ES2307923T3 - Procedimiento de preparacion de perindopril y sales del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de perindopril de la fórmula (II) o sus derivados y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (Ver fórmula) que comprende la reacción del compuesto de la fórmula (I), (Ver fórmula) en la que X es cloro o bromo, con el compuesto de la fórmula (VII) (Ver fórmula) en la que A significa que el anillo de seis miembros del sistema bicíclico es bien saturado o bien insaturado, en un disolvente seleccionado entre diclorometano o dicloroetano a entre -10ºC y -15ºC para dar el compuesto de la fórmula (VIII), (Ver fórmula) en la que A es como se define anteriormente, seguido de una hidrogenación catalítica del compuesto de la fórmula (VIII) así obtenido para dar perindopril, de la fórmula (II).
Description
Procedimiento de preparación de perindopril y
sales del mismo.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de perindopril de la fórmula (II)
y sales del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
que es simple, conveniente y
rentable.
La entidad química ácido
(2S)-2-[(1S)-1-carbetoxibutilamino]-1-oxopropil-(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
de la fórmula (II), conocido genéricamente como perindopril, y sus
sales farmacéuticamente aceptables, especialmente la sal de
perindopril con butilamina terciaria, es decir, perindopril
erbumina, son inhibidores de la ECA (Enzima de Conversión de la
Angiotensina) valiosos comercialmente, útiles para el tratamiento de
la hipertensión.
Vincent et al., en la patente de EE.UU.
Nº 4 508 729, describen un método para la preparación de la sal de
monoamonio de perindopril, como una mezcla de dos diastereómeros,
que implica la aminación reductiva de
(2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol
con ácido pirúvico en presencia de cianoborohidruro de sodio. El
(2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol,
a su vez, se prepara por reacción de
(2S)-2-etoxicarbonilperhidroindol
con L-BOC-alanina para dar
(2S)-N-[(S)-BOC-alanil]-2-etoxicarbonilperhidroindol,
el cual, tras la retirada por etapas de los grupos protectores
carboxilo y amino, da
(2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol.
La síntesis se representa de manera esquemática a continuación.
Sin embargo, este método da perindopril como una
mezcla de diastereómeros, y no hay ninguna descripción habilitante
en la patente de cómo se separan los diastereómeros para dar
perindopril o su sal de terc-butilamina, es decir,
perindopril-erbumina, que tenga la configuración (S)
deseada para todos los cinco centros quirales en la molécula.
Además, el método implica la protección del grupo amino del resto
alanina como el grupo t-BOC, que necesita el uso de
ácido trifluoroacético corrosivo para su retirada posterior.
Vincent et al., en la patente de EE.UU.
Nº 4 902 817, describen un procedimiento estereoselectivo para la
síntesis industrial de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
que comprende la reacción de hidrocloruro de
L-norvalinato de etilo con ácido pirúvico bajo
condiciones de hidrogenación catalítica. La
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
así obtenida es un intermedio clave para el perindopril. La
síntesis se representa de manera esquemática a continuación.
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Vincent et al., en la patente de EE.UU.
Nº 4 914 214, describen un método industrial para la síntesis de
perindopril erbumina que comprende hacer reaccionar éster etílico o
bencílico de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol con el
diastereómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
en un medio alcalino, en presencia de un catalizador, tal como
diciclohexilcarbodiimida en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, para dar el éster etílico o
bencílico de perindopril. La desprotección posterior y la formación
de sal con terc-butilamina da perindopril
erbumina.
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Una química similar a la descrita en la patente
de EE.UU. Nº 4 914 214 se presenta también en la patente de EE.UU.
Nº 0 129 461, de Vincent et al.
Vincent et al., en la patente europea EP
Nº 0 309 324 describen aún otro método para la síntesis del
diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
un intermedio clave para el perindopril, que comprende la reacción
del p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-alanina con amoniaco para formar la base libre,
que se condensa con \alpha-bromovalerato de etilo
para dar una mezcla racémica de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
y
N-[(R)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina.
El isómero (S) se separa por resolución con ácido maleico, y la
posterior retirada del grupo éster bencílico proporciona el
diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
que puede ser elaborado posteriormente a perindopril y perindopril
erbumina.
Meizei et al., en la patente europea EP
Nº 1 256 590, describen un procedimiento para la preparación de
ácido (2S, 3aS,
7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico
como un intermedio para el perindopril, que comprende la reacción
de ácido
(2S)-2,3-dihidroindol-2-carboxílico
con t-BOC-L-alanina
para formar el compuesto amida, seguido de hidrogenación para dar
ácido (2S, 3aS,
7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico,
que puede ser elaborado posteriormente a perindopril.
Souvie et al., en la solicitud PCT
publicada Nº WO 01/56353, describen un método para la preparación
del diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
un intermedio clave para el perindopril, que comprende hacer
reaccionar piruvato de sodio con éster de
L-norvalinato bajo condiciones reductoras usando
paladio sobre carbón como catalizador.
Souvie et al., en la solicitud PCT
publicada Nº WO 01/56972, describen aún otro método para la
preparación del diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
un intermedio clave para el perindopril, que comprende hacer
reaccionar L-alanina y ácido
etil-2-oxo-pentanoico
bajo condiciones de hidrogenación catalítica y aislar el producto a
un pH entre 3 y 3,5, seguido de cristalización.
Langlois et al., en la solicitud PCT
publicada Nº WO 01/58868, describen un método adicional para la
preparación del diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
un intermedio clave para el perindopril, que comprende hacer
reaccionar el éster bencílico de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol, sal de
p-toluensulfonato, con el diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
en presencia de 0,4 a 0,6 moles de
1-hidroxibenzotriazol; 1 a 1,2 moles de
dicilohexilcarbodiimida y 1 mol de trietilamina a 77ºC para dar el
compuesto dipeptídico, que tras la desbencilación, da el
perindopril.
Serra et al., en la solicitud PCT
publicada Nº WO 96/33984, describen
N-sulfoxi-anhídridos de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil/butil]-S-alanina,
y un procedimiento para la preparación de varios inhibidores de la
ECA, incluyendo perindopril, usando dichos compuestos de
N-sulfoxi-anhídrido. El
N-sulfoxi-anhídrido se prepara a su
vez haciendo reaccionar el compuesto de ácido carboxílico
correspondiente con un compuesto heterocíclico de
N-(clorosulfinilo), en donde el heterociclo es un
alquil-imidazol, bencimidazol, tetrazol u otros
compuestos heterocíclicos similares.
Cid et al., en la patente europea EP Nº 1
279 665, describen el
N-carboxi-anhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-butil]-S-alanina,
y un procedimiento para la preparación de perindopril usando dicho
compuesto de
N-carboxi-anhídrido.
Sin embargo, este método utiliza fosgeno, tóxico
y peligroso, para la preparación del compuesto de
N-carboxi-anhídrido, haciéndolo de
este modo inadecuado para la fabricación comercial.
Suh et al., en la patente británica GB Nº
2 095 252, reivindican ciertos compuestos heterocíclicos de
N-(aminoalca-
noílo sustituido) que tienen actividad antihipertensiva y de inhibición de la ECA y un procedimiento para la preparación de los mismos, que comprende una reacción de formación de amida de un compuesto amina adecuado y los derivados reactivos del compuesto ácido carboxílico adecuado. Los derivados carboxílicos reactivos mencionados en dicha patente incluyen haluros de acilo, anhídridos, anhídridos mixtos, ésteres de alquilos inferiores, carbodiimidas, carbonil-diimidazoles y similares.
noílo sustituido) que tienen actividad antihipertensiva y de inhibición de la ECA y un procedimiento para la preparación de los mismos, que comprende una reacción de formación de amida de un compuesto amina adecuado y los derivados reactivos del compuesto ácido carboxílico adecuado. Los derivados carboxílicos reactivos mencionados en dicha patente incluyen haluros de acilo, anhídridos, anhídridos mixtos, ésteres de alquilos inferiores, carbodiimidas, carbonil-diimidazoles y similares.
R_{1}, R_{7} = H, alquilo inferior o
fenilalquilo inferior
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} =
H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-cicloalquilo
condensado, aralquilo, cicloalquilo y heterocíclico
m = número entero de 0 a 2
m^{1} = número entero de 1 ó 2
n número entero de 0 a 4
Sin embargo, esta descripción de patente no
incluye el perindopril entre los compuestos antihipertensivos e
inhibitorios de la ECA mencionados en la misma.
Palomo et al., en la patente alemana DE
Nº 197 21 290, describen un método para la preparación de varios
inhibidores de la ECA de la fórmula (D), que incluyen perindopril,
en la que Z es alquilo o fenilo y R_{1} es un aminoácido como los
encontrados en los inhibidores de la ECA valiosos comercialmente. El
procedimiento comprende las etapas de, en primer lugar, sililar el
compuesto de la fórmula (A) para dar el derivado de
(bis)sililo de la fórmula (B), seguido de la reacción del
compuesto (B) con cloruro de tionilo para dar el derivado de cloruro
de ácido sililado de la fórmula (C). El compuesto (C) se hace
reaccionar después con el aminoácido respectivo, R_{1}H, para dar
el compuesto de la fórmula (D).
Este método es, sin embargo, largo y no
rentable, dado que está implicada una etapa de sililación que usa
agentes de sililación caros y una posterior etapa de
desililación.
Sería evidente, a partir de lo anterior, que
aunque hay varios métodos conocidos disponibles para la síntesis de
perindopril, sin embargo, la mayoría de los métodos o bien implican
la utilización de agentes de acoplamiento peligrosos o costosos,
como la diciclohexilcarbodiimida y el
1-hidroxibenzotriazol, o productos químicos tóxicos
como el fosgeno, o bien requieren esencialmente condiciones ácidas o
alcalinas especiales. Estas, a su vez, conducen a complejidades en
la fabricación, y hacen a los métodos para obtener tal producto
menos rentables.
Es por tanto el objeto básico de la presente
invención proporcionar un método para la producción de perindopril
de una manera simple, segura, selectiva y rentable.
Aún otro objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo método para la preparación de perindopril, en
alta pureza y que sea simple, seguro, selectivo y rentable.
Aún otro objeto adicional es proporcionar un
método de producción de perindopril que evite específicamente el
uso de compuestos químicos dañinos como el fosgeno, o agentes de
acoplamiento costosos como la diciclohexilcarbodiimida y el
1-hidroxi-benzotriazol, usados en la
técnica anterior.
Otro objeto es proporcionar un método mejorado
de fabricación de perindopril que no requiera la intervención de
ningún catalizador y que no requiera ninguna condición de reacción
alcalina o ácida.
Aún otro objeto adicional se dirige a la mejora
en la fabricación de perindopril, dando perindopril (II) de manera
altamente estereoselectiva, que tenga configuración (S) en todos los
cinco centros quirales de la molécula, conforme a las
especificaciones de la farmacopea.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
perindopril de la fórmula (II) o sus derivados y/o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo,
que comprende la reacción del
compuesto de la fórmula
(I),
en la que X es cloro o
bromo,
con el compuesto de la fórmula (VII)
en la que A significa que el anillo
de seis miembros del sistema bicíclico es bien saturado o bien
insaturado,
en un disolvente seleccionado entre
diclorometano y dicloroetano, a entre -10ºC y -15ºC, para dar el
compuesto de la fórmula (VIII),
en la que A es como se define
anteriormente,
seguido de una hidrogenación catalítica del
compuesto de la fórmula (VIII) así obtenido para dar perindopril de
la fórmula (II).
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un método para la preparación del compuesto de la
fórmula (I) que comprende la reacción de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
de la fórmula (III) con un agente de halogenación.
En aún otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un nuevo método para la preparación de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
de la fórmula (III)
que comprende las etapas de hacer
reaccionar L-norvalinato de etilo de la fórmula
(IV)
con cualquiera entre el éster
bencílico del ácido
2-halo-propiónico racémico de la
fórmula (V) y el éster bencílico del ácido
(R)-2-halo-propiónico
ópticamente activo de la fórmula
(V^{1})
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en las que X es cloro o
bromo,
en presencia de un disolvente orgánico y en
presencia de una base, y obtener a partir de ellos el compuesto de
la fórmula (VI),
y la retirada del grupo protector
bencilo de dicho compuesto de la fórmula (VI) mediante una
hidrogenación catalítica para dar el compuesto de la fórmula
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los aspectos de la presente invención
mencionados anteriormente se podrían ilustrar como se detalla a
continuación:
En uno de los métodos, se hace reaccionar
L-norvalinato de etilo de la fórmula (IV), que tiene
configuración (S) en el átomo de carbono quiral, con (\pm) éster
bencílico de ácido 2-halo-propiónico
racémico de la fórmula (V), en la que X es cloro o bromo, en un
disolvente orgánico en presencia de una base orgánica bajo
condiciones de reflujo para dar el éster bencílico de
N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
como una mezcla de diastereómeros, es decir, una mezcla de éster
bencílico de
N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y
éster bencílico de
N-[-1-carbetoxibutil]-(R)-alanina.
La reacción se puede llevar a cabo en cualquier
disolvente orgánico en el que ambos reaccionantes, es decir,
L-norvalinato de etilo y (\pm) éster bencílico de
ácido 2-halo-propiónico racémico,
sean solubles. Son típicos de tales disolventes los disolventes de
nitrilo, tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos
clorados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y
tetracloruro de carbono; disolventes cetónicos, tales como
metiletilcetona, metilisobutilcetona y acetona; y disolventes
apróticos, tales como N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida. Los disolventes de nitrilo son
los preferidos, y entre estos el acetonitrilo es el disolvente más
preferido.
El (\pm) éster bencílico de ácido
2-halo-propiónico racémico se emplea
en proporciones molares de 1 a 1,5 moles por mol de
L-norvalinato de etilo, preferiblemente en
proporciones molares de 1 a 1,2 moles por mol de
L-norvalinato de etilo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de
bases orgánicas tales como dietilamina, trietilamina, piridina,
2,3-diaminopiridina,
2,4-diaminopiridina, diciclohexilamina,
N-metilmorfolina, etc. Entre estas, se prefiere la
trietilamina. Típicamente, la base se emplea en proporciones molares
de 1 a 5,0 moles por mol de L-norvalinato de etilo,
preferiblemente en proporciones molares de 1 a 3,0 moles por mol de
L-norvalinato de etilo.
Al final de la reacción, el disolvente orgánico
se retira por evaporación y el residuo se redisuelve en un
disolvente y se lava sucesivamente con una disolución acuosa de un
ácido inorgánico y una base inorgánica.
La mezcla de diastereómeros obtenida, es decir,
la mezcla de éster bencílico de
N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y
éster bencílico de
N-[-1-carbetoxibutil]-(R)-alanina,
se puede separar por métodos conocidos en la técnica, tales como
cromatografía convencional, cristalización fraccionada,
cristalización mediante la formación de sales con ácidos orgánicos,
tales como ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, etc.
En un método típico de separación, una
disolución de la mezcla de ésteres bencílicos de
N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y
N-[-1-carbetoxibutil]-(R)-alanina en
un disolvente orgánico se trata con el ácido orgánico para facilitar
la formación de la sal. A esto se le añade un
co-disolvente y se deja apartada la disolución para
permitir la cristalización gradual de la sal de adición ácida del
isómero (S) deseado, que es aislada por filtración para dar el
éster bencílico de
N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
sal de adición ácida, en alta pureza óptica.
La neutralización de la sal con una base por
métodos conocidos en la técnica proporciona el éster bencílico de
N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina de
la fórmula (VI) en alta pureza óptica.
Los disolventes que se pueden emplear para la
formación de la sal y la posterior separación de los dos isómeros
incluyen, entre otros, disolventes de nitrilo, tales como
acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos clorados, tales como
diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono;
disolventes cetónicos alifáticos, tales como metiletilcetona,
metilisobutilcetona y acetona; cetonas cíclicas, tales como
ciclopentanona y ciclohexanona; acetatos de alquilo, tales como
acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos alifáticos,
tales como n-pentano, n-hexano y
n-heptano; hidrocarburos cíclicos, tales como
ciclopentano y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos, tales como
benceno, tolueno y xileno.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar el
L-norvalinato de etilo de la fórmula (IV), que tiene
configuración (S) en el átomo de carbono quiral, con el éster
bencílico del ácido
(R)-2-halo-propiónico
ópticamente activo de la fórmula (V^{1}), en la que X es cloro o
bromo, en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica
bajo condiciones de reflujo para dar directamente el éster bencílico
de
N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina.
Como en el caso en el que se emplea (\pm)
éster bencílico del ácido
2-halo-propiónico racémico de la
fórmula (V), la reacción del L-norvalinato de etilo
con el éster bencílico del ácido
(R)-2-halo-propiónico
ópticamente activo se puede llevar a cabo en cualquier disolvente
orgánico en el que ambos reaccionantes, es decir, el
L-norvalinato de etilo y el éster bencílico del
ácido
(R)-2-halo-propiónico
ópticamente puro, sean solubles. Son típicos de tales disolventes
los disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo y propionitrilo;
hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, dicloroetano,
cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes cetónicos
alifáticos, tales como metiletilcetona, metilisobutilcetona y
acetona; cetonas cíclicas, tales como ciclopentanona y
ciclohexanona; y disolventes apróticos, tales como
N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida. Los disolventes de nitrilo
son los preferidos, y entre estos el acetonitrilo es el disolvente
más preferido.
El éster bencílico del ácido
(R)-2-halo-propiónico
ópticamente puro se emplea en proporciones molares de 1 a 1,5 moles
por mol de L-norvalinato de etilo, preferiblemente
en proporciones molares de 1 a 1,2 moles por mol de
L-norvalinato de etilo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de
bases orgánicas tales como dietilamina, trietilamina, piridina,
2,3-diaminopiridina,
2,4-diaminopiridina, diciclohexilamina,
N-metilmorfolina, etc. Entre estas, se prefiere la
trietilamina. Típicamente, la base se emplea en proporciones molares
de 1 a 5,0 moles por mol de L-norvalinato de etilo,
preferiblemente en proporciones molares de 1 a 3,0 moles por mol de
L-norvalinato de etilo.
Al final de la reacción, el disolvente orgánico
se retira por evaporación y el residuo se redisuelve en un
disolvente y se lava sucesivamente con una disolución acuosa de un
ácido inorgánico y una base inorgánica para dar el éster bencílico
de N-[-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
de la fórmula (VI) en alta pureza óptica.
El compuesto (VI) así obtenido por cualquiera de
los dos métodos descritos anteriormente en la presente memoria
tiene un [\alpha_{D}]^{20} de + 47,5º (C = 1;
EtOH).
El grupo protector bencilo en el compuesto (VI)
así obtenido se retira después bajo condiciones de hidrogenación
catalítica conocidas en la técnica en presencia de catalizadores de
metales de transición del Grupo VIII, para dar la
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
de la fórmula (III).
Los catalizadores se seleccionan entre paladio
sobre carbón, paladio sobre alúmina, paladio sobre carbonato de
bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de
calcio, paladio sobre kieselguhr (tierra de diatomeas), paladio
sobre sílice-alúmina, paladio sobre gel de sílice,
paladio sobre carbonato de estroncio, paladio sobre óxido de
estaño, paladio sobre titania, hidróxido de paladio sobre carbón,
platino sobre carbón, dióxido de platino, platino sobre alúmina,
platino sobre carbonato de bario, platino sobre sulfato de bario,
platino sobre carbonato de calcio, platino sobre kieselguhr (tierra
de diatomeas), platino sobre sílice-alúmina,
platino sobre gel de sílice, platino sobre carbonato de estroncio,
platino sobre óxido de estaño, platino sobre titania, iridio sobre
carbón, iridio sobre polvo de alúmina, rodio sobre carbón, hidróxido
de rodio sobre carbón, rodio sobre alúmina, rodio sobre kieselguhr
(tierra de diatomeas), rodio sobre sílice-alúmina,
rodio sobre gel de sílice, rodio sobre titania, rutenio sobre
carbón, rutenio sobre alúmina, rutenio sobre kieselguhr (tierra de
diatomeas), rutenio sobre sílice-alúmina, rutenio
sobre gel de sílice, rutenio sobre titania, renio sobre carbón,
renio sobre alúmina, renio sobre kieselguhr (tierra de diatomeas),
renio sobre sílice-alúmina, renio sobre gel de
sílice, renio sobre titania, etc. El catalizador de metal del Grupo
VIII mencionado anteriormente se emplea bien en la forma inactivada
o bien en las formas activadas. Además, las formas adecuadas en las
que se emplean los catalizadores incluyen polvo, gránulos,
extrudado, pelets y esferas.
La hidrogenación del compuesto (VI) se lleva a
cabo en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolvente
orgánico y agua. Los disolventes típicos incluyen alcoholes, tales
como metanol y etanol; disolventes cetónicos alifáticos, tales como
acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; cetonas cíclicas,
tales como ciclopentanona y ciclohexanona; disolventes de éter,
tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico,
glima y diglima, hidrocarburos alifáticos, tales como
n-pentano, n-hexano y
n-heptano; hidrocarburos cíclicos, tales como
ciclopentano y ciclohexano. Los alcoholes son los preferidos, y
entre los alcoholes el etanol es el disolvente más preferido.
Al final de la reacción, el catalizador se
retira por filtración y la evaporación del disolvente da el
compuesto de la fórmula (III) de alta pureza óptica. Opcionalmente,
el compuesto (III) se puede purificar adicionalmente por
cristalización a partir de cualquiera de los disolventes mencionados
anteriormente o mezclas de los mismos antes del uso en la siguiente
etapa.
Los materiales de partida usados en la síntesis,
a saber, L-norvalinato de etilo de la fórmula (VI),
(\pm) éster bencílico del ácido
2-halo-propiónico racémico de la
fórmula (V) y éster bencílico del ácido
(R)-2-halo-propiónico
ópticamente activo de la fórmula (V^{1}), se pueden preparar por
métodos conocidos en la técnica o se pueden procurar a partir de
fuentes comerciales. Se pueden usar tanto ésteres bencílicos de
ácido 2-cloro- como
2-bromo-propiónico en la
síntesis.
La
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
de la fórmula (III) obtenida en la etapa previa se convierte después
en el haluro de ácido carboxílico, es decir, haluro de ácido
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina-carboxílico
de la fórmula (I), en la que X es cloro o bromo, por reacción con
un agente de halogenación conocido en la técnica, en un disolvente
orgánico anhidro adecuado en presencia de o en ausencia de un gas
inerte.
El haluro de ácido carboxílico (I) se puede
formar por reacción del derivado ácido carboxílico (III) empleando
procedimientos como el caso de una síntesis general descrita en la
patente británica GB Nº 2 095 252 y la patente de EE.UU. Nº 4 760
162.
La formación del haluro de ácido carboxílico se
puede realizar por reacción del derivado ácido carboxílico (III)
con un agente de halogenación seleccionado entre cloruro de tionilo,
bromuro de tionilo, cloruro de sulfurilo, tricloruro de fósforo,
tribromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de
fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, etc.
Típicamente, el derivado ácido carboxílico (III)
se hace reaccionar con el agente de halogenación en un disolvente
orgánico para formar el correspondiente haluro de ácido (I). Por
ejemplo, se puede hacer reaccionar una disolución del derivado
ácido carboxílico (III) en un disolvente orgánico con cloruro de
tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de sulfurilo, tricloruro de
fósforo, tribromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo,
pentabromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo
para formar el haluro de ácido (I).
Así, de acuerdo con una realización específica
de la presente invención, la
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
de la fórmula (III) obtenida en la etapa previa se disuelve en un
disolvente orgánico anhidro y se hace reaccionar con pentacloruro
de fósforo, y la mezcla de reacción se agita a una temperatura que
oscila entre -20ºC y aproximadamente +30ºC hasta que se completa la
reacción. Al final de la reacción, el disolvente se retira por
evaporación para dar el cloruro del ácido
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina-carboxílico
de la fórmula (I).
Los disolventes que se pueden usar para la
formación del haluro de ácido carboxílico (I) incluyen hidrocarburos
clorados, tales como diclorometano y dicloroetano, disolventes
alifáticos no polares, tales como hexano, heptano, ciclohexano o
cicloheptano, e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y
tolueno. El disolvente tiene que ser anhidro, lo cual significa que
el contenido de agua en el disolvente debe ser tan bajo como sea
posible.
La reacción se puede realizar en presencia de un
gas inerte, tal como nitrógeno y argón, o en ausencia de una
atmósfera de gas inerte. Ambas condiciones no producen ninguna
variación apreciable en el rendimiento y pureza del haluro de ácido
carboxílico (I) obtenido.
El agente de halogenación se emplea en
proporciones molares de 1,0 a 5,0 moles por mol de la
N-[(S)-1-carbetoxi-
butil]-(S)-alanina de la fórmula (III) usada.
butil]-(S)-alanina de la fórmula (III) usada.
La reacción se puede llevar a cabo a
temperaturas ambientales que oscilan entre -20ºC y aproximadamente
+30ºC, la temperatura preferida está entre 20ºC y 25ºC.
La reacción se completa normalmente en 1 a 6
horas, dependiendo del disolvente empleado y la temperatura de la
reacción.
El haluro de ácido
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina-carboxílico
de la fórmula (I) así formado se puede aislar retirando por
evaporación el disolvente, o se puede usar la disolución del mismo
en el disolvente orgánico sin aislamiento en la siguiente etapa,
conduciendo a la producción de perindopril. Se encuentra que el
compuesto es estable a bajas temperaturas y puede ser almacenado
bien en la forma sólida o bien en la forma de disolución bajo una
atmósfera de un gas inerte y en ausencia de humedad.
\vskip1.000000\baselineskip
El haluro de ácido
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina-carboxílico
de la fórmula (I) se hace reaccionar con el éster bencílico del
compuesto bicíclico de la fórmula (VII), en la que A significa que
el anillo de seis miembros del sistema bicíclico es bien saturado o
bien insaturado. Por ejemplo, cuando A significa que el anillo de
seis miembros es saturado, el compuesto (VII) es el éster bencílico
de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol, que
puede ser representado por la fórmula (VII-A), y
cuando A significa que el anillo de seis miembros es insaturado, el
compuesto (VII) es el éster bencílico del ácido
indolin-2(S)-carboxílico, que
puede ser representado por la fórmula (VII-B). La
reacción del compuesto (I) con el compuesto (VII-A)
ó (VII-B) se lleva a cabo en un disolvente orgánico
a temperatura baja o ambiente y en presencia de una base para
facilitar la formación del enlace peptídico y de este modo dar el
compuesto de la fórmula (VIII), en la que A tiene el mismo
significado que el definido anteriormente en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster bencílico de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol de la
fórmula (VII-A) es un compuesto conocido que se
puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la patente de
EE.UU. Nº 4 508 749, la patente de EE.UU. Nº 4 879 392, la patente
de EE.UU. Nº 4 935 525, la patente de EE.UU. Nº 5 258 525, la
patente europea EP Nº 0 037 231, la patente europea EP Nº 0 084
164, la patente europea EP Nº 0 115 345, la patente europea EP Nº 0
173 199 y la patente europea EP Nº 0 132 580.
De manera similar, el éster bencílico del ácido
indolin-2(S)-carboxílico
(VII-B) también es un compuesto conocido y se puede
preparar de acuerdo con los métodos descritos en la patente de
EE.UU. Nº 4 914 214.
La reacción del compuesto (I) con cualquiera de
los dos compuestos (VII-A) ó (VII-B)
se puede realizar en disolventes orgánicos, preferiblemente
disolventes anhidros, seleccionados entre hidrocarburos clorados,
tales como diclorometano y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos,
tales como benceno y tolueno; hidrocarburos alifáticos, tales como
hexano, heptano, ciclopentano y ciclohexano. De todos los
disolventes, los preferidos son los hidrocarburos clorados.
La reacción se puede llevar a cabo a
temperaturas entre bajas y ambientales, que oscilan entre -20ºC y
+30ºC, preferiblemente entre -10ºC y -15ºC. La reacción se completa
en 30 min a 2 horas, dependiendo de la temperatura empleada.
La reacción se lleva a cabo en presencia de
bases orgánicas tales como dietilamina, trietilamina, piridina,
2,3-diaminopiridina,
2,4-diaminopiridina, diciclohexilamina,
N-metilmorfolina, etc. Entre estas, se prefiere la
trietilamina. Típicamente, la base se emplea en proporciones molares
de 1,0 a 5,0 moles por mol de compuesto (VII), preferiblemente en
proporciones molares de 1 a 3,0 moles por mol de compuesto (VII).
Más típicamente, la base se emplea en proporciones molares de 1 a
5,0 moles por mol de compuesto (VII-A),
preferiblemente en proporciones molares de 1 a 3,0 moles por mol de
compuesto (VII-A).
La proporción molar del éster bencílico de
(2S,3aS,7aS)-2-carboxiperhidroindol
de la fórmula (VII-A) y el éster bencílico del
ácido
indolin-2(S)-carboxílico
(VII-B) empleados puede estar entre 0,85 y 0,90
moles por mol del compuesto de la fórmula (I).
El éster bencílico del compuesto de la fórmula
(VIII) así obtenido por la reacción del compuesto de la fórmula (I)
y el compuesto de la fórmula (VII-A), en la que A
significa que el anillo de seis miembros del sistema bicíclico es
saturado, se puede aislar por evaporación del disolvente orgánico,
o, preferiblemente, se puede usar la disolución que contiene el
mismo, sin aislamiento, para la hidrogenación catalítica, por la
cual el grupo protector bencilo es escindido para dar perindopril
de la fórmula (II).
De manera similar, el éster bencílico del
compuesto de la fórmula (VIII) así obtenido por la reacción del
compuesto de la fórmula (I) y el compuesto de la fórmula
(VII-B), en la que A significa que el anillo de seis
miembros del sistema bicíclico es insaturado, se puede aislar por
evaporación del disolvente orgánico, o, preferiblemente, se puede
usar la disolución que contiene el mismo, sin aislamiento, para la
hidrogenación catalítica, con una reducción concurrente del anillo
aromático y desbencilación para dar perindopril de la fórmula
(II).
El grupo protector bencilo en el compuesto
(VIII) así obtenido, en el que A significa que el anillo de seis
miembros del sistema bicíclico es saturado, se puede retirar después
bajo condiciones de hidrogenación catalítica conocidas en la
técnica en presencia de catalizadores de metales de transición del
Grupo VIII para dar perindopril de la fórmula (II).
De manera similar, el grupo protector bencilo y
el anillo aromático en el compuesto (VIII) así obtenido, en el que
A significa que el anillo de seis miembros del sistema bicíclico es
insaturado, se puede retirar después bajo condiciones de
hidrogenación catalítica conocidas en la técnica en presencia de
catalizadores de metales de transición del Grupo VIII para dar
perindopril de la fórmula (II).
\newpage
Los catalizadores se seleccionan entre paladio
sobre carbón, paladio sobre alúmina, paladio sobre carbonato de
bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de
calcio, paladio sobre kieselguhr (tierra de diatomeas), paladio
sobre sílice-alúmina, paladio sobre gel de sílice,
paladio sobre carbonato de estroncio, paladio sobre óxido de
estaño, paladio sobre titania, hidróxido de paladio sobre carbón,
platino sobre carbón, dióxido de platino, platino sobre alúmina,
platino sobre carbonato de bario, platino sobre sulfato de bario,
platino sobre carbonato de calcio, platino sobre kieselguhr (tierra
de diatomeas), platino sobre sílice-alúmina,
platino sobre gel de sílice, platino sobre carbonato de estroncio,
platino sobre óxido de estaño, platino sobre titania, iridio sobre
carbón, iridio sobre polvo de alúmina, rodio sobre carbón, hidróxido
de rodio sobre carbón, rodio sobre alúmina, rodio sobre kieselguhr
(tierra de diatomeas), rodio sobre sílice-alúmina,
rodio sobre gel de sílice, rodio sobre titania, rutenio sobre
carbón, rutenio sobre alúmina, rutenio sobre kieselguhr (tierra de
diatomeas), rutenio sobre sílice-alúmina, rutenio
sobre gel de sílice, rutenio sobre titania, renio sobre carbón,
renio sobre alúmina, renio sobre kieselguhr (tierra de diatomeas),
renio sobre sílice-alúmina, renio sobre gel de
sílice, renio sobre titania, etc. El catalizador de metal de
transición mencionado anteriormente se emplea bien en la forma
inactivada o bien en las formas activadas. Además, las formas
adecuadas en las que se emplean los catalizadores incluyen polvo,
gránulos, extrudado, pelets y esferas.
La hidrogenación del compuesto (VII), en el que
A significa que el anillo de seis miembros del sistema bicíclico es
saturado o insaturado, se puede realizar en un disolvente orgánico o
una mezcla de disolventes orgánicos, o en un disolvente orgánico o
una mezcla de disolventes orgánicos en mezcla con agua. Los
disolventes típicos incluyen alcoholes, tales como metanol y
etanol; disolventes cetónicos alifáticos, tales como acetona,
metiletilcetona y metilisobutilcetona; cetonas cíclicas, tales como
ciclopentanona y ciclohexanona; disolventes de éter, tales como
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico, glima y
diglima; hidrocarburos alifáticos, tales como
n-pentano, n-hexano y
n-heptano; hidrocarburos cíclicos, tales como
ciclopentano y ciclohexano, e hidrocarburos aromáticos, tales como
benceno y tolueno. Los alcoholes son los preferidos, y entre los
alcoholes el etanol es el disolvente más preferido.
Al final de la reacción, el catalizador se
retira por filtración y la evaporación del disolvente da perindopril
(II) de alta pureza óptica conforme a las especificaciones de la
farmacopea. Opcionalmente, el compuesto (II) se puede purificar
adicionalmente por cristalización a partir de cualquiera de los
disolventes mencionados anteriormente o mezclas de los mismos antes
de convertirlo en la sal de erbumina fisiológicamente aceptable.
De los dos métodos descritos anteriormente en la
presente memoria, la preparación de perindopril (II) por
condensación del haluro de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanilo
de la fórmula (I) con (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol de la
fórmula (VII-A), seguido de hidrogenación
catalítica, es el más preferido.
La formación de la sal de erbumina de
perindopril (II) se puede llevar a cabo por cualquiera de los
métodos conocidos descritos en la patente de EE.UU. Nº 4 914 214 y
la solicitud PCT publicada como WO 01/58868. La perindopril
erbumina así obtenida se puede cristalizar posteriormente para
proporcionar la forma cristalina \alpha como se describe en la
solicitud PCT publicada como WO 01/87835, la forma cristalina
\beta como se describe en la solicitud PCT publicada como WO
01/87836, o la forma cristalina \gamma como se describe en la
solicitud PCT publicada como WO 01/83439.
La síntesis de perindopril de la fórmula (II) de
acuerdo con la presente invención se resume de manera esquemática
en el Esquema I.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Síntesis de Perindopril de
acuerdo con la realización preferida de la presente
invención
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
I
A una disolución de
L-norvalinato de etilo (IV, 62 g, 0,427 moles) en
acetonitrilo (300 ml) se le añadió sucesivamente
(\pm)-2-bromo-propionato
de bencilo racémico (V, 125 g, 0,514 moles) y trietilamina (178 ml,
1,282 moles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante
7-8 horas. El disolvente en exceso se retiró por
destilación a presión reducida para proporcionar un aceite espeso.
El aceite se disolvió en una mezcla de éter diisopropílico (500 ml)
y agua (250 ml). La fase orgánica se extrajo en una disolución de
ácido clorhídrico al 10% (250 ml x 2). Los extractos ácidos
combinados se hicieron alcalinos por adición de una disolución
acuosa de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo de nuevo
con éter diisopropílico (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se
concentró a presión reducida para proporcionar 103 g del compuesto
del título como un aceite.
IR: 1758 y 1728 cm^{-1}
PMR (CDCl_{3}, \delta):
0,65-1,5 (m, 13H, 2 X -CH_{3}, C_{3}H_{7});
2,00 (s, 1H, -NH-); 2,90-3,55 (m, 2 X -CH-); 3,85
(q, 2H, -CH_{2}-); 5,2 (s, 2H, -CH_{2}-); 7,3 (m, 5H, ArH).
Etapa
II
A una disolución del aceite obtenido en la Etapa
I (100 g, 0,325 moles) en acetona (250 ml) se le añadió ácido
maleico (22,67 g, 0,195 moles). La disolución se agitó y se le
añadió ciclohexano (600 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 2,5-2 h, y después se enfrió
gradualmente hasta 22-25ºC y después adicionalmente
hasta 0-5ºC. El sólido que cristalizó se recogió por
filtración y se secó a 45-50ºC a presión reducida
para dar 42 g de la sal de maleato del éster bencílico de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina.
La recristalización a partir de acetona y ciclohexano dio 38 g del
producto, que tenía la pureza óptica deseada.
[\alpha_{D}^{20}]: 18,8 (C = 1/EtOH)
Punto de fusión: 100ºC.
PMR (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (t, 3H,
-CH_{3}); 1,25 (t, 3H, -CH_{3}); 1,5 (bq, 2H, -CH_{2}-); 1,6
(d, 3H, -CH_{3}); 1,8 (q, 2H, -CH_{2}-); 3,6 (t, 1H, -CH-); 3,8
(q, 1H, -CH-); 4,25 (q, 2H, -CH_{2}-); 5,25 (s, 1H, -CH_{2}-);
6,25 (s, 2H, -CH-); 7,30 (s, 5H, ArH); 9,00 (bs, 3H, -NH-,
-COOH).
Etapa
III
A una suspensión de la sal de maleato obtenida
en la Etapa II (23 g) en agua (100 ml) y diclorometano (200 ml) se
le añadió una disolución acuosa de amoniaco (25%) hasta que el pH de
la mezcla de reacción permaneció constante en el intervalo de
8,5-9,0. La capa orgánica se separó y se concentró a
vacío para proporcionar 16 g del compuesto del título como un
aceite.
[\alpha_{D}^{20}]: 47,5 (C = 1/EtOH)
PMR (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (t, 3H,
-CH_{3}); 1,25 (t, 3H, -CH_{3}); 1,5 (bq, 2H, -CH_{2}-); 1,6
(d, 3H, -CH_{3}); 1,8 (q, 2H, -CH_{2}-); 3,6 (t, 1H, -CH-); 3,8
(q, 1H, -CH-); 4,25 (q, 2H, -CH_{2}-); 5,25 (s, 1H, -CH_{2}-);
7,30 (s, 5H, ArH); 9,00 (bs, H, -NH-).
Etapa
IV
Una disolución del aceite obtenido en la Etapa
III (14,5 g) en etanol absoluto (150 ml) se hidrogenó en presencia
de carbón vegetal con paladio al 10% (0,8 g) bajo una presión de
276-310 kPa (40-45 psi) durante
1,5-2 horas. La mezcla de reacción se concentró
después a presión reducida para proporcionar un sólido. Este se secó
a 40-45ºC a vacío para dar 8,7 g del compuesto del
título.
[\alpha_{D}^{20}]: 4,6 (C = 1/EtOH)
Punto de fusión: 148ºC.
PMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,9 (t, 3H, -CH_{3}); 1,15 (t, 6H, 2 X -CH_{3});
1,2-1,4 (m, 2H, -CH_{2}-);
1,45-1,6 (m, 2H, -CH_{2}-);
3,0-3,3 (m, 2H, 2 X -CH-); 4,0-4,2
(q, 2H, -CH_{2}-).
Ejemplo
2
Etapa
I
A una disolución de
L-norvalinato de etilo (IV, 62 g, 0,427 moles) en
acetonitrilo (300 ml) se le añadió sucesivamente
(R)-2-bromo-propionato
de bencilo (V^{1}, 20 g, 0,0822 moles) y trietilamina (28 ml,
0,2016 moles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante
7-8 horas. El disolvente en exceso se retiró por
destilación a presión reducida para proporcionar un aceite espeso.
El aceite se disolvió en una mezcla de éter diisopropílico (80 ml)
y agua (40 ml). La fase orgánica se extrajo en una disolución de
ácido clorhídrico al 10% (40 ml x 2). Los extractos ácidos
orgánicos se hicieron alcalinos por adición de una disolución acuosa
de carbonato de sodio. La capa orgánica combinada se concentró a
presión reducida para proporcionar 103 g del compuesto del título
como un aceite.
IR: 1758 y 1728 cm^{-1}
PMR (CDCl_{3}, \delta):
0,65-1,5 (m, 13H, 2 X -CH_{3}, C_{3}H_{7});
2,00 (s, 1H, -NH-); 2,90-3,55 (m, 2 X -CH-); 3,85
(q, 2H, -CH_{2}-); 5,2 (s, 2H, -CH_{2}-); 7,3 (m, 5H, ArH).
Etapa
II
Una disolución de éster bencílico de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
(14,5 g, obtenido en la Etapa I) en etanol (150 ml) se hidrogenó en
presencia de carbón vegetal con paladio al 10% (0,8 g) bajo una
presión de 276-310 kPa (40-45 psi)
durante 1,5-2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida para dar un aceite. La cristalización
a partir de una mezcla de acetonitrilo y etanol (1:3) dio 6,1 g del
compuesto del título.
[\alpha_{D}^{20}]: 4,6 (C = 1/EtOH)
Punto de fusión: 148ºC.
PMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,9 (t, 3H, -CH_{3}); 1,15 (t, 6H, 2 X -CH_{3});
1,2-1,4 (m, 2H, -CH_{2}-);
1,45-1,6 (m, 2H, -CH_{2}-);
3,0-3,3 (m, 2H, 2 X -CH-); 4,0-4,2
(q, 2H, -CH_{2}-).
Ejemplo
3
A una suspensión de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
(III, 1,5 g, 0,0069 moles) en n-hexano (10 ml) se
le purgó con gas cloruro de hidrógeno seco a 25-30ºC
bajo agitación. A esto se le añadió pentacloruro de fósforo
finamente molido (1,8 g, 0,0086 moles) en cuatro lotes, cada uno
después de un intervalo de 10 min. Después de la adición completa,
la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. El sólido precipitado
se filtró y se lavó con hexano para dar 1,88 g del compuesto del
título (I).
IR, v, cm^{-1}: 1741 y 1791
PMR (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, t, -CH_{3}); 1,15 (3H, t, -CH_{3});
1,2-1,5 (5H, m, -CH_{2}-, -CH_{3}-);
1,5-1,9 (2H, m, -CH_{2}-); 3,8-4,3
(4H, m, 2 X -CH-, -CH_{2}); 9,6 (1H, bs, -NH-).
Ejemplo
4
Etapa
I
A una disolución de éster bencílico del ácido
(2S, 3aS,
7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
(VII-A, 1,6 g, 0,0062 moles) y trietilamina (2,9
ml, 0,0208 moles) en diclorometano (10 ml) se le añadió una
suspensión de cloruro de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanilo
(I, 1,88 g, 0,0069 moles) en diclorometano (10 ml) a entre -10 y
-15ºC y a lo largo de un periodo de 25-30 min.
Después de la adición completa, la temperatura
de la reacción fue elevada gradualmente hasta
25-30ºC. La mezcla de reacción se calmó con agua
(20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con HCl
al 5% (10 ml x 2 veces), una disolución de carbonato de sodio
acuoso al 10% (10 ml x 2 veces) y agua (10 ml x 2 veces). La capa
orgánica se concentró a presión reducida a 40-45ºC
para dar 2,3 g del éster bencílico (VIII).
Etapa
II
El éster bencílico de perindopril (1,4 g)
obtenido en la Etapa I se disolvió en etanol absoluto (15 ml). A la
disolución se le añadió Pd-C al 10% (5% en peso) y
la mezcla se hidrogenó a 20-22ºC durante 3 horas
hasta que se completó la reacción. El catalizador se retiró por
filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida a 45ºC
para dar 1,3 g de perindopril (II).
El método de síntesis de perindopril de acuerdo
con la presente invención, discutido e ilustrado anteriormente,
ofrece diversas ventajas sobre los métodos de la técnica anterior,
que incluyen:
- (a)
- a diferencia de la reacción de N-carboanhídrido de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol (VII-A), en la que el carboxianhídrido usado se prepara usando productos químicos peligrosos y tóxicos como el fosgeno, los haluros de ácido usados en el procedimiento de la invención se pueden preparar fácilmente sin el uso de ningún compuesto peligroso, y una vez formados se pueden usar como tales para la reacción con el compuesto bicíclico para obtener perindopril.
- (b)
- a diferencia de la reacción de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol (VII-A), la reacción con el haluro de ácido (I) usado en el presente procedimiento se puede llevar a cabo en ausencia de agentes de acoplamiento tóxicos, peligrosos y costosos como la diciclohexilcarboxidiimida y el 1-hidroxibenzotriazol,
- (c)
- a diferencia de la reacción de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol (VII-A), la reacción con el haluro de ácido (I) usado en el procedimiento de la invención no requiere ninguna intervención de un catalizador y no requiere ninguna condición alcalina o ácida,
- (d)
- la reacción de condensación seguida en el procedimiento de la invención es altamente estereoselectiva, dando perindopril (II) que tiene configuración (S) en todos los cinco centros quirales de la molécula, conforme a las especificaciones de la farmacopea, y
- (e)
- es simple y rentable.
Claims (10)
1. Un procedimiento para la preparación de
perindopril de la fórmula (II) o sus derivados y/o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo,
que comprende la reacción del
compuesto de la fórmula
(I),
en la que X es cloro o
bromo,
con el compuesto de la fórmula (VII)
en la que A significa que el anillo
de seis miembros del sistema bicíclico es bien saturado o bien
insaturado,
en un disolvente seleccionado entre
diclorometano o dicloroetano a entre -10ºC y -15ºC para dar el
compuesto de la fórmula (VIII),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es como se define
anteriormente,
seguido de una hidrogenación catalítica del
compuesto de la fórmula (VIII) así obtenido para dar perindopril,
de la fórmula (II).
2. Un procedimiento para la preparación de
perindopril de la fórmula (II) o sus derivados y/o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción del
compuesto de la fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es cloro o
bromo,
con éster bencílico de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol de la
fórmula (VII-A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente seleccionado entre
diclorometano o dicloroetano a entre -10ºC y -15ºC y en presencia de
una base para dar el compuesto de la fórmula
(VIII-A),
\vskip1.000000\baselineskip
e hidrogenación catalítica del
compuesto de la fórmula (VIII-A) para producir
perindopril de la fórmula
(II).
3. Un procedimiento para la preparación de
perindopril de la fórmula (II) o sus derivados y/o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción del compuesto de la
fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es cloro o
bromo,
con éster bencílico del ácido
indolin-2(S)-carboxílico,
en un disolvente seleccionado entre
diclorometano y dicloroetano a entre -10ºC y -15ºC y en presencia de
una base para dar el compuesto de la fórmula (VIII), en la que A es
aromático,
e hidrogenación catalítica del
compuesto de la fórmula (VIII) para producir perindopril de la
fórmula
(II).
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que las proporciones molares del compuesto de la fórmula
(VII) están entre 0,85 y 0,90 moles por mol del compuesto de la
fórmula (I).
5. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base
orgánica seleccionada entre dietilamina, trietilamina, piridina,
2,3-diaminopiridina,
2,4-diaminopiridina, diciclohexilamina y
N-metil-morfolina.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en el que las proporciones molares de la base están entre 1 y 5,0
moles por mol de compuesto (VII), preferiblemente en proporciones
molares de 1 a 3,0 moles por mol del compuesto (VII).
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la hidrogenación catalítica del compuesto (VIII) para dar
el compuesto (II) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de
un metal de transición del Grupo VIII.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el compuesto (VIII), antes de dicha hidrogenación
catalítica, es aislado por evaporación del disolvente orgánico.
9. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que en dicha etapa de hidrogenación catalítica el grupo
protector bencilo es escindido para dar dicho perindopril de la
fórmula (II)
10. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que dicho compuesto (VIII) junto con el disolvente orgánico
se usa para la hidrogenación catalítica con reducción concurrente
del anillo aromático y desbencilación para dar perindopril de la
fórmula (II).
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