ES2307733T3 - Uso topico de compuestos señuelo nf-kb para tratar la dermatitis atopica. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto farmacéutico que contiene un señuelo NF-kappaB y un excipiente farmacéuticamente aceptable en la producción de un medicamento formulado para la aplicación a la piel para tratar la dermatitis atópica.
Description
Uso tópico de compuestos señuelo
NF-\kappaB para tratar la dermatitis atópica.
La presente invención trata sobre una
composición que contiene un compuesto (por ejemplo, un ácido
nucleico y un homólogo de éste) el cual se enlaza específicamente
con un sitio en un cromosoma, a cuyo sitio se enlaza un factor de
regulación de la transcripción y un método para usar el mismo. Más
particularmente, la presente invención versa sobre una composición
formada por un compuesto señuelo y un método para usar el mismo.
Una variedad de enfermedades que incluyen el
asma, distintos tipos de cáncer, enfermedades cardiacas, aneurismas,
enfermedades autoinmunes e infecciones virales manifiestan síntomas
y signos variados e incluso se ha sugerido que una expresión
anormal (una sobreexpresión o una expresión pobre) de una o de unas
cuantas proteínas es un factor etiológico importante en muchos
casos. En general, la expresión de esas proteínas está controlada
por una variedad de factores reguladores de la transcripción tales
como los factores de activación de la transcripción y de genes
supresores de la transcripción.
Un factor de transcripción representativo
NF-\kappaB es un factor regulador de la
transcripción que consiste en heterodímeros p65 y p50. El
NF-\kappaB se localiza típicamente en el
citoplasma en el cual NF-\kappaB está enlazado
por su factor inhibidor NF-\kappaB de manera que
se impida el movimiento intranuclear de
NF-\kappaB. Sin embargo, cuando se aplica un
estímulo, tal como una citoquina, isquemia, reperfusión, u otros
similares debido a cualquier causa, el I\kappaB es degradado
después de la fosforilación. Como resultado, el
NF-\kappaB es activado y transferido hacia el
núcleo. En el núcleo, el NF-\kappaB se enlaza a un
sitio de enlace de NF-\kappaB en un cromosoma y
promueve la transcripción de un gen situado por debajo del mismo.
Son conocidos como genes localizados debajo del sitio de enlace de
NF-\kappaB, por ejemplo, las citoquinas
inflamatorias (por ejemplo, IL-1,
IL-6, IL-8, el factor \alpha de
necrosis tumoral (TNF-\alpha etc.) y las
moléculas de adhesión (por ejemplo, VCAM-1,
ICAM-1, etc.).
El NF-\kappaB puede estar
involucrado en el surgimiento de la progresión de la tumoración
maligna (Rayet B et al., Oncogene 1999 Nov 22;
18(49)6938-47); el
NF-\kappaB está involucrado en la respuesta de las
célulales tumorales a la hipoxia asociada al estrés (Royds JA et
al., Mol Pathol 1998 Apr; 51(2):55-61);
el NF-\kappaB inhibe la expresión de las
citoquinas y las moléculas de adhesión en las células de la membrana
sinovial originadas en los pacientes con artritis reumatoidea
crónica (Tomita T et al., Rheumatology (Oxford) 2000 Jul;
39(7):749-57); la supresión de la
coordinación entre una pluralidad de factores de transcripción que
incluyen el NF-\kappaB, cambian los fenotipos
malignos de varios tumores (Denhardt D. T., Crit. Rev. Oncog., 1996;
7(3-4):261-91); la
regulación baja de la actividad de NF-\kappaB
debido al polifenol del té verde bloquea la inducción de la enzima
sintetizadora del óxido nítrico y suprime las células del carcinoma
epidermoide A431 (Lin J. K., et al., Biochem. Pharmacol.,
1999, Sep 15; 58(6):911-5); los péptidos
\beta amiloides que se observan en el cerebro de los pacientes
con la enfermedad de Alzheimer se enlazan con el receptor
neurotrófico 75-kD (p75NTR) en las células del
neuroblastoma para activar el NF-\kappaB de manera
dependiente del tiempo y de la dosis (Kuper P, et al., J.
Neurosci. Res., 1998, Dec 15; 54(6):798-804);
el TNF-\alpha el cual es activado por
NF-\kappaB, juega un papel importante en el
surgimiento de la glomerulonefritis (Ardaillou et al., Bull.
Acad. Natl. Med., 1995, Jan; 179
(1)103-15).
El compuesto señuelo
NF-\kappaB in vivo bloquea la expresión de
citoquinas y las moléculas de adhesión en la nefritis del ratón
inducida por TNF-\alpha (Tomlta N., et
al., Gene Ther., 2000, Aug;
7(15)1326-32); y otros similares.
Se ha sugerido que el
NF-\kappaB suprime el MMP1 y el MMP9 las cuales
son miembros de una metaloproteinasa matriz (MMP, por sus siglas de
la expresión inglesa, Matrix Metaloproteinase) en un nivel de
transcripción (Amplification of
IL-1beta-induced matrix
metalloproteinase-9 expression by superoxide in rat
glomerular mesangial cells is mediated by increased activities of
NF-kappaB and activating protein-1
and involves activation of the mitogen-activated
protein kinase pathways. En español: La amplificación de la
expresión de la matriz de la metaloproteinasa-9
inducida por IL-1beta por el superóxido en las
células mesangiales glomerulares en las ratas está mediada por las
actividades incrementadas de NF-kappaB y de la
proteína activadora-1 y comprende la activación de
las vías de la proteinquinasa activada por mitogenes (mitogen:
factor estimulante de la mitosis celular) Eberhardt W, Huwiler A,
Beck KF, Walpen S, Pfeilschifter J. J Immunol 2000 Nov 15,
165(10), 5788-97; Nuclear factor kappaB
activity is essential for matrix metalloproteinase-1
and -3 upregulation in rabbit dermal fibroblasts; en español:
La actividad del factor nuclear kappaB es esencial para la alta
regulación de la matriz de metaloproteinasa-1 y -3
en los fibroblastos dérmicos del conejo. Biochem Biophys Res
Commun.Bond M, Baker AH, Newby AC. 1999 Oct 22, 264(2),
561-7; Synergistic upregulation of
metalloproteinase-9 by growth factors and
inflammatory cytokines: an absolute requirement for transcription
factor NF-kappa; en español: La alta regulación
sinérgica de la metaloproteinasa-9 por los factores
de crecimiento y las citoquinas inflamatorias: un requisito
absoluto para el factor de transcripción NF-kappa B.
Bond M, Fabunmi RP, Baker AH, Newby AC. FEBS Lett 1998 Sep 11,
435(1), 29-34; and Lipopolysaccharide
activates matrix etalloproteinase-2 in endothelial
cells through an NF-kappaB-dependent
pathway; en español: y los lipopolisacáridos activan la matriz
de la metaloproteinasa2 en las células endoteliales mediante una
vía dependiente de NF-kappaB. KimH, Koh G. Biochem
Biophys Res Commun. 2000 Mar 16, 269 (2),
401-5).
Se conoce que en la patología de la dermatitis
atópica o de animales modelos de dermatitis atópica, el aumento en
la actividad del NF-\kappaB induce un aumento en
la expresión de varias citoquinas las cuales acompañan la
infiltración o activación de los linfocitos y de esa forma juega un
papel importante en el surgimiento o progresión de la patología
(Role of B7-CD28/CTLA-4
costimulation and NF-kappa B in
allergen-induced Tcell chemotaxis by
IL-16 and RANTES, en español: Papel de la
coestimulación de B7-CD28/CTLA-4 y
de NF-kappa B en la quimiotaxis de las células T
inducidas por alergenos por IL-16 y RANTES. Hidi R,
Riches V, Al-Ali M, Cruikshank WW, Center DM,
Holgate ST, Djukanovic R. J Immunol 2000 Jan 1, 164(1),
412-8; Checkpoints for regulation of development
and IFN-g production by Th1cells in
TCR-transgenic models, en español: Puntos de
control para la regulación del desarrollo y de la producción de
IFN-\gamma\betapor las células Th1 en modelos
transgénicos. TCR. Anne O'Garra. Immunology 1999 65,
41-44; Overproduction of
Th2-specific chemokines in NC/Nga mice exhibiting
atopic dermatitis-like lesions. En español:
Sobreproducción de quimoquinas específicas de Th2 en NC/Nga de
ratones que muestran lesiones similares a las de la dermatitis
atópica. Christian Vestergaard et al. J Clin Invest 1999
104, 1097-1105; Involvement of nuclear
factor-kappa B activation in IgE synthesis in human
B cells. En español: Intervención de la activación del factor
nuclear kappa B en la síntesis de IgE en las células humas B.
Yanagihara Y, Basaki Y, Ikizawa K, Kajiwara K, Koshio T, Akiyama K.
J Allergy Clin Immunol 1996. Dec. 98 (6 Pt
2):S224-9).
También se ha sugerido que la activación de
NF-\kappaB es uno de los mecanismos importantes en
la psoriasis vulgaris, la dermatitis por contacto y sus similares
(Macrophagederived cytokine and nuclear factor kappa B p65
expression in synovial membrane and skin of patients with
pso-riatic artritis. En español: Expresión de
la citoquina derivada de los macrófagos y del factor nuclear kappa B
p65 en la membrana sinovial y la piel de pacientes con artritis
psoriática. Danning CL, Illei GG, Hitchon C, Greer MR, Boumpas DT,
McInnes IB Arthritis Rheum 2000 Jun, 43(6),
1244-56; Activation of nuclear
factor-kappa B and gene expression in human
endothelial cells by the common haptens nickel and cobalt. En
español: Activación del factor nuclear kappa B y la expresión del
gen en las células endoteliales humanas por los haptenes comunes
níquel y cobalto. Goebeler M, Roth J, Brocker EB, Sorg C,
Schulze-Osthoff K. J Immunol 1995 Sep 1;
155(5):2459-67).
GATA-3 es un factor de
transcripción que juega un papel importante en el surgimiento y
progresión de enfermedades alérgicas (Upregulation of the
transcription factor GATA-3 in upper airway mucosa
after in vivo and in vitro allergen challenge. En español: Alta
regulación del factor de transcripción GATA-3 en la
mucosa de las vías aéreas superiores in vivo e in
vitro de un alergeno competidor. Nakamura Y, Christodoulopoulos
P, Cameron L, Wright E, Lavigne F, Toda M, Muro S, Ray A, Eidelman
DH, MinshallE, HamidQ. J Allergy Clin Immunol 2000 Jun 105 (6Pt1),
1146-52; Inhibition of allergic inflammation in a
murine model of asthma by expression of a
dominant-negative mutant of GATA-3, en español:
Inhibición de la inflamación alérgica en el asma en una rata o
ratón modelo por la expresión de un mutante dominante negativo de
GATA-3, Zhang DH, Yang L, Cohn L, Parkyn L, Homer
R, Ray P, Ray A, Immunity 1999 Oct 11(4),
473-82).
STAT-6 es un factor de
transcripción que controla la expresión del mecanismo de regulación
de IL-4 y la reacción de las células T cooperadoras
por IL-4 (Wang LH, Yang XY, Kirken RA, Resau JH,
Farrar WL. Targeted disruption of stat6 DNA binding activity by
an oligonucleotide decoy blocks
IL-4-driven T(H)2 cell
response. En español: La alteración intencional de la actividad
de enlace del ADN del stat6 por un señuelo oligonucleótido bloquea
la respuesta de la célula T(H)2 impulsada por
IL-4. Blood 2000 Feb 15, 95 (4),
1249-57).
AP-1 es un factor de
transcripción que juega un importante papel en el surgimiento y
progresión de enfermedades alérgicas (Transcriptional control of
the IL-5 gene by human helper T cells:
IL-5 synthesis is regulated independently from
IL-2 or IL-4 synthesis. Control
de la transcripción del gen IL-5 por las células T
cooperadoras humanas: La síntesis de IL-5 está
regulada independientemente de la síntesis de IL-2 ó
IL-4. Mori A, Kaminuma O, Mikami T, Inoue S,
Okumura Y, Akiyama K, Okudaira H. J Allergy Clin Immunol 1999 May
103 (5 Pt2), S429-36; The glucocorticoid
receptor gene as a candidate for gene therapy in asthma, en
español: El gen receptor del glucocorticoide como candidato para la
terapia genética en el asma, MathieuM, Gougat C, Jaffuel D,
Danielsen M, Godard P, Bousquet J, Demoly P, Gene Ther 1999 Feb.,
6(2), 245-52).
Stat-1 y Ets son también
factores de transcripción que se consideran juegan un papel
importante en el surgimiento y progresión de las enfermedades
alérgicas.
Según lo descrito anteriormente, se ha sugerido
que los factores de transcripción que contienen
NF-\kappaB están involucrados en varias
enfermedades mediante la expresión de varios genes que están bajo el
control de transcripción de los mismos, pero no se ha proporcionado
ningún método para el tratamiento efectivo contra estas
enfermedades.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto farmacéutico que contiene un señuelo
NF-\kappaB y un excipiente farmacéuticamente
aceptable el cual es apropiado para tratar la enfermedad de la piel
llamada dermatitis atópica mediante su aplicación a la piel.
Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente
aceptable contiene petrolato.
Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente
aceptable es petrolato, petrolato que contiene un 5% de alcohol de
estearilo, o petrolato que contiene parafina líquida.
La Figura 1 es una fotomicrografía fluorescente
(x400) de una muestra de piel de la mitad superior de la espalda de
un ratón a la cual se le administró un compuesto según la presente
invención.
La Figura 2A muestra un registro de los síntomas
clínicos de la piel (protocolo 1) el cual muestra un efecto de la
presente invención contra la dermatitis atópica con el tiempo.
La Figura 2B es una fotomicrografía de una
muestra de piel teñida con HE tomada de la mitad superior de la
espalda de un ratón de un grupo control.
La Figura 2C es una fotomicrografía de una
muestra de piel teñida con HE tomada de la mitad superior de la
espalda de un ratón de un grupo de ensayo.
La Figura 2D es una vista posterior de un ratón
de un grupo control.
La Figura 2E es una vista posterior de un ratón
de un grupo de ensayo.
La Figura 2F muestra los resultados de la
medición de un número de mastocitos por área de unidad de la piel
de los ratones del grupo control y del grupo de ensayo.
La Figura 3A muestra el registro de los síntomas
clínicos de la piel (protocolo 2) el cual muestra un efecto de la
presente invención contra la dermatitis atópica con el tiempo.
La Figura 3B es una fotomicrografía de una
muestra de piel teñida con HE tomada de la mitad superior de la
espalda de un ratón de un grupo control.
La Figura 3C es una fotomicrografía de una
muestra de piel teñida con HE tomada de la mitad superior de la
espalda de una ratón de un grupo de ensayo.
La Figura 3D muestra fotografías de vistas
posteriores de ratones del grupo control.
La Figura 3E muestra fotografías de vistas
frontales de ratones del grupo control.
La Figura 3F muestra fotografías de vistas
posteriores de ratones del grupo de ensayo.
La Figura 3G muestra fotografías de vistas
frontales de ratones del grupo de ensayo.
El término señuelo o "compuesto señuelo" se
refiere a un compuesto que se enlaza a un sitio en un cromosoma, al
cual se enlaza NF-\kappaB, o a un sitio en un
cromosoma al cual se enlaza otro factor regulador de la
transcripción por un gen controlado por NF-\kappaB
(de ahora en lo adelante denominado sitio de enlace diana) y
antagoniza al enlace de NF-\kappaB.
Representativamente, el señuelo o el compuesto señuelo incluye un
ácido nucleico y análogos del mismo.
Cuando un señuelo está presente dentro del
núcleo, el señuelo entra en conflicto con un factor regulador de la
trascripción que compite por el sitio de enlace diana para el factor
regulador del factor de trascripción. Como resultado, se inhibe una
función biológica la cual debía ser generada por el enlace del
factor regulador de la trascripción al sitio de enlace diana. El
señuelo contiene al menos una secuencia de ácido nucleico capaz de
enlazarse a una secuencia de enlace diana.
Preferiblemente los ejemplos de un señuelo
incluyen, pero no se limitan a,
5'-CCT-TGA-AGG-GAT-TTC-CCT-CC-3'
(SEQ ID:1) (señuelo NF-\kappaB;
5'-GAT-CTA-GGG-ATTTCC-
GGG-AAA-TGA-AGC-T-3'
(SEQ ID:2) (señuelo STAT-1);
5'-AGC-TTG-AGA-TAG-AGC-T-3'
(SEQ ID:3) (señuelo GATA-3);
5'-GAT-CAA-GAC-CTT-TTC-CCAAGA-
AAT-CTA-T-3' (SEQ
ID:4) (señuelo STAT-6);
5'-AGC-TTG-TGA-GTC-AGA-AGC-T-3'
(SEQ ID:5) (señuelo AP-1); y
5'-AAT-TCA-CCG-GAA-GTA-TTC-GA-3'
(SEQ ID:6) (señuelo Ets); un oligonucleótido que contiene un
complemento del mismo; una variante de éste; y un compuesto que
incluye uno o más de ellos dentro de una molécula. El
oligonucleótido puede ser un ADN o un ARN. Los oligonucleótidos
también pueden incluir un ácido nucleico modificado y/o un ácido
seudo nucleico en éste. Además, estos oligonucleótidos pueden ser
mutantes de éstos, o compuestos que los contienen en éstos. Los
oligonucleótidos pueden tener una cadena sencilla o doble, o pueden
ser lineales o circulares. Un mutante se refiere a un ácido
nucleico que tiene las secuencias descritas anteriormente, una parte
de la cual tiene una mutación, una sustitución, una inserción o una
supresión y que puede ser capaz de antagonizar específicamente a
NF-\kappaB o a otro factor regulador de la
trascripción por un gen controlado por NF-\kappaB,
con respecto al sitio de unión del ácido nucleico al cual se enlaza
el factor.
Más preferiblemente los señuelos incluyen
oligonucleótidos de cadena doble que contienen una o una pluralidad
de secuencias de ácidos nucleicos descritas anteriormente o mutantes
de los mismos. Las secuencias de ácidos nucleicos son llamados
señuelos quimera (doble) cuando el número de las secuencias de
ácidos nucleicos contenidos es dos, o un señuelo triple cuando el
número de secuencias de ácido nucleicos que contiene es tres, lo que
indica el número de secuencias de ácido nucleico.
Los oligonucleótidos para usarse en la presente
invención incluyen oligonucleótidos modificados de manera que
resistan la degradación in vivo y otras similares, tales como
los oligonucleótidos (S-oligo) que tienen un enlace
tiofosfatodiéster el cual es un enlace fosfatodiéster cuyo átomo de
oxígeno es reemplazado por un átomo de sulfuro, oligonucleótidos
cuyo enlace fosfatodiéster es sustituido por un grupo metilofosfato
que no tiene carga electrónica y otros similares.
El señuelo de la presente invención puede ser
producido por métodos químicos o bioquímicos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, cuando un ácido nucleico es usado como un
compuesto señuelo, se pueden emplear los métodos de síntesis de
ácido nucleico comúnmente usados en la ingeniería genética. Por
ejemplo un sintetizador del ADN puede ser usado para sintetizar
directamente los ácidos nucleicos del señuelo deseado. Además, estos
ácidos nucleicos, ácidos nucleicos que contienen ácidos nucleicos,
o partes de éstos pueden ser sintetizados, seguidos por
amplificación usando el método RCP, un vector de clonación y otros
similares. Además de esto, los ácidos nucleicos obtenidos por estos
métodos se rompen usando una enzima de restricción u otras
similares, y se enlazan usando ADN ligasa o similares para producir
el ácido nucleico deseado. Para obtener ácidos nucleicos señuelos
más estables en las células, porciones de base, de azúcar y fosfato
de los ácidos nucleicos pueden someterse a modificación química,
tales como alquilación, acilación u otras similares.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto farmacéutico que contiene el compuesto señuelo descrito
anteriormente solo o en combinación con un compuesto estabilizador,
un diluente, un excipiente u otro compuesto o agente farmacéutico.
La composición farmacéutica puede ser usada de forma tal que el
señuelo sea llevado hacia el interior de las células en el tejido
deseado.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede ser administrada en cualquier excipiente
farmacéutico aséptico biocompatible (incluyendo, pero no limitado
al suero fisiológico, búfer del suero fisiológico, dextrosa y
agua). El compuesto señuelo descrito anteriormente es usado en una
composición farmacéutica mezclada con un excipiente apropiado, un
adyuvante y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dicha
composición puede ser administrada a los pacientes sola o en
combinación con otro agente farmacéutico en una composición
farmacéutica. En una realización de la presente invención, el
portador farmacéuticamente aceptable es farmacéuticamente
inactivo.
La administración de una composición
farmacéutica para ser usada en la presente invención se obtiene oral
o parenteralmente. Los métodos de administración parenteral
incluyen la aplicación tópica a la piel, la administración
intrarterial (por ejemplo, directamente hacia dentro del tumor,
aneurisma, etc.), intramuscular, subcutáneo, intramedular, hacia
dentro del espacio subaracnoideo, intraventricular, intravenosa,
intraperitoneal o intranasal.
Además del compuesto señuelo, la composición
farmacéutica para su uso en la presente invención contiene un
portador farmacéuticamente aceptable, tal como un excipiente y otros
compuestos para acelerar el proceso del compuesto señuelo de manera
que se prepare una formulación farmacéuticamente aceptable. Más
detalles de las técnicas para la prescripción y administración se
describen en, por ejemplo, la última versión de "REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES" (Maack Publishing Co., Easton, PA).
De ahora en adelante, los portadores
farmacéuticamente aceptables para el uso en una composición
farmacéutica para el uso en la presente invención serán
categorizados por la forma de administración y descritos en detalle.
Las composiciones son descritas con propósitos ilustrativos y la
presente invención no está limitada a estas composiciones.
Se puede preparar una composición farmacéutica
para la administración oral usando un portador farmacéuticamente
aceptable bien conocido en la técnica en una forma de administración
adecuada para la administración. Tal portador puede ser preparado
en forma de una tableta, píldora, un agente cubierto con azúcar, una
cápsula, un líquido, un gel, un sirope, una suspensión o sus
similares, que sea apropiada para que el paciente ingiera el
compuesto farmacéutico.
La composición farmacéutica para uso oral puede
ser obtenida de la siguiente forma: se combina el compuesto señuelo
con un excipiente sólido como portador, la mezcla resultante se
pulveriza si es necesario, se añade posteriormente un compuesto
adecuado para obtener una tableta o el núcleo de un agente
recubierto de azúcar y se procesa la mezcla granulada. El
excipiente apropiado puede ser un relleno de carbohidratos o de
proteínas, incluyendo, pero sin limitarse a los siguientes: azúcar
incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol; almidón derivado
del maíz, harina, arroz, papa u otras plantas; la celulosa tal como
la metilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa o la
carboximetilcelulosa sódica; y la goma, y goma arábica o tracaganto
de goma; y proteína tal como la gelatina y el colágeno. Puede
usarse un agente desintegrador o solubilizador como el enlace
cruzado pirrolidona polivinílica, agar, ácido algínico o una sal de
éste (por ejemplo, alginato de sodio) si es necesario.
El núcleo del agente recubierto de azúcar se
proporciona conjuntamente con una cubierta adecuada, tal como una
solución de azúcar condensada. La cubierta también puede contener
goma arábica, talco, pirrolidona de polivinilo, carbopoligel,
glicol polietileno y/o dióxido de titanio, una solución laqueada y
un solvente orgánico apropiado o una solución mezclada en un
solvente. Para identificar un producto, o caracterizar la cantidad
de un compuesto activo (o sea, dosis), se puede añadir un tinte o
pigmento a las tabletas o agentes de cubierta azucarada.
La preparación farmacéutica, la cual puede ser
usada oralmente, puede contener por ejemplo, una cápsula blanda
consistente en una cápsula de gelatina, gelatina y cubierta (por
ejemplo, glicerol o sorbitol). La cápsula de gelatina puede
contener un componente activo mezclado con un relleno o un adhesivo
tal como la lactosa o el almidón, un lubricante tal como el talco o
el estearato de magnesio, y opcionalmente un estabilizador. En las
cápsulas blandas, el compuesto señuelo puede ser disuelto o
suspendido en un líquido apropiado, tal como aceite no volátil de
animal o de planta, parafina líquida o glicol polietileno líquido,
con o sin un estabilizador.
La preparación farmacéutica para la
administración parenteral contiene una solución acuosa de un
compuesto activo. Con el objetivo de prepararlo para inyección, la
composición farmacéutica de la presente inyección se prepara en una
solución acuosa, preferiblemente la solución de Hank, la solución de
Ringer, o un búfer fisiológicamente apropiado tal como un búfer de
suero fisiológico. La suspensión acuosa para inyección puede
contener una sustancia para aumentar la viscosidad de una suspensión
(por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrana).
Además, la suspensión de un compuesto activo puede prepararse como
una suspensión oleaginosa adecuada. Los solventes o vehículos
lipofílicos apropiados incluyen ácidos grasos tales como el aceite
de ajonjolí, el éster de ácido graso sintético tal como el oleato de
etilo o triglicérido o liposoma. La suspensión puede contener un
estabilizador el cual permite un preparado de una solución de alta
concentración, o un agente farmacéutico apropiado o reactivo para
aumentar la solubilidad de un compuesto, de ser necesario.
Para la administración tópica o intranasal,
puede usarse un penetrador apropiado para penetrar la barrera
específica en la preparación. Tal penetrador es generalmente
conocido en la técnica.
La composición farmacéutica para usarse en la
presente invención puede ser producida usando un método similar al
método conocido en la técnica (por ejemplo, mezcla convencional,
disolución, reducción a gránulos, preparación de un agente de
cubierta azucarada, decantación, emulsificación, encapsulación,
inclusión o secado por congelación).
Preferiblemente, en el caso de la administración
parenteral, tal como la administración tópica a las células de una
parte afectada del tejido diana, la composición farmacéutica para
usarse en la presente invención puede contener un polímero
hidrofílico de ocurrencia natural como excipiente.
Ejemplos de tal polímero hidrofílico incluye la
hidroxipropilcelulosa y el polietilenglicol. El compuesto señuelo
puede ser mezclado con el polímero hidrofílico antes mencionado en
un solvente apropiado. El solvente puede ser extraído por un método
tal como secado al aire. El compuesto resultante puede ser moldeado
en la forma deseado tal como una lámina, y después puede ser
administrado a un sitio diana. Tal preparación contiene un polímero
hidrofílico tal como un contenido de baja humedad y un excelente
tiempo de vida media, una excelente retención del compuesto señuelo
ya que su preparación absorbe agua para convertirla en gel al
usarse. Dicha lámina puede incluir una lámina hidrofílica obtenida
mediante la mezcla del alcohol lipofílico con un compuesto similar
a los componentes de la composición descrita anteriormente, tales
como la celulosa o almidón o un derivado de éstos, un compuesto de
un polímero compuesto o alguno similar y el ajuste de la dureza de
la lámina.
Dicha lámina puede ser usada en un sitio diana
bajo un laparoscopio. Actualmente, la cirugía laparoscópica se ha
desarrollado dramáticamente como una técnica
no-invasiva. Mediante la composición farmacéutica de
la presente invención con la técnica laparoscópica, puede
proporcionarse un método para el tratamiento de enfermedades, que
puede ser usado repetidamente.
Alternativamente, cuando un ácido nucleico o una
modificación de éste es empleado como señuelo, la composición
farmacéutica para usarse en la presente invención se usa
ventajosamente en una forma que es generalmente utilizada en
métodos de introducción de genes, tales como un preparado
liposoluble promotor de fusión de membrana usando el virus Sendai
(HVJ) u otro similar, un preparado liposoluble, usando endocitosis u
otro similar, un preparado que contenga lípido catiónico tal como
la Lipofectamina (Lifetech Oriental) u otro similar, una preparación
viral usando un vector retroviral o un vector adenoviral u otro
similar. Particularmente, es preferible un preparado liposoluble
promotor de fusión de membrana.
La preparación liposoluble es cualquiera de las
que sea una vesícula unilaminar grande (LUV, por su expresión
inglesa, Large Unilamellar Vesicle), una vesícula
multilaminar (MLV, por su expresión inglesa multi lamellar
vesicle) y una pequeña vesícula unilaminar (SUV, por su
expresión inglesa small unilamellar vesicle. La LUV tiene un
sistema de partículas que fluctúan entre los 200 y los 1000 nm. La
MLV tiene un sistema de partículas que fluctúan entre los 400 y
aproximadamente 3500 nm. La SUV tiene un sistema de partículas que
fluctúan desde alrededor de 20 hasta alrededor de 50 nm. En el caso
del preparado liposoluble promotor de fusión de membrana que usa el
virus Sendai u otro
similar, se usa preferiblemente la MLV que posee un sistema de partículas que varía desde 200 nm hasta 1000 nm.
similar, se usa preferiblemente la MLV que posee un sistema de partículas que varía desde 200 nm hasta 1000 nm.
No existe ninguna limitación particular en un
método para producir compuestos solubles siempre que los compuestos
liposolubles contengan un señuelo. Los compuestos liposolubles
pueden ser producidos por un método usado comúnmente, tal como por
ejemplo, el método de evaporación de fase revertida (Szoka, Fetal.,
Biochim. Biophys. Acta, Vol. 601559 (1980)), un método por infusión
de éter, (Deamer, D.W.: Ann. N.Y. Acad. Sci., Vol. 308 250 (1978),
un método surfactante (Brunner, J et al.: Biochim. Biophys.
Acta, Vol. 455 322 (1976) u otro similar.
Entre los ejemplos de lípidos para formar una
estructura de un compuesto liposoluble se incluyen los fosfolípidos,
colesteroles, lípidos nitrogenados y otros similares. Generalmente
los fosfolípidos son preferibles, incluyendo los fosfolípidos de
ocurrencia natural, tales como la fosfatidilcolina, la
fosfatidilserina, fosfatidilgicerol, fosfatidilinositol,
fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, cardiolipina,
esfingomielina, la lecitina de la yema del huevo, la lecitina de la
soya, la lisolecitina y otros similares o los correspondientes
fosfolípidos hidrogenados por un método usado comúnmente y además,
los fosfolípidos sintéticos tales como el dicetilfosfato,
distearoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina,
dipalmitolfosfatidiletanolamina, dipalmitoilfosfatidilserina,
eleostearoilfosfatidilcolina, eleostearoilfosfatidiletanolamina,
eleostearoilfosfatidilserina y otros similares.
Los lípidos que incluyen estos fosfolípidos
pueden ser usados solos o con al menos dos en una combinación. En
este caso, los lípidos que tienen un grupo de átomos que tiene un
grupo positivo, tal como la etanolamina, la colina u otros
similares, dentro de la molécula puede ser usado para aumentar el
porciento de enlace de un ácido nucleico con un señuelo
eléctricamente negativo. Además de los principales fosfolípidos
usados para formar compuestos liposolubles, pueden usarse aditivos
tales como colesteroles, estearilamina,
\alpha-tocoferol, u otros similares, los cuales
son generalmente conocidos como aditivos para la formación de
compuestos liposolubles.
Los compuestos liposolubles obtenidos de esta
manera pueden contener adicionalmente una sustancia promotora de la
fusión de membrana, tal como una proteína promotora de la fusión de
la membrana purificada a partir del vírus Sendai, el virus Sendai
inactivado, el virus Sendai u otro similar, con el fin de acelerar
la absorción de éstos en células de un sitio afectado o en células
en el tejido deseado.
A continuación se describirá específicamente un
método ejemplar para producir un compuesto liposoluble. Por
ejemplo, la sustancia anteriormente descrita para formar un
compuesto liposoluble se disuelve conjuntamente con colesterol en
un solvente orgánico, tal como el tetrahidrofurano, el cloroformo,
etanol u otros similares. La solución resultante se pone en una
vasija apropiada, seguida por la extracción del solvente a presión
reducida, formando de esta manera una película de la sustancia
formadora de compuestos liposolubles en una pared interior de la
vasija. Se añade una solución búfer que contiene una señuelo a la
vasija y se agita a continuación. Se añade la sustancia promotora
de la fusión de la membrana descrita anteriormente al compuesto
liposoluble resultante si ser necesario, seguido por la separación
del compuesto liposoluble. El compuesto liposoluble obtenido de
esta forma que contiene el señuelo puede ser suspendido en un
solvente apropiado o secado por enfriamiento y posteriormente,
dispersado en un solvente adecuado. La suspensión resultante puede
ser usada en el tratamiento. La sustancia promotora de la fusión de
membrana puede ser añadida en el período intermedio después del
aislamiento del compuesto liposoluble y antes de usarse.
La composición farmacéutica de la presente
invención incluye una composición que contiene una cantidad efectiva
del compuesto señuelo que puede alcanzar el objetivo deseado del
compuesto señuelo. "La cantidad terapéuticamente efectiva" o
"la cantidad farmacológicamente efectiva" son términos bien
conocidos por los expertos en la técnica y las mismas se refieren a
una cantidad de un agente farmacéutico efectivo para producir un
efecto farmacológico deseado. Por lo tanto, la cantidad
terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para reducir la
manifestación de la enfermedad que se va a tratar. Un ensayo útil
para confirmar la cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad
terapéuticamente efectiva) para una aplicación predeterminada es
medir el grado de recuperación de la enfermedad diana. La cantidad
realmente administrada depende del individuo que se va a tratar. La
cantidad es preferiblemente optimizada de manera que se alcance el
efecto deseado sin efectos secundarios significativos. La
determinación de la dosis terapéuticamente efectiva será determinada
por la habilidad de los expertos en la técnica.
Una dosis terapéuticamente efectiva de un
compuesto puede ser calculada inicialmente usando ya sea un ensayo
de cultivos de células o un animal modelo adecuado. El animal modelo
es usado para alcanzar un rango de la concentración deseada y una
ruta de administración. Posteriormente, dicha información puede ser
usada para determinar dosis y vías útiles para la administración a
los humanos.
La cantidad terapéuticamente efectiva se refiere
a una cantidad de un compuesto señuelo que traiga como resultado
una mejoría en los síntomas y estado en una enfermedad. El efecto
terapéutico y la toxicidad de dicho compuesto pueden determinarse
por procedimientos farmacéuticos estándar en los cultivos celulares
o animales experimentales (por ejemplo, ED_{50}, una dosis
terapéuticamente efectiva para un 50% de una población; LD_{50},
una dosis letal para un 50% de una población). La proporción entre
los efectos terapéuticos y los tóxicos es un índice terapéutico y
puede expresarse como la proporción ED_{50}/LD_{50}. Las
composiciones farmacéuticas que muestran altos índices terapéuticos
son preferibles. Los datos obtenidos a partir de los ensayos de
cultivos de células y de los estudios en animales pueden usarse
para formular un rango de dosis para el uso en humanos. La
dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente en el
rango de las concentraciones circulantes que incluyen ED_{50} con
baja o ninguna toxicidad. Tal dosificación puede variar dentro de
este rango en dependencia de la forma de dosificación empleada, la
sensibilidad del paciente y la vía de administración. A modo de
ejemplo, la dosis de un señuelo se selecciona aproximadamente en
dependencia de la edad y otras condiciones de un paciente, del tipo
de enfermedad, del tipo de señuelo empleado, y otros elementos por
el estilo. Por ejemplo, en el caso de una administración
intravascular, administración intramuscular, administración
intra-articular o aplicación a la piel, generalmente
se administra desde1 \mug hasta 100 mg, desde una vez al día
hasta varias veces al día.
La dosis exacta es seleccionada por el médico
teniendo en cuenta el estado del paciente que va a tratar. La dosis
y administración se ajustan para proporcionar un nivel suficiente de
porción activa, o para mantener un efecto deseado. Los factores
adicionales que deben considerarse incluyen la gravedad del estado
de la enfermedad (por ejemplo, el tamaño y locación de un tumor, la
edad, el peso y sexo del paciente; un tiempo de limitación por la
dieta y la frecuencia de administración, una combinación de
fármacos, la reacción por sensibilidad y la resistencia/respuesta
al tratamiento). Una composición farmacéutica de efecto prolongado
puede ser administrada cada tres (3) ó cuatro (4) días,
semanalmente, o una vez cada dos (2) semanas, en dependencia del
tiempo de vida media y la velocidad de eliminación de una
preparación específica. En publicaciones conocidas por los expertos
en la técnica se encuentran instrucciones sobre dosis específicas y
métodos de administración.
Los medicamentos que contienen los señuelos
obtenidos de esta forma como un componente esencial pueden ser
administrados de varias maneras, en dependencia del tipo de
enfermedad, del tipo de señuelo empleado, etc. Por ejemplo, el
medicamento puede ser administrado intravascularmente, aplicado al
sitio de la enfermedad, administrado al sitio de la enfermedad o
administrado intravascularmente al sitio de la enfermedad en el caso
de las enfermedades isquémicas, enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes, metástasis e invasión del cáncer y
caquexia.
Más específicamente, por ejemplo, cuando se
realiza la PTCA, por el infarto de un órgano, el medicamento puede
ser administrado en un vaso sanguíneo de una parte afectada a la
misma vez o antes o después de PTCA. En el transplante de órganos o
sus similares, el órgano que va a ser transplantado puede ser
tratado con antelación con un preparado para ser usado en la
presente invención. Incluso, por ejemplo, el medicamento puede ser
instilado directamente en una articulación en el caso de un
reumatismo articular crónico o sus similares.
En el caso de las enfermedades de la piel, la
composición de la presente invención es administrada tópicamente a
una porción afectada de la piel en forma de un ungüento. Dicho
ungüento es una forma de dosis semisólida para aplicación externa,
la cual tiene una densidad uniforme apropiada para una aplicación
fácil en la piel. El ungüento usualmente contiene como excipiente,
grasa, aceites animales o vegetales no volátiles, lanolina,
petrolato, parafina, cera, argamasa, resina, plástico, glicoles,
alcoholes superiores, glicerina, agua o emulsificador, y un agente
de suspensión. En un ungüento, se mezcla un compuesto señuelo
uniformemente usando dicho excipiente como un agente base. En
dependencia del tipo de agente base, el ungüento puede ser en forma
de un ungüento del tipo hidrófobo, un ungüento tipo emulsión, o un
ungüento soluble en agua. El ungüento del tipo aceite animal o
vegetal no volátil contiene aceita y grasa animal o vegetal y cera,
petrolato, parafina o sus similares como agente base. El ungüento
tipo emulsión tiene una sustancia del tipo aceite y grasa y agua
emulsificada con un emulsificador y puede ser del tipo aceite en
agua (O/W, por las siglas de la expresión inglesa
oil-in-water) o del tipo
agua en aceite (W/O, por las siglas de la expresión inglesa
water-in-oil). El ungüento
del tipo emulsión del tipo aceite en agua puede ser petrolato
hidrofílico o lanolina purificada aunque sin la fase acuosa desde
el principio, o pueden contener la fase acuosa que contiene un
ungüento hidrófilo o lanolina con agua añadida. El ungüento soluble
en agua puede contener un agente base Macrogol completamente soluble
en agua como principal componente.
De ahora en adelante la presente invención será
descrita mediante ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan
solamente a modo de ilustración y la presente invención no está
limitada a estos ejemplos.
Los efectos de una composición según la presente
invención fueron confirmados por el procedimiento siguiente.
- 1.
- Se utilizó un ungüento señuelo NF-\kappaB (cuya composición será mostrada más adelante en la sección 2). Más específicamente, se le aplicó un ungüento señuelo NF-\kappaB con FITC marcado a un ratón para confirmar con seguridad que el señuelo NF-\kappaB fue introducido en un intersticio de la epidermis y células intradérmicas.
- La Figura 1 es una fotomicrografía fluorescente (x 400) de una muestra de piel de la mitad superior de la espalda de un ratón NC/Nga la cual fue obtenida 4 días después de haberle aplicado el ungüento NF-\kappaB marcado con FITC (pigmento fluorescente). Como se muestra en la Figura 1, el intersticio completo de una célula epidérmica emite fluorescencia uniformemente y los linfocitos intradérmicos y las células formadoras de folículos pilosos fueron coloreadas de verde con fluorescencia. De esta forma, se confirmó con seguridad que el señuelo NF-\kappaB fue introducido en el intersticio de la epidermis y las células intradérmicas.
- 2.
- A continuación los ratones NC/Nga (modelos de crisis espontáneas atópicas) se dividieron en un grupo de ratones para la administración local del ungüento señuelo NF-\kappaB (grupo de ensayo) y un grupo de ratones para la administración local de un ungüento señuelo control (grupo control). Se hicieron ensayos con estos grupos de ratones para comparar el efecto del ungüento señuelo NF-\kappaB contra la dermatitis atópica. Aquí, con el fin de obtener una crisis espontánea de dermatitis atópica en los ratones del grupo de ensayo en una proporción de 80% a 100%, se compraron ratones de cuatro (4) semanas del sistema antes mencionado a los que se les administraron acáridos parasitarios para los seres humanos (Sarcoptes) y fueron usados como ratones para la inducción de la dermatitis atópica.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se puede resumir de la siguiente
forma. Los ratones NC/Nga comprados antes mencionados fueron
divididos en dos grupos. Se le administró a cada uno de los ratones
de un grupo de ratones (grupo para la administración local de un
ungüento señuelo NF-\kappaB) (aplicado a la piel)
un ungüento señuelo NF-\kappaB con la siguiente
composición según los siguientes protocolos (protocolos 1 y 2). Más
específicamente, se aplicó NF-\kappaB (aplicada a
la piel) a las orejas, la mitad superior de la espalda y la cabeza
de los ratones. A cada uno de los ratones del otro grupo (grupo
para la administración local de un ungüento señuelo control) se le
administró un ungüento señuelo control que tiene la composición que
se describe a continuación, de una manera similar a la
administración al grupo destinado a la administración local del
ungüento señuelo NF-\kappaB. Se compararon los
efectos locales de estos tipos de ungüentos contra la dermatitis
atópica.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición del ungüento señuelo
NF-\kappaB:
señuelo NF-\kappaB: 10 mg,
alcohol de estearilo: 30 mg, petrolato: 0,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición del ungüento del
grupo
control:
señuelo control: 10 mg, alcohol stearilo: 30 mg,
petrolato: 0,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo
1:
Se administra el señuelo
NF-\kappaB o el señuelo control en una cantidad de
1 mg por ratón por aplicación. La administración se realiza cuatro
(4) veces (una cada 2 a 4 semanas después del nacimiento) y se
realiza la evaluación de los resultados a las 12 semanas después
del nacimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo
2:
El señuelo NF-\kappaB: o el
compuesto señuelo es administrado en la cantidad de 2 mg por ratón
por aplicación. Se realiza la administración una vez a las 29
semanas después del nacimiento y se realiza la evaluación a las 30
semanas después del nacimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos locales de los ungüentos
administrados contra la dermatitis atópica fueron evaluados
macroscópicamente usando un registro de síntomas clínicos de la
piel. Los efectos locales fueron también evaluados microscópicamente
usando la tinción HE en correspondencia con el método fijado.
La Figura 2A muestra un registro de síntomas
clínicos promedios de cada grupo obtenido como resultado del ensayo
de efecto local llevado a cabo según el protocolo 1, el cual muestra
un efecto contra la dermatitis atópica. Como se muestra en la
Figura 2A, el registro de los síntomas clínicos promedio de la piel
de seis ratones del grupo para la administración local del ungüento
señuelo NF-\kappaB: fue menor que el del grupo de
administración local del ungüento señuelo control a las 12 semanas
después del nacimiento. De ahí que el efecto de la administración a
largo plazo del ungüento señuelo NF-\kappaB fuera
confirmada.
Las Figuras 2B y 2C son respectivamente, una
fotografía de una muestra de piel de la mitad superior de la
espalda de un ratón perteneciente al grupo para la administración
local del ungüento señuelo control y una fotografía de una muestra
de piel de la mitad superior de la espalda de un ratón del grupo
para la administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB (a las 12 semanas; tinción HE). Como se
muestra claramente en las Figuras 2B y 2C, en el ratón del grupo
para la administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB se observa una mejoría en la
hipertrofia de la epidermis, un mejoramiento de la acantosis y una
reducción granulosa. De esta forma, se mostró que los tejidos de la
piel estaban patológicamente mejorados debido a la infiltración de
señuelo NF-\kappaB en la piel.
Las Figuras 2D y 2E son respectivamente, una
fotografía de la espalda de un ratón perteneciente al grupo para la
administración local del ungüento señuelo control y una fotografía
de la espalda de un ratón del grupo para la administración local
del ungüento señuelo NF-\kappaB. Como se puede
observar en las Figuras 2D y 2E, el ratón del grupo para la
administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB muestra un mejoramiento del
enrojecimiento de la piel que acompaña al eczema al compararse con
el ratón del grupo para la administración local del ungüento
señuelo control. Además, en el ratón perteneciente al grupo para la
administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB, se observa que la impresión de prurito
se ha reducido. Estos resultados muestran que los síntomas de
dermatitis atópica mejoraron debido a la infiltración del señuelo
NF-\kappaB en la piel.
La Figura 2F muestra los resultados de la
medición de un número promedio de mastocitos por área de unidad de
la piel de ratones del grupo de administración local del ungüento
señuelo NF-\kappaB y los ratones del grupo de
administración local del ungüento señuelo control. Como se muestra
claramente en la Figura 2F, el número de mastocitos fue
significativamente menor en los ratones del grupo para la
administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB que en los ratones del grupo para la
administración local del ungüento señuelo control. De esta forma,
se mostró que el señuelo NF-\kappaB suprime la
acumulación de mastocitos la cual produce las citoquinas
relacionadas con los síntomas de dermatitis atópica.
La Figura 3A muestra el registro de los síntomas
clínicos promedios de la piel de cada grupo obtenido como resultado
del ensayo de efecto local llevado a cabo según el protocolo 2, el
cual muestra un efecto contra la dermatitis atópica. Como se
muestra en la Figura 3A, el registro de los síntomas clínicos
promedios de la piel de seis ratones tomados del grupo para la
administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB fue inferior al del grupo para la
administración local del ungüento señuelo control a las 30 semanas
después del nacimiento. Por lo tanto, el efecto de la
administración a corto plazo del ungüento señuelo
NF-\kappaB fue confirmado.
Las Figuras 3B y 3C son respectivamente, una
fotografía de una muestra de piel de la mitad superior de la
espalda de un ratón del grupo para la administración local del
ungüento señuelo control y una fotografía de una muestra de piel
tomada de la mitad superior de la espalda de un ratón del grupo para
la administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB (a las 12 semanas; tinción HE obtenida
como resultado del ensayo llevado a cabo según el protocolo 2. Como
se muestra claramente en las Figuras 3B y 3C, en el ratón del grupo
para la administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB, se observó una mejoría en la
hipertrofia de la epidermis, una mejoría de la acantosis y una
reducción de gránulos. De ahí que se mostró que los tejidos de la
piel estaban patológicamente mejorados debido a la infiltración del
señuelo NF-\kappaB en la piel.
La Figura 3D muestra unas fotografías de tomas
posteriores de los ratones del grupo para la administración local
del ungüento señuelo control y la Figura 3E muestra una fotografía
de una vista frontal de ratones del grupo para la administración
local del ungüento del señuelo control. Como se puede apreciar en
las Figuras 3D y 3E, los ratones de este grupo muestran una
impresión de enrojecimiento de la piel y prurito acompañando al
eczema, que son exclusivas de la dermatitis atópica.
La Figura 3F muestra fotografías de vistas
posteriores de los ratones del grupo de administración local del
ungüento señuelo NF-\kappaB y la Figura 3G muestra
fotografías de vistas frontales de los ratones del grupo para la
administración local del ungüento señuelo
NF-\kappaB. Como puede observarse en las Figuras
3F y 3G, los ratones de este grupo muestran una mejoría en el
enrojecimiento de la piel que acompaña al eczema y una reducción de
la impresión de prurito. Estos resultados muestran que los síntomas
de la dermatitis atópica mejoraron debido a la infiltración del
señuelo NF-\kappaB en la piel.
La presente invención proporciona el uso de una
composición farmacéutica compuesta por un señuelo
NF-\kappaB y un excipiente farmacéuticamente
aceptable en la producción del medicamento formulado para la
aplicación a la piel para tratar la dermatitis atópica.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> Una composición farmacéutica que
contiene un compuesto señuelo y el método para usar el mismo.
\vskip0.400000\baselineskip
<130>
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<170> Patent In Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: señuelo NF-\kappaB
\vskip0.400000\baselineskip
<300>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccttgaaggg atttccctcc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: señuelo STAT-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatctaggga tttccgggaa atgaagct
\hfill28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: señuelo GATA-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagcttgagat agagct
\hfill16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: señuelo STAT-6
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipgatcaagacc ttttcccaag aaatctat
\hfill28
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<210> 5
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<211> 19
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial señuelo: AP-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagcttgtgag tcagaagct
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: señuelo Ets
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaattcaccgg aagtattcga
\hfill20
Claims (5)
1. Uso de un compuesto farmacéutico que contiene
un señuelo NF-\kappaB y un excipiente
farmacéuticamente aceptable en la producción de un medicamento
formulado para la aplicación a la piel para tratar la dermatitis
atópica.
2. Uso según la reivindicación 1, en la cual el
señuelo NF-\kappaB incluye la secuencia designada
como SEQ ID No. 1. (SEC. ID. No. 1).
3. Uso según la reivindicación 1, en la cual el
excipiente farmacéuticamente aceptable contiene petrolato.
4. Uso según la reivindicación 1, en el cual el
excipiente farmacéuticamente aceptable es petrolato, petrolato
conteniendo un 5% de alcohol de estearilo, o petrolato conteniendo
parafina líquida.
5. Uso según la reivindicación 1, en el cual la
composición está en forma de ungüento.
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