ES2308154T3 - Aparato generador de polvo y metodo para producir polvo. - Google Patents
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Abstract
Aparato generador de polvo, para la generación de un polvo, en particular, pero no únicamente, para la producción de un fármaco medicinal en polvo, comprendiendo el aparato: medios (13) de suministro de fluido, medios de generación de gotitas que tienen una boquilla (10, 20) dispensadora y medios (8) de contraelectrodo rodeando a dicha boquilla (10, 20) y un reactor caracterizado porque el diámetro interior de dicha boquilla (10, 20) dispensadora de dichos medios de generación de gotitas es menor que 3 milímetros.
Description
Aparato generador de polvo y método para
producir polvo.
Esta invención se refiere a un aparato y métodos
de generación de polvo, y en particular a la pulverización
electrohidrodinámica (EHD) de líquidos y secado de los mismos hasta
un polvo. El aparato y métodos se pueden usar para la generación de
diversos polvos para uso en diferentes aplicaciones, en particular,
pero no únicamente, en el campo de la producción de fármacos
medicinales en polvo. El aparato y métodos pueden producir polvos
de diferentes propiedades en términos de distribución de tamaños,
densidad, morfología, estado sólido, etc.
Hay varias invenciones conocidas en la técnica
anterior que producen polvos usando pulverización electrostática de
líquidos y secado de los mismos hasta un polvo. La presente
invención está dirigida a varios problemas y limitaciones asociados
con la técnica anterior.
El secado por pulverización EHD es una
tecnología bien conocida, y produce gotitas de una distribución de
tamaños estrecha. Una boquilla (2) convencional, véase la Figura 1,
funciona a altos voltajes, usualmente hasta el orden de
10-20 kV. La boquilla convencional requiere un
contraelectrodo (1) a una distancia corriente abajo de la boquilla.
Se aplica al contraelectrodo bien tierra o bien un potencial
diferente al potencial de la boquilla. La posición corriente abajo
de la boquilla conduce a la deposición de gotitas sobre el
contraelectrodo, de ahí un bajo rendimiento de producción y un
aparato menos robusto.
El alto potencial de atomización conduce a
gotitas altamente cargadas. La concentración de carga superficial
de una gotita aumenta según se seca la gotita hasta que se alcanza
un límite de concentración de carga. El límite de concentración de
carga es cuando las fuerzas eléctricas repelentes están cerca o
exceden de las fuerzas cohesivas y la tensión superficial en la
gotita. La consecuencia es una desintegración de la gotita en una
multitud de gotitas con una distribución de tamaños amplia. El
aerosol obtenido después de la desintegración de la gotita es de
una calidad, en términos de distribución de tamaños, no adecuada
para la producción de polvos. Los reactores descritos en la técnica
anterior, por lo tanto, siempre incluyen un medio (7) de descarga.
El medio de descarga está situado comúnmente en una posición
adecuada, típicamente a lo largo del eje de pulverización, opuesto
al punto de atomización.
Las gotitas total o parcialmente descargadas
sólo pueden ser controladas o transportadas por fuerzas
aerodinámicas o gravitacionales. En la técnica anterior las gotitas
descargadas son transportadas por el flujo (3) de aire y recogidas
en un filtro (4). En un reactor tradicional, la disolución es
atomizada perpendicularmente al flujo de aire y las trayectorias
(6) de las partículas son giradas 90 grados. El rendimiento es por
lo tanto bajo, debido a la deposición en las paredes del reactor y
otras partes del reactor. Un filtro también es inadecuado para la
recogida de partículas, dado que no es posible la recuperación
continua.
Las gotitas cargadas se repelen unas a otras.
Las gotitas descargadas pueden, sin embargo, coalescer, conduciendo
a una distribución de tamaños más amplia. Debido a la velocidad de
coalescencia incrementada, el procedimiento no puede ser aumentado
a escala mediante el uso de boquillas múltiples.
Hay límites en los tipos de líquidos que se
pueden secar por pulverización en un reactor convencional. Un
factor limitante principal es la conductividad del líquido. Está
descrito en la bibliografía que la conductividad del líquido debe
estar en el intervalo de 10^{-5} S/m - 10^{-7} S/m.
Hay límites a la utilidad de tales aparatos y
métodos conocidos descritos en la técnica anterior. Existe una
necesidad de aparatos y métodos, que puedan generar gotitas en un
reactor con una boquilla que no requiera un contraelectrodo
corriente abajo, que no requieran la descarga de las gotitas
generadas, que puedan controlar el transporte y recogida de las
gotitas por medios eléctricos utilizando la carga de las gotitas,
que puedan ser aumentados a escala usando boquillas múltiples y que
puedan usar líquidos fuera del intervalo de conductividades
encontrado en la técnica anterior.
Un objeto de la presente invención es superar
diversos problemas y limitaciones asociados con los métodos y
aparatos de la técnica anterior para producir polvos usando una
pulverización electrostática de líquidos y secado de los
mismos.
Un objeto adicional es proporcionar un aparato y
métodos capaces de dispensar líquidos que tienen conductividades y
viscosidades fuera del intervalo de aquellos capaces de ser
dispensados por los aparatos y métodos de la técnica anterior.
La presente invención proporciona un aparato
para la generación de polvos y un método para la generación de un
polvo, en particular para la producción de un fármaco medicinal en
polvo.
Según la presente invención, hay varios miembros
provistos en el aparato. Los diferentes miembros son: un medio de
suministro de fluido, un medio de generación de gotitas que tiene
una boquilla dispensadora y un medio de contraelectrodo que rodea
dicha boquilla y un reactor. El diámetro interior de dicha boquilla
dispensadora es menor que 3 milímetros.
Haciendo referencia a la Figura 4, la presente
invención comprende un medio (13) de suministro de fluido. En
algunas formas de la presente invención, el medio de suministro de
fluido puede comprender medios para sobrepresurizar el fluido. En
una forma preferida de la presente invención, el medio de suministro
de fluido consiste en un alimentador de líquido. La masa del fluido
puede ser almacenada en un tanque o cualquier otra cavidad. En
formas preferidas de la invención, en la que se dispensan medicinas,
el medio de suministro de fluido necesitará ser de una forma que no
afecte a las propiedades médicas del fluido. El caudal preferido de
fluido es, en esta realización particular, 0,5 microlitros por
segundo. Una bomba adecuada es una bomba de jeringa o cualquier
otra bomba que pueda proporcionar un caudal estable.
El medio de generación de gotitas comprende una
boquilla (10, 20) dispensadora de fluido eléctricamente conductora
que recibe fluido suministrado por medios de suministro de fluido
adecuados y que tiene una salida (11), véase la Figura 2, un medio
(8) de contraelectrodo que rodea dicha boquilla dispensadora y que
está distal a la salida de la boquilla dispensadora de fluido y que
tiene una diferencia de potencial eléctrico con ella. El medio de
generación de gotitas se caracteriza porque el diámetro interior de
la boquilla dispensadora es menor que 3 milímetros. En una forma
preferida, el diámetro interior de la boquilla dispensadora es menor
que 1 milímetro, y en una forma particularmente preferida de la
invención, cuando el líquido está fuera del intervalo de
conductividades encontrado en la técnica anterior mencionado
anteriormente, el diámetro interior es menor que 0,5
milímetros.
En formas preferidas de la presente invención,
la boquilla (10) dispensadora de fluido eléctricamente conductora
puede tomar la forma de una aguja de jeringa de pequeño diámetro.
Las boquillas dispensadoras adecuadas pueden estar maquinizadas, o
se puede usar una aguja de jeringa de pequeño diámetro. Se requiere
que la boquilla sea eléctricamente conductora y que esté hecha de
un material que no afecte a las propiedades del fluido a ser
dispensado. Tal material de aguja adecuado es, p.ej., acero
inoxidable u otro material no reactivo adecuado. La boquilla podría
ser de plástico moldeado por inyección o maquinizado, con una parte
conductora. La parte conductora podría estar inmersa en el líquido
y no estar en contacto con la boquilla.
Rodeando a la boquilla dispensadora de fluido,
al menos en parte, hay un medio (8) de contraelectrodo. El medio
está distal a la salida de la boquilla dispensadora de fluido. En
formas preferidas de la presente invención, el medio de
contraelectrodo está en la forma de un anillo o cilindro y rodea
completamente a la boquilla. En otras formas menos preferidas de la
invención, puede haber una discontinuidad en el medio de
contraelectrodo. Esto puede permitir que se una un soporte
eléctricamente no conductor a la boquilla dispensadora de fluido.
El medio de contraelectrodo, en el uso, tiene una diferencia de
potencial eléctrico con la boquilla dispensadora de fluido
eléctricamente conductora. La diferencia de potencial requerida para
obtener la atomización es, debido a la nueva geometría,
significativamente más baja que la que se puede encontrar en la
técnica anterior. En formas preferidas de la presente invención, la
diferencia de potencial es + 2,2 kV (14, 15). Por ejemplo, la
diferencia de potencial podría ser como resultado de que el medio de
contraelectrodo tiene un potencial eléctrico de + 1 kV (14) y la
boquilla dispensadora está a + 3,2 kV (15). Se ha encontrado que si
el medio de contraelectrodo está realmente a tierra, esto es, a un
potencial de 0 voltios, las gotitas son arrastradas hacia el medio
de contraelectrodo y por tanto no son dispensadas apropiadamente. La
diferencia de potencial puede ser mayor que o menor que 2,2 kV,
pero se ha encontrado que este nivel da los mejores resultados para
este diámetro de boquilla, caudal y solución de fármaco en etanol
particulares. La diferencia de potencial se puede producir mediante
varios medios, por ejemplo: Convertidor DC/DC de alto voltaje.
Preferiblemente la diferencia de potencial entre la boquilla
dispensadora y el contraelectrodo es menor que 5 kV. Más
preferiblemente, la diferencia de potencial es menor que 3
kilovoltios. Los potenciales aplicados a la boquilla y el
contraelectrodo deben estar por debajo de una magnitud tal que
conduzca a descarga corona o formaciones de filamentos luminosos
("streamers").
El bajo voltaje de atomización da gotitas
moderadamente cargadas y no se necesita descarga. La diferencia de
potencial se caracteriza por ser lo suficientemente baja para que no
se necesite descarga de las gotitas transportadas por el aire.
El medio (8) de contraelectrodo, véase la Figura
2, puede tener diversas formas, pero está preferiblemente en la
forma de un anillo o un cilindro. En la forma preferida de la
invención, como se ilustra, el medio de contraelectrodo consiste en
un cilindro posicionado al mismo nivel que la salida de la boquilla.
El medio de contraelectrodo está hecho preferiblemente de un
material metálico, y, de manera especialmente preferible, puede
estar maquinizado o, menos preferiblemente, moldeado. Un material
aislante, tal como un material plástico o preferiblemente una
cerámica, ocupa preferiblemente el volumen (12) entre la boquilla
dispensadora de fluido y el medio de contraelectrodo, véase la
Figura 3.
En muchos casos se puede usar aire u otro gas o
mezcla de gases para proporcionar un aislamiento eléctrico
suficiente. El propósito de este material es tanto aislar
eléctricamente el medio de contraelectrodo de la boquilla
dispensadora de fluido como servir de soporte a la boquilla
dispensadora dentro del medio de contraelectrodo. La boquilla
dispensadora debe estar centrada en el medio de contraelectrodo.
Una disolución de uno o varios fármacos, en un
disolvente orgánico, p.ej. etanol, es dispensada usando la boquilla
mencionada anteriormente; véase la Figura 4 (20). En una forma
preferida de la invención, la pulverización se genera dentro de un
reactor axialmente simétrico y se seca hasta un polvo. En una forma
menos preferida, la pulverización puede ser generada fuera del
reactor y dirigida hacia el reactor. Las gotitas son secadas por el
flujo de aire (19) o cualquier otro gas adecuado, que en algunos
casos puede ser calentado. El calentamiento del aire o gas en el
que se secan las gotitas se puede obtener usando diversas clases de
medios de calentamiento, p.ej. bobinas calentadoras posicionadas
dentro de las paredes del reactor o dentro de la cavidad del
reactor. En una forma preferida, las bobinas calentadoras están
envueltas alrededor del exterior del reactor (16). En otra forma
preferida, el aire o gas mencionado anteriormente puede ser
calentado antes de entrar en el reactor. Para aumentar la velocidad
de evaporación, el líquido puede ser calentado antes de la formación
del aerosol.
En una forma preferida, la forma del reactor es
simétrica respecto al eje, bien cilíndrica o bien cónica. Se
podrían usar otras formas, p.ej. formas de sección transversal no
circular o asimétricas, en una forma menos preferida de la
invención. El tamaño del reactor debe ser tal que la deposición de
gotitas y partículas sea mínima. En una forma particular, el
diámetro del reactor es 15 cm y la altura es 30 cm. Ambas
dimensiones pueden ser bien superiores o bien inferiores para
albergar diferentes tamaños de boquillas o diferente número de
boquillas. Las dimensiones del reactor también influyen en el tiempo
de residencia, y por consiguiente afectan al proceso de secado. Las
dimensiones y geometría del reactor deben ser optimizadas con
respecto al flujo interior.
En una forma preferida, el reactor está
conectado a vacío o baja presión (25) para obtener un flujo de aire
(19) o gas en la dirección de la pulverización hacia fuera de la
boquilla. En algunas formas no se requiere tal flujo. El caudal
también se puede usar para controlar el tiempo de residencia de las
gotitas y partículas dentro del reactor. El tiempo de residencia es
un parámetro de control importante para el proceso de secado.
Se ha encontrado que las formas preferidas de la
presente invención podrían proporcionar gotitas con una carga
moderada. Una carga moderada es cuando la mayoría de las gotitas
están por debajo del límite de Rayleigh para toda la duración del
tiempo en que dichas gotitas son transportadas por el aire. Las
formas preferidas de la presente invención funcionan a voltajes más
bajos que los encontrados en la técnica anterior, y por consiguiente
producen gotitas menos cargadas. Cuando la carga de las gotitas y
partículas es suficientemente baja, no se requiere descarga y el
reactor puede ser simplificado significativamente, dado que no
tienen que implementarse medios de descarga. Un reactor sin ningún
medio de descarga es significativamente más robusto y más simple de
funcionar y optimizar.
La carga moderada es, no obstante, suficiente
para afectar al transporte de dichas gotitas o partículas
transportadas por el aire, y por consiguiente las gotitas o
partículas se repelerán unas a otras y minimizarán la coalescencia.
La deposición indeseada, particularmente, pero no únicamente, sobre
las paredes del reactor puede ser evitada aplicando un potencial
(17) de la misma polaridad que las gotitas. Disminuyendo la
deposición de las gotitas y partículas dentro del reactor, el
rendimiento de producción puede ser mejorado. El potencial (17)
aplicado a sitios de deposición indeseada debe ser lo
suficientemente alto para repeler las gotitas cargadas o las
partículas cargadas. El potencial (18) en la superficie de recogida
debe ser lo suficientemente alto para recoger de manera eficaz las
partículas cargadas. Todos los potenciales aplicados a los
diferentes miembros del reactor deben estar por debajo de
magnitudes tales que conduzcan a descarga corona o formaciones de
filamentos luminosos.
El bajo voltaje de atomización aplicado a la
boquilla mencionada anteriormente da gotitas cargadas moderadamente
y no se necesita descarga. Las gotitas cargadas pueden ser
transportadas y recogidas por medio de campos eléctricos. En una
forma de la invención, las partículas secas son recogidas en una
placa (21) sólida cargada de polaridad (18) opuesta. La placa puede
estar colocada sobre un disco (22) aislante, que está situado sobre
una rejilla conductora conectada también a un potencial de la misma
polaridad que las gotitas o partículas. En otras formas preferidas
de la invención, las partículas secas son recogidas en un disco
rotatorio, cilindro rotatorio, correa transportadora móvil o
cualquier otro medio de recogida y recuperación continua del polvo
generado.
Como se mencionó anteriormente, el caudal del
fluido, en una de las formas preferidas de la presente invención,
es 0,5 microlitros por segundo. En algunas aplicaciones esto puede
ser suficiente. El procedimiento puede ser aumentado a escala
mediante el uso de boquillas con un diámetro más grande o mediante
el uso de boquillas múltiples. Debido a la carga unipolar de las
gotitas, no se produce coalescencia. En estos casos una forma
preferida adicional de la presente invención proporciona una
pluralidad de boquillas. Por ejemplo, puede haber diez boquillas en
estrecha proximidad unas a otras. Es preferible que las boquillas
dispensadoras de fluido en este caso estén muy cerca unas de otras,
con el fin de asegurar que el fluido dispensado está en un único
flujo de gotitas. En otras formas de esta invención, el medio de
contraelectrodo puede rodear a todas las boquillas dispensadoras de
fluido. En otras formas, menos preferidas, de la invención cada
boquilla dispensadora de fluido puede tener un medio de
contraelectrodo individual rodeándola.
La presente invención es capaz de producir
polvos de diversas sustancias, que incluyen medicinas tales como
esteroides u otros polvos adecuados, tales como sustancias para
inhalación. La capacidad de producir un polvo de una sustancia
particular es dependiente de la solubilidad de dicha sustancia en un
disolvente adecuado que pueda ser atomizado usando la boquilla
mencionada anteriormente. Los disolventes adecuados son, p.ej.:
etanol, heptano, butanol, metanol, etilenglicol, octanol, acetona,
propilenglicol, acetona, dioxano, dodecanol, hexano, etc. y también
agua. La presente invención puede dispensar líquidos de
conductividades más altas, p.ej. agua, que las que se pueden
encontrar en la técnica anterior. Se pueden dispensar líquidos con
conductividades de hasta 10^{-2} S/m usando la presente
invención.
El tamaño de las partículas depende
principalmente del caudal del líquido, la geometría de la boquilla,
las propiedades del disolvente y la concentración del fármaco en la
disolución. La morfología de las partículas depende principalmente
de la concentración del fármaco en la disolución, las propiedades
del disolvente, la velocidad de evaporación, el tiempo de
residencia de las gotitas, la temperatura del aire y el caudal del
aire.
Las formas preferidas de la presente invención
son capaces de proporcionar partículas que están en el intervalo
respirable, esto es, de un tamaño entre 2 y 5 micrómetros. Se ha
encontrado que las partículas de este tamaño proporcionan el mejor
efecto médico. El hecho de que las formas preferidas de la invención
puedan dispensar fluidos que tienen un gran intervalo de
conductividades permite un intervalo más amplio de sustancias a ser
dispensadas sin la adición de otros agentes. También se pueden
producir partículas de tamaños más pequeños que 2 micrómetros. Se
pueden producir partículas con un tamaño de hasta 10 nm. También se
pueden producir partículas de un intervalo de tamaños de
5-100 micrómetros. La presente invención puede
producir polvos que consisten en partículas de una distribución de
tamaños estrecha.
La presente invención es capaz de producir
polvos que consisten en partículas porosas con una densidad menor
que la de partículas homogéneas. Las partículas porosas tienen un
tamaño geométrico mayor que el tamaño aerodinámico. Las partículas
porosas han sido reconocidas como deseables para una mejor
deposición en los pulmones y una mejor eficacia de los fármacos
médicos. La porosidad se puede obtener y controlar cambiando la
concentración de fármaco en la disolución y cambiando las
condiciones de secado.
La presente invención es capaz de producir
polvos que consisten en partículas sólidas.
La presente invención es capaz de producir
polvos a partir de disoluciones de sustancias farmacológicas
múltiples, que incluyen medicinas tales como:
budesonida-formoterol o cualquier otra combinación
de fármacos que se puedan disolver en el mismo disolvente
pulverizable. El resultado de una disolución multicomponente es un
polvo multicomponente que contiene, p.ej. tanto budesonida como
formoterol en las partículas individuales.
Claims (11)
1. Aparato generador de polvo, para la
generación de un polvo, en particular, pero no únicamente, para la
producción de un fármaco medicinal en polvo, comprendiendo el
aparato: medios (13) de suministro de fluido, medios de generación
de gotitas que tienen una boquilla (10, 20) dispensadora y medios
(8) de contraelectrodo rodeando a dicha boquilla (10, 20) y un
reactor caracterizado porque el diámetro interior de dicha
boquilla (10, 20) dispensadora de dichos medios de generación de
gotitas es menor que 3 milímetros.
2. Aparato generador de polvo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha boquilla (10, 20) dispensadora
tiene un diámetro interior menor que 1 milímetro.
3. Aparato generador de polvo de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que hay una diferencia de potencial
entre dichos medios dispensadores y dichos medios (8) de
contraelectrodo de + 2,2 kV.
4. Aparato generador de polvo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho reactor
está conectado a vacío o baja presión.
5. Aparato generador de polvo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho reactor
es una cámara asimétrica.
6. Aparato generador de polvo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que
comprende además medios para secar las gotitas mediante un flujo de
aire (19) o cualquier otro gas adecuado.
7. Aparato generador de polvo de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicho flujo de aire (19) o cualquier
otro gas adecuado es calentado por medios de calentamiento.
8. Aparato generador de polvo de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que dichos medios de calentamiento
comprenden bobinas calentadoras posicionadas dentro de las paredes
del reactor, dentro de la cavidad del reactor o envueltas alrededor
del exterior del reactor (16).
9. Aparato generador de polvo de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicho aire o gas es calentado antes de
entrar en el reactor.
10. Aparato generador de polvo de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el
líquido es calentado antes de la formación del aerosol.
11. Un método de generar polvo utilizando el
aparato de generación de polvo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
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