ES2307584T3 - Dispositivo osmotico que contiene pseudoefedrina y fexofenadina. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo osmótico que comprende: (a) un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pseudoefedrina presente en una cantidad de 60 a 240 mg que se aporta a una velocidad controlada durante un período de aproximadamente 18-24 horas, en donde el núcleo comprende además un osmoagente, un diluyente y un aglutinante; (b) una membrana semipermeable que rodea el núcleo y un pasaje a través de la membrana semipermeable, en donde la membrana semipermeable comprende un éster de celulosa y un plastificante; (c) un revestimiento inerte soluble o erosionable en agua que rodea la membrana semipermeable y obtura el pasaje, en donde el revestimiento inerte soluble o erosionable en agua comprende un polímero soluble en agua, un opacificante y una carga; y (d) un revestimiento soluble o erosionable en agua, que contiene fexofenadina, que rodea el revestimiento inerte soluble en agua para aportar toda la fexofenadina a una velocidad rápida durante un período de menos de aproximadamente 90 min, en donde la fexofenadina está presente en una cantidad de 60 a 180 mg y el revestimiento soluble o erosionable en agua que contiene fexofenadina comprende además un polímero peliculígeno y un desintegrante, en donde: 1) 10- 25% de la pseudoefedrina se libera en menos de 3 horas; 2) 25-50% de la pseudoefedrina se libera en menos de 7 horas; 3) 50-66% de la pseudoefedrina se libera en menos de 11 horas; 4) 66-79% de la pseudoefedrina se libera en menos de 15 horas; y 5) 79-100% de la pseudoefedrina se libera en menos de 23 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.
Description
Dispositivo osmótico que contiene pseudoefedrina
y fexofenadina.
Esta invención trata de un dispositivo osmótico
que contiene pseudoefedrina y fexofenadina. Más particularmente,
trata de un comprimido de dispositivo osmótico que proporciona una
liberación controlada de pseudoefedrina y una liberación rápida o
inmediata de fexofenadina.
Las antihistaminas, tales como los antagonistas
H1, se usan para tratar la rinitis alérgica estacional (SAR, por
sus siglas en inglés); sin embargo, las antihistaminas no tratan
eficazmente la congestión nasal, por ejemplo, los pasajes nasales
atascados o bloqueados. La pseudoefedrina (Ps, un descongestionante
nasal) se usa ampliamente para el tratamiento de la congestión
nasal y otras enfermedades o trastornos relacionados; sin embargo,
no trata eficazmente la SAR. Por lo tanto, se usan frecuentemente
combinaciones de antihistamina/descongestionante nasal para tratar
más eficazmente la SAR.
La antihistamina y el descongestionante nasal
pueden administrarse en formas de dosificación simples o múltiples.
Se conocen formas de dosificación de combinación unitarias de una
sola dosificación que contienen una combinación de Ps con un
antagonista H1, tal como loratadina, cetirizina, fexofenadina,
terfenadina, acrivastina o astemizol. Estas formas de dosificación
de comprimido de combinación proporcionan generalmente una
liberación rápida de la antihistamina y una liberación controlada de
Ps. Por ejemplo, formas de dosificación (en cápsulas) de
Allegra-D^{TM}, Claritin-D^{TM},
Claritin-D^{TM} 24-Hour,
Seldane-D^{TM} y Semprex-D^{TM}
son productos disponibles comercialmente que proporcionan una
liberación rápida de un antagonista H1 y una liberación controlada o
sostenida de Ps. Estos comprimidos se elaboran generalmente para la
administración una o dos veces al día. La Patente de EE.UU. N°
6.051.585 de Weinstein y otros describe una formulación de
combinación que contiene pseudoefedrina, con duración de acción
limitada, y una antihistamina para tratar la SAR.
Los solicitantes han apreciado que Hoechst
Marion Roussel ha intentado insatisfactoriamente desarrollar un
producto de dispositivo osmótico de liberación sostenida que
proporcione niveles en plasma sanguíneo terapéuticos de Ps y FEX
durante un período de 24 horas.
Sussman y otros (J. Allergy Clin.
Immunol. (julio de 1999), 104(1), pp.
100-106) han presentado la evaluación de la
administración combinada dos veces al día de fexofenadina y
pseudoefedrina usando dos formas de dosificación separadas: una
forma de liberación inmediata que contiene 60 mg de FEX y una forma
de liberación sostenida que contiene 120 mg de Ps.
Se conocen la fexofenadina (carboxilato de
terfenadina) y los derivados para el tratamiento de la SAR. Las
Patentes de EE.UU. N° 4.254.129 de Carr y otros, N° 5.375.693 de
Woosley y otros, N° 5.578.610 de D'Ambra y N° 6.037.353 describen el
uso de fexofenadina y compuestos relacionados para tratar SAR.
Los dispositivos osmóticos y otras formulaciones
en forma de comprimido se conocen por su capacidad para
proporcionar una liberación controlada de una amplia gama de
fármacos. Tales dispositivos osmóticos y otras formulaciones en
forma de comprimido se describen en la Patente de EE.UU. N°
4.014.334 de Theeuwes y otros, la Patente de EE.UU. N° 4.576.604 de
Guittard y otros, la Patente Argentina N° 234.493, la Patente de
EE.UU. N° 4.673.405 de Guittard y otros, la Patente de EE.UU. N°
5.558.879 de Chen y otros, la Patente de EE.UU. N° 4.810.502 de Ayer
y otros, la Patente de EE.UU. N° 4.801.461 de Hamel y otros, la
Patente de EE.UU. N° 5.681.584 de Savastano y otros, la Patente de
EE.UU. N° 3.845.770, la Patente de EE.UU. N° 4.008.719 de Theeuwes
y otros, la Patente de EE.UU. N° 4.058.122 de Theeuwes y otros, la
Patente de EE.UU. N° 4.116.241 de Theeuwes y otros, la Patente de
EE.UU. N° 4.160.452 de Theeuwes, la Patente de EE.UU. N° 4.256.108
de Theeuwes, y la Patente Argentina N° 199.301. En particular,
formulaciones en forma de comprimido para proporcionar
antihistaminas se describen en la Patente de EE.UU. N° 4.650.807 de
Findlay y otros y la Patente de EE.UU. N° 4.501.893 de
Findlay
y otros.
y otros.
Aunque las formas de dosificación de liberación
sostenida convencionales, tales como las descritas anteriormente,
son eficaces, dispositivos osmóticos tales como los descritos por
Faour y otros (documento U.S. 6.004.582) son particularmente
ventajosos para aportar dos formas de dosificación diferentes desde
un solo comprimido de dispositivo osmótico. Aunque Faour y otros
describen formulaciones de dispositivo osmótico que comprenden
pseudoefedrina de liberación lenta con loratadina de liberación
rápida y pseudoefedrina de liberación lenta con astemizol de
liberación rápida, no describen dispositivos osmóticos que
proporcionen las formulaciones, los perfiles plasmáticos o los
perfiles de liberación específicos para las diversas combinaciones
diferentes reivindicadas en la presente memoria, ni dispositivos
osmóticos que tengan un revestimiento externo que contiene fármaco
que se ha revestido por pulverización en vez de revestido por
compresión sobre el dispositivo.
La presente invención proporciona un dispositivo
osmótico que comprende: (a) un núcleo que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de pseudoefedrina presente en una cantidad
de 60 a 240 mg que se aporta a una velocidad controlada durante un
período de aproximadamente 18-24 horas, en donde el
núcleo comprende además un osmoagente, un diluyente y un
aglutinante; (b) una membrana semipermeable que rodea el núcleo y
un pasaje a través de la membrana semipermeable, en donde la
membrana semipermeable comprende un éster de celulosa y un
plastificante; (c) un revestimiento inerte soluble o erosionable en
agua que rodea la membrana semipermeable y obtura el pasaje, en
donde el revestimiento inerte soluble o erosionable en agua
comprende un polímero soluble en agua, un opacificante y una carga;
y (d) un revestimiento soluble o erosionable en agua, que contiene
fexofenadina, que rodea el revestimiento inerte soluble en agua para
aportar toda la fexofenadina a una velocidad rápida durante un
período de menos de aproximadamente 90 min, en donde la
fexofenadina está presente en una cantidad de 60 a 180 mg y el
revestimiento soluble o erosionable en agua que contiene
fexofenadina comprende además un polímero peliculígeno y un
desintegrante, en donde: 1) 10-25% de la
pseudoefedrina se libera en menos de 3 horas; 2)
25-50% de la pseudoefedrina se libera en menos de 7
horas; 3) 50-66% de la pseudoefedrina se libera en
menos de 11 horas; 4) 66-79% de la pseudoefedrina se
libera en menos de 15 horas; y 5) 79-100% de la
pseudoefedrina se libera en menos de 23 horas después de la
exposición a un ambiente acuoso.
Realizaciones preferidas de la invención son
evidentes a partir de las reivindicaciones dependientes.
En algunas realizaciones, el revestimiento
externo que contiene fexofenadina se aplica mediante revestimiento
por pulverización en vez de mediante revestimiento por compresión.
Al revestir por pulverización en vez de revestir por compresión, el
revestimiento externo es más delgado y por lo tanto se forma un
dispositivo osmótico más pequeño.
Otras realizaciones incluyen aquellas en las
que: 1) al menos 75% de la fexofenadina se libera en menos de 30 min
después de la administración; 2) al menos 75% de la fexofenadina se
libera en menos de 20 min después de la administración; 3) al menos
75% de la fexofenadina se libera en menos de 10 min después de la
administración; 4) al menos 75% de la fexofenadina se libera en
menos de 5 min después de la administración; 5) toda la fexofenadina
se libera en menos de 45 min después de la administración; 6) toda
la fexofenadina se libera en menos de 30 min después de la
administración; 7) toda la fexofenadina se libera en menos de 20 min
después de la administración; 8) toda la fexofenadina se libera en
menos de 10 min después de la administración; 9) toda la
fexofenadina se libera en menos de 5 min después de la
administración; 10) el revestimiento inerte soluble o erosionable
en agua comprende copolímero de
poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinilo).
Otra realización incluye una en la que: 1)
5-23% de la PS se libera en menos de 3 horas
después de la administración; 2) 20-52% de la PS se
libera en menos de 7 horas después de la administración; 3)
36-72% de la PS se libera en menos de 11 horas
después de la administración; 4) 53-82% de la PS se
libera en menos de 15 horas después de la administración; y 5)
67-100% de la PS se libera en menos de 23 horas
después de la administración.
Más realizaciones incluyen aquellas en las que:
1) 8-12% de la PS se libera en menos de 3 horas
después de la administración; 2) 25-32% de la PS se
libera en menos de 7 horas después de la administración; 3)
42-52% de la PS se libera en menos de 11 horas
después de la administración; 4) 55-70% de la PS se
libera en menos de 15 horas después de la administración; y 5) al
menos 75% de la PS se libera en menos de 23 horas después de la
administración o 75-100% de la PS se libera en menos
de 23 horas después de la administración.
Además, otras realizaciones de la invención
incluyen aquellas en la que: 1) 9-11% de la PS se
libera en menos de 3 horas; 2) 19-22% de la PS se
libera en menos de 5 horas; 3) 28-31% de la PS se
libera en menos de 7 horas; 4) 35-40% de la PS se
libera en menos de 9 horas; 5) 45-50% de la PS se
libera en menos de 11 horas; 6) 50-55% de la PS se
libera en menos de 13 horas; 7) 60-65% de la PS se
libera en menos de 15 horas; y 8) al menos 67% de la PS se libera
en menos de 23 horas después de la exposición a un ambiente
acuoso.
Otra realización más de la invención incluye una
en la que: 1) 5-23% de la PS se libera en menos de
3 horas; 2) 12-38% de la PS se libera en menos de 5
horas; 3) 20-52% de la PS se libera en menos de 7
horas; 4) 28-62% de la PS se libera en menos de 9
horas; 5) 36-72% de la PS se libera en menos de 11
horas; 6) 44-77% de la PS se libera en menos de 13
horas; 7) 53-82% de la PS se libera en menos de 15
horas; y 8) al menos 67% de la PS se libera en menos de 23 horas
después de la exposición a un ambiente acuoso.
Otra realización adicional más de la invención
incluye un dispositivo osmótico en el que: 1) 5-23%
de la PS se libera en menos de 3 horas; 2) 20-52% de
la PS se libera en menos de 7 horas; 3) 36-72% de la
PS se libera en menos de 11 horas; 4) 53-82% de la
PS se libera en menos de 15 horas; y 5) al menos 67% de la PS se
libera en menos de 23 horas después de la exposición a un ambiente
acuoso.
Una realización adicional de la invención
incluye un dispositivo osmótico en el que: 1) 9-11%
de la pseudoefedrina se libera en menos de 3 horas; 2)
19-22% de la pseudoefedrina se libera en menos de 5
horas; 3) 28-31% de la pseudoefedrina se libera en
menos de 7 horas; 4) 35-40% de la pseudoefedrina se
libera en menos de 9 horas; 5) 45-50% de la
pseudoefedrina se libera en menos de 11 horas; 6)
50-55% de la pseudoefedrina se libera en menos de 13
horas; 7) 60-65% de la pseudoefedrina se libera en
menos de 15 horas; y 8) al menos 75% de la pseudoefedrina se libera
en menos de 23 horas después de la exposición a un ambiente
acuoso.
Otras realizaciones adicionales incluyen
aquellas en las que la PS se libera a una velocidad de orden cero o
pseudo-orden cero durante un período de al menos 18
horas y al menos 20 horas.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
del dispositivo osmótico de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la
congestión respiratoria en un mamífero, en particular para el
tratamiento de un trastorno relacionado con la congestión
respiratoria, tal como congestión nasal, o un trastorno relacionado
con la alergia, tal como rinitis alérgica, en un mamífero. El
tratamiento comprende la etapa de administrar un dispositivo
osmótico, que proporciona una liberación controlada de
pseudoefedrina desde su núcleo y una liberación rápida de
fexofenadina desde un revestimiento externo, en donde al menos 75%
de la fexofenadina se libera en menos de aproximadamente 40 minutos
y al menos aproximadamente 67% de la pseudoefedrina se libera en
menos de aproximadamente 23 horas.
En otras realizaciones, el dispositivo osmótico
tiene un perfil de liberación de pseudoefedrina similar al mostrado
en las Figuras 1 ó 2.
Los niveles terapéuticos buscados para la
fexofenadina están en el intervalo de aproximadamente 2 ng a
aproximadamente 700 ng por ml de plasma.
Los niveles terapéuticos buscados para la
pseudoefedrina están generalmente en el intervalo de
aproximadamente 3 ng a aproximadamente 1000 ng por ml de plasma.
El dispositivo osmótico aporta generalmente la
fexofenadina al tracto GI superior y la pseudoefedrina al tracto GI
medio a inferior.
Algunas realizaciones específicas de la
invención incluyen también aquellas en las que el revestimiento
soluble en agua que contiene FEX está presente en una cantidad de
aproximadamente 1-90% en peso, 9-40%
en peso, al menos aproximadamente 25% en peso, aproximadamente
25-40% en peso o aproximadamente
30-40% en peso, basada en el peso total del
dispositivo osmótico.
Otras características, ventajas y realizaciones
de la invención se harán evidentes para los expertos en la técnica
mediante la siguiente descripción y los ejemplos adjuntos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes dibujos son parte de la presente
memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente
ciertos aspectos de la invención. La invención puede entenderse
mejor mediante referencia a uno o más de estos dibujos en
combinación con la descripción detallada de las realizaciones
específicas presentadas en esta memoria.
La Fig. 1 representa un perfil de disolución
in vitro de pseudoefedrina liberada de la formulación
ejemplar del Ejemplo 1.
La Fig. 2 representa un perfil de disolución
in vitro de pseudoefedrina liberada de la formulación
ejemplar del Ejemplo 4. Los datos son un promedio de seis muestras
diferentes.
La Fig. 3 representa un perfil de liberación
in vitro de fexofenadina (FEX) liberada de la formulación
ejemplar del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La pseudoefedrina y la fexofenadina están
disponibles de un gran número de fuentes comerciales. La invención
proporciona la administración de pseudoefedrina y fexofenadina en
sus formas de base libre, ácido libre, racémica, ópticamente pura,
diastereoisómera y/o de sal farmacéuticamente aceptable.
Según se usa en la presente memoria, "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los
compuestos descritos en los que el compuesto terapéutico se
modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,
sales de ácidos minerales u orgánicos de la Ps o la fexofenadina.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas
convencionales, por ejemplo, procedentes de ácidos inorgánicos u
orgánicos atóxicos. Por ejemplo, tales sales atóxicas
convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales
como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico,
fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de
ácidos orgánicos tales como aminoácidos, acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y otros
conocidos por los expertos normales en las ciencias farmacéuticas.
Listas de sales adecuadas se encuentran en textos tales como
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. (Alfonso R.
Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990);
Remington: the Science and Practice of Pharmacy 19ª
Ed.(Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 3ª Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer.
Pharmaceutical Assoc., 1999); the Pharmaceutical Codex:
Principles and Practice of Pharmaceutics 12ª Ed. (Walter Lund
ed.; Pharmaceutical Press, Londres, 1994); The United States
Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial
Convention) y Goodman and Gilman's. the Pharmacological Basis of
Therapeutics (Louis S. Goodman y Lee E. Limbird, eds.; McGraw
Hill,
1992).
1992).
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos
compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, correspondiente a una relación beneficio/riesgo
razonable.
compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, correspondiente a una relación beneficio/riesgo
razonable.
La Figura 1 representa un perfil de disolución
in vitro de pseudoefedrina para los comprimidos de
dispositivo osmótico descritos en el Ejemplo 1. El perfil de
liberación de cada dispositivo osmótico se asemeja generalmente a un
perfil de liberación de pseudo-primer orden o
primer orden, según se observa en la Figura 1. El perfil de
liberación del dispositivo osmótico de la invención variará con
respecto al mostrado en la Figura 1 de acuerdo con los materiales
usados para formar el núcleo y la membrana semipermeable que cubre
el núcleo. Por ejemplo, el perfil de liberación puede estar
influenciado por el material usado para formar la membrana
semipermeable que cubre el núcleo, por el material usado para
formar cualquier revestimiento sobre la membrana semipermeable, por
los excipientes presentes en el núcleo o por la presencia de un
osmoagente en el núcleo. El dispositivo osmótico de la invención
puede tener un perfil de liberación que se asemeja generalmente a
un perfil de liberación de pseudo-segundo orden,
segundo orden, pseudo-tercer orden o tercer
orden.
Dependiendo de la combinación particular de
ingredientes usada para preparar el dispositivo osmótico, el
dispositivo osmótico proporcionará generalmente un perfil de
liberación de pseudoefedrina global esperado que se asemeja a un
perfil de liberación de pseudo-primer orden o
primer orden. El perfil de liberación para la formulación del
Ejemplo 1 se describe generalmente como sigue, en donde los números
entre paréntesis representan valores
promedio:
promedio:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El perfil de liberación de pseudoefedrina
también puede describirse como sigue:
Todas las formulaciones para comprimidos de la
invención proporcionarán niveles terapéuticamente eficaces de
pseudoefedrina y fexofenadina durante al menos un período de tiempo
predeterminado. Los comprimidos de la invención proporcionarán
generalmente cantidades terapéuticamente eficaces de pseudoefedrina
durante un periodo de no menos de 18 horas y no más de 24 horas, no
menos de 20 horas y no más de 24 horas, o no menos de 22 horas y no
más de 24 horas.
La formulación del Ejemplo 4 proporciona un
perfil de liberación de fexofenadina (FEX) como el representado en
la Fig. 3 y un perfil de disolución de PS como el representado en
la Fig. 2. El perfil de liberación de PS representado en la Fig. 2
incluye datos de seis análisis diferentes de la formulación del
Ejemplo 4. El perfil de liberación de PS de la Fig. 2 se describe
generalmente como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil de liberación de pseudoefedrina
también puede describirse como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
El revestimiento externo puede ser un
revestimiento de disolución inmediata que se disuelve en la cavidad
bucal o un revestimiento de disolución rápida que se disuelve en el
estómago, el yeyuno o el duodeno. El núcleo de liberación controlada
generalmente empieza a liberar pseudoefedrina en menos de
aproximadamente 0,5-3 horas o 0,5-2
horas después de la administración o en menos de aproximadamente 1
hora después de la administración.
El revestimiento de liberación rápida liberará
toda la fexofenadina en menos de tres horas después de la
administración y al menos 75% de su antagonista H1 en menos de
aproximadamente los 40 minutos después de la administración.
Aproximadamente toda la FEX se libera de la formulación del Ejemplo
4 en menos de 20 min o en aproximadamente 15 min, según se
representa en la Fig. 3.
En las diversas formulaciones ejemplificadas en
la presente memoria, la relación en peso del núcleo y el
revestimiento que contiene FEX con respecto al peso total del
dispositivo varía como sigue.
De acuerdo con esto, el dispositivo osmótico de
la presente invención comprende un revestimiento soluble en agua que
contiene FEX presente en una cantidad de aproximadamente
9-40% en peso, al menos aproximadamente 25% en peso,
aproximadamente 25-40% en peso y aproximadamente
30-40% en peso, basada en el peso total del
dispositivo osmótico. Los intervalos de peso superiores son
notables, ya que no se conoce ningún dispositivo osmótico de la
técnica anterior que incluya un revestimiento soluble en agua que
contiene FEX pulverizado presente en cantidades tan altas. Además,
el núcleo está presente en una cantidad de aproximadamente
50-80% en peso, aproximadamente
50-75% en peso, aproximadamente
50-65% en peso o aproximadamente
54-63% en peso, basada en el peso total del
dispositivo.
El dispositivo osmótico del Ejemplo 4 (240 mg de
liberación prolongada de PS y 180 mg de liberación inmediata de
FEX) se administró a 13 seres humanos sanos para determinar la
biodisponibilidad de FEX en el dispositivo osmótico en comparación
con la del Allegra® (Hoechst Marion Roussel Inc.), que es una
formulación de liberación inmediata de FEX (180 mg). La
biodisponibilidad se determinó midiendo niveles plasmáticos en
sangre de FEX. Los resultados indican que la biodisponibilidad de
FEX para el producto reivindicado era ligeramente superior en la
primera hora e inferior dentro de las 29 horas siguientes después
de la administración. Globalmente, el área bajo la curva era
similar para ambas muestras probadas.
Los expertos normales en la técnica apreciarán
que las cantidades particulares de pseudoefedrina y fexofenadina
usadas en el dispositivo osmótico variarán de acuerdo con, entre
otras cosas, el comportamiento farmacocinético deseado en un
mamífero.
Un revestimiento soluble en agua, inerte o que
contiene FEX, comprenderá generalmente un material inerte y atóxico
que es al menos parcialmente, y opcionalmente de forma
sustancialmente completa, soluble o erosionable en un ambiente de
uso. La selección de materiales adecuados para los revestimientos
solubles en agua inertes o que contienen FEX dependerá de la
velocidad de liberación deseada de fexofenadina desde el
revestimiento que contiene FEX y de la separación deseada de aporte
de fexofenadina desde el núcleo frente al revestimiento que
contiene FEX. Un revestimiento que se disuelve rápidamente será
soluble en la cavidad bucal y/o el tracto GI superior, tal como el
estómago, el duodeno, el yeyuno o el intestino delgado superior.
Materiales ejemplares se describen en las Patentes de EE.UU. N°
4.576.604 de Guittard y otros y N° 4.673.405 de Guittard y otros y
N° 6.004.582 de Faour y otros y el texto Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets Volume I, 2ª Edición, (A, Lieberman, ed, 1989,
Marcel Dekker, Inc.). En algunas realizaciones, el revestimiento
que se disuelve rápidamente será soluble en saliva, jugos gástricos
o fluidos ácidos.
Materiales que son adecuados para elaborar los
revestimientos solubles en agua de la invención incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, gomas de polisacárido solubles en agua,
tales como carragenina, fucoidano, goma ghatti, tragacanto,
arabinogalactano, pectina y xantano; sales solubles en agua de gomas
de polisacárido tales como alginato sódico, tragacantina sódica y
gomoghattato sódico; hidroxialquilcelulosa soluble en agua en la
que el miembro alquílico es lineal o ramificado de 1 a 7 carbonos,
tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa; formadores de láminas basados en celulosa
solubles en agua y sintéticos, tales como metilcelulosa y sus
derivados de hidroxialquilmetilcelulosa, tales como un miembro
seleccionado del grupo que consiste en hidroxietilmetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxibutilmetilcelulosa;
croscarmelosa sódica; otros polímeros celulósicos tales como
carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por los
expertos normales en la técnica. Otros materiales formadores de
láminas que pueden usarse para este propósito incluyen
poli(vinilpirrolidona), poli(alcohol vinílico),
poli(óxido de etileno), una combinación de gelatina y
polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona,
copovidona, copolímero de
poli(vinilpirrolidona)-poli(acetato de
vinilo). El revestimiento soluble en agua puede comprender otros
excipientes farmacéuticos que no alteran el modo en el que se
comporta el revestimiento soluble en agua. El experto normal en la
técnica apreciará que los materiales apuntados anteriormente
incluyen polímeros peliculígenos.
Otros materiales que pueden usarse en los
revestimientos solubles en agua incluyen hidroxipropilcelulosa,
celulosa microcristalina (MCC, Avicel.^{TM}. de FMC Corp.),
copolímero de poli(etileno-acetato de vinilo)
(60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), metacrilato de
2-hidroxietilo (HEMA), MMA, terpolímeros de
HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de
N,N'-bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamino)-azobenceno,
azopolímeros, un sistema de liberación temporizado revestido
entéricamente (Time Clock® de Pharmaceutical Profiles, Ltd., Reino
Unido) y pectinato cálcico, que pueden incluirse en el revestimiento
soluble en agua.
El revestimiento inerte soluble en agua que
cubre la pared semipermeable y que bloquea el pasaje está hecho de
material sintético o natural que, a través de disolución o erosión
selectiva permitirá que el pasaje se desbloquee permitiendo así que
comience el proceso de aporte osmótico. Este revestimiento soluble
en agua que se disuelve lentamente o rápidamente puede ser
impermeable a un primer fluido externo, mientras que es soluble en
un segundo fluido externo. Esta propiedad puede ayudar a alcanzar
una liberación controlada y selectiva del compuesto activo en el
núcleo.
En algunas realizaciones, el revestimiento
inerte soluble en agua será insoluble en el fluido de un primer
ambiente de uso, tal como jugos gástricos, fluidos ácidos o
líquidos polares, y soluble o erosionable en el fluido de un segundo
ambiente de uso, tal como jugos intestinales, fluidos de pH
sustancialmente neutro o básico o fluidos apolares. Se sabe que una
amplia variedad de otros materiales polímeros posee estas diversas
propiedades de solubilidad y puede incluirse en el revestimiento
soluble en agua. Tales otros materiales polímeros incluyen, a modo
de ejemplo y sin limitación, acetato-ftalato de
celulosa (CAP), acetato-trimelitato de celulosa
(CAT), poli(ftalato-acetato de vinilo)
(PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP), copolímero de
poli(metacrilato-acrilato de etilo) (1:1)
(MA-EA), copolímero de
poli(metacrilato-metacrilato de metilo)
(1:1) (MA-MMA), copolímero de
poli(metacrilato-metacrilato de metilo)
(1:2), Eudragit^{TM} L-30-D
(MA-EA, 1:1); Eudragit^{TM}
L-100-55 (MA-EA,
1:1), acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coateric^{TM} (PVAP),
Aquateric^{TM} (CAP), AQOAT^{TM} (HPMCAS) y sus combinaciones.
El revestimiento soluble en agua también puede comprender
adyuvantes de disolución, modificadores de la estabilidad y
mejoradores de la bioabsorción.
Un material polímero opcional para el uso en el
revestimiento inerte soluble en agua incluye materiales entéricos
que resisten la acción del fluido gástrico evitando la penetración
a través de la pared semipermeable mientras uno o más de los
materiales del núcleo se solubilizan en el tracto intestinal
permitiendo de ese modo que comience el aporte de fexofenadina en
el núcleo mediante bombeo osmótico. Un material que se adapta
fácilmente a este tipo de requisito es un copolímero de
poli(vinilpirrolidona)- acetato de vinilo, tal como el
material suministrado por BASF bajo su marca comercial Kollidon
VA64, mezclado con estearato magnésico y otros excipientes
similares. El revestimiento soluble en agua también puede
comprender povidona, que es suministrada por BASF bajo su marca
comercial Kollidon K 30, e hidroxipropilmetilcelulosa, que es
suministrada por Dow bajo su marca comercial Methocel
E-15. Los materiales pueden prepararse en
soluciones que tienen diferentes concentraciones de polímero de
acuerdo con la viscosidad de la solución deseada. Por ejemplo, una
solución acuosa al 10% P/V de Kollidon^{TM} K 30 tiene una
viscosidad de aproximadamente 5,5-8,5 mPa\cdots a
20°C, y una solución acuosa al 2% p/V de Methocel^{TM}
E-15 tiene una viscosidad de aproximadamente
13-18 mPa\cdots a 20°C.
El revestimiento inerte soluble en agua también
puede comprender otros materiales adecuados que son sustancialmente
resistentes a los jugos gástricos y que promoverán la liberación
bien entérica o bien colónica. Para este propósito, el revestimiento
inerte soluble en agua puede comprender uno o más materiales que no
se disuelven, desintegran o cambian su estructura en el estómago y
durante el período de tiempo en el que el dispositivo osmótico
reside en el estómago. Materiales representativos que mantienen su
integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado
del grupo que consiste en (a) queratina,
queratina/sandáraca-bálsamo de Tolú, salol
(salicilato de fenilo), salol/benzoato de
beta-naftilo y acetotanina, salol con bálsamo de
Perú, salol con bálsamo de Tolú, salol con zulaque, salol y ácido
esteárico y salol y goma laca; (b) un miembro seleccionado del grupo
que consiste en proteína formalizada, gelatina formalizada y
gelatina reticulada formalizada y resinas de intercambio; (c) un
miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido
mirístico-aceite de ricino hidrogenadocolesterol,
ácido esteárico-sebo de cordero, ácido
esteárico-bálsamo de Tolú y ácido
esteárico-aceite de ricino; (d) un miembro
seleccionado del grupo que consiste en goma laca, goma laca
amoniacal, goma laca amoniacal-salol, goma
laca-grasa de lana, goma
laca-alcohol acetílico, goma laca-ácido
esteárico-bálsamo de Tolú y goma laca/acetato de
n-butilo; (e) un miembro seleccionado del grupo que
consiste en ácido abiético, abietato de etilo, benzoína, bálsamo de
Tolú, sandáraca, zulaque con bálsamo de Tolú y zulaque con alcohol
acetílico; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros
aniónicos sintetizados a partir de ácido metacrílico y éster
metílico de ácido metacrílico, resinas acrílicas copolímeras de
ácido metacrílico y ésteres alquílicos de ácido metacrílico,
copolímeros de ácido alcacrílico y ésteres alquílicos de ácido
alcacrílico, resinas tales como copolímero de metacrilato de
dimetilaminoetilo-metacrilato de
butilo-metacrilato de metilo de un peso molecular
de 150.000, copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo 50:50 de peso
molecular 135.000, copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo 30:70 de 135.000
de peso molecular, ácido metacrílico-metacrilato de
dimetilaminoetilo-acrilato de etilo de 750.000 de
peso molecular, ácido metacrílico-metacrilato de
metilo-acrilato de etilo de 1.000.000 de peso
molecular y acrilato de etilo-metacrilato de
metilo-acrilato de etilo de 550.000 de peso
molecular; y (g) una composición entérica que comprende un miembro
seleccionado del grupo que consiste en acetilftalato de celulosa,
diacetilftalato de celulosa, triacetilftalato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato sódico
de celulosa, ftalato de éster de celulosa, ftalato de éter de
celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de éster-éter de
celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de
acetato-ftalato de celulosa, sales alcalinotérreas
de acetato-ftalato de celulosa, sal cálcica de
acetato-ftalato de celulosa, sal amónica de acetato
de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-hexahidroftalato de celulosa,
hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo/ftalato de
dietilo), ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo en el que el
alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquilo lineales o ramificados,
ftalatos de arilo y otros materiales conocidos para un experto
normal en la técnica.
La membrana semipermeable del dispositivo
osmótico está formada por un material que es sustancialmente
permeable al paso de fluido desde el ambiente de uso hacia el
núcleo y sustancialmente impermeable al paso de agente activo desde
el núcleo. Muchos materiales comunes que forman una pared
semipermeable que son conocidos por los expertos normales en la
técnica de las ciencias farmacéuticas son adecuados para este
propósito. Materiales ejemplares son ésteres de celulosa, éteres de
celulosa y ésteres-éteres de celulosa. Sin embargo, se ha
encontrado que una membrana semipermeable que comprende acetato de
celulosa (CA) y poli(etilenglicol) (PEG), en particular PEG
400, se comporta bien cuando se usa en combinación con los otros
materiales requeridos en el presente dispositivo osmótico. Esta
combinación particular de CA y PEG proporciona una membrana
semipermeable que da al dispositivo osmótico un perfil de
liberación bien controlado para el agente activo en el núcleo y que
retiene su integridad química y física en el ambiente de uso. La
reacción de CA-PEG varía generalmente de
aproximadamente 50-99% en peso de CA:aproximadamente
50-1% en peso de PEG, y de aproximadamente 95% en
peso de CA:aproximadamente 5% en peso de PEG. La relación puede
variarse para alterar la permeabilidad y finalmente el perfil de
liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales adecuados
pueden incluir un miembro seleccionado del grupo de acrilato de
celulosa tales como acetato de celulosa, diacetato de celulosa,
triacetato de celulosa y sus combinaciones. Muchos polímeros
adecuados incluyen los descritos en la Patente Argentina N° 199.301,
la Patente de EE.UU. N° 6.004.582 y las referencias citadas en la
presente memoria.
Materiales representativos incluyen un miembro
seleccionado del grupo que consiste en acilato de celulosa,
diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa,
diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y
tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di- y
tri-aroilatos de celulosa, y similares. Polímeros
ejemplares incluyen acetato de celulosa que tiene un D.S. (grado de
sustitución, por sus siglas en inglés) de hasta 1 y un contenido de
acetilo de hasta 21%; acetato de celulosa que tiene un contenido de
acetilo de 32 a 39,8%; diacetato de celulosa que tiene un D.S. de 1
a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa
que tiene un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 35 a 44,8%;
y similares. Polímeros celulósicos más específicos incluyen
propionato de celulosa que tiene un D.S. de 1,8 y un contenido de
propionilo de 39,2 a 45% y un contenido de hidroxilo de 2,8 a 5,4%;
acetato-butirato de celulosa que tiene un D.S. de
1,8, un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de butirilo
de 34 a 39%; acetato-butirato de celulosa que tiene
un contenido de acetilo de 2 a 29%; un contenido de butirilo de 17
a 53% y un contenido de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de
celulosa que tienen un D.S. de 2,9 a 3, tales como trivalerato de
celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa,
trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilatos de
celulosa que tienen un D.S. de 2,2 a 2,6 tales como disuccinato de
celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipental
de celulosa y similares. Polímeros semipermeables adicionales
incluyen dimetilacetato de acetaldehído,
acetato-etilcarbamato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa para uso en ambientes
que tienen un pH bajo, acetato-metilcarbamato de
celulosa, acetato-dimetilaminoacetato de celulosa,
poliamidas semipermeables, poliuretanos semipermeables,
poliesterienos sulfonados semipermeables, polímeros selectivamente
semipermeables reticulados formados mediante la coprecipitación de
un polianión y un policatión según se describe en las Patentes de
EE.UU. N° 3.173.876, N° 3.276.586, N° 3.541.005, N° 3.541.006 y N°
3.546.142; polímeros semipermeables como los descritos por Loeb y
Sourirajan en la Patente de EE.UU. N° 3.133.132; derivados de
poliestireno ligeramente reticulados; poli(estirenosulfonato
sódico) reticulado, poli(cloruro de
vinilbenciltrimetilamonio) reticulado, polímeros semipermeables que
exhiben una permeabilidad a fluidos de 10^{-5} a 10^{-1}
(mm^{3}/cm^{2}.h.atm) expresada por atmósfera de diferencia de
presión hidrostática u osmótica a través de la pared semipermeable.
Estos y otros polímeros se describen en las Patentes de EE.UU. N°
3.845.770, N° 3.916.899, N° 4.765.989 y N° 4.160.020; y en
Handbook of Common Polymers (Scott, J. R. y Roff, W. J.,
eds.; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio).
El dispositivo osmótico de la invención
comprende al menos un pasaje (poro, orificio o abertura) que
comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del
dispositivo. El pasaje puede formarse de acuerdo con cualquiera de
los métodos conocidos para formar pasajes en una membrana
semipermeable. Tales métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforar un
orificio a través de la membrana semipermeable con una broca o
láser; 2) incluir un material soluble en agua dentro de la
composición que forma la membrana semipermeable de modo que se
forme un poro cuando el dispositivo osmótico esté en un ambiente
acuoso de uso; 3) troquelar un orificio a través de la membrana
semipermeable; o 4) emplear un troquel para comprimidos que tiene un
vástago para troquelar un orificio a través de la lámina
semipermeable. El pasaje puede pasar a través de la pared
semipermeable y una o más de cualquier otra lámina revestida sobre
la membrana semipermeable o entre la membrana semipermeable y el
núcleo. El pasaje o los pasajes pueden estar conformados según se
desee. En algunas realizaciones, el pasaje se perfora con láser y
está conformado como un óvalo, una elipse, una ranura, una rendija,
una cruz o un círculo.
Métodos para formar pasajes en membranas
semipermeables de dispositivos osmóticos se describen en las
Patentes de EE.UU. N° 4.088.864 de Theeuwes y otros, N° 4.016.880
de Theeuwes y otros, N° 3.916.899 de Theeuwes y otros, N° 4.285.987
de Ayer y otros, N° 4.783.337 de Wong y otros, N° 5.558.879 de Chen
y otros, N° 4.801.461 de Hamel y otros y N° 3.845.770 de Theeuwes y
otros.
El núcleo del comprimido del dispositivo
osmótico de la presente invención comprenderá pseudoefedrina, al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno
o más de otros materiales. Generalmente, las formulaciones para
comprimidos comprenderán aproximadamente 0,1-99,9%
en peso de pseudoefedrina en el núcleo de comprimido no revestido.
Intervalos aceptables pueden variar de acuerdo con la respuesta
terapéutica deseada, el tamaño del comprimido, la cantidad y el tipo
de excipientes usados en el núcleo del dispositivo, el antagonista
H1 usado y el uso pretendido del dispositivo osmótico.
Cuando el comprimido de liberación controlada es
un dispositivo osmótico, se añaden solutos osmóticamente eficaces,
agentes osmóticos u osmoagentes. Estos osmoagentes pueden ayudar
bien a la suspensión o bien a la disolución de la PS en el núcleo.
Osmoagentes ejemplares incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos
tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro sódico,
cloruro de litio, cloruro magnésico, sulfato magnésico, sulfato de
litio, cloruro potásico, sulfito sódico, bicarbonato cálcico,
sulfato sódico, sulfato cálcico, lactato cálcico,
d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa,
sacarosa, monohidrato de
alfa-d-lactosa, glucosa, sus
combinaciones y otros materiales similares o equivalentes que son
ampliamente conocidos en la técnica. Los osmoagentes también pueden
incorporarse al núcleo del dispositivo osmótico para controlar la
liberación de Ps del mismo. La Patente de EE.UU. N° 4.077.407 de
Theeuwes y otros describe osmoagentes adecuados.
Los comprimidos de la invención también pueden
comprender adsorbentes, antioxidantes, agentes tamponadores, agentes
acidificantes, agentes alcalinizantes, colorantes, saborizantes,
edulcorantes, antiadherentes para comprimidos, aglutinantes para
comprimidos, diluyentes para comprimidos y cápsulas, excipientes
para la compresión directa de comprimidos, desintegrantes de
comprimidos, deslizantes para comprimidos, lubricantes para
comprimidos, opacificantes para comprimidos o cápsulas y/o agentes
de pulimento para comprimidos.
Según se usa en la presente memoria, el término
"agente alcalinizante" pretende significar un compuesto usado
para proporcionar un medio alcalino para la estabilidad del
producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, solución de amoníaco, carbonato amónico, dietanolamina,
monoetanolamina, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato
sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina y
trolamina y otros conocidos por los expertos normales en la
técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"agente acidificante" pretende significar un compuesto usado
para proporcionar un medio ácido para la estabilidad del producto.
Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido
acético, un aminoácido, ácido cítrico, ácido fumárico y otros
hidroxiácidos alfa, tales como ácido clorhídrico, ácido ascórbico y
ácido nítrico y otros conocidos por los expertos normales en la
técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"adsorbente" pretende significar un agente capaz de mantener
otras moléculas sobre su superficie por medios físicos o químicos
(quimisorción). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, carbón vegetal en polvo y activado y otros materiales
conocidos por el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"antioxidante" pretende significar un agente que inhibe la
oxidación y se usa así para evitar el deterioro de preparaciones por
el proceso oxidativo. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y
sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo,
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido
hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato sódico,
bisulfito sódico, formaldehído-sulfoxilato sódico y
metabisulfito sódico y otros materiales conocidos para el experto
normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"agente tamponador" pretende significar un compuesto usado
para resistir el cambio en el pH durante la dilución o adición de
ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, metafosfato potásico, fosfato potásico, acetato sódico
monobásico y citrato sódico anhidro y dihidrato de citrato sódico y
otros materiales conocidos para el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"agente edulcorante" pretende significar un compuesto usado
para impartir dulzor a una preparación. Tales compuestos incluyen,
a modo de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina,
manitol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa y otros materiales
conocidos para el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"antiadherentes para comprimidos" pretende significar agentes
que evitan el pegado de los ingredientes de la formulación para
comprimidos a los troqueles y los moldes en una máquina de formación
de comprimidos durante la producción. Tales compuestos incluyen, a
modo de ejemplo y sin limitación, estearato magnésico, talco,
estearato cálcico, behenato de glicerilo, PEG, aceite vegetal
hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales
conocidos para el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"aglutinantes para comprimidos" pretende significar sustancias
usadas para provocar la adhesión de partículas de polvo en
granulaciones de comprimidos. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, goma arábiga, ácido algínico,
carboximetilcelulosa sódica, poli(vinilpirrolidona), azúcar
compresible (por ejemplo, NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa
líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros
materiales conocidos por el experto normal en la técnica.
Cuando es necesario, también pueden incluirse
aglutinantes en los comprimidos. Aglutinantes ejemplares incluyen
goma arábiga, tragacanto, gelatina, almidón, materiales celulósicos
tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos
algínicos y sus sales, polietilenglicol, goma guar, polisacárido,
bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros
(PLURONIC^{TM} F68, PLURONIC^{TM} F127), colágeno, albúmina,
gelatina, materiales celulósicos en disolventes no acuosos, sus
combinaciones y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo,
polipropilenglicol, copolímeros de
polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno,
éster de polietilensorbitán, poli(óxido de etileno), sus
combinaciones y otros materiales conocidos para el experto normal en
la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"diluyente para comprimidos y cápsulas" o "cargas"
pretende significar sustancias inertes usadas como cargas para
crear el volumen, las propiedades de flujo y las características de
compresión deseados en la preparación de comprimidos y cápsulas.
Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación,
fosfato cálcico dibásico, kaolin, lactosa, sacarosa, manitol,
celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato cálcico
precipitado, sorbitol y almidón y otros materiales conocidos para
el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"excipiente de compresión directa de comprimidos" pretende
significar un compuesto usado en formulaciones de comprimidos de
compresión directa. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y
sin limitación, fosfato cálcico dibásico (por ejemplo, Ditab) y
otros materiales conocidos por el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"deslizante para comprimidos" pretende significar agentes
usados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para promover la
fluidez de la granulación. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, sílice coloidal, almidón de maíz, talco,
silicato cálcico, silicato magnésico, silicio coloidal, hidrogel de
silicio y otros materiales conocidos por el experto normal en la
técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"lubricante para comprimidos" pretende significar sustancias
usadas en formulaciones para comprimidos para reducir la fricción
durante la compresión del comprimido. Tales compuestos incluyen, a
modo de ejemplo y sin limitación, estearato cálcico, estearato
magnésico, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc y
otros materiales conocidos por el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"opacificante para comprimidos/cápsulas" pretende significar un
compuesto usado para convertir en opaca una cápsula o un
revestimiento de comprimido. Puede usarse solo o en combinación con
un colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, dióxido de titanio, talco y otros materiales conocidos
por el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"agente de pulimento para comprimidos" pretende significar un
compuesto usado para impartir un brillo atractivo a los comprimidos
revestidos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, cera de carnauba, cera blanca y otros materiales
conocidos por el experto normal en la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"desintegrante de comprimidos" pretende significar un compuesto
usado en formas de dosificación sólidas para promover la ruptura de
la masa sólida en partículas más pequeñas que se dispersan o
disuelven más fácilmente. Desintegrantes ejemplares incluyen, a modo
de ejemplo y sin limitación, almidones tales como almidón de maíz,
almidón de patata, sus almidones pregelatinizados y modificados,
edulcorantes, arcillas, tales como bentonita, celulosa
microcristalina (por ejemplo, Avicel), carboximetilcelulosa cálcica,
celulosa-poliacrilina potásica (por ejemplo,
Amberlite), alginatos, glicolato sódico de almidón, gomas tales
como agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina, tragacanto;
crospovidona y otros materiales conocidos por el experto normal en
la técnica.
Según se usa en la presente memoria, el término
"colorante" pretende significar un compuesto usado para
impartir color a preparaciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo,
comprimidos). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, FD&C Red N° 3, FD&C Red N° 20, FD&C Yellow
N° 6, FD&C Blue N° 2, D&C Green N° 5, D&C Orange N° 5,
D&C Red N° 8, caramelo y óxido férrico, rojo, otros colorantes
F.D. & C. y agentes colorantes naturales tales como extracto de
piel de uva, polvo de remolacha roja,
beta-caroteno, onoto, carmín, cúrcuma, pimienta y
otros materiales conocidos por el experto normal en la técnica. La
cantidad de agente colorante usada variará según se desee.
Según se usa en la presente memoria, el término
"saborizante" pretende significar un compuesto usado para
impartir un sabor y a menudo olor agradable a una preparación
farmacéutica. Agentes saporíferos o saborizantes ejemplares incluyen
aceites de sabor y compuestos aromáticos saporíferos sintéticos y/o
aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas,
etc., y sus combinaciones. Estos también pueden incluir aceite de
canelo, aceite gaulteria, aceites de hierbabuena, aceite de clavo,
aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo,
aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia,
aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles
incluyen vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja,
uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera,
melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque,
etc. Sabores que se ha encontrado que son particularmente útiles
incluyen sabores de naranja, uva, cereza y goma de mascar
disponibles comercialmente y sus mezclas. La cantidad de saborizante
puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto
organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en cualquier
cantidad que sea deseada por los expertos normales en la técnica.
Sabores particulares son los sabores de uva y cereza y sabores
cítricos tales como naranja.
Los presentes comprimidos también pueden emplear
uno o más agentes tensioactivos o codisolventes comúnmente
conocidos que mejoran la humectación o la desintegración del núcleo
o las capas del comprimido.
También pueden incluirse plastificantes en los
comprimidos para modificar las propiedades y las características de
los polímeros usados en los revestimientos o el núcleo de los
comprimidos. Según se usa en la presente memoria, el término
"plastificante" incluye todos los compuestos capaces de
plastificar o reblandecer un polímero o aglutinante usado en la
invención. El plastificante debe ser capaz de disminuir la
temperatura de fusión o la temperatura de transición vítrea
(temperatura del punto de reblandecimiento) del polímero o el
aglutinante. Los plastificantes, tales como PEG de bajo peso
molecular, generalmente amplían el peso molecular medio de un
polímero en el que se incluyen disminuyendo de ese modo su
temperatura de transición vítrea o punto de reblandecimiento. Los
plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un
polímero. Es posible que el plastificante imparta algunas
propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo
osmótico de la invención.
Plastificantes útiles en la invención pueden
incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, polímeros de bajo peso
molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas
pequeñas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos
alifáticos, plastificantes de tipo éster, éteres glicólicos,
poli(propilenglicol), polímeros de varios bloques, polímeros
de un solo bloque, poli(etilenglicol) de bajo peso molecular,
plastificantes de tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol
y glicerina. Tales plastificantes también pueden incluir
etilenglicol, 1,2-butilenglicol,
2,3-butilenglicol, estirenoglicol, dietilenglicol,
trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de
poli(etilenglicol), éter monoisopropílico de
monopropilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter
monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol,
lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato
de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltributilo, citrato
de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y
glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están disponibles
comercialmente de fuentes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co.
También se contempla y está dentro de la invención que pueda usarse
una combinación de plastificantes en la presente formulación. Los
plastificantes basados en PEG están disponibles comercialmente o
pueden elaborarse mediante una variedad de métodos, tales como los
descritos en Poly(ethylene glycol) Chemistry:
Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.;
Plenum Press, NY).
Los comprimidos de la invención también pueden
incluir aceites, por ejemplo aceites fijos, tales como aceite de
cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite
de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, tales como ácido oleico,
ácido esteárico y ácido isoesteárico; y ésteres de ácido graso,
tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de
ácido graso y glicéridos de ácido graso acetilados. También pueden
mezclarse con alcoholes, tales como etanol, isopropanol, alcohol
hexadecílico, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol,
tales como
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol;
con éteres, tales como poli(etilenglicol) 450, con
hidrocarburos de petróleo, tales como aceite mineral y vaselina; con
agua, o con sus mezclas; con o sin la adición de un tensioactivo, un
agente de suspensión o un agente emulsionante farmacéuticamente
aceptable.
Pueden emplearse jabones y detergentes
sintéticos como tensioactivos y como vehículos para composiciones
detergentes. Jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino,
amonio y trietanolamina de ácidos grasos. Detergentes adecuados
incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de
dimetildialquilamonio, haluros de alquil-piridinio
y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo
alquil-, aril- y olefin-sulfonatos, alquil-,
olefin-, éter- y monoglicérido-sulfatos, y
sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo óxidos de
amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros de
poli(oxietileno)-bloque-poli(oxipropileno);
y detergentes anfóteros, por ejemplo
\beta-aminopropionatos de alquilo y sales de
amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y sus
mezclas.
Diversos otros componentes, no listados de otro
modo anteriormente, pueden añadirse a la presente formulación para
la optimización del perfil de liberación de agente activo deseado,
incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación, monoestearato de
glicerilo, nailon, acetato-butirato de celulosa,
d,l-poli(ácido láctico),
1,6-hexanodiamina, dietilentriamina, almidones,
almidones derivados, monoglicéridos acetilados, coacervados de
gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maleico),
glicocera, cera de ricino, alcohol estearílico, palmitoestearato de
glicerol, poli(etileno), poli(acetato de vinilo),
poli(cloruro de vinilo), dimetacrilato de
1,3-butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e
hidrogeles de metacrilato.
Debe entenderse que los compuestos usados en la
técnica de la formulación farmacéutica sirven generalmente a una
variedad de funciones o propósitos. Así, si un compuesto nombrado
en la presente memoria se menciona solo una vez o se usa para
definir más de un término en la presente memoria, no debe
considerarse que su propósito o función se limite solamente al
propósito o los propósitos o las funciones nombrados.
Por el término "cantidad eficaz" se
entiende que, con respecto a, por ejemplo, los productos
farmacéuticos, se contempla una cantidad terapéuticamente eficaz.
Una cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad de
pseudoefedrina o fexofenadina que es suficiente para provocar la
respuesta terapéutica requerida o deseada o, en otras palabras, la
cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológica
apreciable cuando se administra a un paciente.
Los comprimidos de la invención pueden asumir
cualquier conformación o forma conocida en la técnica de las
ciencias farmacéuticas. El dispositivo de la invención puede ser
una píldora, una esfera, un comprimido, una barra, una placa, un
paraboloide de revolución, un elipsoide de revolución o similares.
Los comprimidos también pueden incluir marcas, cortes, hendiduras,
letras y/o números superficiales con el propósito de decoración,
identificación y/u otros propósitos.
Los comprimidos de la invención pueden
prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la presente
memoria o los bien conocidos en la técnica, más específicamente de
acuerdo con los métodos descritos en la descripción incorporada en
la presente memoria mediante referencia. Por ejemplo, de acuerdo
con una técnica de fabricación, la pseudoefedrina y los excipientes
que comprenden el núcleo se mezclan en forma sólida, semisólida o
gelatinosa, a continuación se humedecen y se criban a través de un
tamiz especificado para obtener gránulos. Los gránulos se secan a
continuación en un secador y se comprimen, por ejemplo, troquelando
para formar núcleos no revestidos. Los núcleos comprimidos y no
revestidos se cubren a continuación con una membrana semipermeable.
Subsiguientemente, la membrana semipermeable que rodea el núcleo
debe perforarse con, por ejemplo, equipo laser. Finalmente, el
revestimiento externo que tiene la fexofenadina se aplica a la
membrana semipermeable.
El revestimiento externo puede aplicarse como un
revestimiento de compresión, pero se aplica generalmente como un
revestimiento pulverizado. El revestimiento pulverizado es más
delgado y más ligero que el revestimiento de compresión y, por lo
tanto, un dispositivo osmótico que incluye el revestimiento
pulverizado o externo es menor que un dispositivo osmótico similar
que tenga un revestimiento de compresión. Por otra parte, el uso de
un revestimiento soluble en agua que contiene FEX pulverizado
permite la carga de cantidades superiores de fexofenadina que el uso
de un revestimiento soluble en agua que contiene FEX revestido por
compresión. Un dispositivo osmótico de tamaño menor da como
resultado generalmente una aceptación incrementada del paciente al
tomar el dispositivo osmótico y por lo tanto es ventajoso.
Los comprimidos de la invención pueden
revestirse con un revestimiento de acabado como se realiza
comúnmente en la técnica para proporcionar el brillo, color, sabor
u otras características estéticas deseados. Materiales adecuados
para preparar el revestimiento de acabado son bien conocidos en la
técnica y se encuentran en las descripciones de muchas de las
referencias citadas.
Las ventajas del presente sistema sobre sistemas
conocidos para administrar pseudoefedrina en combinación con una
fexofenadina son un beneficio terapéutico mejorado, una fabricación
simplificada y una aceptación incrementada del paciente.
Los siguientes ejemplos no deben considerarse
exhaustivos, sino meramente ilustrativos de solo unas pocas de las
muchas realizaciones contempladas por la presente invención. Los
métodos descritos en la presente memoria pueden seguirse para
preparar dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención.
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Ejemplo
1
(No de acuerdo con la
invención)
El siguiente método general se usó para preparar
dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención. Una partida a
gran escala de comprimidos de dispositivo osmótico de pseudoefedrina
HC1 (240 mg) y loratadina (10 mg) se preparó mezclando 240,00 g de
pseudoefedrina HC1, 81,00 g de osmoagente, 36,00 g de diluyente y
50,00 g de aglutinante. La mezcla se humedeció con una combinación
de 90,00 ml de alcohol de 96° y 3,00 g de plastificante. La
combinación se granuló y se secó a 40-50°C durante 3
horas; a continuación, se cribó y se mezcló con 2,50 g de
deslizante. La combinación se mezcló hasta homogeneidad y se
añadieron 7,50 g de lubricante. La combinación final se formó como
comprimidos usando troqueles de 9,25 mm de diámetro bicóncavos para
formar núcleos no revestidos. Peso del núcleo: 420,0 mg; dureza de 8
a 12 kp.
Una primera composición para cubrir los núcleos
se preparó como sigue: 40,85 g de éster de celulosa y 2,15 g de
plastificante se añadieron a 495,0 ml de una combinación de
disolventes orgánicos. Esta mezcla de polímeros se pulverizó sobre
los comprimidos en una revestidora de cuba convencional para obtener
comprimidos revestidos con película cuyo revestimiento de membrana
pesaba aproximadamente 43,0 mg. Un orificio de 0,50 mm se taladró
con láser a través del revestimiento en una cara del
comprimido.
El segundo revestimiento se preparó mezclando
3,90 g de polímero soluble en agua, 3,50 g de opacificante, 12,58 g
de talco y 18,00 mg de colorante en alcohol isopropílico. Esta
mezcla de polímeros se pulverizó sobre los comprimidos en una
revestidora de cuba convencional para obtener comprimidos revestidos
con película cuyo revestimiento de membrana pesaba aproximadamente
20 mg.
El tercer revestimiento se preparó mezclando
10,90 g de loratadina, 30,00 g de polímero peliculígeno, 5,40 g de
plastificante, 9,60 g de polímero soluble en agua (desintegrante) y
0,60 g de deslizante en agua purificada. Esta mezcla de polímeros se
pulverizó sobre los comprimidos en una revestidora de cuba
convencional para obtener comprimidos revestidos con película cuyo
revestimiento de membrana pesaba 55,6 mg aproximadamente.
\newpage
El revestimiento final se preparó mezclando
23,46 g de polímero peliculígeno, 1,56 g de plastificante, 4,95 g
de opacificante y 7,53 g de talco en una combinación de disolventes
orgánicos. Esta composición se pulverizó sobre el revestimiento que
contiene fármaco en una revestidora de cuba convencional.
El osmoagente, el diluyente, el aglutinante, el
plastificante, el deslizante, el desintegrante, el lubricante, el
éster de celulosa, el polímero soluble en agua, el opacificante y el
polímero peliculígeno usados en la presente formulación se
seleccionaron de los grupos respectivos de ingredientes indicados
anteriormente. Los disolventes orgánicos usados en la presente
memoria pueden incluir, por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol,
cloruro de metileno y otros usados típicamente en las ciencias
farmacéuticas.
El método anterior se usó para preparar
comprimidos que tienen la siguiente formulación:
Ejemplo
2
(No de acuerdo con la
invención)
El siguiente método general se usó para preparar
otros dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención.
Hidrocloruro de D-pseudoefedrina (2.400 g),
osmoagente (810 g), diluyente (360,0 g) y aglutinante (500 g) se
mezclan en un mezclador de laboratorio. La mezcla se criba a
continuación a través de un tamiz de malla 40 y se amasa mientras se
añade solución que contiene plastificante (10,7%) en alcohol
etílico. El producto húmedo se criba a través de un tamiz de malla 8
y se seca en un horno calentado durante 12 horas a 45°C. Una mezcla
de deslizante (25,0 g) y lubricante (75,0 g), previamente cribada a
través de un tamiz de malla 50, se añade al granulado seco. La
mezcla de granulado resultante se comprime en un compresor con
troqueles de 10 mm de diámetro para formar núcleos no
revestidos.
revestidos.
Los núcleos no revestidos resultantes se
revisten a continuación con una solución que contiene éster de
celulosa (95%) y plastificante (5%) en una combinación de
disolventes orgánicos para formar núcleos revestidos con membrana
semipermeable.
El revestimiento de membrana semipermeable de
cada núcleo se perfora a continuación con un equipo láser para
formar al menos un pasaje a través del revestimiento
semipermeable.
Los núcleos perforados se cubren a continuación
con una suspensión que comprende polímero soluble en agua
(desintegrante) (19,56%), opacificante (16,59%), deslizante (62,2%)
y colorante (1,66%) en disolvente orgánico para formar núcleos
revestidos con un revestimiento de polímero soluble en agua inerte y
erosionable.
Los núcleos revestidos que tienen pasajes
sellados se someten a un procedimiento de revestimiento a través de
compresión con un granulado como sigue. En una
mezcladora-amasadora de laboratorio, se mezclan
loratadina (80 g), la primera carga (1516,0 g), el diluyente (1600
g) y la segunda carga (400 g). Esta mezcla húmeda se criba a través
de un tamiz de malla 40 y más tarde se amasa con una solución que
contiene aglutinante (41,18%), el primer plastificante (47,06%) y el
segundo plastificante (11,16%) en agua desionizada. La mezcla
húmeda se criba a continuación a través de un tamiz de malla 100 y
se seca en un horno calentado a 45°C durante 12 horas. El granulado
secado se criba a través de un tamiz de malla 20 y a continuación se
mezcla con una mezcla previamente preparada de deslizante (16,0 g)
y lubricante (48,0 g) y la mezcla final se criba a través de un
tamiz de malla 50 para formar un granulado. Este granulado
resultante se aplica sobre el núcleo revestido a través de
compresión, según se describe previamente. Estos dispositivos
particulares tienen un diámetro externo de 14 mm y que contiene un
núcleo osmótico de 10 mm de diámetro externo.
Finalmente, un revestimiento de acabado se
aplica a los dispositivos aplicando una suspensión que comprende
polímero peliculígeno (60,27%), plastificante (17,18%) y
opacificante (22,5%) en una combinación de disolventes orgánicos que
contiene opcionalmente agua.
El osmoagente, el diluyente, el aglutinante, el
plastificante, el deslizante, el lubricante, el éster de celulosa,
el polímero soluble en agua (desintegrante), el opacificante y el
polímero peliculígeno usados en la presente formulación se
seleccionaron de los grupos respectivos de ingredientes indicados
anteriormente. Los disolventes orgánicos usados en la presente
memoria pueden incluir, por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol,
cloruro de metileno y otros usados típicamente en las ciencias
farmacéuticas.
Ejemplo
3
(No de acuerdo con la
invención)
D-pseudoefedrina (2.400,0 g),
osmoagente (810,02 g), diluyente (1335,0 g) y polímero soluble en
agua (400,0 g) se mezclan en un mezclador de laboratorio. La mezcla
se criba a continuación a través de un tamiz de malla 100 y se amasa
mientras se añade solución que contiene polímero soluble en agua
(30%) en alcohol etílico (96% en agua). El producto húmedo se criba
a través de un tamiz de malla 100 y se seca en un horno calentado
durante 5 horas a 45°C. Una mezcla de deslizante (29,97 g) y
lubricante (75,0 g), previamente cribada a través de un tamiz de
malla 100, se añade a un granulado seco. La mezcla de granulado
resultante se comprime en un compresor con troqueles de 10 mm de
diámetro para formar núcleos no revestidos.
Los núcleos no revestidos resultantes se
revisten a continuación con una solución que contiene éster de
celulosa (95%) y plastificante (5%) en una mezcla de disolventes
orgánicos para formar núcleos revestidos con membrana
semipermeable.
El revestimiento de membrana semipermeable de
cada núcleo se perfora a continuación con equipo láser para formar
al menos un pasaje a través del revestimiento semipermeable.
Los núcleos perforados se cubren a continuación
con una suspensión que comprende copolímero soluble en agua
(desintegrante) (19,56%), opacificante (16,59%), carga (62,2%) y
colorante (1,66%) en disolvente orgánico (25%) para formar núcleos
revestidos que tienen pasajes sellados con el revestimiento de
polímero de la invención.
Los núcleos revestidos que tienen pasajes
bloqueados se revisten a continuación con una suspensión que
comprende astemizol (52,00%); agente de suspensión (2,65%);
desintegrante (15,63%); primer plastificante (1,63%); polímero
soluble en agua (25,95%); polisorbato 20 (1,06%) y segundo
plastificante (1,06%) en disolvente orgánico (4%).
Un primer revestimiento se aplica a continuación
pulverizando la siguiente suspensión sobre los núcleos: polímero
peliculígeno (60,27%); plastificante (17,18%); opacificante
(21,50%); colorante (1,05%) en una mezcla de disolventes orgánicos
de 50% de primer disolvente/50% de segundo disolvente; seguido por
secado del revestimiento de
acabado.
acabado.
El osmoagente, el diluyente, el aglutinante, el
plastificante, el deslizante, el lubricante, el éster de celulosa,
el polímero soluble en agua (desintegrante), el opacificante y el
polímero peliculígeno usados en la presente formulación se
seleccionaron de los grupos respectivos de ingredientes indicados
anteriormente. Los disolventes orgánicos usados en la presente
memoria pueden incluir, por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol,
cloruro de metileno y otros usados típicamente en las ciencias
farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El procedimiento del Ejemplo 1 se usó para
preparar los siguientes dispositivos osmóticos, excepto que los
comprimidos contenían los siguientes ingredientes en las cantidades
indicadas.
El osmoagente, el diluyente, el aglutinante, el
plastificante, el deslizante, el lubricante, el éster de celulosa,
el polímero soluble en agua, el desintegrante, el opacificante y el
polímero peliculígeno usados en la presente formulación se
seleccionaron de los grupos respectivos de ingredientes indicados
anteriormente. Los disolventes orgánicos usados en la presente
memoria pueden incluir, por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol,
cloruro de metileno y otros usados típicamente en las ciencias
farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El procedimiento del Ejemplo 1 se usó para
preparar los siguientes dispositivos osmóticos, excepto que los
comprimidos contenían los siguientes ingredientes en las cantidades
indicadas.
El osmoagente, el diluyente, el aglutinante, el
plastificante, el deslizante, el lubricante, el desintegrante, la
carga, el éster de celulosa, el polímero soluble en agua, el
copolímero soluble en agua, el opacificante y el polímero
peliculígeno usados en la presente formulación se seleccionaron de
los grupos respectivos de ingredientes indicados anteriormente. Los
disolventes orgánicos usados aquí pueden incluir, por ejemplo,
etanol, metanol, isopropanol, cloruro de metileno y otros usados
típicamente en las ciencias farmacéuticas.
Un comprimido elaborado de acuerdo con este
procedimiento proporciona un perfil de liberación de PS similar a
los representados en las Figs. 1 y 2 y un perfil de liberación de
FEX similar al representado en la Fig. 3.
Ejemplo
6
(No de acuerdo con la
invención)
El procedimiento del Ejemplo 1 se usó para
preparar los siguientes dispositivos osmóticos, excepto que los
comprimidos contenían los siguientes ingredientes en las cantidades
indicadas. Por otra parte, el núcleo, el Revestimiento A y el
Revestimiento B se elaboraron como se describe en el Ejemplo 5.
El osmoagente, el diluyente, el aglutinante, el
plastificante, el deslizante, el lubricante, el desintegrante, la
carga, el éster de celulosa, el polímero soluble en agua, el
copolímero soluble en agua, el opacificante y el polímero
peliculígeno usados en la presente formulación se seleccionaron de
los grupos respectivos de ingredientes indicados anteriormente. Los
disolventes orgánicos usados aquí pueden incluir, por ejemplo,
etanol, metanol, isopropanol, cloruro de metileno y otros usados
típicamente en las ciencias farmacéuticas.
Un comprimido elaborado de acuerdo con este
procedimiento proporciona un perfil de liberación de PS similar a
los representados en las Figs. 1 y 2 y un perfil de liberación de
epinastina similar al representado en la Fig. 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El procedimiento del Ejemplo 1 se usó para
preparar los siguientes dispositivos osmóticos, excepto que los
comprimidos contenían los siguientes ingredientes en las cantidades
indicadas. Además, el núcleo, el Revestimiento A y el Revestimiento
B se elaboraron de acuerdo con el Ejemplo 5.
El osmoagente, el diluyente, el aglutinante, el
plastificante, el deslizante, el lubricante, el desintegrante, la
carga, el éster de celulosa, el polímero soluble en agua, el
copolímero soluble en agua, el opacificante y el polímero
peliculígeno usados en la presente formulación se seleccionaron de
los grupos respectivos de ingredientes indicados anteriormente. Los
disolventes orgánicos usados aquí pueden incluir, por ejemplo,
etanol, metanol, isopropanol, cloruro de metileno y otros usados
típicamente en las ciencias farmacéuticas.
Un comprimido elaborado de acuerdo con este
procedimiento proporciona un perfil de liberación de PS similar a
los representados en las Figs. 1 y 2 y un perfil de liberación de
FEX similar al representado en la Fig. 3.
Los dispositivos de la invención pueden contener
60-240 mg, 120-240 mg o
180-240 mg de pseudoefedrina bien como su base
libre, bien en forma de sal o bien como sus combinaciones.
Lo anterior es un descripción detalla de
realizaciones particulares de la invención. Se aprecia que pueden
realizarse variaciones de las realizaciones descritas dentro del
alcance de la invención y que modificaciones obvias se le ocurrirán
a un experto en la técnica. Los expertos en la técnica deben, a la
luz de la presente descripción, apreciar que pueden realizarse
muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen en
la presente memoria y sin embargo obtener un resultado igual o
similar. Todas las realizaciones descritas y reivindicadas en la
presente memoria pueden llevarse a cabo y ejecutarse sin
experimentación excesiva a la luz de la presente descripción.
Claims (13)
1. Un dispositivo osmótico que comprende: (a) un
núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
pseudoefedrina presente en una cantidad de 60 a 240 mg que se
aporta a una velocidad controlada durante un período de
aproximadamente 18-24 horas, en donde el núcleo
comprende además un osmoagente, un diluyente y un aglutinante; (b)
una membrana semipermeable que rodea el núcleo y un pasaje a través
de la membrana semipermeable, en donde la membrana semipermeable
comprende un éster de celulosa y un plastificante; (c) un
revestimiento inerte soluble o erosionable en agua que rodea la
membrana semipermeable y obtura el pasaje, en donde el
revestimiento inerte soluble o erosionable en agua comprende un
polímero soluble en agua, un opacificante y una carga; y (d) un
revestimiento soluble o erosionable en agua, que contiene
fexofenadina, que rodea el revestimiento inerte soluble en agua para
aportar toda la fexofenadina a una velocidad rápida durante un
período de menos de aproximadamente 90 min, en donde la fexofenadina
está presente en una cantidad de 60 a 180 mg y el revestimiento
soluble o erosionable en agua que contiene fexofenadina comprende
además un polímero peliculígeno y un desintegrante, en donde: 1)
10-25% de la pseudoefedrina se libera en menos de 3
horas; 2) 25-50% de la pseudoefedrina se libera en
menos de 7 horas; 3) 50-66% de la pseudoefedrina se
libera en menos de 11 horas; 4) 66-79% de la
pseudoefedrina se libera en menos de 15 horas; y 5)
79-100% de la pseudoefedrina se libera en menos de
23 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.
2. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que 1) 9-11% de la
pseudoefedrina se libera en menos de 3 horas; 2)
19-22% de la pseudoefedrina se libera en menos de 5
horas; 3) 28-31% de la pseudoefedrina se libera en
menos de 7 horas; 4) 35-40% de la pseudoefedrina se
libera en menos de 9 horas; 5) 45-50% de la
pseudoefedrina se libera en menos de 11 horas; 6)
50-55% de la pseudoefedrina se libera en menos de
13 horas; 7) 60-65% de la pseudoefedrina se libera
en menos de 15 horas; y 8) al menos 75% de la pseudoefedrina se
libera en menos de 23 horas después de la exposición a un ambiente
acuoso.
3. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el revestimiento soluble o
erosionable en agua que contiene fármaco está presente en una
cantidad de al menos 25% en peso basada en el peso total del
dispositivo osmótico.
4. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el revestimiento soluble o
erosionable en agua que contiene fármaco está presente en una
cantidad de 25-40% en peso basada en el peso total
del dispositivo osmótico.
5. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el revestimiento soluble o
erosionable en agua que contiene fármaco está presente en una
cantidad de 30-40% en peso basada en el peso total
del dispositivo osmótico.
6. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la pseudoefedrina se libera a una
velocidad de orden cero u pseudo-orden cero.
7. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que toda la fexofenadina se libera
durante un periodo de, con preferencia creciente en el orden dado,
menos de 60 min, menos de 45 min, menos de 30 min, menos de 20 min,
menos 10 min.
8. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que: el osmoagente se selecciona del grupo
que consiste en cloruro sódico, sal, manitol, ácido, azúcar, base,
sal cálcica, sal sódica y lactosa; el diluyente se selecciona del
grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa,
manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato cálcico dibásico y
carbonato cálcico; el aglutinante se selecciona del grupo que
consiste en poli(vinilpirrolidona), povidona,
carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico,
poli(etilenglicol), goma guar, polisacárido, arcilla
bentonítica, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina,
poli(propilenglicol) y poli(óxido de etileno); el éster de
celulosa se selecciona del grupo que consiste en acetato de
celulosa, acrilato de celulosa, éster de ácido graso de celulosa y
acetato-ftalato de celulosa; el plastificante se
selecciona independientemente en cada presencia del grupo que
consiste en poli(etilenglicol), polímero de bajo peso
molecular, éster de citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina,
lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato
de etilo y sebacato de dibutilo; el polímero soluble en agua se
selecciona independientemente en cada presencia del grupo que
consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de
poli(vinilpirrolidona)-(acetato de vinilo),
poli(vinilpirrolidona), metacrilato de metilo, pectinato
cálcico, poli(etileno-acetato de vinilo),
hidroxialquilalquilcelulosa, poli(alcohol vinílico),
poli(óxido de etileno), una combinación de gelatina y
polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacárido, povidona,
copovidona y goma de polisacárido; el polímero peliculígeno se
selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y
poli(vinilpirrolidona); el desintegrante se selecciona del
grupo que consiste en crospovidona, arcilla bentonítica, celulosa
microcristalina, almidón, carboximetilcelulosa, alginato, glicolato
sódico de almidón y goma.
9. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que: el opacificante se selecciona del
grupo que consiste en dióxido de titanio y talco; y la carga se
selecciona del grupo que consiste en talco y almidón.
10. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que: el osmoagente está presente en una
cantidad que varía de 70-90 mg; el diluyente está
presente en una cantidad que varía de 30-40 mg; el
aglutinante está presente en una cantidad que varía de
40-60 mg; el éster de celulosa está presente en una
cantidad que varía de 35-45 mg; el polímero
peliculígeno en el revestimiento soluble o erosionable en agua que
contiene fexofenadina está presente en una cantidad que varía de
20-25 mg y el desintegrante en el revestimiento
soluble o erosionable en agua que contiene fexofenadina está
presente en una cantidad que varía de 50-70 mg.
11. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que: el osmoagente está presente en una
cantidad que varía de 70-90 mg; el diluyente está
presente en una cantidad que varía de 30-40 mg; el
aglutinante está presente en una cantidad que varía de
40-60 mg; el éster de celulosa está presente en una
cantidad que varía de 40-50 mg; el polímero
peliculígeno en el revestimiento soluble o erosionable en agua que
contiene fexofenadina está presente en una cantidad que varía de
10-20 mg; el desintegrante en el revestimiento
soluble o erosionable en agua que contiene fexofenadina está
presente en una cantidad que varía de 5-10 mg y el
revestimiento soluble o erosionable en agua que contiene
fexofenadina comprende además un copolímero soluble en agua
presente en una cantidad que varía de 20-30 mg.
12. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que: el osmoagente está presente en una
cantidad que varía de 70-90 mg; el diluyente está
presente en una cantidad que varía de 30-40 mg; el
aglutinante está presente en una cantidad que varía de
40-60 mg; el éster de celulosa está presente en una
cantidad que varía de 35-45 mg; el polímero
peliculígeno en el revestimiento soluble o erosionable en agua que
contiene fexofenadina está presente en una cantidad que varía de
20-40 mg y el desintegrante en el revestimiento
soluble o erosionable en agua que contiene fexofenadina está
presente en una cantidad que varía de 20-30 mg.
13. Uso del dispositivo osmótico de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la
congestión respiratoria en un mamífero.
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