ES2307739T3 - Sales farmaceuticas de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano. - Google Patents

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Abstract

Sal farmacéutica de un principio activo farmacéutico y como mínimo un sustituto de azúcar, caracterizada porque el principio activo es un compuesto salificante seleccionado de entre el grupo compuesto por (1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, (-)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-fluor-2-metilpropil)fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol, (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)metil-3-pentanol y (-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.

Description

Sales farmacéuticas de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano.
La presente invención se refiere a sales farmacéuticas de un principio activo y como mínimo un sustituto de un azúcar, a medicamentos que contienen estas sales y a la utilización de las mismas para la preparación de medicamentos.
Muchos principios activos farmacéuticos de excelente eficacia producen en el paciente, al tomarse por vía oral, un sabor muy amargo, con frecuencia repugnante. En algunos pacientes, esta experiencia gustativa negativa provoca el no cumplimiento de las instrucciones de dosificación y la falta de aceptación de los medicamentos correspondientes, que liberan dicho principio activo ya en la ingesta.
La formulación de principios activos farmacéuticos con una muy alta solubilidad en agua para obtener medicamentos con frecuencia plantea problemas en la práctica farmacéutica. Así, la preparación de formas medicamentosas de liberación controlada se ve frecuentemente dificultada debido a la alta solubilidad en agua de las sales de los principios activos. El retardo de la liberación de estos principios activos puede lograrse, por ejemplo, revistiendo las formas medicamentosas con películas retardantes. Sin embargo, este tipo de retardo implica un gasto relativamente grande, ya que las películas de revestimiento retardantes basadas en sistemas acuosos de revestimiento con frecuencia constituyen sólo una barrera de difusión insuficiente para los principios activos de alta solubilidad en agua. Por tanto, la producción de estos preparados de principios activos de liberación retardada requiere de procedimientos de revestimiento relativamente costosos, con películas multicapa. Cuando se aplican revestimientos retardantes de este tipo a basados en disolventes orgánicos, la problemática medioambiental y de residuos de los disolventes que implica encarece adicionalmente la producción de los preparados correspondientes. Por tanto, el objetivo de la presente invención es poner a disposición compuestos farmacéuticos de principios activos que no tengan un sabor amargo. Preferentemente, los compuestos de principios activos correspondientes han de poder formularse de un modo más sencillo y con una liberación retardada más eficaz.
Según la invención, este objetivo se logra mediante la puesta a disposición de sales farmacéuticas, esto es fisiológicamente compatibles, de un principio activo farmacéutico y como mínimo un sustituto de un azúcar, siendo el principio activo un compuesto salificado seleccionados de entre el grupo
(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
(-)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-fluor-2-metilpropil)fenol,
(+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)metil-3-pentanol y
(-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.
Por tanto, el objeto de la presente invención son sales farmacéuticas de un principio activo y como mínimo un sustituto de azúcar, siendo el principio activo un compuesto salificado seleccionado de entre el grupo
(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
(-)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-fluor-2-metilpropil)fenol,
(+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)metil-3-pentanol y
(-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.
En una forma de realización preferente de la presente invención, la solubilidad en agua de las sales farmacéuticas según la invención es \leq 250 mg/ml de agua, preferentemente \leq 200 mg/ml, en especial \leq 150 mg/ml y en particular \leq 100 mg/ml. Esto también se pone de manifiesto especialmente en que la solubilidad en agua de las sales farmacéuticas según la invención está reducida en como mínimo un 50%, preferentemente en como mínimo un 65%, en especial en como mínimo un 75% y en particular en como mínimo un 85%, con respecto a la solubilidad en agua de la sal más soluble en agua del principio activo correspondiente según la lista de sustancias farmacéuticas, 12ª edición ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus, preferentemente en comparación con el clorhidrato correspondiente.
Como sustitutos de azúcares entran en consideración según la invención todos los sustitutos de azúcares que, produciendo una forma con carga negativa como mínimo única, puedan formar una sal junto con el principio activo farmacéutico en cuestión. Según la invención, se incluyen también sales farmacéuticas en las que el principio activo farmacéutico presenta dos o más sustitutos de azúcar distintos como componentes conjuntos de la sal. Como sustitutos de azúcar salificantes, las sales farmacéuticas según la invención contienen preferentemente sacarina, ciclamato o acesulfame, en especial sacarina.
Como principios activos entran en consideración según la invención todos los principios activos farmacéuticos del grupo arriba indicado, los cuales, produciendo una forma cargada positivamente como mínimo simple, puedan formar una sal con el o con los sustitutos de azúcar respectivos en su forma aniónica.
La preparación de las sales farmacéuticas según la invención puede llevarse a cabo por los métodos usuales ya conocidos por el técnico en la materia. Para la preparación de las sales farmacéuticas según la invención, preferentemente se disuelven, en cada caso por separado una de otra, como mínimo una sal del principio activo en cuestión y como mínimo una sal del sustituto del azúcar en cuestión, en una cantidad lo más pequeña posible de un disolvente o de una mezcla de disolventes, en caso dado bajo calentamiento.
A continuación se unen las dos soluciones, en caso dado se mezclan y en caso dado se enfrían. Cuando precipita la sal farmacéutica del principio activo y del sustituto del azúcar según la invención, al menos en parte, a partir de la solución en caso dado enfriada, esta sal se separa según los métodos usuales, preferentemente mediante filtrado por aspiración. Después, la sal farmacéutica separada se purifica, si es necesario, según los métodos usuales ya conocidos por el técnico en la materia, por ejemplo mediante recristalización, lavado o por agitación en un disolvente adecuado. Cuando la sal farmacéutica aún no ha precipitado por completo, la solución remanente se concentra por completo, preferentemente en un evaporador rotativo, y la sal farmacéutica según la invención se extrae del residuo según los métodos usuales ya conocidos por el técnico en la materia y se purifica según se ha descrito anteriormente.
El disolvente o la mezcla de disolventes en cada caso adecuado(a) para la preparación y las condiciones de reacción adecuadas, por ejemplo la temperatura y el tiempo de reacción, puede ser determinados por el técnico en la materia con ayuda de sencillos ensayos previos. Cuando tanto la sal de principio activo como la sal del sustituto de azúcar presenta una solubilidad en agua suficiente, preferentemente como disolvente se emplea agua. Como sal de principio activo en cuestión se emplea preferentemente su clorhidrato, bromhidrato, fosfato, hidrogenofosfato, hidrogenosulfato, sulfato, nitrato o metilsulfato. Como sal del sustituto de azúcar en cuestión se emplea preferentemente su sal de sodio, de potasio, de calcio o de amonio.
Por supuesto, también es posible hacer reaccionar el principio activo solo con el ácido libre de un sustituto de azúcar en un medio de reacción adecuado y aislar, y en caso dado purificar, la sal farmacéutica así obtenida según los métodos usuales ya conocidos por el técnico en la materia.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen como mínimo una sal farmacéutica según la invención y, en caso dado, sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles. Los medicamentos correspondientes pueden utilizarse para el tratamiento de las indicaciones ya conocidas para los principios activos en cuestión.
Para combatir el dolor se emplean preferentemente aquellos medicamentos según la invención que presentan como mínimo una sal farmacéutica según la invención. Los medicamentos según la invención contienen preferentemente, como sales farmacéuticas de estos principios activos, los sacarinatos correspondientes.
Para el tratamiento de la incontinencia urinaria, preferentemente se emplean aquellos medicamentos según la invención que presentan como mínimo una sal farmacéutica según la invención. Los medicamentos según la invención contienen preferentemente, como sales farmacéuticas de estos principios activos, los sacarinatos correspondientes.
Los medicamentos según la invención pueden presentarse en forma sólida, semisólida o líquida. Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para la administración oral.
En una forma de realización preferente, el medicamento según la invención se presenta formulado en forma de gel, chicle, jarabe, aerosol, pastilla, pastilla masticable, gragea, polvo, en caso dado envasado en cápsulas, preparados secos fácilmente reconstituibles, preferentemente en forma de gel, jarabe acuoso u oleaginoso, aerosol sublingual, pastillas o pastillas masticables.
El medicamento según la invención puede presentarse también preferentemente formulado en forma multiparticulada, en especial en forma de micropastillas, microcápsulas, granulados, cristales de principio activo o pellets en particular en forma de micropastillas, granulados o pellets, en caso dado envasados en cápsulas o comprimidos en pastillas.
Cuando el medicamento según la invención se presenta en forma de granulados o pellets, éstos(as) preferentemente tienen un tamaño de entre 0,1 y 3 mm, en especial de entre 0,5 y 2 mm.
Cuando el medicamento según la invención se presenta en forma de micropastillas, éstas preferentemente tienen un diámetro de 0,5 a 5 mm, en especial de 1 a 3 mm y en particular de 1 a 2 mm.
Cuando el medicamento según la invención se presenta en forma de cristales de principio activo, micropartículas, micropellets o microcápsulas, éstos(as) preferentemente tienen un diámetro de 10 \mum a 1 mm, en especial de 15 \mum a 0,5 mm y en particular de 30 \mum a 200 \mum.
Los medicamentos según la invención pueden contener además, como componentes adicionales, dependiendo de la forma de realización, las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles usuales ya conocidas por el técnico en la materia.
Cuando los medicamentos según la invención se presentan en forma de pastillas o micropastillas, preferentemente éstas pueden contener, como sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, celulosa microcristalina, éter de celulosa, lactosa, almidón, derivados de almidón, alcoholes glicídicos, hidrogenofosfato de calcio, así como los aglutinantes, agentes reguladores de flujo, lubricantes y/o agentes disgregantes usuales ya conocidos por el técnico en la materia.
Cuando los medicamentos según la invención se presentan en forma de geles o chicles, éstos pueden contener preferentemente, como sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, metilparabén, propilparabén, xilitol y/o goma xantano.
Cuando los medicamentos según la invención se presentan en forma de pellets, granulados o micropellets, éstos(as) pueden contener preferentemente, como sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, celulosa microcristalina, éter de celulosa, lactosa, almidón y derivados de almidón, alcoholes glicídicos, hidrogenofosfato de calcio, alcoholes grasos, ésteres de glicerol o ésteres de ácidos grasos.
Cuando los medicamentos según la invención se presentan en forma de microcápsulas o micropartículas, éstas pueden contener, dependiendo del tipo de procedimiento empleado para su preparación, las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles usuales ya conocidas por el técnico en la materia.
La preparación de los medicamentos según la invención puede llevarse a cabo según los métodos usuales ya conocidos por el técnico en la materia.
Cuando los medicamentos según la invención se presentan en forma de pastillas, preferentemente se mezclan entre sí la sal farmacéutica según la invención y, si es el caso, las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, preferentemente de forma homogénea; entonces se procesan para obtener granulados mediante granulación en húmedo, en seco o de fusión y se comprimen para obtener pastillas, o se prepara mediante pastillado directo de la sal farmacéutica con las sustancias auxiliares adicionales. Además, preferentemente, las pastillas pueden obtenerse comprimiendo cristales del principio activo, micropartículas, microcápsulas o pellets, en caso dado revestidos.
Los medicamentos según la invención en forma de pellets se preparan preferentemente, mediante mezcla de la sal farmacéutica y las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, por extrusión y esferonización, mediante pelletización por acumulación o mediante pelletización directa en una mezcladora de alta velocidad o en lecho fluidizado con rotación. Es especialmente preferente la preparación de los pellets mediante extrusión de masa húmeda y subsiguiente esferonización.
La preparación de microcápsulas se lleva a cabo según los procedimientos de microencapsulación usuales, por ejemplo mediante secado por pulverización, solidificación por pulverización o coacervación.
Los medicamentos según la invención en forma semisólida, por ejemplo geles o chicles, son adecuados preferentemente para la administración de la sal farmacéutica según la invención vía la mucosa bucal; los medicamentos según la invención en forma sólida o líquida, por ejemplo jarabes oleaginosos o acuosos, pastillas o formas multiparticuladas, son adecuados preferentemente para la administración de la sal farmacéutica según la invención vía el tracto estomacal.
Cuando está previsto que la absorción del principio activo del medicamento según la invención en forma sólida no se realice hasta el tracto intestinal, el medicamento ha de presentar como mínimo un revestimiento resistente a los jugos gástricos. Mediante este revestimiento resistente a los jugos gástricos se consigue que atraviese el tracto estomacal sin disolverse y la sal farmacéutica no se libera hasta llegar al tracto intestinal. El revestimiento resistente a los jugos gástricos se disuelve preferentemente a un pH entre 5 y 7,5.
El medicamento según la invención también puede presentar la sal farmacéutica según la invención parcial o completamente en una forma retardada.
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La liberación retardada del principio activo se basa preferentemente en la aplicación de un revestimiento retardante, en su incorporación en una matriz retardante, en su enlace con una resina de intercambio de iones o en una combinación de dichos métodos de retardo.
El revestimiento retardante se basa preferentemente en un polímero natural o sintético insoluble en agua, en caso dado modificado, o en una cera o una grasa o un alcohol graso natural, semisintético(a) o sintético(a) o en una mezcla de como mínimo dos de estos componentes mencionados.
Para la preparación de un revestimiento retardante se emplean polímeros insolubles en agua como material de revestimiento, preferentemente poli(met)acrilatos, en especial poli-alquil(C_{1-4})-(met)acrilatos, poli-dialquilamino(C_{1-4})alquil(C_{1-4})-(met)acrilatos y/o sus copolímeros, en particular copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica de 2:1, copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de trimetilamonio y metacrilato de etilo con una relación molar monomérica de 1:2:0,1, copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de trimetilamonio y metacrilato de etilo con una relación molar monomérica de 1:2:0,2, o una mezcla de como mínimo dos de los polímeros mencionados.
Estos materiales de revestimiento pueden adquirirse en el mercado en forma de dispersiones acuosas de látex al 30% en peso con las denominaciones Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D® y también se emplean como tales, preferentemente como material de revestimiento.
Como polímeros insolubles en agua para la preparación del revestimiento retardante para los medicamentos según la invención también pueden emplearse preferentemente acetatos de polivinilo, en caso dado en combinación con otras sustancias auxiliares. Éstos pueden adquirirse en el mercado en forma de dispersiones acuosas conteniendo un 27% en peso de acetato de polivinilo, un 2,5% en peso de povidona y un 0,3% en peso de laurilsulfato de sodio (Kollicoat SR 30 D®).
En otra forma de realización preferente, los revestimientos retardantes de los medicamentos según la invención se basan en derivados de la celulosa insolubles en agua, preferentemente en alquilcelulosas, por ejemplo etilcelulosa, o en ésteres de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa, como materiales de revestimiento. Los revestimientos de etilcelulosa o de acetato de celulosa se aplican preferentemente a partir de una dispersión acuosa de pseudolátex. Las dispersiones acuosas de pseudolátex de etilcelulosa se venden en el mercado en forma de dispersiones al 30% en peso (Aquacoat®) o en forma de dispersiones al 25% en peso (Surelease®) y también se emplean como tales, preferentemente como material de revestimiento.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales, semisintéticos(as) o sintéticos(as), el revestimiento retardante del medicamento según la invención puede presentar, preferentemente, cera de carnauba, cera de abeja, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol (Compritol ATO888®), ditripalmitoestearato de glicerol (Precirol ATO5®), cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes.
Cuando el revestimiento retardante se basa en un polímero natural y/o sintético insoluble en agua, en caso dado modificado, la solución o la dispersión de revestimiento puede presentar, además del polímero correspondiente, un plastificante fisiológicamente compatible habitual, ya conocido por el técnico en la materia, para reducir la temperatura de película mínima necesaria.
Como plastificantes resultan adecuados, por ejemplo, diésteres lipófilos de ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos de 6 a 40 átomos de carbono y alcoholes alifáticos de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo; ésteres hidrófilos o lipófilos de ácido cítrico, por ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo; polialquilenglicoles, por ejemplo polietilenglicoles o propilenglicoles; ésteres de glicerina, por ejemplo triacetina, Myvacet® (monoglicéridos y diglicéridos acetilados, C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de como mínimo dos de estos plastificantes mencionados. Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y en caso dado Eudragit RL® contienen preferentemente citrato de trietilo como plastificante.
El revestimiento retardante contiene preferentemente el o los plastificantes en cantidades de un 5 a un 50% en peso, en especial de un 10 a un 40% en peso y en particular de un 10 a un 30% en peso, con respecto a la cantidad de polímero empleado.
En casos aislados, por ejemplo para el acetato de celulosa, pueden emplearse también cantidades mayores de plastificantes, preferentemente hasta un 110% en peso con respecto a la cantidad de acetato de celulosa.
El revestimiento retardante puede presentar además otras sustancias auxiliares usuales ya conocidas por el técnico en la materia, por ejemplo lubricantes, preferentemente talco o monoestearato de glicerol, pigmentos colorantes, preferentemente óxidos de hierro o dióxido de titanio, o agentes tensioactivos, por ejemplo Tween 80®.
El perfil de liberación de la parte de principio activo retardada puede ajustarse mediante los métodos usuales ya conocidos por el técnico en la materia, por ejemplo mediante el espesor del revestimiento o mediante el empleo de otras sustancias auxiliares como componentes del revestimiento. Como sustancias auxiliares resultan adecuadas, por ejemplo, agentes formadores de poros hidrófilos o dependientes del pH, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, polietilenglicol o manitol, o polímeros solubles en agua, por ejemplo polivinilpirrolidona, o celulosas solubles en agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. El revestimiento retardante puede contener también sustancias auxiliares insolubles o lipófilas, por ejemplo dióxido de silicio alquilado, que se vende en el mercado por ejemplo como Aerosil R972®, o estearato de magnesio, para reforzar aun más la liberación retardada.
Preferentemente, el revestimiento resistente a los jugos gástricos se basa en copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica respectiva de 1:1 (Eudragit L®), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica respectiva de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo con una relación molar monomérica respectiva de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica respectiva de 7:3:1 (Eudragit FS®), gomalaca, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes mencionados, que, en caso dado, también pueden emplearse en combinación con los poli(met)acrilatos insolubles en agua arriba mencionados, preferentemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los revestimientos pueden aplicarse mediante procedimientos usuales, adecuados para el revestimiento en cuestión, ya conocidos por el técnico en la materia, por ejemplo mediante pulverización con soluciones, dispersiones o suspensiones, mediante procedimientos de fusión o mediante procedimientos de aplicación en polvo. Las soluciones, dispersiones o suspensiones pueden emplearse en forma de soluciones o dispersiones acuosas y/u orgánicas. Preferentemente, se emplean dispersiones acuosas. Como disolventes orgánicos preferentes pueden utilizarse alcoholes, por ejemplo etanol o isopropanol, cetonas, por ejemplo acetona, ésteres, por ejemplo acetato de etilo, hidrocarburos clorados, por ejemplo diclorometano, siendo especialmente preferentes los alcoholes o las cetonas. También es posible emplear mezclas de como mínimo dos de estos disolventes mencionados.
Cuando el medicamento se presenta en forma multiparticulada y el principio activo ha de desprenderse de forma retardada, al menos parcialmente, el revestimiento retardante se aplica preferentemente revistiendo las formas multiparticuladas que contienen la sal de principio activo, tras su preparación, con los polímeros correspondientes y, en caso dado, con otros principios activos y/o con la misma sal de principio activo y, en caso dado, con otras sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles acuosas y/u orgánicas, preferentemente acuosas, con ayuda de un proceso en lecho fluidizado, y, preferentemente al mismo tiempo, secando y, en caso dado, si es necesario, templando el revestimiento a las temperaturas usuales en el lecho fluidizado.
Para los revestimientos de poli(met)acrilato, el secado del revestimiento se lleva a cabo preferentemente a una temperatura del aire entre 30 y 50ºC, en especial entre 35 y 45ºC.
Para los revestimientos basados en celulosa, por ejemplo etilcelulosa o acetato de celulosa, el secado se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de entre 50 y 80ºC, en especial de entre 55 y 65ºC.
Los revestimientos cerosos pueden aplicarse mediante un revestimiento por fusión en lecho fluidizado y, una vez realizado el revestimiento, enfriarse a temperaturas por debajo del intervalo de fusión respectivo hasta lograr su completa solidificación. La aplicación de revestimientos cerosos también puede llevarse a cabo mediante pulverización con soluciones de éstos en disolventes orgánicos.
Para modificar el perfil de liberación del principio activo, el medicamento según la invención también puede contener la sal farmacéutica que se ha de liberar de forma retardada en una matriz retardante, preferentemente uniformemente distribuida.
Como materiales de matriz pueden utilizarse materiales hidrófilos fisiológicamente compatibles ya conocidos por el técnico en la materia. Como materiales hidrófilos de matriz se utilizan preferentemente polímeros, en especial éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas. En particular, se emplean como materiales de matriz etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus derivados, por ejemplo sus sales, amidas o ésteres.
También son preferentes aquellos materiales de matriz que consisten en materiales hidrófobos, tales como polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o sus ésteres o éteres correspondientes o mezclas de como mínimo dos de estos materiales mencionados. Como materiales hidrófobos especialmente preferentes se emplean monoglicéridos o diglicéridos de ácidos grasos C_{12}-C_{30} y/o alcoholes grasos C_{12}-C_{30} y/o ceras o mezclas de como mínimo dos de estos materiales mencionados.
También es posible emplear como material de matriz retardante mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos arriba mencionados.
La preparación de la matriz retardante puede realizarse según los métodos usuales ya conocidos por el técnico en la materia.
También es otro objeto de la invención la utilización de como mínimo una de las sales farmacéuticas según la invención y, en caso dado, sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento. Los medicamentos correspondientes pueden utilizarse para el tratamiento de las indicaciones ya conocidas para los principios activos en cuestión.
Es preferente la utilización de al menos una sal farmacéutica según la invención para la preparación de un medicamento para combatir el dolor, utilizándose como sales preferentes los sacarinatos.
También es preferente la utilización de al menos una sal farmacéutica según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria, utilizándose como sales preferentes los sacarinatos.
La cantidad total de sal farmacéutica en cuestión que se ha de administrar al paciente varía, por ejemplo, en función de su peso, de la indicación y de la gravedad del dolor o de la enfermedad. El técnico en la materia conoce, de acuerdo con las características de los principios activos en cuestión, en qué dosis han de administrarse éstos para lograr el efecto deseado.
Normalmente, las sales farmacéuticas del principio farmacéutico y del sustituto de azúcar según la invención se distinguen de las sales tradicionales de estos principios activos por una menor solubilidad en agua. Preferentemente se trata de sacarinatos de los principios activos en cuestión, cuya solubilidad en agua es, en la mayoría de los casos, \leq 250 mg/ml y como mínimo un 50% menor que la solubilidad en agua de las sales tradicionales del principio activo correspondiente.
De este modo, también se simplifica la formulación de estas sales farmacéuticas para la obtención de medicamentos, por ejemplo la preparación de granulados mediante extrusión. Las sales farmacéuticas según la invención permiten además, gracias a la solubilidad modificada, un efecto retardado más eficaz del principio activo con los procedimientos de liberación retardada usuales que las sales utilizadas habitualmente. Por tanto, los medicamentos de liberación retardada que contienen estas sales farmacéuticas según la invención pueden producirse de forma más fácil y económica. Esto es válido también para otras modificaciones de los medicamentos según la invención, por ejemplo con revestimientos resistentes a los jugos gástricos.
Con los medicamentos según la invención empleados para la administración de la sal farmacéutica en cuestión vía la mucosa bucal o el tracto intestinal se logra además una liberación considerablemente controlada del principio activo en cuestión sin emplear una matriz retardante y/o un revestimiento retardante, pero en caso dado con un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
Los medicamentos según la invención en una forma destinada a la administración oral, que liberan el principio activo en cuestión ya durante o inmediatamente después de su administración, tienen además la ventaja de que su sabor fuertemente amargo o repugnante se compensa con la liberación simultánea del sustituto del azúcar. De este modo se mejora el cumplimiento de las instrucciones de dosificación por parte del paciente y la aceptación de los medicamentos que contienen el principio activo en cuestión en forma de sal. Además, los medicamentos según la invención también son adecuados para diabéticos.
La solubilidad en agua de las sales de principio activo tradicionales es conocida para un gran número de principios activos, por ejemplo véase la lista de sustancias farmacéuticas, 12ª edición ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus.
Cuando la solubilidad en agua de una sal de principio activo no es conocida, puede determinarse según el método indicado a continuación, que se ha utilizado también para determinar la solubilidad en agua de las sales farmacéuticas según la invención:
En un recipiente incoloro de material transparente, por ejemplo vidrio o plástico, se coloca, a una temperatura de 20ºC, 1 ml de agua desionizada o una fracción (cantidad A en ml) de esta cantidad. A continuación, agitando con una varilla agitadora magnética, se añade poco a poco la sal de principio activo tradicional que se deseaba comprobar, o bien la sal farmacéutica según la invención que se deseaba comprobar.
En cuanto se disuelve por completo la cantidad de sal B (en mg) añadida, se añaden lentamente cantidades adicionales de la sal en cuestión. Se documenta cada nueva adición y se observa el comportamiento de la disolución. En cuanto, mediante una observación contra un fondo adecuado, se detecte el primer enturbiamiento producido por sal no disuelta, se continúa agitando durante otros 10 minutos. Si a continuación quedan componentes sin disolver, se determina el total C (en mg) de la cantidad de sustancia empleada. Si al agitar se produce de nuevo una solución transparente, se añaden pequeñas cantidades adicionales de la sal en cuestión y se agita de nuevo, en cada caso 10 minutos más, hasta un primer enturbiamiento producido por la sal no disuelta. A continuación se disuelve la cantidad excedente de sustancia no disuelta mediante la adición de pequeñas cantidades de agua bajo agitación. Una vez obtenida una solución transparente, se determina el total D (en ml) de la cantidad de agua empleada. A continuación se calcula la solubilidad de la sal en cuestión por 1 ml de agua según la fórmula siguiente:
Solubilidad en agua de la sal de principio activo en mg/ml de agua = \frac{(C/A) + (C/D)}{2}
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Cuando la cantidad B de la sal añadida (en mg) en cuestión no se disuelve inmediatamente y se produce un enturbiamiento, tras la adición de la sal se agita durante otros 10 minutos. Si a continuación queda aún sal sin disolver, se disuelve la parte no disuelta mediante la adición de pequeñas cantidades de agua bajo agitación. Una vez obtenida una solución transparente, se determina el total E (en ml) de las cantidades de agua empleadas. A continuación se calcula la solubilidad de la sal en cuestión por 1 ml de agua según la fórmula siguiente:
Solubilidad en agua de la sal principio activo en mg/ml de agua = \frac{B}{E}
A continuación se explica la invención por medio de los ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1
La preparación y subsiguiente separación del compuesto ópticamente puro (+)-(1S,2S)-3-(dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se llevó a cabo según el documento DE-A-4426245. La parte correspondiente de la descripción se introduce con esto como referencia y se entiende, por tanto, como parte de la descripción.
Para preparar el sacarinato de (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se disolvieron por completo, en la menor cantidad posible de agua, 2,58 g (10 mmol) de clorhidrato de (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y 2,42 g (10 mmol) de sacarina sódica dihidratada, en cada caso bajo calentamiento. A continuación, se mezclaron entre sí ambas soluciones bajo agitación y luego se dejaron enfriar durante una noche. El sacarinato de (+)-(1S,2S)-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol precipitado se separó de las aguas madre sobrenadantes, se purificó con etanol y se aisló según métodos tradicionales.
Ejemplo de Referencia 2
Para preparar sacarinato de difenhidramina se disolvieron por completo, en la menor cantidad posible de agua, 5,0 g (17,1 mmol) de clorhidrato de difenhidramina y 4,13 g (17,1 mmol) de sacarina sódica dihidratada, en cada caso bajo calentamiento. A continuación, se mezclaron entre sí ambas soluciones bajo agitación y luego se dejaron enfriar durante una noche. El sacarinato de difenhidramina precipitado se separó de las aguas madre sobrenadantes, se purificó con etanol y se aisló según métodos tradicionales.
Ejemplo de Referencia 3
Para preparar sacarinato de verapamil se disolvieron por completo, en la menor cantidad posible de agua, 415 mg (0,845 mmol) de clorhidrato de verapamil y 204 mg (0,845 mmol) de sacarina sódica dihidratada, en cada caso bajo calentamiento. A continuación, se mezclaron entre sí ambas soluciones bajo agitación y luego se dejaron enfriar durante una noche. El sacarinato de verapamil precipitado se separó de las aguas madre sobrenadantes, se purificó con etanol y se aisló según métodos tradicionales.
Ejemplo de Referencia 4
Para preparar sacarinato de morfina se disolvieron por completo, en la menor cantidad posible de agua, 285 mg (0,76 mmol) de clorhidrato de morfina trihidratado y 183 mg (0,76 mmol) de sacarina sódica dihidratada, en cada caso bajo calentamiento. A continuación, se mezclaron entre sí ambas soluciones bajo agitación y luego se dejaron enfriar durante una noche. El sacarinato de morfina precipitado se separó de las aguas madre sobrenadantes, se purificó con etanol y se aisló según métodos tradicionales.
Ejemplo de Referencia 5
Para preparar un gel oral, en primer lugar se disolvieron en 198,0 g de agua purificada 0,33 g de metilparabén, 0,05 g de propilparabén y 75,0 g de xilitol, a una temperatura de 80ºC y, a continuación, se enfrió la mezcla a 40ºC. Entonces se añadieron, bajo agitación, primero 0,94 g del sacarinato de difenilhidramina obtenida según el Ejemplo de Referencia 2 y a continuación 2 g de goma xantano, se continuó agitando durante una hora y se reemplazó el agua evaporada. Tras enfriamiento a una temperatura de 20 a 25ºC, la mezcla se aromatizó bajo agitación con 0,625 g de Tutti Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Ejemplo de Referencia 6
Se calentaron 5 g de masa de chicle triturada (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, EE.UU.) en un mortero hasta una temperatura de 30 a 40ºC. En la masa de chicle viscosa se incorporaron a continuación, con una mano de mortero, 187,5 mg del sacarinato de difenhidramina obtenido según el Ejemplo de Referencia 2. La masa homogénea se dividió luego en porciones de 1 g cada una en moldes teflonizados.
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El resultado de la prueba de sabor fue que los chicles que contenían el sacarinato de difenhidramina presentaban un sabor excelente al principio e incluso eran agradables después de un tiempo de masticación prolongado.
Ejemplo 7
Para preparar un jarabe acuoso se disolvieron en 199,22 g de agua purificada 0,33 g de metilparabén, 0,05 g de propilparabén y 75,0 g de xilitol, a una temperatura de 80ºC. Se enfrió la mezcla hasta 40ºC y se añadieron agitando 78,5 mg del sacarinato de (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol obtenido según el Ejemplo 1. A continuación, se añadieron 0,25 g de goma xantano, se continuó agitando una hora y se reemplazó el agua evaporada. Después de enfriar hasta una temperatura de 20 a 26ºC, la mezcla se aromatizó bajo agitación con 0,075 g de Orange-Mandarine Flavor 10688-56 (Glvaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Dübendorf).
Ejemplo 8
En este ejemplo se determinó la solubilidad en agua de determinadas sales farmacéuticas, así como de las sales tradicionales de los principios activos correspondientes, según el método arriba indicado. Los valores de solubilidad así obtenidos se indican en la Tabla 1 siguiente:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
1
2
Como se desprende de los valores de solubilidad según la Tabla 1, la solubilidad de los sacarinatos de principio activo respectivos es menor que la de las sales de principio activo tradicionales correspondientes.

Claims (16)

1. Sal farmacéutica de un principio activo farmacéutico y como mínimo un sustituto de azúcar, caracterizada porque el principio activo es un compuesto salificante seleccionado de entre el grupo compuesto por
(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
(-)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-fluor-2-metilpropil)fenol,
(+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)metil-3-pentanol y
(-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.
2. Sal farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la solubilidad de la sal en agua es \leq 250 mg/ml de agua, preferentemente \leq 200 mg/ml, en especial \leq 150 mg/ml y en particular \leq 100 mg/ml.
3. Sal farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el sustituto de azúcar salificante es sacarina, ciclamato o acesulfame, preferentemente sacarina.
4. Medicamento que contiene como mínimo una sal farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
5. Medicamento que contiene como mínimo una sal farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 para combatir el dolor.
6. Medicamento que contiene como mínimo una sal farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 para tratar la incontinencia urinaria.
7. Medicamento según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque se presenta formulado en forma de geles, chicles, jarabes, aerosoles, pastillas, pastillas masticables, grageas, polvo, en caso dado envasado en cápsulas, preparados secos fácilmente reconstituibles, preferentemente en forma de geles, jarabes acuosos u oleaginosos, aerosoles sublinguales, pastillas o pastillas masticables.
8. Medicamento según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque se presenta formulado en forma multiparticulada, preferentemente en forma de micropastillas, microcápsulas, granulados, cristales de principio activo o pellets, en especial en forma de micropastillas, granulados o pellets, en caso dado envasados en cápsulas o comprimidos en pastillas.
9. Medicamento según una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque la sal se presenta al menos parcialmente en forma retardada.
10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque la liberación retardada se lleva a cabo mediante la aplicación de un revestimiento retardante, por la incorporación en una matriz retardante, por enlace a una resina de intercambio de iones o mediante una combinación de como mínimo dos de estos métodos.
11. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque el revestimiento retardante se basa en un polímero natural o sintético insoluble en agua, en caso dado modificado, dado el caso en combinación con un plastificante usual, o en una cera o una grasa o un alcohol graso natural, semisintético(a) o sintético(a) o en una mezcla de como mínimo dos de estos componentes.
12. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque la matriz se basa en un material de matriz hidrófilo, preferentemente en polímeros hidrófilos, en especial en éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas, en particular en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus sales, amidas y/o ésteres.
13. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque la matriz se basa en un material de matriz hidrófobo, preferentemente en polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o sus ésteres o éteres correspondientes o sus mezclas, en especial en monoglicéridos o diglicéridos de ácidos grasos C_{12}-C_{30} y/o en alcoholes grasos C_{12}-C_{30} y/o ceras o sus mezclas.
14. Medicamento según una de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizado porque presenta un revestimiento protector, preferentemente un revestimiento protector resistente a los jugos gástricos.
15. Utilización de como mínimo una sal farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para combatir el dolor.
16. Utilización de como mínimo una sal farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar la incontinencia urinaria.
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