (s ancho, 1H); MS, m/z, 473 (M - H)^{-}.
Los siguientes profármacos de éster se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el éster de benzoato 18:
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Ejemplo de Referencia 6 (20)
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24
Ácido (2E)-3-(4-[(1Z)-1-[4-(acetiloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil}fenil)prop-2-enoico (20)
Se preparó a partir de 12 y cloruro de acetilo. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J =16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS, m/z, 411 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 7 (7)
25
Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico (7)
Se preparó a partir de 12 y cloruro de propanoilo. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 2,37 (q, 2H), 2,42 (q, 2H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS, m/z, 425 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 8 (21)
26
Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(butiriloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil}fenil)prop-2-enoico (21)
Se preparó a partir de 12 y cloruro de butanoilo. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,46 (q, 2H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS, m/z, 439 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 9 (22)
27
Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(2-furoiloxi)fenil]-2-fenil-1-butenil}fenil)-2-propenoico (22)
Se preparó a partir de 12 y cloruro de 2-furoilo. Sólido blanquecino; m.p. 170-172ºC; ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,4, 1,5 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10-7,23 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,05 (s ancho, 1H), 12,35 (s ancho, 1H); MS, m/z 465 (M + 1)^{+}; Anal. calculado para C_{30}H_{24}O_{5}\cdot0,50 H_{2}O: C, 76,09; H, 5,32; encontrado: C, 76,01; H, 5,39.
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Ejemplo 10 (23)
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28 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-(4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil)-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico (23)
Se preparó a partir de 12 e hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoacetilo. Sólido ligeramente coloreado; m.p. 206-208ºC (MeOH/Et_{2}O); ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,41 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 4,37 (s, 2H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,92 (s, 4H), 7,08-7,20 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,02 (s ancho, 1H), 12,4 (s ancho, 1H); MS, m/z 456 (M + 1)^{+}; Anal. calculado para C_{29}H_{29}NO_{4}\cdot1,0 CF_{3}CO_{2}H: C, 65,37; H, 5,31; N, 2,46; encontrado: C, 65,40; H, 5,34; N, 2,43.
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Ejemplo 11 (24)
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29 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(5-isoxazolilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico (24)
El compuesto del título se preparó a partir de 12 y cloruro de isoxazol-5-carbonilo. Sólido amarillo pálido; m.p. 141-142ºC; ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,24 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 12,40 (s, 1H); MS, m/z 488 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para C_{29}H_{23}NO_{2}\cdot0,57 H_{2}O: C, 73,21; H, 5,11; N, 2,94; encontrado: C, 73,21; H, 5,28; N,
2,88.
\newpage
Ejemplo 12 (25)
30 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(tien-2-ilcarbonil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]prop-2-enoico (25)
El compuesto del título se preparó a partir de 12 y cloruro de tiofen-2-carbonilo. Sólido blanquecino; m.p. 175-176ºC; ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,90-6,97 (m, 4H), 7,15-7,29 (m, 8H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 12,40 (s ancho, 1H); MS, m/z 463 (M + H)^{+}; Anal. calculado para C_{30}H_{24}O_{4}S\cdot0,1 CF_{3}CO_{2}H: C, 73,73; H, 4,94; encontrado: C, 73,73; H, 4,78.
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Ejemplo 13 (26)
31 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[3-metoxipropionil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico (26)
El compuesto del título se preparó a partir de 12 y cloruro de 3-metoxipropanoilo. Sólido blanquecino; m.p. 190-191ºC; IR (película), 2971, 2930, 1761, 1639, 1418, 1201 cm^{-1}, ^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08-7,17 (m, 5H), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H), MS, m/z 480,17 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para C_{29}H_{28}O_{5}\cdot0,25 H_{2}O: C, 75,55; H, 6,23; encontrado: C, 75,60; H, 6,12.
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Ejemplo 14 (27)
32 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(4,4,4-trifluorobutanoil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]-prop-2-enoico (27)
El compuesto del título se preparó a partir de 12 y cloruro de 4,4,4-trifluorobutanoilo. Sólido blanquecino: m.p. 162-163ºC; ^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,55-2,49 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J =16 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 16 Hz, 1H); MS, m/z 518 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para C_{29}H_{25}F_{3}O_{4}\cdot0,35 CF_{3}CO_{2}H: C, 66,75; H, 4,78; encontrado: C, 66,77; H, 4,83.
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Ejemplo de Referencia 15 (28)
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33 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-[4-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico (28)
El compuesto del título se preparó a partir de 12 y cloruro de pivaloilo. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,38 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19-7,09 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS, m/z, 453
(M - H)^{-}.
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Ejemplo de Referencia 16 (29)
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34 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico (29)
El compuesto del título se preparó a partir de 12 y cloruro de ciclohexanocarbonilo. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,08-1,96 (m, 11H), 2,38 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS, m/z, 479 (M - H)^{-}.
\newpage
Preparación de profármacos de éster de 1 por medio del Esquema 5 (Método D)
Ejemplo 17 (7)
35
Etapa 1
(2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-Hidroxifenil)-2-fenil-1-butenil]fenil}-2-propenoato de tert-butil(dimetil)sililo (30)
A una suspensión de compuesto 1 (0,57 g, 1,53 mmol) en THF anhidro (10 mL) se le añadió N-metilmorfolina (0,18 mL, 0,16 g, 1,64 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (0,26 g, 1,64 mmol), y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O (2 x). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y el residuo se trituró con hexanos (5 mL). El sólido se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar 30 (0,52 g, 70%) en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,26 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06-7,18 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H); MS, m/z 485 (M + H)^{+}.
Etapa 2
Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]-1-butenil}fenil)-2-propenoico (7)
A una disolución de 30 (0,10 g, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se le añadió Et_{3}N (0,072 mL, 0,052 g, 0,51 mmol) y cloruro de propionilo (0,021 mL, 0,021 g, 0,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se lavó con H_{2}O (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se secó en vacío para proporcionar una espuma blanquecina. Este residuo se disolvió en THF (3 mL) y H_{2}O (0,6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con hexanos/Et_{2}O (5:1) para proporcionar 7 (0,064 g, 73%) en forma de un sólido blanquecino, m.p. 155-157ºC. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,4 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,33 (s ancho, 1H); Anal. calculado para C_{28}H_{26}O_{4}\cdot0,25 H_{2}O: C, 78,03; H, 6,20; encontrado: C, 78,02; H, 6,13.
El siguiente Ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 17 (Esquema 5, Método D):
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Ejemplo 18 (23)
36
Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico (23)
Se preparó a partir de 30 e hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoacetilo. Espuma sólida amarilla. Para los datos de ^{1}HNMR y MS, consúltese el Ejemplo 10. Anal. calculado para C_{29}H_{29}NO_{4}\cdot1,31 CF_{3}CO_{2}H: C, 62,78; H, 5,05; N, 2,32; encontrado: C, 62,80; H, 5,25; N, 2,41.
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Ejemplo 19
31, Esquema 6
37
Etapa 1
Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(cloroacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico (32)
A una disolución agitada de 1 (780 mg, 2,1 mmol) y Et_{3}N (0,68 mL, 4,8 mmol) en THF (16 mL) a 5ºC se le añadió una disolución de cloruro de cloroacetilo (0,37 mL, 4,6 mmol) en THF (4 mL) a lo largo de 1 h. Después de agitar durante 1 h, se añadió H_{2}O (20 mL) y se continuó con la agitación a 5ºC durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (30 mL), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado (40 mL), salmuera (40 mL), se secaron (MgSO_{4}) y después se concentraron para proporcionar un sólido. El sólido se suspendió en un 20% de Et_{2}O/hexano (20 mL) y se agitó durante 20 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó para proporcionar 32 en forma de un sólido amarillo claro (718 mg, 76%). ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,83-6,89 (m, 4H), 7,09-7,15 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,39 (ancho, 1H).
Etapa 2
Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(morfolin-4-ilacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico (31)
A una disolución agitada de compuesto 32 (100 mg, 0,22 mmol) en THF (4 mL) se le añadió NaI (100 mg, 0,67 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió hasta 5ºC y se añadió una disolución de morfolina (0,029 mL, 0,33 mmol) en THF (2 mL) a lo largo de 1 h. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y se vertió en una mezcla de agua helada (30 mL) y HCl 0,1 N (10 mL). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (40 mL), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se añadió Et_{2}O (8 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó para proporcionar el compuesto del título, 31, en forma de un sólido amarillo (68 mg, 61%), ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,52 (ancho, 4H), 3,43 (ancho, 2H), 3,55 (ancho, 4H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 769 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,33 (s ancho, 1H); MS m/z 498 (M + H)^{+}.
Preparado de una manera similar a como se describió anteriormente para el Ejemplo 19 (Esquema 6):
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Ejemplo de Referencia 20
33, Esquema 6
38
Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil)-1-{4-[(piperidin-1-ilacetil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]-prop-2-enoico (33)
El tratamiento de compuesto 32 con piperidina como se describió en el Ejemplo 19 (Etapa 2) proporcionó el compuesto del título, 33, en forma de un sólido amarillo claro (85 mg, 77%). ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,35 (ancho, 2H), 1,74 (ancho, 4H), 2,40 (q, 2H), 3,00 (ancho, 2H), 3,44 (ancho, 2H), 4,36 (ancho, 2H), 6,51 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 4H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10,17 (ancho, 1H), 12,39 (ancho, 1H); MS m/z 496 (M + H)^{+}; Anal. calculado para C_{32}H_{35}N_{1}O_{4}\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O: C, 68,74; H, 6,67; N, 2,50; encontrado: C, 68,31; H, 6,34; N, 2,37.
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Ejemplo de Referencia 21
34, Esquema 6 
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39 
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Ácido (2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-{[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]oxi}fenil)2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoico (34)
El tratamiento del compuesto 32 con N-metilpiperazina como se describió en el Ejemplo 19 (Etapa 2) proporcionó el compuesto del título, 34, en forma de un sólido blanquecino. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta 0,85 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,27 (ancho, 4H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (ancho, 4H), 3,38 (s, 2H), 6,49 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 - 7,19 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,36 (ancho, 1H); MS m/z 511 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 22
35, Esquema 7 
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40 
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Etapa 1
(2E)-3-(4-{(1Z)2-Fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil}fenil)-2-propenoato de tert-butilo (36)
A una disolución de compuesto 12 (0,34 g, 0,80 mmol) en THF anhidro (20 mL) a 0ºC se le añadió Et_{3}N (0,24 mL, 0,176 g, 1,74 mmol) y una disolución de POCl_{3} (0,082 mL, 0,134 g, 0,87 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, se concentró hasta \sim3 mL y después se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y el residuo se suspendió en H_{2}O y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La suspensión espesa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar 36 (0,40, 99%) en forma de una espuma sólida. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, J =7,3 Hz, 3H), 2,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,5 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08-7,26 (m, 7H), 7,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
\newpage
Etapa 2
Ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil}fenil)-2-propenoico (35)
A una disolución de 36 (0,40 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) a 0ºC se le añadió TFA (5 mL) gota a gota y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y se coevaporó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 mL). El residuo se suspendió en Et_{2}O/EtOAc (1:4 v/v, 10 mL) y se trató con NaOH acuoso 1 M (10 mL). La fase acuosa se separó y se acidificó (pH \sim2-3) con HCl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La espuma sólida resultante se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc y después se añadió un exceso de hexanos. Después de agitar durante 20 min, el precipitado se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar 35 (0,31 g, 86%) en forma de un sólido amarillo pálido, m.p. 181-183ºC. ^{1}HNMR (CD_{3}OD): \delta 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,82 - 6,87 (m, 4H), 7,03-7,21 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 16 Hz, 1H); ^{31}PNMR (CD_{3}OD): \delta - 4,06 (s); MS, m/z 473 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para C_{25}H_{23}O_{6}P\cdot0,36 H_{2}O: C, 65,72; H, 5,23; encontrado: C, 65,71; H, 5,33.
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Ejemplo 23
37, Esquema 8, Método A 
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41 
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Etapa 1
(2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-{[(4-Nitrofenoxi)carbonil]oxi}fenil)-2-fenil-1-butenil]-fenil}-2-propenoato de tert-butilo (38)
A una disolución de compuesto 12 (0,5 g, 1,17 mmol, proporción \sim9:1 de Z/E mediante ^{1}HNMR) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añadió cloroformato de p-nitrofenilo (0,35 g, 1,76 mmol) y piridina (0,29 mL, 0,28 g, 3,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 8:1) para proporcionar 38 (0,63 g, 91%, \sim9:1 mezcla Z/E) en forma de una espuma sólida de color crema. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,1 - 7,8 (m, 14H), 8,3 - 8,4 (m,
2H).
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Etapa 2
Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico (37)
A una disolución de 38 (0,050 g, 0,084 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se le añadió EtOH (0,050 g, 1,08 mmol) y Et_{3}N (0,016 g, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y ácido clorhídrico 0,1 N, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se separó mediante RP-HPLC preparativa (columna Luna C-18, 85% de MeCN/H_{2}O/0,1% de TFA) y las fracciones correspondientes se concentraron. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,3 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió TFA (0,3 mL) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó y se co-evaporó con CH_{2}Cl_{2} (2x10 mL) y el residuo se cristalizó a partir de una pequeña cantidad de EtOAC para proporcionar 37 (0,010 g) en forma de un sólido blanquecino; mp 135-136ºC; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08-7,22 (m, 5H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,45 (s ancho, 1H); MS, m/z 465 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para C_{28}H_{26}O_{5}\cdot0,13 H_{2}O: C, 75,60; H, 5,95; encontrado: C, 75,61; H, 5,93.
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Ejemplo 24
37, Esquema 9, Método B 
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42 
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Etapa 1
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(Eoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoato de tert-butilo (39)
A una disolución de éster de tert-butilo 12 (0,45 g, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 0ºC se le añadió Et_{3}N (0,32 mL, 0,23 g, 2,33 mmol) y cloroformato de etilo (0,115 mL, 0,126 g, 1,16 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N helado y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto 39 en forma de un sólido blanquecino (0,52 g, 99%); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H); MS, m/z 521 (M + Na)^{+}.
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Etapa 2
Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico (37)
A una disolución de 39 (0,51 g, 1,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) a 0ºC se le añadió TFA (5 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó y se co-evaporó con CH_{2}Cl_{2} (2x10 mL) y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con hexanos, se filtró, y se secó en vacío para proporcionar 37 (0,43 g, 96%) en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H NMR y MS como se describieron en el Ejemplo 23. Anal. calculado para C_{28}H_{26}O_{5}: C, 76,00; H, 5,92; encontrado: C, 75,90; H, 6,12.
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Ejemplo 25
40, Esquema 9, Método B 
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43 
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Ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(metoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico (40)
El compuesto del título se preparó a partir de 12 y cloroformato de metilo de forma similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 24. Sólido blanquecino; mp 140-142ºC; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,45 (s ancho, 1H); MS, m/z 451 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para C_{27}H_{24}O_{5}\cdot0,65 H_{2}O: C, 73,67; H, 5,79; encontrado: C, 73,66; H, 5,85.
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Datos biológicos Ensayo de unión competitiva
Se adquirió proteína ER\alpha y ER\beta humana recombinante de tamaño completo de PanVera (PanVera-Invitrogen Discovery Screening, Discovery Center, 501 Charmany Drive, Madison, Wisconsin 53719, EE.UU.). Se resuspenden microesferas SPA de silicato de itrio revestidas con polilisina (Amersham #RPNQ 0010) en tampón de ensayo [tampón de fosfato potásico 10 mM de pH 7,0 que contiene EDTA 2 mM, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, CHAPS 2 mM, 10% de glicerol] hasta una concentración de 1 g/60 ml. Después se añaden 30 \mul (0,5 mg) de las microesferas SPA a cada pocillo de una OptiPlate de Packard (Packard 6005190, Packard Instruments, Meriden, CT). La proteína ER\alpha o ER\beta se diluye hasta la concentración apropiada (determinada empíricamente para cada prep. de proteína generando una curva de proteína mediante el uso de 0,5 a 10 \mug de proteína total y [3H] Estradiol 1 nM y seleccionando una concentración de proteína que no agote el radioligando) y se añade en forma de alícuotas de 30 \mul a cada pocillo. Se añade [2, 4, 6, 7, 16, 17-3H(N)]-estradiol en forma de una alícuota de 30 \mul para proporcionar una concentración de ensayo final de 1 nM. Para proporcionar un volumen final de 100 \mul, se añaden finalmente 10 \mul de una disolución de compuesto de ensayo (típicamente en un 10% de DMSO como disolvente), disolvente que no contiene compuesto ensayo (para determinar la unión total, T), o disolvente que contiene 17-b-estradiol 100 \muM (para determinar la unión inespecífica, NS) a la placa. Las placas se agitan vigorosamente durante dos horas y después se realiza el recuento en un TopCount de Packard mediante el uso del protocolo para el recuento de las microesferas SPA de silicato de itrio-tritio. El análisis de los datos se llevó a cabo mediante métodos estándar.
Se calculó el % unido para cada concentración de cada compuesto de ensayo mediante el uso de la ecuación
%Unido = 100*((Ensayo - NS)/(T-NS)).
Se representó el % unido frente a la concentración y se llevó a cabo el ajuste de la curva mediante el uso de regresión no lineal.
Se generaron al menos dos curvas de unión.
Se determinaron los valores de pKi para el compuesto 1 y fueron de alrededor de 7,56 frente al receptor de estrógeno (ER) ER-alfa y ER-beta.
Los compuestos de ensayo se emplearon en forma libre o de sal.
Toda la investigación cumplió con los principios de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No. 85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso de animales de GlaxoSmithKline.
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Datos farmacocinéticos
Para estudiar el comportamiento farmacocinético de los profármacos de esta invención, se administró una única dosis oral de una serie de profármacos así como del compuesto 1 a ratas CD hembra (Sprague Dawley de Charles River). Las ratas recibieron cada compuesto mediante sonda oral a una dosis de 10 mg/kg. El compuesto se administró en forma de una suspensión en un vehículo compuesto de una disolución acuosa que contenía un 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y un 0,1% de polisorbato 80 (Tween 80). La biodisponibilidad del compuesto 1 (también denominado "fármaco original") y de los profármacos de 1 se enumeran en la Tabla I.
TABLA I Biodisponibilidad en ratas de Compuesto 1 y profármacos 
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44
45 
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Los datos tabulados anteriormente ilustran que la administración de profármacos de 1 de la presente invención en una suspensión acuosa proporciona una mejora significativa e inesperada de la biodisponibilidad respecto del fármaco original (1). Como se ha demostrado, la mejora observada de la biodisponibilidad no se podía predecir basándose en las similitudes estructurales de los profármacos. Por ejemplo, los profármacos de éster de alquilo estrechamente relacionados 28, 20, 21 y 7 exhiben un intervalo de casi 30 veces de biodisponibilidad (véase la Tabla
I).
Tradicionalmente, a menudo se han usado profármacos para incrementar la biodisponibilidad de un fármaco por medio de la mejora de la solubilidad del fármaco uniendo un resto hidrosoluble (el "progrupo") a un fármaco original escasamente hidrosoluble (D. Fleisher, Adv. Drug Del. Rev. (1996) 19, 115-130, incorporado aquí como referencia). En la presente invención, sin embargo, la Tabla II demuestra que no hay correlación entre la solubilidad en fluido intestinal simulado del estado de ayuno (SIF) y la biodisponibilidad oral (véase la Tabla II a continuación). La escasa solubilidad de los compuestos de la Tabla II se observó también en otros ensayos de solubilidad, que incluían tampón fosfato estándar (pH = 7,4) así como HCl acuoso 0,1 N (datos no mostrados).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II Solubilidad acuosa y biodisponibilidad oral de Compuesto 1 y profármacos
46 
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Como se describe aquí, se identificaron profármacos de 1 que muestran incrementos significativos e inesperados de la biodisponibilidad oral de 1 in vivo en una formulación en suspensión, a pesar de la solubilidad en el líquido intestinal simulado del estado de ayuno. Así, aunque de manera impredecible, los profármacos de la presente invención tienen la capacidad de proporcionar un compuesto que es particularmente útil para la modulación selectiva de los receptores de estrógenos en una forma de dosificación sólida estándar que es administrable de forma oral, tal como en un comprimido o una cápsula o una suspensión.
Aunque las realizaciones específicas de la presente invención se ilustran y se describen aquí con detalle, la invención no se debería limitar necesariamente a ellas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como ilustraciones de la presente invención, y no se debería considerar que constituyan ninguna limitación de la invención.

Claims (3)

1. Un compuesto seleccionado de:
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(3-metoxipropionil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(tien-2-ilcarbonil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(5-isoxazolilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil}fenil)-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(4,4,4-trifluorobutanoil)oxi]fenil]but-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(metoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(morfolin-4-ilacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(butiriloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil)fenil)prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(2-furoiloxi)fenil]-2-fenil-1-butenil}fenil)-2-propenoico;
y sus sales, solvatos, y derivados farmacológicamente funcionales.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos asociados a la modulación selectiva de receptores de estrógenos.
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