ES2308142T3 - Derivados aminoalcohol, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus usos. - Google Patents

Derivados aminoalcohol, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus usos. Download PDF

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Tetsuya Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. NAKAMURA
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Hideyuki Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. MURANAKA
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Yuichiro Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. KAI
Takehiro Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. ISHIKAWA
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Abstract

Un compuesto representado mediante la fórmula general (I): (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R 1 y R 2 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R 7 y R 8 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino cíclico, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroarilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-SO2-, un grupo carboxi, un grupo representado por un (un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, o un grupo aralquiloxicarbonilo, o cuando R 7 y R 8 son adyacentes entre sí, R 7 y R 8 se unen entre sí para formar -O-(CH 2) m-O-, -O-(CH 2) n- o -(CH 2) p-, donde m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 2 a 4, p es un número entero de 3 a 5; R 9 es -C(O)-R 10 , -A 1 -C(O)-R 10 , -O-A 2 -C(O)-R 10 o un grupo tetrazol-5-ilo, donde R 10 es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aralquiloxi o -NR 11 R 12 , cada uno de R 11 y R 12 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo carboxi, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo representado por un (un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, o R 11 y R 12 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica, A 1 es una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un enlace doble. A 2 es una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Description

Derivados aminoalcohol, composiciones farmacéuticas que los contienen, y sus usos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados aminoalcohol novedosos, que muestran actividades estimuladoras de los adrenoceptores \beta3, las composiciones farmacéuticas que los contienen, y sus usos.
Técnica anterior
Los adrenoceptores \beta simpáticos han sido clasificados en los subtipos \beta1, \beta2 y \beta3. Los adrenoceptores \beta están distribuidos cada uno en tejidos específicos y tienen funciones diferentes.
Los adrenoceptores \beta1 están localizados predominantemente en el corazón, y la estimulación de los adrenoceptores \beta1 invoca aumentos en el ritmo cardíaco y la potenciación de la contractilidad cardíaca. Los adrenoceptores \beta2 se encuentran abundantemente en las musculaturas lisas de los vasos sanguíneos, los bronquios y el útero, y la estimulación de los adrenoceptores \beta2 conduce a vasodilatación, broncodilatación e inhibición de la contracción uterina. Se ha desarrollado hasta ahora una variedad de estimuladores de los adrenoceptores \beta1 y \beta2 y se han utilizado como cardiotónicos, broncodilatadores, agentes profilácticos para la amenaza de aborto o el parto prematuro y similares.
Se ha informado de que los adrenoceptores \beta3 están localizados en adipocitos, cerebro, vesícula biliar, próstata, vejiga urinaria, tracto intestinal y similares (véanse las bibliografías que no son de patentes 1, 2, 3 y 4), y la estimulación de los adrenoceptores \beta3 promueve la lipólisis, el aumento de termogénesis, las actividades hipoglucémicas; las actividades hipolipidémicas tales como las actividades reductoras de triglicéridos, las actividades hipocolesterolémicas, las actividades potenciadoras del colesterol HDL y similares; las actividades antidepresivas; las actividades relajantes de la vesícula biliar; la supresión de las motilidades intestinales y similares (véanse las bibliografías que no son de patentes 2, 5, 6 y 7). Por consiguiente, se espera que los agonistas de los adrenoceptores \beta3 sean útiles para tratar o prevenir la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la depresión, las disfunciones urinarias, las enfermedades ocasionadas por la hipermotilidad del tracto biliar, o las enfermedades ocasionadas por la hipermotilidad intestinal.
Los estudios recientes sobre agonistas de los adrenoceptores \beta3 se han centrado principalmente en el desarrollo de un agente anti-obesidad o anti-diabético. No obstante, muchos de los agonistas de los adrenoceptores \beta3 han estado acompañados de reacciones adversas tales como aumento del ritmo cardíaco, temblores musculares, hipopotasemia y similares, que son resultado de la estimulación de los adrenoceptores \beta1 y/o \beta2. También se ha informado de que las actividades del agonista de los adrenoceptores \beta3 difieren notablemente entre las especies, y algunos compuestos muestran actividades estimuladoras menos potentes sobre los adrenoceptores \beta3 humanos que sobre los de roedores tales como los adrenoceptores \beta3 de rata (véase la bibliografía que no es de patentes 8). Por lo tanto, se han deseado sumamente agentes novedosos que muestren actividades estimuladoras potentes sobre los adrenoceptores \beta3 humanos con menos reacciones adversas causadas por la estimulación de los adrenoceptores \beta1 y \beta2.
Donaldson K.H. et al describen compuestos representados por la siguiente fórmula general:
1
donde R^{a} es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR^{f}R^{f} y -NHSO_{2}R^{f} donde R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{c} es ciano, tetrazol-5-ilo o -CO_{2}R^{g} donde R^{g} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{d} y R^{e} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C_{1}-C_{6} (véase la bibliografía de patentes 1). No obstante, estos compuestos tienen actividades estimuladoras y selectividad sobre los adrenoceptores \beta3 no satisfactorias.
Bibliografía que no es de patentes
1. Berkowitz DE. et al, "Eur. J. Pharmacol.", 1995, vol. 289, págs. 223-228;
2. Howe R., "Drugs of the Future", 1993, vol. 18(6), págs. 529-549;
3. Ponti FD. et al, "Pharmacology", 1995, vol. 51, págs. 288-297;
4. Rodriguez M. et al, "Brain res. Mol. Brain res." 1995, vol. 29(2), págs. 369-375;
5. Simiand J. et al, "Eur. J. Pharm.", 1992, vol. 219, págs. 193-201;
6. Igawa Y. et al, "The Japanese Journal de Urology", 1997, vol. 88(2), pág. 183
7. Igawa Y. et al, "Neurourol. Urodyn.", 1997, vol. 16(5), págs. 363-365;
8. Furutani Y., "Endocrinology & Diabetology", 2001, vol. 12(4), págs. 416-422
Bibliografía de patentes
1. Folleto de la Publicación Internacional Núm. WO 99/65877.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han investigado detenidamente un compuesto que tiene actividades estimuladoras potentes sobre los adrenoceptores \beta3 humanos, y más preferiblemente un compuesto con actividades estimuladoras menos potentes sobre los adrenoceptores B1 y/o \beta2 que sobre los adrenoceptores \beta3, y han encontrado sorprendentemente que los derivados aminoalcohol representados mediante la fórmula general (I) muestran actividades estimuladoras más potentes sobre los adrenoceptores \beta3 humanos que sobre los adrenoceptores \beta1 y/o \beta2. Basándose en estos descubrimientos, se ha completado la presente invención.
La presente invención porporciona por lo tanto un compuesto representado mediante la fórmula general (I):
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
cada uno de R^{7} y R^{8}, es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino cíclico, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroarilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-SO_{2}-, un grupo carboxi, un grupo representado por un (un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, o un grupo aralquiloxicarbonilo, o cuando R^{7} y R^{8} son adyacentes entre sí, R^{7} y R^{8} se unen entre sí para formar -O-(CH_{2})_{m}-O-, -O-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{p}-,
donde m es un número entero de 1 a 3,
n es un número entero de 2 a 4,
p es un número entero de 3 a 5;
R^{9} es -C(O)-R^{10}, -A^{1}-C(O)-R^{10}, -O-A^{2}-C(O)-R^{10} o un grupo tetrazol-5-ilo,
donde R^{10} es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aralquiloxi o -NR^{11}R^{12},
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo carboxi, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo representado por un (un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, o R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica,
A^{1} es una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un enlace doble.
A^{2} es una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un agente terapéutico o profiláctico para la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la depresión, las disfunciones urinarias, las enfermedades ocasionadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o las enfermedades ocasionadas por hipermotilidad intestinal, que comprende un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un agente antiobesidad, un agente antidiabético, un agente hipolipidémico y un agente terapéutico para disfunciones urinarias distinto de un agonista de los adrenoceptores \beta3.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso de un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la depresión, las disfunciones urinarias, las enfermedades ocasionadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o las enfermedades ocasionadas por hipermotilidad intestinal.
La invención se describe utilizando los términos definidos más abajo a no ser que se especifique lo contrario.
El término "átomo de halógeno" hace referencia a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de flúor o cloro.
El término "grupo alquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo y similares. Los grupos alquilo inferiores preferidos para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente un grupo metilo. Los grupos alquilo inferiores preferidos para R^{7}, R^{8} y R^{9} son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo.
El término "grupo haloalquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes tal como un grupo trifluorometilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares, preferiblemente un grupo trifluorometilo.
El término "grupo hidroxialquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo tal como un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo y similares, preferiblemente un grupo hidroxilmetilo.
El término "grupo cicloalquilo" hace referencia a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, preferiblemente un grupo ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "grupo heterocicloalquilo" hace referencia a un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que tiene un átomo de oxígeno o azufre como miembro del anillo tal como un grupo tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo y similares.
El término "grupo alcoxi inferior" hace referencia a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Los grupos alcoxi inferiores preferidos para R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un grupo metoxi. Los grupos alcoxi preferidos para R^{7}, R^{8} y R^{9} son los grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi. Los grupos alcoxi preferidos para R^{10} son los grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un grupo etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi.
El término "grupo di(alquil inferior)amino" hace referencia a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo inferiores tal como un grupo dimetilamino, dietilamino y similares.
El término "grupo di(alquil inferior)aminoalquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo di(alquil inferior)amino tal como un grupo dimetilaminometilo y similares.
El término "grupo acilo inferior" hace referencia a un grupo representado por (alquil inferior)-CO- tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo y similares, preferiblemente un grupo acetilo.
El término "grupo alquil(inferior)sulfanilo" hace referencia a un grupo representado por (alquil inferior)-S- tal como un grupo metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, butilsulfanilo, pentilsulfanilo, hexilsulfanilo y similares, preferiblemente un grupo metilsulfanilo o etilsulfanilo.
El término "grupo alquil(inferior)sulfonilo" hace referencia a un grupo representado por (alquil inferior)-SO_{2}- tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo, pentanosulfonilo, hexanosulfonilo y similares, preferiblemente un grupo metanosulfonilo.
El término "grupo alcoxi(inferior)carbonilo" hace referencia a un grupo representado por (alcoxi inferior)-CO- tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares, preferiblemente un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o butoxicarbonilo.
El término "grupo arilo" hace referencia a un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi y alcoxi(inferior)carbonilo tal como un grupo fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares, preferiblemente un grupo fenilo.
El término "grupo ariloxi" hace referencia a un grupo representado por (aril)-O- tal como un grupo fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 3,5-diclorofenoxi,4-metilfenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 2-hidroxifenoxi, 4-carboxifenoxi, 4-metoxicarbonilfenoxi, naftiloxi, antriloxi, fenatriloxi y similares, preferiblemente un grupo fenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi o 4-metoxifenoxi.
El término "grupo aralquiloxi" hace referencia a un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo arilo tal como un grupo benciloxi, fenetiloxi, 3-fenilpropiloxi, 2-fluorobenciloxi, 3-fluorobenciloxi, 4-fluorobenciloxi, 2-clorobenciloxi, 3,5-diclorobenciloxi, 4-metilbenciloxi, 4-trifluorometilbenciloxi, 2-metoxibenciloxi, 2-hidroxibenciloxi, 4-carboxibenciloxi, 4-metoxicarbonilbenciloxi y similares, preferiblemente un grupo benciloxi.
El término "grupo aralquiloxicarbonilo" hace referencia a un grupo representado por (aralquiloxi)-CO- tal como un grupo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 3-fenilpropiloxicarbonilo y similares, preferiblemente un grupo benciloxicarbonilo.
El término "grupo heteroarilo" hace referencia a un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, siempre que dichos heterociclos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen un grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo y similares. Los heterociclos incluyen todos los isómeros posicionales tales como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Los heterociclos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi y alcoxi(inferior)carbonilo. Los grupos heteroarilo preferidos son un grupo imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo o pirimidilo.
El término "grupo carboxialquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxi tal como un grupo carboximetilo, 2-carboxietilo, 1-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo y similares, preferiblemente un grupo carboximetilo.
El término "grupo alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxi(inferior)carbonilo tal como un grupo metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, butoxi-carbonilmetilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 1-(etoxicarbonil)etilo, 3-(etoxicarbonil)propilo, 4-(etoxicarbonil)butilo y similares, preferiblemente un grupo metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo o butoxicarbonilmetilo.
El término "amina cíclica o grupo amino cíclico" hace referencia a un grupo amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede contener un átomo de oxígeno como miembro del anillo tal como un grupo pirrolidilo, piperidilo, morfolinilo y similares.
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El término "grupo alquileno inferior" hace referencia a una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que puede ser una cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de los grupos alquileno inferiores incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH(CH_{2}CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y similares, preferiblemente -CH_{2}-.
El término "grupo alquenileno inferior" hace referencia a una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 4 átomos de carbono, que puede ser una cadena lineal o ramificada y contiene al menos un enlace doble tal como -CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CH- y similares.
En un compuesto representado mediante la fórmula general (I), el término "enlace bifenilo" representa un enlace entre en anillo de fenilo sustituido con R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} y el anillo de fenilo sustituido con R^{7}, R^{8} o R^{9}.
En el caso en el que un compuesto representado mediante la fórmula general (I) contiene uno o más carbonos asimétricos, todos los estereoisómeros en configuración R o S en cada uno de los carbonos asimétricos y su mezcla están contemplados en el alcance de la presente invención. En tales casos, los compuestos racémicos, las mezclas racémicas, los enantiómeros individuales y las mezclas de diastereómeros también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En el caso en el que un compuesto representado mediante la fórmula general (I) existe en uno o más isómeros geométricos, todos los isómeros geométricos tales como los isómeros cis, los isómeros trans y sus mezclas también están contemplados dentro del alcance de la presente invención. Un compuesto representado mediante la fórmula general (I) puede formar un solvato con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similares.
Los compuestos representados mediante la fórmula general (I) pueden existir en forma de sales. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; las sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares; las sales alcalinas formadas con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, calcio y similares; las sales alcalinas formadas con bases orgánicas tales como trietilamina, piperidina, morfolina, lisina, etilendiamina y similares.
En una realización de un compuesto representado mediante la fórmula general (I),
los R^{1} y R^{2} preferidos son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno;
en un aspecto, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior, preferiblemente un hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior,
en otro aspecto, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son un átomo de hidrógeno;
los R^{7} y R^{8} preferidos son cada uno independientemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, alquil(inferior)sulfanilo, hidroxilo o acilo inferior, y más preferiblemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo o acilo inferior; y
R^{9} es preferiblemente -C(O)-R^{10} o -OCH_{2}C(O)-R^{10} donde R^{10} es preferiblemente hidroxilo o un grupo alcoxi inferior.
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Una realización preferible de la presente invención es un compuesto representado mediante la fórmula general (II):
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior;
cada uno de R^{7} y R^{8} es independientemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, alquil(inferior)sulfanilo, hidroxilo o acilo inferior; R^{9} es -C(O)-R^{10} o -OCH_{2}C(O)-R^{10}; y
R^{10} es un grupo hidroxilo, alcoxi inferior o aralquiloxi;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior.
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En un compuesto representado mediante la fórmula general (II),
R^{7} es preferiblemente un átomo de hidrógeno;
R^{8} es preferiblemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo o acilo inferior, más preferiblemente un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo o acilo inferior, e incluso más preferiblemente un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi o acilo inferior;
en un aspecto, cuando R^{3} y R^{6} son un átomo de hidrógeno, R^{4} es preferiblemente un hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, R^{5} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y más preferiblemente R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente un grupo alquilo inferior,
en otro aspecto, cuando R^{4} y R^{6} son un átomo de hidrógeno, R^{3} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y R^{5} es preferiblemente un hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.
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Otra realización preferible de la presente invención es un compuesto representado mediante la fórmula general (III):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior;
cada uno de R^{7} y R^{8} es independientemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, alquil(inferior)sulfanilo, hidroxilo o acilo inferior; R^{9} es -C(O)-R^{10} o -OCH_{2}C(O)-R^{10}; y
R^{10} es un grupo hidroxilo, alcoxi inferior o aralquiloxi;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior.
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En un compuesto representado mediante la fórmula general (III),
R^{3} y R^{6} son preferiblemente un átomo de hidrógeno;
R^{4} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;
R^{5} es preferiblemente un grupo alquilo inferior;
R^{7} es preferiblemente un átomo de hidrógeno; y
R^{8} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.
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Otra realización preferible adicional de la presente invención es un compuesto representado mediante la fórmula general (IV):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada uno de R^{7} y R^{8} es independientemente un hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior o ariloxi;
R^{9} es -C(O)-R^{10} o -OCH_{2}C(O)-R^{10}; y
R^{10} es un grupo hidroxilo, alcoxi inferior o aralquiloxi.
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En un compuesto representado mediante la fórmula general (IV),
R^{7} es preferiblemente un átomo de hidrógeno;
R^{8} es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior o ariloxi, y más preferiblemente un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior o ariloxi.
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Los ejemplos específicos de las realizaciones preferidas de la presente invención son los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido (3-acetil-4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-iloxi)acético;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido 2-etil-4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-isopropil-2'-metilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metil-2-propilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-metoxi-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-2-propilbifenil-4-carboxílico;
ácido 2-etil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metil-2-propilbifenil-4-carboxílico;
ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[(1R,25)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-4-carboxílico;
ácido 2-etil-3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-isopropilbifenil-4-carboxílico;
ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico;
ácido (4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-iloxi) acético;
ácido 3-hidroxi-4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-3-(p-toliloxi)bifenil-4-carboxílico;
ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metil-3-fenoxibifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)-3'-metilbifenil-4-carboxílico;
ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico;
ácido 3-(4-clorofenoxi)-3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi} bifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metil-3-fenoxibifenil-4-carboxílico;
ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metilbifenilo-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-6-metoxi-2'-metilbifenil-3-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-6-metoxi-3',5'-dimetilbifenil-3-carboxílico;
ácido 6-cloro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-3-carboxílico;
ácido 6-cloro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-3-carboxílico;
ácido 2-etil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-metilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-isopropilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-trifluorometilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-propilbifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico;
ácido 3-sec-butil-4'-(2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi)bifenil-4-carboxílico;
ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-fenoxibifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2,-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico;
ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; y
ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(p-toliloxi)bifenil-4-carboxílico,
o un éster alquílico inferior del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Los compuestos representados mediante la fórmula general (I) se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en los esquemas 1 a 5.
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Esquema 1
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6 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se definen como antes; e Y^{1} es un grupo eliminable tal como un átomos de cloro, bromo, yodo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi o similares.
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Etapa 1-1
El derivado aminoalcohol (X) se trata con el agente alquilante (XI) en presencia o ausencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o similares en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o similares para proporcionar un compuesto representado mediante la fórmula general (I).
En los casos en los que el compuesto (I) contiene un grupo éster carboxílico en R^{7}, R^{8} o R^{9}, el compuesto (I) se puede convertir en el ácido carboxílico correspondiente mediante hidrólisis utilizando una solución acuosa de álcali en un disolvente adecuado tal como etanol o similares. En los casos en los que el compuesto (I) contiene un grupo éster carboxílico en R^{9}, el compuesto (I) se puede tratar con una amina representada por NHR^{11}R^{12} en presencia de un agente condensante tal como difenilfosforilazida, cianofosfato de dietilo, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida o similares para proporcionar la amida carboxílica correspondiente.
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Esquema 2
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7 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} e Y^{1} se definen como antes; R^{30} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o dos R^{30} se unen para formar un grupo representado por -C(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{2}-; e Y^{2} es un átomo de cloro, bromo, yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o similares.
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Etapas 2-1 y 2-2
Un compuesto representado mediante la fórmula general (XIII) se puede preparar tratando el derivado aminoalcohol (X) con el agente alquilante (XII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 1-1.
El compuesto (XIII) se trata con un derivado de ácido borónico (XIV) en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente inerte para proporcionar el compuesto (I). El disolvente empleado en la reacción incluye N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tolueno o similares. El catalizador de paladio incluye tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis-(trifenilfosfina)paladio(II) o similares. La base incluye fluoruro de cesio, carbonato de sodio o similares. La reacción se puede llevar a cabo, si fuera necesario, con la adición de un ligando tal como bis(difenilfosfino)ferroceno o similares.
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Etapas 2-3 y 2-4
Alternativamente, el compuesto (I) se puede preparar como sigue. El derivado aminoalcohol (X) se trata con el agente alquilante (XV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 1-1 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XVI). Después de eso, el compuesto (XVI) se trata con el compuesto (XVII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2 para proporcionar el compuesto (I).
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Etapa 2-5
El compuesto (XVI) se puede preparar también tratando el compuesto (XIII) con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano o similares. El catalizador de paladio empleado en la reacción incluye diclorobis(trifenilfosfina)- paladio (II) o similares. La base incluye acetato de potasio o similares. La reacción se puede llevar a cabo, si fuera necesario, con la adición de un ligando tal como bis(difenilfosfino)ferroceno o similares.
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Esquema 3
8
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se definen como antes.
Etapa 3-1
El derivado aminoalcohol (X) se trata con derivado aldehídico (XVIII) en presencia de un agente reductor en un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto representado mediante la fórmula general (Ia). El disolvente de la reacción de aminación reductiva incluye éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similares, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno o similares, ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético o similares, hidrocarburos tales como tolueno o similares, alcoholes tales como metanol, etanol o similares, acetonitrilo o similares. El disolvente se puede utilizar, si fuera necesario, en forma de una mezcla de dos o más disolventes. El agente reductor incluye hidroboranos de metales alcalinos tales como NaBH_{4}, NaBH_{3}CN, NaBH(OAc)_{3} o similares, boranos tales como BH_{3}-piridina, BH_{3}-N,N-dietilanilina o similares. La reacción se puede llevar a cabo, si fuera necesario, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o similar.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en atmósfera de hidrógeno en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono de 5 a 10%, Ni Raney, óxido de platino, negro de pala-
dio, platino sobre carbono al 10% (sulfurado) o similares en lugar de utilizando los agentes reductores descritos antes.
La reacción de aminación reductiva se puede llevar a cabo seleccionando un agente reductor adecuado dependiendo de la clase de sustituyentes incluidos en el compuesto (XVIII).
Esquema 4
9
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{30} e Y^{2} se definen como antes.
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Etapas 4-1 y 4-2
Un compuesto representado mediante la fórmula general (XX) se puede preparar tratando el derivado aminoalcohol (X) con el aldehído (XIX) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 3-1. El compuesto (XX) se trata con un derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2 para proporcionar un compuesto de fórmula general (Ia).
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Etapas 4-3 - 4-5
Alternativamente, el compuesto (Ia) se puede preparar como sigue. El derivado aminoalcohol (X) se trata con el aldehído (XXI) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 3-1 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXII). El compuesto (XXII) se puede preparar también tratando el compuesto (XX) con bis(pinacolato)diboro de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-5. El compuesto (XXII) se trata después con el compuesto (XVII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2 para proporcionar el compuesto (Ia).
Esquema 5
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10
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{30} e Y^{2} se definen como antes.
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Etapas 5-1
El derivado aminoalcohol (X) se trata con el derivado ácido carboxílico (XXIII) en presencia de un agente condensante en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida o similares para proporcionar un derivado amida de fórmula general (XXIV). El agente condensante empleado en la reacción de amidación incluye difenilfosforilazida, cianofosfato de dietilo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o similares. La reacción de amidación se puede llevar a cabo, si fuera necesario, con la adición de un agente activador tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o similares.
Alternativamente, el derivado amida (XXIV) se puede preparar convirtiendo el derivado ácido carboxílico (XXIII) en un éster activado tal como éster 4-nitrofenílico, éster de 2,5-dioxapirrolidina o similares de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, seguido del tratamiento del éster activado con el derivado aminoalcohol (X).
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Etapas 5-2 y 5-3
La reducción del compuesto (XXIV) utilizando un agente reductor tal como diborano, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-piridina, borohidruro de sodio/ácido acético o similares en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o similares proporciona un compuesto de fórmula general (XX).
El compuesto (XX) se trata después con el derivado borado (XIV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2 para proporcionar un compuesto de fórmula general (Ia).
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Etapas 5-4 - 5-7
Alternativamente, el compuesto (Ia) se puede preparar como sigue. El derivado aminoalcohol (X) se trata con ácido carboxílico (XXV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 5-1 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXVI). El compuesto (XXVI) se reduce de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 5-2 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXII). El compuesto (XXII) se puede preparar también a partir del compuesto (XX) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-5. El compuesto (XXII) se trata con el compuesto (XVII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2 para proporcionar el compuesto (Ia).
De las sustancias de partida empleadas en los esquemas 1 y 2, los agentes alquilantes (XI), (XII) y (XV) se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en el esquema 6 o 7.
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Esquema 6
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11
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, Y^{1} e Y^{2} se definen como antes; Ph_{3}P representa trifenilfosfina; y DEAD representa éster dialquílico de ácido azodicarboxílico.
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Etapa 6-1
La reacción de Mitsunobu se puede llevar a cabo tratando el derivado fenólico de fórmula general (XXVII) con un derivado alcohólico (XXX) en presencia de trifenilfosfina y éster dialquílico de ácido azodicarboxílico de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar un compuesto de fórmula general (XII). El éster dialquílico de ácido azodicarboxílico incluye azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o similares.
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Etapas 6-2 - 6-4
El derivado fenólico (XXVII) se trata con un derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXVIII). Alternativamente, el compuesto (XXVIII) se puede preparar tratando el derivado fenólico (XXIX) con el compuesto (XVII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2. El compuesto (XXVIII) se trata con el derivado alcohólico (XXX) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 6-1 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XI).
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Etapa 6-5
El derivado fenólico (XXIX) se trata con el derivado alcohólico (XXX) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 6-1 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XV).
Esquema 7
12
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{30}, Y^{1} e Y^{2} se definen como antes; R^{20} es un grupo alquilo inferior; y X^{1} es un átomo de cloro o bromo.
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Etapa 7-1
El derivado fenólico (XXVII) se trata con óxido de etileno en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio o similares en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o similares para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXXII).
Alternativamente, el compuesto (XXXII) se puede preparar como sigue. El derivado fenólico (XXVII) se trata con el compuesto (XXXI) en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o similares en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o similares para proporcionar un éster de ácido fenoxiácético. La reducción del éster de ácido fenoxiacético utilizando un agente reductor adecuado tal como complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-piridina, borohidruro de sodio o similares en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano proporciona compuesto (XXXII).
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Etapa 7-2
El compuesto (XXXII) se trata con un reactivo halogenante en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo o similares para proporcionar un compuesto de fórmula general (XIIa). El compuesto (XIIa) se puede preparar también a partir del compuesto (XXXII) mediante tratamiento de un haluro de sulfonilo en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o similares en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo o similares. Semejante reactivo halogenante incluye cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono o similares. El cloruro de sulfonilo incluye cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o similares.
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Etapas 7-3 y 7-4
El compuesto (XXVIII) se convierte en un compuesto de fórmula general (XXXIII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 7-1. El compuesto (XXXIII) se convierte después en un compuesto de fórmula general (XIa) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 7-2.
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Etapas 7-5 y 7-6
El compuesto (XXIX) se convierte en un compuesto de fórmula general (XXXIV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 7-1. El compuesto (XXXIV) se convierte después en un compuesto de fórmula general (XVa) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 7-2.
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Etapas 7-7 y 7-8
El compuesto (XXXIII) se puede preparar también tratando el compuesto (XXXII) con un derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2. La preparación alternativa del compuesto (XXXIII) se puede llevar a cabo tratando el compuesto (XXXIV) con el compuesto (XVII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2.
De las sustancias de partida empleadas en los esquemas 3 y 4, los derivados aldehído (XVIII), (XIX) y (XXI) se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en el esquema 8 o 9.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 8
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13 
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donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{30} e Y^{2} se definen como antes.
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Etapa 8-1
La oxidación del derivado alcohólico (XXXII) utilizando un agente oxidante adecuado en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno o similares proporciona un derivado aldehídico de fórmula general (XIX). Tales agentes oxidantes incluyen cloruro de oxalilo/dimetilsulfóxido, 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzyodoxol-3 (1H)-ona o similares.
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Etapas 8-2 y 8-3
El derivado alcohólico (XXXIII) o (XXXIV) se oxida de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 8-1 para proporcionar un derivado aldehídico de fórmula general (XVIII) o (XXI) respectivamente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 9
14
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{20}, R^{30}, X^{1} e Y^{2} se definen como antes
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Etapa 9-1
El derivado fenólico (XXVII) se trata con el agente alquilante (XXXV) en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o similares en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o similares para proporcionar un derivado acetálico de fórmula general (XXXVI).
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Etapa 9-2
La hidrólisis del derivado acetálico (XXXVI) utilizando un ácido de acuerdo con métodos convencionales proporciona un derivado aldehídico de fórmula general (XIX).
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Etapas 9-3 y 9-4
El compuesto (XXVIII) se trata con el agente alquilante (XXXV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 9-1 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXXVII). El compuesto (XXXVII) se hidroliza después de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 9-2 para proporcionar un derivado aldehídico de fórmula general (XVIII).
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Etapas 9-5 y 9-6
El compuesto (XXIX) se trata con el agente alquilante (XXXV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 9-1 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXXVIII). El compuesto (XXXVIII) se hidroliza de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 9-2 para proporcionar un derivado aldehídico de fórmula general (XXI).
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Etapas 9-7 y 9-8
Alternativamente, el compuesto (XXXVII) se puede preparar tratando el compuesto (XXXVI) con un derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2. La preparación alternativa del compuesto (XXXVII) se puede llevar a cabo tratando el compuesto (XXXVIII) con el compuesto (XVII) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-2.
De las sustancias de partida empleadas en el esquema 5, los derivados de ácido carboxílico (XXIII), y (XXV) se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en el esquema 10.
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Esquema 10
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15 
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donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{20}, R^{30}, X^{1} e Y^{2} se definen como antes.
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Etapa 10-1
El derivado fenólico (XXVII) se trata con el compuesto (XXXI) en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o similares en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o similares para proporcionar un éster de ácido fenoxiacético. El éster de ácido fenoxiacético se hidroliza después de acuerdo con métodos convencionales para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXIII).
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Etapa 10-2
El derivado fenólico (XXIX) se convierte en un compuesto de fórmula general (XXV) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 10-1.
Los derivados de ácido borónico (XIV) empleados en los esquemas 2, 4 y 5 son adquiribles comercialmente, o se pueden preparar mediante métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos (XIVa) y (XIVb) donde R^{9} es un grupo alcoxi(inferior)carbonilo o carboxi se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en el esquema 11.
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Esquema 11
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16
donde R^{7}, R^{8} y R^{20} se definen como antes; Y^{3} es un átomo de cloro, bromo o yodo; y Bn es un grupo bencilo.
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Etapas 11-1 a 11-3
La litiación del derivado haluro de arilo (XXXIX) de acuerdo con convencional métodos seguido de tratamiento de dióxido de carbono proporciona un derivado de ácido benzoico de fórmula general (LX).
Alternativamente, el compuesto (LX) se puede preparar a partir del derivado de arilo (LXI) mediante la introducción de un grupo formilo vía reacción de Vilsmeier en un disolvente adecuado tal como alcohol terc-butílico, 2-metil-2-buteno o similares, seguido de oxidación utilizando un agente oxidante apropiado tal como hipoclorito sódico o similares.
El compuesto (LX) se esterifica y desbencila después de acuerdo con métodos convencionales para proporcionar derivado éster de ácido benzoico representado mediante la fórmula general (LXII).
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Etapas 11-4 y 11-5
El grupo hidroxilo fenólico del compuesto (LXII) se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base tal como piridina o similares en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno o similares para proporcionar un compuesto de O-trifluorometanosulfonilo.
El compuesto de O-trifluorometanosulfonilo se trata después con bis(pinacolato)diboro de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-5 para proporcionar un compuesto de fórmula general (XIVa). El derivado éster borónico (XIVa) se puede preparar también a partir del derivado de ácido benzoico halogenado (XVIIa) mediante tratamiento de bis(pinacolato)diboro.
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Etapa 11-6
La hidrólisis del compuesto (XIVa) utilizando una solución acuosa de álcali de acuerdo con métodos convencionales proporciona un derivado de ácido borónico de fórmula general (XIVb).
Los derivados éster de ácido arilborónico (XXXIV) empleados en los esquemas 7 y 8 se pueden preparar también mediante los métodos ilustrados en el esquema 12.
Esquema 12
17
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{20}, R^{30} e Y^{3} se definen como antes.
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Etapas 12-1 y 12-2
El compuesto (XXXII) se trata con un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o similar en presencia de una base tal como hidruro de sodio o similar para proporcionar un compuesto O-bencilado. El compuesto O-bencilado se convierte después en un reactivo de Grignard o un compuesto de litio de acuerdo con métodos convencionales, seguido de tratamiento de éster de ácido bórico (LXIV) para proporcionar un compuesto de fórmula general (LXV). La eliminación del grupo bencilo del compuesto (LXV) de acuerdo con métodos convencionales, si fuera necesario, seguido de hidrólisis proporciona un compuesto de fórmula general (XXXIV).
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Etapas 12-3 y 12-4
Alternativamente, el compuesto (XXXIV) se puede preparar como sigue. El compuesto (XXXII) se trata con bis(pinacolato)diboro de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la etapa 2-5 para proporcionar un compuesto de fórmula general (LXVI). Si fuera necesario, la hidrólisis del compuesto (LXVI) proporciona el compuesto (XXXIV).
De los derivados de ácido benzoico halogenados (XVIIa) empleados en el esquema 11, los compuestos (XVIIb) donde Y^{3} es un átomo de cloro o bromo se puede preparar mediante los métodos ilustrados en el esquema 13.
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Esquema 13
18
donde R^{7}, R^{8} y R^{20} se definen como antes; e Y^{4} es un átomo de cloro o bromo.
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Etapa 13-1
La halogenación del derivado fenólico (LXVII) utilizando un reactivo halogenante en un disolvente adecuado proporciona un compuesto de fórmula general (LXVIII). Los disolventes empleados en la reacción incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico o similares, ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético o similares, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno o similares. Los reactivos halogenantes empleados en la reacción incluyen bromo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, ácido bromhídrico/dimetilsulfóxido o simila-
res.
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Etapa 13-2
El compuesto (LXVIII) se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico para proporcionar un compuesto de O-trifluorometanosulfonilo.
El compuesto de trifluorometanosulfonilo se trata con monóxido de carbono y R^{20}OH en presencia de un ligando de fosfina, catalizador de paladio y base para proporcionar un compuesto de fórmula general (XVIIb). Los disolventes empleados en la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares. Los ligandos de fosfina incluyen trifenilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano o similares. Los catalizadores de paladio incluyen acetato de paladio o similares. La bases incluyen trietilamina o similares.
Un derivado aminoalcohol de fórmula (X) empleado en los esquemas anteriormente mencionados se puede preparar separando ópticamente una mezcla enantiomérica adquirible comercialmente del aminoalcohol de acuerdo con métodos convencionales. Alternativamente, el derivado aminoalcohol (X) se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en "J. Med. Chem., 1977, 20(7), págs. 978-981".
Los esquemas anteriormente mencionados son ilustrativos para preparar compuestos de la presente invención y sus intermedios sintéticos. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar diferentes cambios o modificaciones de los esquemas anteriormente mencionados sin apartarse del alcance de la invención.
Los compuestos representados mediante la fórmula general (I) de la presente invención y los intermedios para preparar los compuestos de la presente invención se pueden aislar o purificar, si se requiere, de acuerdo con mecanismos de aislamiento o purificación convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como extracción con disolventes, cristalización, recristalización, cromatografía, cromatografía líquida de alta resolución preparativa o similares.
Los compuestos de la presente invención preparados en los esquemas anteriormente mencionados muestran actividades lipolíticas y/o actividades termogénicas, y por lo tanto son útiles como agente terapéutico o profiláctico para la obesidad.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar, si se requiere, combinados con agentes antiobesidad distintos de los agonistas de los adrenoceptores \beta3. Los ejemplos de tales agentes antiobesidad incluyen agentes anorécticos y similares. Los ejemplos de los agentes anorécticos incluyen inhibidores de la reabsorción de monoaminas, agentes serotoninérgicos, agentes dopaminérgicos, antagonistas del neuropéptido Y, agonistas de leptina o CCK-A (colecistoquinina-A). Los ejemplos de los inhibidores de la reabsorción de monoaminas que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen sibutramina, milnacipran, duloxetina, venlafaxina y similares. Los ejemplos de los agentes serotonérgicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen fenfluramina, dexfenfluramina y similares. Los ejemplos de los agentes dopaminérgicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen bromocriptina y similares. Los ejemplos de los antagonistas del neuropéptido Y que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen CP-671906-01, J-115814 y similares. Los ejemplos de las leptinas que se pueden utilizar combinadas con los compuestos de la presente invención incluyen la leptina humana recombinante y similares. Los ejemplos de los agonistas de CCK-A que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen GW-7178, SR-146131 y similares.
Los compuestos de la presente invención muestran actividades hipoglucémicas y actividades que mejoran la resistencia a la insulina, y por consiguiente son útiles como agente terapéutico o profiláctico para la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo 2, y las enfermedades asociadas con la diabetes mellitus.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar, si se requiere, combinados con agentes antidiabéticos distintos de los agonistas de los adrenoceptores \beta3. Los ejemplos de tales agentes antidiabéticos incluyen inhibidores de la \alpha-glucosidasa, sensibilizadores a la insulina, preparaciones insulínicas, estimuladores de la secreción de insulina, biguanidas, péptido 1 de tipo glucagón, inhibidores de DPPIV e inhibidores de SGLT. Los ejemplos de los inhibidores de la \alpha-glucosidasa que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen acarbosa, miglitol, voglibosa y similares. Los ejemplos de los sensibilizadores a la insulina que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen pioglitazona, rosiglitazona, englitazona, darglitazona, isaglitazona, MCC-55, GI-262570, JTT-501 y similares. Los ejemplos de las preparaciones insulínicas que se pueden utilizar combinadas con los compuestos de la presente invención incluyen insulinas humanas diseñadas genéticamente, insulinas extraídas de páncreas bovino o porcino o similares. Los ejemplos de los estimuladores de la secreción de insulina que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas tales como tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida y similares; así como mitiglinida (KAD-1229), nateglinida (AY-4116), glimepirida (Hoe490) y similares. Los ejemplos de las biguanidas que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen fenformina, metformina, butformina y similares. Los ejemplos del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) incluyen GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) y similares. Los ejemplos de los inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen P-32/98, NVP-DPP-728 y similares. Los ejemplos de los inhibidores de SGLT (cotransportador de glucosa dependiente Na) que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos descritos en la Publicación WO 01/16147, la Publicación WO 01/68660, la Publicación WO 01/27128, la Publicación WO 01/74834, la Publicación WO 01/74835, la Publicación WO 02/28872, la Publicación WO 02/44192, la Publicación WO 02/53573, la Publicación WO 02/64606, la Publicación WO 02/68439, la Publicación WO 02/68440, la Publicación WO 02/98893, EP850948, JP12/080041, JP11/21243 o JP09/188625.
Los compuestos de la presente invención muestran actividades reductoras del colesterol y/o actividades reductoras de triglicéridos en suero, y por lo tanto son útiles como agente terapéutico o profiláctico para la hiperlipidemia.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar, si se requiere, combinados con agentes antihiperlipidémicos distintos de los agonistas de los adrenoceptores \beta3. Los ejemplos de tales agentes antihiperlipidémicos agentes incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa, resinas de intercambio aniónico, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de CETP, e inhibidores de ACAT. Los ejemplos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, nisvastatina y similares. Los ejemplos de las resinas de intercambio aniónico que se pueden utilizar combinadas con los compuestos de la presente invención incluyen colestiramina, colestipol y similares. Los ejemplos de los fibratos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato, ciprofibrato y clinofibrato y similares. Los ejemplos de los inhibidores MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsomal) que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen BMS-201038, BMS-212122, R-103757 y similares. Los ejemplos de los inhibidores de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo) que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen CETi-1, JTT-705, CP-529414 y similares. Los ejemplos de los inhibidores de ACAT (acil-CoA:colesterol O-acil transferasa) que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen avasimibe (CI-1011), eflucimibe (F-12511) y similares.
Los compuestos de la presente invención muestran actividades antidepresivas estimulando los adrenoceptores \beta3 cerebrales, y por lo tanto son útiles como agente terapéutico o profiláctico para la depresión.
Los compuestos de la presente invención relajan el músculo detrusor de la vejiga y aumentan el volumen de la vejiga, y por lo tanto son útiles como agente terapéutico o profiláctico para disfunciones urinarias tales como la polaquiuria, la incontinencia urinaria en el caso de la polaquiuria nerviosa, la disfunción neurogénica de la vejiga, la nocturia, la vejiga inestable, los cistoespasmos, la cistitis crónica, la prostatitis crónica, la hipertrofia prostática y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar, si se requiere, combinados con otro medicamento para el tratamiento de las disfunciones urinarias distinto de los agonistas de los adrenoceptores \beta3. Los ejemplos de tal medicamento incluyen agentes anticolinérgicos, antagonistas de los adrenoceptores \alpha1, antagonistas de NK_{1}, abridores del canal del potasio y similares. Los ejemplos de los agentes anticolinérgicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen oxibutinina, propiverina, tolterodina y similares. Los ejemplos de los antagonistas de los adrenoceptores \alpha_{1} que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen tamsulosin, urapidil, naftopidil, silodsin (KMD-3213) y similares. Los ejemplos de los antagonistas de NK_{1} (neuroquinina 1) que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen TAK-637 y similares. Los ejemplos de los abridores del canal del potasio que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen KW-7158 y similares.
Los compuestos de la presente invención suprimen las motilidades intestinales, y por lo tanto son útiles como agente terapéutico o profiláctico para las enfermedades ocasionadas por la hipermotilidad intestinal tales como la acalasia esofágica, la gastritis, la colecistitis, pancreatitis, peritonitis, la enteritis infecciosa, la colitis ulcerativa, la enfermedad e Crohn, el síndrome del intestino irritable, la diverticulitis de colon, la diarrea simple y similares.
Se pueden administrar diferentes formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependiendo de sus usos. Las formas de dosificación ilustrativas incluyen polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos, cápsulas, inyectables, líquidos, pomadas, supositorios, cataplasmas y similares, que se administran oralmente o parenteralmente.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular mezclando, diluyendo o disolviendo con aditivos farmacéuticos apropiados tales como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones, agentes isotónicos, conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y similares, de acuerdo con un procedimiento de formulación convencional dependiendo de sus formas de dosificación.
La dosificación de un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determina apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente individual, la gravedad de la enfermedad, la condición que se vaya a tratar y similares. Una dosificación típica para la administración oral se encuentra en el intervalo de 0,03 mg a 300 mg al día por humano adulto. Una dosificación típica para la administración parenteral se encuentra en el intervalo de 0,003 mg a 30 mg al día por humano adulto. Las dosificaciones se pueden administrar en dosis únicas o divididas, por ejemplo de una a varias veces al día.
Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno seleccionado entre los agentes antiobesidad, agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos, y agentes terapéuticos para disfunciones urinarias distintos de los agonistas de los adrenoceptores \beta3, se pueden administrar en forma de una sola composición farmacéutica que comprende todos los ingredientes activos, o en forma de composiciones farmacéuticas formuladas separadamente que comprenden cada una un solo ingrediente activo. Cuando se utilizan las composiciones farmacéuticas formuladas separadamente, las composiciones se pueden administrar separadamente, a la vez o a intervalos diferentes. Alternativamente, cuando se utilizan composiciones farmacéuticas formuladas separadamente, las composiciones se pueden mezclar junto con un diluyente apropiado, y administrar simultáneamente.
En una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno seleccionado entre agentes antiobesidad, agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos, y agentes terapéuticos para disfunciones urinarias distintos de los agonistas de los adrenoceptores \beta3, la dosificación de cada ingrediente activo se puede determinar apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente individual, la gravedad de la enfermedad, el tiempo de administración, la forma de dosificación, el método de administración, la combinación de ingrediente activos y similares.
Los compuestos representados mediante la fórmula general (I) de la presente invención muestran actividades estimuladoras potentes sobre los adrenoceptores \beta3 humanos. Los compuestos de la presente invención tienen también buena biodisponibilidad oral. Por otra parte, los compuestos de la presente invención muestran actividades estimuladoras menos potentes sobre los adrenoceptores \beta1 y/o \beta2 que sobre los adrenoceptores \beta3. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son adecuados para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la depresión, las disfunciones urinarias, las enfermedades ocasionadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o las enfermedades ocasionadas por hipermotilidad intestinal.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle. Se debe entender, no obstante, que no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención de ningún modo.
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Ejemplo de Referencia 1
2-Benciloxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de bencilo
Se añadió bromuro de bencilo (0,80 mL) a una mezcla de 4-benzoiloxi-2-hidroxibenzoato de bencilo (2,23 g) y carbonato de cesio (2,29 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 hrs, y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice a presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 6/1) para proporcionar 4-benzoiloxi-2-benciloxibenzoato de bencilo (2,87 g).
Una solución acuosa 2 moles/L de hidróxido de sodio (6,39 mL) se añadió a una mezcla de 4-benzoiloxi-2-benciloxibenzoato de bencilo (2,80 g), metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hrs. Se añadió ácido clorhídrico de 2 moles/L (6,39 mL) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice a presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 2-benciloxi-4-hidroxibenzoato de bencilo (0,86 g).
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,22 mL) a una mezcla enfriada con hielo de 2-benciloxi-4-hidroxibenzoato de bencilo (0,40 g) y piridina (0,11 mL) en cloruro de metileno (1,5 mL) agitando, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico y acetato de etilo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice a presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 6/1) para proporcionar 2-benciloxi-4-trifluorometano-sulfoniloxibenzoato de bencilo (0,56 g).
Una mezcla de 2-benciloxi-4-trifluorometano-sulfoniloxibenzoato de bencilo (0,56 g), bis(pinacolato)diboro (0,33 g), [bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (0,026 g), bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,020 g) y acetato de potasio (0,35 g) en 1,4-dioxano (8 mL) se agitó a 100ºC durante 12 hrs. La mezcla de reacción se hizo pasar a través un lecho de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo), y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice a presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar el compuesto del título (0,24 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35 (12H, s), 5,19 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,28-7,39 (8H, m), 7,41-7,49 (4H, m), 7,82 (1H, d, J = 7,7 Hz)
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Ejemplo de Referencia 2
Ácido 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
A una mezcla de 2-benciloxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de bencilo (0,24 g), metanol (6 mL) y tetrahidrofurano (6 mL) se le añadió paladio-carbono al 10% (0,05 g) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,146 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (12H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,40 (1H, ancho)
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Ejemplo de Referencia 3
4-Bromo-2-(N,N-dimetilamino)fenol
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (15,4 g) a una mezcla enfriada con hielo de 2-amino-4-bromofenol (2,27 g) y una solución acuosa al 37% de formaldehído (9,55 mL) en acetonitrilo (60 mL) agitando. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar el compuesto del título (2,24 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,64 (6H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz)
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Ejemplo de Referencia 4
4-Bromo-2-isopropilfenol
A una mezcla de 2-isopropilfenol (3,0 g), ácido acético (30 mL) y dimetilsulfóxido (15 mL) se le añadió gota a gota ácido bromhídrico al 48% (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4,62 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,17 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 4,83 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 5
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 4 utilizando los fenoles correspondientes.
4-Bromo-2-etilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, c, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,5 Hz)
4-Bromo-2-propilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,70 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,5 Hz)
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4-Bromo-2-sec-butilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,55-1,70 (2H, m), 2,85-2,90 (1H,m), 6,63 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,5,8,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,5 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-2-terc-butilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,38 (9H, s), 4,89 (1H, s ancho), 6,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,4 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-2-ciclopentilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,50-2,10 (8H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 4,84 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,5 Hz)
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4-Bromo-3-etilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,69 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,85 (1H, s ancho), 6,55 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-propilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,58-1,69 (2H, m), 2,61-2,66 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz)
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4-Bromo-3-isopropilfenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,30 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 4,86 (1H, s ancho), 6,55 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz)
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Ejemplo de Referencia 6
4-Bromo-2-isopropilbenzoato de metilo
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,47 mL) a una mezcla enfriada con hielo de 4-bromo-2-isopropilfenol (0,5 g) y piridina (0,28 mL) en cloruro de metileno (5 mL) agitando. La mezcla se agitó durante 10 min, y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y ácido clorhídrico de 1 moles/L. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter dietílico/n-hexano = 1/10) para proporcionar metanosulfonato 4-bromo-2-isopropilfenilo (0,71 g).
Una mezcla de metanosulfonato de 4-bromo-2-isopropilfenilo (0,71 g), acetato de paladio (0,023 g), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,042 g) y trietilamina (0,63 mL) en metanol (6 mL)/dimetilsulfóxido (9 mL) se agitó durante la noche a 55ºC en atmósfera de monóxido de carbono. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter dietílico/n-hexano = 1/10) para proporcionar el compuesto del título (0,355 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,65-3,80 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,2 Hz)
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Ejemplo de Referencia 7
Ácido 4-bromo-2-isopropilbenzoico
Una mezcla de 4-bromo-2-isopropilbenzoato de metilo (0,41 g) y monohidrato de hidróxido de litio (0,67 g) en agua (1 mL)/1,4-dioxano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió ácido clorhídrico de 2 moles/L (10 mL) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/n-hexano para proporcionar el compuesto del título (0,276 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,69 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,58-7,61 (2H, m), 13,10 (1H, s ancho)
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Ejemplo de Referencia 8
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencias 6 y 7 utilizando los bromofenoles correspondientes.
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Ácido 4-bromo-2-etilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,03 (2H, c, J = 7,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 11,0 (1H, ancho)
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Ácido 4-bromo-2-propilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-1,70 (2H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,0 (1H, ancho)
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Ácido 4-bromo-2-sec-butilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,55-1,70 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,5 (1H, ancho)
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Ácido 4-bromo-2-terc-butilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 1,7 Hz), 10,5 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-bromo-2-ciclopentilbenzoico
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45-1,68 (4H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,93-2,05 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 13,12 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-bromo-2-(N,N-dimetilamino)benzoico
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,81 (6H, s), 7,32 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 15,55 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-acetil-4-bromobenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,90 (3H, s), 7,70-7,77 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-bromo-3-etilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,82 (2H, c, J = 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 11,5 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-bromo-3-propilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,75 (2H, m), 2,75-2,80 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,1 Hz), 11,0 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-bromo-3-isopropilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 11,0 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-bromo-2-metilsulfanilbenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,47 (3H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz)
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Ejemplo de Referencia 9
4-Benciloxi-2-etoxibenzoato de metilo
Se añadió yoduro de etilo (0,14 mL) a una mezcla de 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de metilo (0,30 g) y carbonato de potasio (0,32 g) en N,N-dimetilformamida (2,9 mL) a temperatura ambiente agitando. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 1,6 hrs y a 50ºC durante 1,4 hrs. Se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,29 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,85 (3H, s), 4,07 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,09 (2H, s), 6,50-6,60 (2H, m), 7,30-7,50 (5H, m), 7,83 (1H, dd, J = 0,9, 7,9 Hz)
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Ejemplo de Referencia 10
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 9 utilizando los haluros de alquilo correspondientes.
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4-Benciloxi-2-metoxibenzoato de metilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,07 (2H, s), 6,50-6,60 (2H, m), 7,25-7,45 (5H, m), 7,80-7,85 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
4-Benciloxi-2-isopropoxibenzoato de metilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,52 (1H, septete, J = 6,0 Hz), 5,09 (2H, s), 6,50-6,60 (2H, m), 7,30-7,45 (5H, m), 7,75-7,85 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 11
4-Hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo
A una solución de 4-benciloxi-2-metoxibenzoato de metilo (3,08 g) en metanol (5 mL)/ tetrahidrofurano (7,5 mL) se le añadió paladio-carbono al 10% (0,3 g) a temperatura ambiente en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 hrs en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,02 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,41 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 6,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 12
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 11 utilizando los éteres bencílicos correspondientes.
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2-Etoxi-4-hidroxibenzoato de metilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,13-5,16 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), 6,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz)
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4-Hidroxi-2-isopropoxibenzoato de metilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,52 (1H, septete, J = 6,0 Hz), 6,35-6,50 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m)
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Ejemplo de Referencia 13
Ácido 2-metoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoico
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,24 mL) a una mezcla enfriada con hielo de 4-hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo (2,02 g) y piridina (0,14 mL) en cloruro de metileno (15 mL) agitando. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-metoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato de metilo (3,49 g).
Una mezcla de 2-metoxi-4-trifluorometano-sulfoniloxibenzoato de metilo (3,49 g), ácido sulfúrico (90%, 0,1 mL), ácido acético (10 mL) y agua (2 mL) se calentó a reflujo durante 16 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización (disolvente: acetato de etilo/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,12 (3H, s), 6,98 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,7 Hz)
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Ejemplo de Referencia 14
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 13 utilizando los derivados fenólicos correspondientes.
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Ácido 2-etoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoico
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,37 (2H, c, J = 6,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz)
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Ácido 2-isopropoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoico
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,53 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,86 (1H, septete, J = 6,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,8 Hz)
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Ejemplo de Referencia 15
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 9 utilizando 3-hidroxi-4-yodobenzoato de etilo y los haluros de alquilo correspondientes.
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3-Etoxi-4-yodobenzoato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz)
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4-Yodo-3-isopropoxibenzoato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35-1,45 (9H, m), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,60-4,75 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz)
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4-Yodo-3-propoxibenzoato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,11 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80-1,95 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia 16
2,5-Dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato de metilo
Una mezcla de 4-yodo-2,5-dimetilfenol (1,0 g), acetato de paladio (0,045 g), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,083 g), trietilamina (0,90 mL), metanol (20 mL) y dimetilsulfóxido (30 mL) se agitó a 60ºC durante la noche en atmósfera de monóxido de carbono. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1-3/1) para proporcionar 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzoato de metilo (0,16 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,23 (3H; s), 2,53 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,94 (1H, s ancho), 6,62 (1H, s), 7,77 (1H, s)
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,27 g) a una mezcla enfriada con hielo de 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzoato de metilo (0,144 g) y piridina (0,095 g) en cloruro de metileno (10 mL) agitando. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y ácido clorhídrico de 2 moles/L. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano: acetato de etilo = 10/1) para proporcionar el compuesto del título (0,226 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,36 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,12 (1H, s), 7,87 (1H, s)
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Ejemplo de Referencia 17
3-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,94 mL) a una mezcla enfriada con hielo de vainillato de etilo (1,0 g) y piridina (0,45 mL) en cloruro de metileno (5 mL) agitando. La mezcla se agitó durante 10 min, y se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico y acetato de etilo de 1 mol/L. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/10) para proporcionar 3-metoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato de etilo (1,47 g).
Una mezcla de 3-metoxi-4-trifluorometano-sulfoniloxibenzoato de etilo (0,66 g), bis(pinacolato)diboro (0,56 g), [bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (0,044 g), bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,033 g) y acetato de potasio (0,59 g) en 1,4-dioxano (4 mL) se agitó a 80ºC durante 24 hrs. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/5) para proporcionar el compuesto del título (0,079 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,36 (12H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,89 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz)
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Ejemplo de Referencia 18
Ácido 4-carboxi-2-metoxifenilborónico
Se añadió metaperyodato de sodio (0,157 g) a una mezcla de 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo (0,075 g), agua (1 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) a temperatura ambiente agitando, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 10 min. Se añadió ácido clorhídrico de 2 moles/L (0,082 mL), y la mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante 2 hrs adicionales, después se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar ácido 4-etoxicarbonil-2-metoxifenilborónico (0,049 g).
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,092 g) a una mezcla de ácido 4-etoxicarbonil-2-metoxifenilborónico (0,049 g), agua (1 mL) y 1,4-dioxano (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico de 2 moles/L (1,09 mL) a la mezcla de reacción, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (0,035 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,84 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,91 (2H, s), 12,93 (1H, ancho)
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Ejemplo de Referencia 19
2-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 17 utilizando 4-bromo-2-isopropilbenzoato de metilo en lugar de 3-metoxi-4-trifluorometano-sulfoniloxibenzoato de etilo que era un intermedio en el Ejemplo de Referencia 17.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 (12H, s), 3,55-3,70 (1H, m), 3,89 (3H, s), 7,60-7,70 (2H, m), 7,82 (1H, s)
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Ejemplo de Referencia 20
Ácido (2-acetil-4-bromofenoxi)acético
Se añadió bromoacetato de etilo (0,62 mL) a una mezcla de 5-bromo-2-hidroxiacetofenona (1,0 g) y carbonato de potasio (0,96 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente agitando, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar (2-acetil-4-bromofenoxi)acetato etilo en forma de un producto bruto.
El (2-acetil-4-bromofenoxi)acetato de etilo bruto se disolvió en etanol (5 mL). Una solución acuosa de hidróxido de sodio de 2 moles/L (5 mL) se añadió a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se aciduló con la adición de ácido clorhídrico de 2 moles/L (7 mL), y después se añadieron acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo y n-hexano para proporcionar el compuesto del título (0,85 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,67 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 21
Ácido (4-bromo-2-hidroximetilfenoxi)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 20 utilizando 4-bromo-2-hidroximetilfenol.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,52 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,6 Hz)
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Ejemplo de Referencia 22
Ácido [2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acético
Se añadió bromoacetato de bencilo (0,88 mL) a una mezcla de 4-bromo-2-isopropilfenol (1,0 g) y carbonato de potasio (0,96 g) en N,N-dimetilformamida (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter dietílico/n-hexano = 1/10) para proporcionar (4-bromo-2-isopropilfenoxi)acetato de bencilo (1,70 g).
Una mezcla de (4-bromo-2-isopropilfenoxi)acetato bencilo (0,25 g), bis(pinacolato)diboro (0,19 g), [bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,015 g), bis(difenilfosfino)ferroceno (0,011 g) y acetato de potasio (0,20 g) en 1,4-dioxano (4 mL) se agitó a 100ºC durante 24 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, y la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar [2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de bencilo (0,24 g).
Una mezcla de [2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de bencilo (0,24 g) y paladio-carbono al 10% (0,05 g) en etanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,156 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm: 1,23 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,33 (12H, s), 3,35-3,45 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 23
Ácido [3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 22 utilizando 4-bromo-3-metilfenol.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,28 (12H, s), 2,42 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,69 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,94 (1H, s ancho)
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Ejemplo de Referencia 24
Ácido 4-carboximetoxi-3-etoxifenilborónico
Se añadió bromoacetato de etilo (1,04 mL) a una mezcla de 4-bromo-2-etoxifenol (1,69 g) y acetato de potasio (1,62 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter dietílico/n-hexano = 1/10) para proporcionar (4-bromo-2-etoxifenoxi)acetato de etilo (2,26 g).
Una mezcla de (4-bromo-2-etoxifenoxi)acetato etilo (2,26 g), bis(pinacolato)diboro (2,08 g), [bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,16 g), bis(difenilfosfino)ferroceno (0,12 g) y acetato de potasio (2,20 g) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 100ºC durante 24 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, y la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1-5/1) para proporcionar [2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de etilo (2,28 g).
A solución acuosa de 2 moles/L de hidróxido de sodio (2,14 mL) se añadió a una solución de [2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de etilo (0,15 g) en etanol (10 mL), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 3 hrs. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa acuosa se separó, se lavó con acetato de etilo, se aciduló con la adición de ácido clorhídrico de 2 moles/L, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,066 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,20-1,40 (3H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 6,75-7,45 (3H, m), 12,91 (1H, ancho)
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Ejemplo de Referencia 25
(4-Bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetato etilo
Se añadió bromoacetato de etilo (0,66 mL) a una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilfenol (1,0 g) y acetato de potasio (1,03 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL), y se agitó a 80ºC durante 3 hrs. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/10) para proporcionar el compuesto del título (1,29 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,27 (6H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, s), 7,14 (2H, s)
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Ejemplo de Referencia 26
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 25 utilizando los derivados fenólicos correspondientes.
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(4-Bromo-2-metilfenoxi)acetato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,80 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,20-7,40 (2H, m)
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(4-Bromo-2-clorofenoxi)acetato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,93 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,42-7,50 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz)
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(4-Bromo-2-fluorofenoxi)acetato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,89 (2H, s), 7,00-7,60 (3H, m)
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(4-Bromo-3-metilfenoxi)acetato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,30 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,76 (2H, s), 6,68-6,76 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz)
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(4-Bromo-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,37 (6H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,57 (2H, s), 6,65 (2H, s)
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[2,6-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30-1,35 (15H, m), 2,30 (6H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, s), 7,48 (2H, s)
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(4-Yodo-2,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,55 (1H, s)
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Ejemplo de Referencia 27
2-(4-Bromo-2,6-dimetilfenoxi)etanol
Se añadió borohidruro de sodio (0,21 g) a una mezcla de (4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetato de etilo (0,78 g), tetrahidrofurano (5 mL) y etanol (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/2) para proporcionar el compuesto del título (0,65 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,08 (1H, t, J = 6,2 Hz), 2,26 (6H, s), 3,85-3,90 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 7,15 (2H, s)
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Ejemplo de Referencia 28
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 27 utilizando los derivados de fenoxiacetato de etilo correspondientes.
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2-(4-Bromo-2-metilfenoxi)etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,21 (3H, s), 3,94-4,08 (4H, m), 6,69 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,12-7,32 (2H, m)
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2-(4-Bromo-2-clorofenoxi)etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,95-4,04 (2H, m), 4,08-4,16 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,5 Hz)
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2-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)etanol
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,94-4,00 (2H, m), 4,08-4,16 (2H, m), 6,87 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,15-7,30 (2H, m)
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2-(4-Bromo-3-metilfenoxi)etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,36 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,63 (1H, dd, J = 3,0, 8,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz)
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2-(4-Bromo-3,5-dimetilfenoxi)etanol
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,96 (1H, t, J = 6,3 Hz), 2,38 (6H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,67 (2H, s)
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2-[2,6-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (12H, s), 2,15 (1H, t, J = 6,3 Hz), 2,30 (6H, s), 3,85-4,00 (4H, m), 7,50 (2H, s)
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2-(4-Iodo-2,5-dimetilfenoxi)etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,16 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,72 (1H, s), 7,54 (1H, s)
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Ejemplo de Referencia 29
2-[2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-metilfenoxi)etanol (5,43 g), bis(pinacolato)diboro (6,56 g), [bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (0,52 g), bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,39 g) y acetato de potasio (6,92 g) en 1,4-dioxano (50 mL) se agitó a 100ºC durante 15 hrs en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se hizo pasar a través un lecho de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1). La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/4) para proporcionar el compuesto del título (5,26 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (12H, s), 2,24 (3H, s), 3,94-4,03 (2H, m), 4,06-4,16 (2H, m), 6,76-6,86 (1H, m), 7,56-7,68 (2H, m)
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Ejemplo de Referencia 30
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 29 utilizando los derivados de bromuro de arilo correspondientes.
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2-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (12H, s), 3,95-4,05 (2H, m), 4,13-4,23 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,1 Hz)
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2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (12H, s), 3,94-4,04 (2H, m), 4,13-4,23 (2H, m), 6,92-7,00 (1H, m), 7,44-7,56 (2H, m)
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2-[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (12H, s), 2,52 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,02-4,12 (2H, m), 6,64-6,80 (2H, m), 7. 71 (1H, d, J = 7,8 Hz)
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Ejemplo de Referencia 31
Ácido 4'-(2-hidroxietoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)etanol (0,65 g), ácido 4-carboxifenilborónico (0,87 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,15 g), fluoruro de cesio (2,40 g), 1,4-dioxano (7,5 mL), etanol (2,5 mL) y agua (1,5 mL) se agitó a 90ºC durante la noche en atmósfera de argón. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1-2/1) para proporcionar el compuesto del título (0,29 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm: 2,36 (6H, s), 3,85-3,95 (4H, m), 7,33 (2H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 32
4'-(2-hidroxietoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de bencilo
Se añadió bromuro de bencilo (0,13 mL) a una mezcla de ácido 4'-(2-hidroxietoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (0,29 g) y carbonato de potasio (0,17 g) en N,N-dimetilformamida (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/3-1/2) para proporcionar el compuesto del título (0,38 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,15 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,35 (6H, s), 3,90-4,00 (4H, m), 5,38 (2H, s), 7,28 (2H, s), 7,30-7,45 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 33
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 31 utilizando los derivados de ácido arilborónico correspondientes y 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)etanol.
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4'-(2-hidroxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-carboxilato de etilo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,99 (6H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,08-4,16 (2H, m), 4,41 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,69 (2H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,4 Hz)
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4'-(2-hidroxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-ol
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm: 1,97 (6H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,00-4,05 (2H, m), 6,66 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz)
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Ejemplo de Referencia 34
[4'-(2-hidroxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi] acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo de Referencia 25 utilizando 4'-(2-hidroxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-ol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,01 (6H, s), 3,94-3,99 (2H, m), 4,08-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 6,68 (2H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz)
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Ejemplo de Referencia 35
Metanosulfonato de 2-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilo
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,14 mL) a una mezcla de 2-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol (0,5 g) y trietilamina (0,29 mL) en cloruro de metileno (10 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,632 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (12H, s), 2,29 (6H, s), 3,10 (3H, s), 4,00-4,10 (2H, m), 4,50-4,60 (2H, m), 7,50 (2H, s)
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Ejemplo de Referencia 36
4-((1R,2S)-2-{2-[2,6-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1-hidroxipropil)-fenol
Una mezcla de metanosulfonato de 2-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilo (0,63 g), 4-((1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil)fenol (0,29 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,36 mL) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó durante la noche a 80ºC. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 10/1) para proporcionar el compuesto del título (0,2 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,34 (12H, s), 2,27 (6H, s), 2,93-3,01 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,88-3,93 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, s)
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Ejemplo de Referencia 37
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencias 35 y 36 utilizando los derivados de fenoxietanol correspondientes.
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4-{(1R,2S)-2-[2-(4-Bromo-2,6-dimetilfenoxi)etilamino]-1-hidroxipropil}fenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,27 (6H, s), 2,92-3,01 (2H, m), 3,12-3,18 (1H, m), 3,82-3,88 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz)
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4-((1R,2S)-1-hidroxi-2-{2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}propil)fenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,33 (12H, s), 2,13 (3H, s), 2,90-3,20 (3H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,65 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55-7,65 (2H, m)
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4-((1R,2S)-2-{2-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1-hidroxipropil)-fenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (12H, s), 2,85-3,25 (3H, m), 4,10-4,25 (2H, m), 4,67 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,5 Hz)
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4-((1R,2S)-2-{2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1-hidroxipropil)-fenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,33 (12H, s), 2,90-3,20 (3H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80-7,00 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45-7,55 (2H, m)
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4-((1R,2S)-1-hidroxi-2-{2-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}propil)fenol
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (12H, s), 2,51 (3H, s), 2,90-3,15 (3H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,66 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,60-6,70 (2H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz)
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4-{(1R,2S)-1-hidroxi-2-[2-(4-yodo-2,5-dimetilfenoxi)etilamino]propil}fenol
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,94 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,69-2,76 (2H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,86-3,92 (1H, m), 3,95-4,01 (1H, m), 4,36 (1H, t, J = 4,1 Hz), 4,97 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,65-6,70 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,07-7,11 (2H, m), 7,50 (1H, s), 9,17 (1H, s ancho)
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Ejemplo de Referencia 38
1-(4-Bromo-2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 25 utilizando 4-bromo-2,6-dimetilfenol y cloroacetona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,24(6H, s), 2,33 (3H, s), 4,31 (2H, s), 7,16 (2H,s)
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Ejemplo de Referencia 39
3-Isopropil-3'5'-dimetil-4'-(2-oxopropoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencia 31 utilizando 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ona y 2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,35 (6H, s), 2,37 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,39 (2H, s), 7,25 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz)
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Ejemplo de Referencia 40
[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi]acetato de etilo
Se añadió bromoacetato de etilo (0,60 mL) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,0 g) y carbonato de potasio (0,94 g) en N,N-dimetilformamida (5 mL), y la mezcla se agitó durante la noche a 80ºC. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar el compuesto del título (1,33 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 (12H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,64 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,6 Hz)
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Ejemplo de Referencia 41
2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-etanol
Se añadió borohidruro de sodio (0,33 g) a una mezcla de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-acetato de etilo (1,33 g), tetrahidrofurano (10 mL) y etanol (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hrs, y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar el compuesto del título (1,13 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (12H, s), 2,01 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,10-4,15 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,7 Hz)
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Ejemplo de Referencia 42
4'-(2-Hidroxietoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Ejemplo de Referencias 40 y 41 utilizando 4'-hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,10-4,20 (2H, m), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,5 Hz)
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Ejemplo de Referencia 43
Metanosulfonato de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-etilo
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,33 mL) a una mezcla de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi]etanol (0,92 g) y trietilamina (0,73 mL) en cloruro de metileno (18 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadió ácido clorhídrico de 1 mol/L a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,28 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (12H, s), 2,87 (3H, s), 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,45 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7,5 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia 44
4-((1R,2S)-2-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1-hidroxipropil)fenol
Una mezcla de metanosulfonato de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilo (1,20 g) y 4-((1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil)fenol (1,76 g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a 80ºC durante 5 hrs. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, cloruro de metileno/ metanol = 9/1) para proporcionar el compuesto del título (0,24 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (12H, s), 2,90-3,25 (3H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,66 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz)
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Ejemplo 1 Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 1)
Etapa 1
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,10 mL) a una mezcla enfriada con hielo de 4'-(2-hidroxi-etoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de bencilo (0,38 g) y trietilamina (0,21 mL) en cloruro de metileno (5 mL) agitando, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)-3'5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de bencilo (0,45 g).
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Etapa 2
Una mezcla de 4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de bencilo (0,20 g), 4-((1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil)fenol (0,074 g) y diisopropilamina (0,074 mL) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó a 80ºC durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 15/1-10/1) para proporcionar 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de bencilo (0,108 g).
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Etapa 3
Una mezcla de 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de bencilo (0,108 g) y paladio-carbono al 10% (humedad del 50%, 0,05 g) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hrs en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a vacío. Se añadió cloruro de metileno al residuo. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de octadecilsílice (eluyente: acetonitrilo/agua = 1/1) para proporcionar el compuesto del título (0,025 g) en forma de una sustancia amorfa de color blanco. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 1.
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Ejemplo 2 Ácido (4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi)acético (compuesto 2)
Etapa 1
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,17 mL) a una mezcla enfriada con hielo de [4'-(2-hidroxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi]acetato de etilo (0,58 g) y trietilamina (0,36 mL) en cloruro de metileno (5 mL) agitando, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar [4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi]acetato de etilo.
\newpage
Etapa 2
Una mezcla de [4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi]acetato y 4-((1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil)fenol (0,71 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a 80ºC durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 10/1) para proporcionar (4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi)acetato de etilo (0,47 g).
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Etapa 3
A solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (0,81 mL) se añadió a una mezcla de (4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi)acetato de etilo (0,16 g), agua (1 mL) y 1,4-dioxano (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico de 1 mol/L (0,81 mL) a la mezcla de reacción, y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,12 g) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 1.
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Ejemplo 3 Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 3)
Una mezcla de 4-((1R,2S)-2-{2-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1-hidroxipropil)fenol (0,02 g), ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (0,020 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,0027 g), fluoruro de cesio (0,041 g), 1,4-dioxano (0,75 mL), etanol (0,25 mL) y agua (0,15 mL) se agitó a 100ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (2,5 mL). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de intercambio iónico SCX (Argonaut 1 g, preacondicionamiento: tetrahidrofurano, disolvente de lavado: tetrahidrofurano, eluyente: amoníaco de 2 moles/L en metanol), seguido de cromatografía en columna en fase reversa (Shiseido Capcell Pak C18 ODS, 5 \mum, 120 \ring{A}, 20\times50 mm, gradiente lineal ácido fórmico acuoso al 0,1%/acetonitrilo = 90/10-60/40) para proporcionar el compuesto del título (0,0046 g) en forma de una sustancia amorfa de color blanco. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 1.
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Ejemplo 4 Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 4)
El compuesto del título se preparó en forma de una sustancia amorfa de color blanco de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 3 utilizando ácido 4-bromo-2-isopropilbenzoico. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 1.
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Ejemplo 5
Los siguientes compuestos 5-144 se prepararon utilizando los haluros de arilo o triflatos de arilo y los derivados de ácido arilborónico correspondientes de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 3 y, si se requiere, la Etapa 3 en el Ejemplo 2. Sus estructuras y los datos físicos se mostraron en la tabla 1.
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19
TABLA 1
20
TABLA 1 (continuación)
21
TABLA 1 (continuación)
22
TABLA 1 (continuación)
23
TABLA 1 (continuación)
24
TABLA 1 (continuación)
25
TABLA 1 (continuación)
26
TABLA 1 (continuación)
27
TABLA 1 (continuación)
28
TABLA 1 (continuación)
29
TABLA 1 (continuación)
30
TABLA 1 (continuación)
31
TABLA 1 (continuación)
32
TABLA 1 (continuación)
33
TABLA 1 (continuación)
34
TABLA 1 (continuación)
35
TABLA 1 (continuación)
36
TABLA 1 (continuación)
37
TABLA 1 (continuación)
38
TABLA 1 (continuación)
39
TABLA 1 (continuación)
40
TABLA 1 (continuación)
41
TABLA 1 (continuación)
42
TABLA 1 (continuación)
43
TABLA 1 (continuación)
44 
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Ejemplo 6 Ácido (4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-iloxi)acético (compuesto 145)
Una mezcla de 4-{(1R, 2S)-2-[2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)etilamino]-1-hidroxipropil}fenol (0,03 g), ácido [3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acético (0,045 g), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0046 g), fluoruro de cesio (0,069 g), 1,4-dioxano (0,75 mL), etanol (0,25 mL) y agua (0,15 mL) se agitó a 100ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (2,5 mL). El producto bruto se purificó en primer lugar mediante cromatografía en columna de intercambio iónico SCX (Argonaut 1 g, preacondicionamiento: tetrahidrofurano, disolvente de lavado: tetrahidrofurano, eluyente: amoníaco de 2 moles/L en metanol), y después mediante cromatografía en columna en fase reversa (Shiseido Capcell Pak C18 ODS, 5 \mum, 120 \ring{A}, 20x50 mm, gradiente lineal de ácido fórmico acuoso al 0,1%/acetonitrilo = 90/10-60/40) para proporcionar el compuesto del título (0,0085 g) en forma de una sustancia amorfa de color blanco. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 2.
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Ejemplo 7
Los siguientes compuestos 146-150 se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 6 utilizando 4-{(1R,2s)-2-[2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)-etilamino]-1-hidroxipropil}fenol o 4-{(1R,2s)-2-[2-(4-bromo-2,5-dimetilfenoxi)etilamino]-1-hidroxipropil}-fenol, y los derivados de ácido arilborónico correspondientes. Sus estructuras y los datos físicos se mostraron en la tabla 2.
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Ejemplo 8 Ácido 4'-{(2RS)-2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]propoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 151)
Etapa 1
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,23 g) a una mezcla de 4-((1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil)fenol (0,082 g), 3-isopropil-3',5'-dimetil-4'-(2-oxo-propoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,17 g) y ácido acético (0,03 mL) en tetrahidrofurano (2,5 mL) a temperatura ambiente agitando, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 4 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 9/1) seguido de cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 4'-{(2RS)-2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)1-metiletilamino]propoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de metilo (0,074 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85-0,95 (3H, m), 1,15-1,35 (9H, m), 2,32 (2,7H, s), 2,36 (3,3H, s), 3,05-3,20 (1H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,65-3,85 (3H, m), 3,91 (3H, s), 4,69 (0,45H, d, J = 4,1 Hz), 4,71 (0,55H, d, J = 3,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,75-7,85 (1H, m)
MS(ESI, m/z): 506(M+H)^{+}
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Etapa 2
El compuesto del título se preparó en forma de una sustancia amorfa de color gris de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en Etapa 2 en el Ejemplo 3 utilizando 4'-{(2RS)-2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]propoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato de metilo. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 2.
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45
TABLA 2
46
TABLA 2 (continuación) 
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47 
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Ejemplo 9 Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico (compuesto 152)
Etapa 1
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,13 mL) a una mezcla enfriada con hielo de 4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (0,41 g) y trietilamina (0,30 mL) en tetrahidrofurano (8 mL) agitando. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 min, a temperatura ambiente durante 45 min, y a 45ºC durante 1 hr. Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,13 mL) y trietilamina (0,30 mL) cada hora a la mezcla de reacción 3 veces a 45ºC, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3 hrs. Se añadieron ácido clorhídrico de 1 mol/L y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (0,32 g).
Etapa 2
Se añadió diisopropilamina (0,40 mL) se añadió a una mezcla de 4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (0,32 g) y 4-((1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil)fenol (0,32 g) en N,N-dimetilformamida (6 mL), y la mezcla se agitó durante 14 hrs a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 15/1) para proporcionar 4'-(2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (0,22 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm: 1,50 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,85-3,10 (3H, m), 4,00-4,05 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,43 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Etapa 3
Se añadió una solución acuosa de 2 moles/L de hidróxido de sodio (0,43 mL) se le añadió a una solución de 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxilato de etilo (0,15 g), etanol (20 mL) y tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a 60ºC durante 16 hrs, y se calentó a reflujo a 100ºC durante 7,5 hrs. Se añadió solución acuosa de 2 moles/L de hidróxido de sodio (0,17 mL), y se calentó a reflujo durante 16 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico de 2 moles/L (0,60 mL), y el producto precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido (0,13 g). La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 3.
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Ejemplo 10 Ácido 2-etil-4'-{(1S,2R)-2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico (compuesto 153)
Una mezcla de 4-((1R,2S)-2-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1-hidroxipropil)fenol (0,04 g), ácido 4-bromo-3-etilbenzoico (0,044 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,011 g), fluoruro de cesio (0,088 g), 1,4-dioxano (0,6 mL), etanol (0,12 mL) y agua (0,2 mL) se agitó a 140ºC durante 5 min en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de intercambio iónico SCX (2 g, preacondicionamiento: tetrahidrofurano, disolvente de lavado: tetrahidrofurano, eluyente: amoníaco de 2 moles/L en metanol), seguido de cromatografía en columna en fase reversa (Shiseido Capcell Pak C_{1}8 ODS, 5 \mum, 120 \ring{A}, 20\times50 mm, gradiente lineal ácido fórmico acuoso al 0,1%/acetonitrilo = 90/10-60/40) para proporcionar el compuesto del título (0,010 g) en forma de una sustancia amorfa de color blanco. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 3.
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Ejemplo 11
Los siguientes compuestos 154-178 se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 10 utilizando 4-((1R,2S)-2-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1-hidroxipropil)fenol y los correspondientes derivados de haluro de arilo o triflato de arilo. Sus estructuras y los datos físicos se mostraron en la tabla 3.
48
TABLA 3
49
TABLA 3 (continuación)
50
TABLA 3 (continuación)
51
TABLA 3 (continuación)
52
TABLA 3 (continuación)
53
TABLA 3 (continuación)
54
Ejemplo 12 Ácido 4'-{(1S,2R)-2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,5-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 179)
El compuesto del título se preparó en forma de una sustancia amorfa de color gris de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la Etapa 3 en el Ejemplo 9 utilizando 4'-{(1S,2R)-2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,5-dimetilbifenil-4-carboxilato de metilo (compuesto 178). La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 3.
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Ejemplo 13 Hidrocloruro de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 180)
Se añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,1 mL) a una suspensión de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 1, 0,089 g) en 1,4-dioxano (1,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución clara se diluyó con una cantidad en exceso de éter dietílico, y se agitó a esa temperatura durante 1 hr. El producto precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,083 g) en forma de una sustancia amorfa de color gris. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 4.
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Ejemplo 14 Hidrocloruro de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 181)
El compuesto del título se preparó en forma de una sustancia amorfa de color gris de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 13 utilizando ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 4). La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 4.
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Ejemplo 15 p-Toluenosulfonato de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 182)
Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,042 g) a una suspensión de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 1, 0,094 g) en 1,4-dioxano (1,1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución clara se diluyó con una cantidad en exceso de éter dietílico, y el producto precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,059 g) en forma de una sustancia amorfa de color blanco. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 4.
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Ejemplo 16 Hidrobromuro de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 183)
A una suspensión de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 1, 0,079 g) en 1,4-dioxano (0,91 mL) se le añadió ácido bromhídrico al 47% (0,042 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución clara se diluyó con una cantidad en exceso de éter dietílico, y el producto precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,037 g) en forma de una sustancia amorfa de color pardo pálido. La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 4.
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Ejemplo 17 p-Toluenosulfonato de ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 184)
El compuesto del título se preparó en forma de una sustancia amorfa de color blanco de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 15 utilizando ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3'-,5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 4). La estructura y los datos físicos se mostraron en la tabla 4.
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Ejemplo 18
Los siguientes compuestos 185-192 se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 13-17. Sus estructuras y los datos físicos se mostraron en la tabla 4.
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55
TABLA 4
56
TABLA 4 (continuación)
57
TABLA 4 (continuación)
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TABLA 4 (continuación)
59
TABLA 4 (continuación)
60
Ejemplo de ensayo 1
Medición de las actividades agonísticas sobre los adrenoceptores \beta humanos 1. Medición de las actividades agonísticas sobre el adrenoceptor \beta3 humano
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido al 50% para elaborar una solución 10^{-2} M. Después, se prepararon series de diluciones 1:10 que contenían una dosis máxima de 1x10^{-4} M utilizando D-PBS (-) (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Las series se utilizaron para una muestra de ensayo para medir la actividad. Las células SK-N-MC (Colección de Cultivos Tipo Americana, 1x10^{5} células/mL) se colocaron en placas de 96 pocillos por 100 \muL y se cultivaron durante aproximadamente 24 horas. Se les añadieron 40 \muL de D-PBS (-) y 20 \muL de CGP-20712A (FUNAKOSHI, solución de 3x10^{-6} moles/L de D-PBS (-)) y se incubaron durante 20 minutos. Después de esto, se les añadieron 20 \muL de 3-isobutil-1-metilxantina (SIGMA, solución de 1x10^{-2} moles/L de D-PBS (-)) y 20 \muL de la muestra de ensayo y se incubaron en una atmósfera con 5% CO_{2} a 37ºC durante 30 minutos. Las concentraciones de AMPc acumuladas en las células se hicieron reaccionar en cAMP-Screen (Applied Biosystems) y se detectaron mediante un Luminómetro para Microplacas TR717 (Applied Biosystems). La reacción máxima de isoproterenol, un contraste positivo, se consideró como 100%, y la concentración de un compuesto de ensayo que produjo una reacción del 50% se calculó como el valor CE_{50}. Además, la razón de la reacción máxima del compuesto de ensayo frente a la reacción máxima del isoproterenol se calculó como la actividad intrínseca (A.I.). El isoproterenol se examinó como un ejemplo de contraste, y el ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]aminoetoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico que se describió en el ejemplo 17 en la Publicación WO 99/65877 también se examinó como un ejemplo de comparación. Los resultados se mostraron en la tabla 5.
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2. Medición de las actividades agonísticas sobre los adrenoceptores \beta1 y \beta2 humanos 1) Preparación del vector plasmídico de expresión de los adrenoceptores \beta1 y \beta2 humanos (1) Adrenoceptor \beta1 humano
Ambos extremos de un dominio que incluía el adrenoceptor \beta1 humano completo se amplificaron sobre la base de la información de las bases de ADN que está registrada en la base de datos GenBank/EMBL con el Núm. de Acceso J03019. El fragmento de ADN amplificado se insertó en un vector para la clonación y amplificación en bacterias Escherichia coli. El plásmido clonado se insertó en un vector pCI-neo (Promega) para la expresión de las proteínas y el ADN plasmídico se extrajo y se purificó, después se utilizó para la preparación de las siguientes células de expresión.
(2) Adrenoceptor \beta2 Humano
El cebador que añadió una región de reconocimiento para la enzima de restricción al extremo 5' se diseñó sobre la base de la información de bases que está registrada en la base de datos GenBank/EMBL con el Núm. de Acceso M15169, y el clon se obtuvo mediante la realización de PCR utilizando un ADNc con origen de vejiga humana como molde. El clon se insertó en el vector pGEM-T y se amplificó en bacterias Escherichia coli en forma de un plásmido, y se purificó y se determinó la secuencia completa y el entorno de la secuencia de inserción por medio de 310 Genetic Analyzer (ABI). El fragmento de ADN clonado no difirió de la información de las bases registrada en la base de datos GenBank/EMBL.
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2) Preparación de las células que expresan los adrenoceptores \beta1 y \beta2 humanos (1) Preparación de las células que expresan el adrenoceptor \beta1 humano
El plásmido (320 ng) para la expresión que se obtuvo en la sección previa se transfectó en 5x10^{4} células CHO suspendidas en DMEM (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) que contenían suero bovino fetal al 10% (Sanko Junyaku) por medio de Lipofectoamina 2000 (Invitrogen). Estas células se dispensaron en placas de 96 pocillos a 5x10^{4} células/100 \muL por pocillo y se cultivaron en una atmósfera con 5% CO_{2} a 37ºC durante 24 horas, y se utilizaron para el análisis.
(2) Preparación las células que expresan el adrenoceptor \beta2 humano
El plásmido (80 ng) para la expresión obtenido en la sección previa se transfectó en 5x10^{4} células CHO suspendidas en DMEM que contenía suero bovino fetal al 10% por medio de Lipofectoamina 2000. Estas células se dispensaron en placas de 96 pocillos a 5x10^{4} células/100 \muL por pocillo y se cultivaron en una atmósfera con 5% CO_{2} a 37ºC durante 24 horas, y se utilizaron para el análisis.
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3) Medición de las actividades agonísticas sobre los adrenoceptores \beta1 y \beta2 humanos
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido al 50% para elaborar una solución 10^{-2} M. Después, se prepararon series de diluciones 1:10 que contenían una dosis máxima de 2x10^{-4} M utilizando D-PBS (-). Las series se utilizaron para una muestra de ensayo para medir la actividad. El medio de cultivo de las células CHO de la sección previa se retiró y se lavó dos veces con 200 \muL de D-PBS (-) por pocillo. Después de esto, se añadieron 50 \muL de 3-isobutil-1-metilxantina (SIGMA, 1 mM) y se dejó reposar durante 5 minutos, y se les añadieron 50 \muL de muestra de ensayo y se incubaron en una atmósfera con 5% CO_{2} a 37ºC durante 30 minutos. Se hicieron reaccionar las concentraciones de AMPc acumuladas en las células en cAMP-Screen y se detectaron mediante un Luminómetro para Microplacas TR717. La reacción máxima de isoproterenol, un contraste positivo, se consideró como 100%, y la concentración de compuesto de ensayo que produjo una reacción del 50% se calculó como el valor de CE_{50}. Además, la razón de reacción máxima del compuesto de ensayo frente a la reacción máxima de isoproterenol se calculó como la actividad intrínseca (A.I.). El isoproterenol se examinó como un ejemplo de contraste, y el ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]aminoetoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico que se describió en el ejemplo 17 en la Publicación WO 99/65877 también se examinó como un ejemplo de comparación. Los resultados se mostraron en la tabla 5.
TABLA 5
61
Como se ha mostrado en la Tabla anterior, los compuestos de la presente invención mostraron actividades estimuladoras potentes sobre el adrenoceptor \beta3 humano. Por otra parte, los compuestos de la presente invención mostraron actividades estimuladoras mínimas sobre el adrenoceptor \beta1 y/o \beta2 en comparación con aquellas sobre el adrenoceptor \beta3.
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Ejemplo de ensayo 2
Medición de la estimulación de los adrenoceptores \beta en tejidos aislados 1) Medición de la estimulación del adrenoceptor \beta3
Se aisló la vejiga de un hurón macho (peso corporal: 1100-1400 g) y se recogieron tiras de la musculatura lisa de la vejiga de aproximadamente 10 mm de longitud y 2 mm de anchura y el experimento se llevó a cabo de acuerdo con un método de Magnus. La tira se suspendió en una solución de Krebs-Henseleit mantenida a 37ºC y se gaseó con un gas mixto de 95% O_{2} y 5% CO_{2} y se estiró a una tensión de 1 g. La tensión en reposo de la vejiga se produjo a través de un transductor de fuerza isométrico y se registró en un oscilógrafo. El compuesto de ensayo se añadió acumulativamente a un baño de Magnus cada 5 minutos. Las potencias se evaluaron de manera que la tensión de la musculatura lisa de la vejiga antes de la adición de compuesto de ensayo se consideró como 100%, y la tensión inducida por un tratamiento con forscolina 10^{-5} M a la que se producía la relajación máxima se consideró como 0%, y la concentración de compuesto de ensayo que produjo una relajación de 50% se consideró como el valor CE_{50}.
2) Medición de la estimulación del adrenoceptor \beta1
Se aisló el atrio de ratas SD macho (peso corporal 250-400 g) y el experimento se llevó a cabo de acuerdo con un método de Magnus. La preparación se suspendió en una solución de Krebs-Henseleit mantenida a 37ºC y se gaseó con un gas mixto con 95% O_{2} y 5% CO_{2} y se estiró a una tensión de 0,5 g. La contractilidad miocárdica se produjo a través de un transductor de fuerza isométrico y se registró en un oscilógrafo a través de un tacómetro. El compuesto de ensayo se añadió cumulativamente a un baño de Magnus. Las potencias se evaluaron de manera que el incremento del ritmo cardíaco por minuto cuando se añadió isoproterenol 10^{-8} M se consideró como 100% y la concentración de compuesto de ensayo que produjo un incremento del 50% se consideró como el valor CE_{50}.
3) Medición de la estimulación del adrenoceptor \beta2
Se aisló el útero de ratas SD preñadas (Día 21 de la gestación) y se tomaron tiras de musculatura longitudinal, evitando la parte unida a la placenta, de aproximadamente 15 mm de longitud y 5 mm de anchura y el experimento se llevó a cabo de acuerdo con un método Magnus. La preparación se suspendió en una solución de Locke-Ringer mantenida a 37ºC y se gaseó con un gas mixto con 95% O_{2} y 5% CO_{2} y se estiró a una tensión de 0,5 g. Se produjo la contracción espontánea del útero a través de un transductor de fuerza isométrico y se registró en un oscilógrafo a través de un tacómetro. El compuesto de ensayo se añadió acumulativamente a un baño de Magnus cada 5 minutos. Las potencias se evaluaron de manera que la suma de la contracción uterina durante 5 minutos antes de la adición de los compuesto de ensayos se consideró como 100%, y se comparó con la suma de la contracción uterina durante 5 minutos después de la adición de cada concentración de los compuestos de ensayo. La concentración de los compuestos de ensayo que produjo una inhibición de 50% se consideró como el valor CE_{50}. El ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-aminoetoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico que se describió en el ejemplo 17 de la Publicación WO 99/65877 también se examinó como un ejemplo de comparación. Los resultados se mostraron en la tabla 6.
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TABLA 6
62 
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Como se ha mostrado en la Tabla anterior, los compuestos de la presente invención mostraron actividades estimuladoras mínimas sobre los adrenoceptores \beta1 y/o \beta2 en comparación con aquellas sobre el adrenoceptor \beta3.
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Ejemplo de ensayo 3
Estudio de Transporte utilizando tejido de epitelio intestinal humano 1) Preparación del medio de cultivo
Se preparó medio de Eagle modificado por Dulbecco (Invitrogen Life Technologies) que contenía suero bovino fetal al 10% (Sanko Jyunyaku), MEM al 1%-aminoácidos no esenciales, L-glutamina 200 mM (Invitrogen Life Technologies), penicilina al 1% - estreptomicina 10000 unidades/mL - 10000 \mug/mL (Invitrogen Life Technologies) y se utilizó como medio de cultivo.
2) Cultivo de Células Caco-2
Las células Caco-2 (Colección de Cultivos Tipo Americana) se subcultivaron en un matraz de cultivo que contenía medio de cultivo.
Después de eliminar el medio de cultivo antes de que las células lleguen a la confluencia, las células Caco-2 se lavaron con solución salina equilibrada de Hank sin Ca ni Mg (Invitrogen Life Technologies). Las células Caco-2 se separaron con tripsina al 0,25%/EDTA 1 mM y se recogieron centrífugamente. Las células Caco-2 se suspendieron a una densidad de aprox. 1,18 x 10^{5} células por mL utilizando el medio de cultivo. Después, las células Caco-2 se colocaron en una cámara de cultivo celular Transwell (Costar) con una membrana de policarbonato recubierta de colágeno, tamaño de poro 3,0 \mum, área de superficie 0,33 cm^{2} y se cultivaron en atmósfera con 5% CO_{2}-95% aire a 37ºC. Después de cultivar durante 21-25 días, los valores de resistencia eléctrica transepitelial se midieron con Millicell-ERS (Millipore) y las células que mostraron el valor numérico de más de 2500\cdotcm^{2} se utilizaron para el siguiente estudio de transporte.
3) Estudio de Transporte
El medio de cultivo de los compartimentos interior y exterior de la cámara Traswell se retiró y se reemplazó por una solución tampón que contenían MES 10 mM (pH 6,0) o HEPES 10 mM (pH 7,4). El volumen medio en los compartimentos interior y exterior de la cámara se completó a 0,1 mL (pH 6,0) y 0,5 mL (pH 7,4), respectivamente. El medio del compartimento interior se reemplazó por una solución tampón (pH 6,0) que contenía los compuestos de ensayo. Para evaluar el transporte de los compuestos de ensayo desde el compartimento interior al compartimento exterior, se tomó una muestra de 100 \muL del tampón exterior después de incubar a 37ºC durante 1 hr.
El coeficiente de permeabilidad aparente se calculó en forma de la siguiente ecuación. Las cantidades de los compuestos de ensayo en el tampón exterior del que se había tomado la muestra se dividieron por el tiempo de incubación. Además, las cantidades de penetración por tiempo de incubación (segundos) se dividieron por la concentración del compuesto de ensayo añadido y la superficie de la membrana.
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63 
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Papp es el coeficiente de permeabilidad aparente.
(x 10^{-6} cm/seg)
dQ/dt es la cantidad de penetración por tiempo de incubación
Co es la concentración inicial. (100 \muM)
A es el área de superficie de la membrana. (0,33 cm^{2})
Las concentraciones de los compuestos de ensayo se determinaron utilizando LC/MS/MS.
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1) Condiciones de la LC
Aparato: Alliance 2690 (Water)
Columna: Columna Inertsil ODS3 (3 \mum, 50 X 4,6 mm, GL science)
Fase móvil: ácido acético al 0,1%/acetonitrilo (60/40)
Velocidad de Flujo: 0,2 mL/min
Volumen de inyección: 10 \muL
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2) Condiciones de MS/MS
Aparato: API-365 (PE Sciex)
Método de ionización: ionización por electropulverización (ESI)
Detección: masa de cada compuesto detectada como [M+H]^{+}, y analizada en cuanto al fragmento iónico aparecido mediante gas N_{2}
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Los resultados se mostraron en la tabla 7.
TABLA 7
64
Se ha encontrado que el atenolol, que es utilizado como control positivo, tiene una razón de absorción normalizada del 50% en intestino humano. Los compuestos de la invención mostraron permeabilidades más altas en comparación con las del atenolol. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención muestren una absorción oral adecuada en seres humanos.
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Ejemplo de ensayo 4
Experimento de lipólisis en adipocitos de ratones ddY
Se retiró el tejido graso epididimal de ratones ddY (peso corporal 35 g) y se aislaron las células mediante colagenasa (tipo I, 1 mg/mL) en un medio de cultivo (solución de Krebs-Henseleit incluyendo BSA al 3%, CaCl_{2} 1,2 mM y HEPES 25 mM pero excluyendo NaHCO_{3}; pH 7,4) mantenido a 37ºC. Después de enjuagar las células en el medio de cultivo, se sembraron 50.000 células/pocillo en una placa para de cultivo de 96 pocillos y se incubaron a 37ºC en presencia de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo. Dos horas después, se midió la concentración de ácido graso libre en el medio de cultivo y se estableció como un índice de lipólisis. La concentración de ácido graso libre se midió por medio de la prueba NEFA-C wako (WAKO). La potencia se evaluó de manera que la concentración de ácido graso libre en presencia de isoproterenol 10^{-6} M se consideró como 100%, y la concentración de compuesto de ensayo que produjo la concentración de ácido graso libre de 50% se consideró como el valor CE_{50}.
El ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]aminoetoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico que se describió en el ejemplo 17 de la Publicación WO 99/65877 también se examinó como ejemplo de comparación. Los resultados se mostraron en la tabla 8.
TABLA 8
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Como resultado de estos experimentos, se demostró que los compuestos de la presente invención tienen buena actividades de lipólisis.
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Ejemplo de ensayo 5
Experimento de medición de la concentración de ácidos grasos libres circulantes y experimento de termogénesis
Se administraron oralmente dosis apropiadas de los compuestos de la presente invención de 1 \mug/kg a 100 mg/kg a ratones ddY (SLC). Después de un cierto período de tiempo, se recogió la sangre y se midieron los ácidos grasos libres en sangre por medio de la prueba NEFA-C wako (WAKO) y también se midió la temperatura rectal por medio de un termómetro digital. Como resultado, se observaron aumentos significativos de la concentración de ácidos grasos libres en sangre y de la temperatura corporal. Por otra parte se observó un aumento importante y suficiente de temperatura corporal incluso a una dosificación baja a la que no se observó un aumento significativo de la concentración de ácidos grasos libres en sangre.
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Ejemplo de ensayo 6
Efectos sobre la glucosa en sangre, la insulina en plasma, los triglicéridos en plasma, los ácidos grasos libres y la tolerancia a la glucosa
Los efectos de los compuestos de la presente invención sobre la glucosa en sangre, la insulina en plasma, los triglicéridos en plasma, los ácidos grasos libres y la tolerancia a la glucosa se pueden evaluar como sigue. Se administran oralmente las dosificaciones apropiadas de los compuestos de la presente invención de 1 \mug/kg a 100 mg/kg a ratones Jcl KK-Ay/Ta (Clea Japan) una o dos veces al día durante unas pocas semanas o durante unos pocos meses. Se ponderaron el peso corporal y el consumo de alimentos durante el período de dosificación. El día antes del final de período de dosificación, se recoge la sangre y se miden los parámetros biológicos. Los parámetros bioquímicos son la glucosa en sangre, la insulina en plasma, los triglicéridos en plasma y los ácidos grasos libres. Al día siguiente del período de dosificación final, se realizó un ensayo de tolerancia a la glucosa mediante la medición de los cambios de los valores de glucosa en sangre e insulina en plasma en el ensayo de tolerancia a la glucosa oral.
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Ejemplo de ensayo 7
Efecto sobre los órganos circulatorios
Se investigaron las acciones adrenérgicas \beta1 y \beta2 de los compuestos de la presente invención adoptando los cambios del ritmo cardíaco y la presión sanguínea como un índice. Se insertó un catéter de polietileno cargado con solución salina heparinizada en la arteria carótida de ratas SD anestesiadas con uretano (SLC). El otro extremo del catéter se conectó a un transductor de presión y se midió la presión sanguínea a través de un amplificador. Y se determinó el ritmo cardíaco mediante un tacómetro conectado a este amplificador. Los compuestos de la presente invención se disolvieron en un disolvente apropiado y se administraron intravenosamente a ratas SD a dosificaciones de 10 \mug/kg como dosis más baja a 1 mg/kg como dosis más alta. Tras cierto período de tiempo después de administrar cada dosis de compuesto de ensayo, se midieron la presión sanguínea y el ritmo cardíaco y se compararon con los de antes de la administración del compuesto. Esos cambios fueron extremadamente leves. Los compuestos de la presente invención se disolvieron en un disolvente apropiado y se administraron intravenosamente a monos cynomolgus anestesiados con pentobarbital a dosificaciones de 1 ng/kg como dosis más baja a 1 mg/kg como dosis más alta. Tras cierto período de tiempo después de administrar cada dosis de compuesto de ensayo, se midieron la presión sanguínea y el ritmo cardíaco y se compararon con los de antes de la administración del compuesto. En cada dosificación, los cambios de la presión sanguínea y el ritmo cardíaco fueron extremadamente ligeros como en el caso de las ratas.
Como resultado de estos experimentos, se sugirió que el efecto de los compuestos de la presente invención sobre el órgano cardíaco fue extremadamente ligero y que había menos posibilidad de expresión de efectos adversos resultantes de la activación adrenérgica \beta1 y \beta2.
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Ejemplo de ensayo 8
Experimento de toxicidad aguda
Los compuestos de la presente invención se disolvieron en un disolvente apropiado y se administraron intravenosamente a ratas SD (SLC) a una dosis de 400 mg/kg. En ningún caso hubo muerte y se sugirió que los compuestos de la presente invención tenían una escasa toxicidad.
\newpage
Aplicabilidad industrial
Los compuestos representados mediante la fórmula general (I) de la presente invención muestran actividades estimuladoras potentes sobre los adrenoceptores \beta3 humanos, y por consiguiente son adecuados para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la depresión, las disfunciones urinarias, las enfermedades ocasionadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o las enfermedades ocasionadas por hipermotilidad intestinal.

Claims (17)

1. Un compuesto representado mediante la fórmula general (I):
66
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
cada uno de R^{7} y R^{8} es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino cíclico, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroarilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-SO_{2}-, un grupo carboxi, un grupo representado por un (un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, o un grupo aralquiloxicarbonilo, o cuando R^{7} y R^{8} son adyacentes entre sí, R^{7} y R^{8} se unen entre sí para formar -O-(CH_{2})_{m}-O-, -O-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{p}-,
donde m es un número entero de 1 a 3,
n es un número entero de 2 a 4,
p es un número entero de 3 a 5;
R^{9} es -C(O)-R^{10}, -A^{1}-C(O)-R^{10}, -O-A^{2}-C(O)-R^{10} o un grupo tetrazol-5-ilo,
donde R^{10} es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aralquiloxi o -NR^{11}R^{12},
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo carboxi, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo representado por un (un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-, o R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica,
A^{1} es una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un enlace doble.
A^{2} es una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{1} y R^{2} son un átomo de hidrógeno;
cada uno de R^{7} y R^{8} es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxi, un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, un grupo hidroxilo o un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-;
R^{9} es -C(O)-R^{10} o -OCH_{2}C(O)-R^{10}; y
R^{10} es un grupo hidroxilo un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aralquiloxi; siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
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3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{9} está unido en posición para con respecto al enlace del bifenilo.
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{7} es un átomo de hidrógeno; y
R^{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxi, un grupo hidroxilo o un grupo representado por un (un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-.
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5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{3} y R^{6} son un átomo de hidrógeno;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
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6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{3} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{4} y R^{6} son un átomo de hidrógeno; y
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
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7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{9} está unido en posición meta con respecto al enlace del bifenilo.
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8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{7} es un átomo de hidrógeno; y
R^{8} es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
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9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{3} y R^{6} son un átomo de hidrógeno;
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{5} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
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10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son un átomo de hidrógeno,
cada uno de R^{7} y R^{8} es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo ariloxi;
R^{9} es C(O)-R^{10} o -OCH_{2}C(O)-R^{10}; y
R_{10} es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aralquiloxi.
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11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{9} está unido en posición para con respecto al enlace del bifenilo.
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12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{7} es un átomo de hidrógeno; y
R^{8} es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ariloxi.
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13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionados del grupo que consiste en
Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido (3-acetil-4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-iloxi)acético;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 2-etil-4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-isopropil-2'-metilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metil-2-propilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-metoxi-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'5'-dimetil-2-propilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 2-etil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'metil-2-propilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 2-etil-3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-isopropilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico;
Ácido (4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-iloxi)ácido acético;
Ácido 3-hidroxi-4'-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-3-(p-toliloxi)bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[1R,2S]-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[1R,2S]-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino}etoxi}-3'-metil-3-fenoxibifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)-3'-metilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-(4-clorofenoxi)-3'-fluoro-4'-fluoro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metil-3-fenoxibifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2'-metilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-6-metoxi-2'-metilbifenil-3-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R, 2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-6-metoxi-3',5'-dimetilbifenil-3-carboxílico;
Ácido 6-cloro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-3-carboxílico;
Ácido 6-cloro-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-3-carboxílico;
Ácido 2-etil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-metilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-isopropilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-trifluorometilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-propilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-sec-butil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-fenoxibifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; y
Ácido 4'-{2-[(1R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3-(p-toliloxi)bifenil-4-carboxílico.
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14. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un agente terapéutico o profiláctico para la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la depresión, las disfunciones urinarias, las enfermedades ocasionadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o las enfermedades ocasionadas por hipermotilidad intestinal, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un agente antiobesidad, un agente antidiabético, un agente hipolipidémico y un agente terapéutico para disfunciones urinarias distinto de un agonista del adrenoceptor \beta3.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la depresión, las disfunciones urinarias, las enfermedades ocasionadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o las enfermedades ocasionadas por hipermotilidad intestinal.
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