ES2308176T3 - Complejos de rutenio (ii) para el tratamiento de tumores. - Google Patents
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Classifications
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract
Compuesto de rutenio (II) de fórmula (I): (Ver fórmulas) en la que: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 representan independientemente H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxialquilo(C1-C6), aminoalquilo(C1-C6), halo, hidroxilo, CO2R 7 , CONR 8 R 9 , COR 10 , SO3H, SO2NR 11 R 12 , ariloxi, alcoxi(C1-C6), alquiltio(C1-C6), -N=N-R13, NR 14 R 15 , arilo o aralquilo, encontrándose estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxialquilo(C1-C6), aminoalquilo(C1-C6), arilo, aralquilo, ha-lo, hidroxilo, CO2R 7a , CONR 8a R 9a , COR 10a , SO3G, SO2NR 11a R 12a , ariloxi, alcoxi(C1-C6)alquiltio(C1-C6), -N=N-R 13a , NR 14a R 15a , o R 1 y R 2 conjuntamente con el anillo al que se encuentran unidos representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 8 elementos, en los que cada anillo carbocíclico o heterocíclico puede encontrarse fusionado con uno o más otros anillos carbocíclicos o heterocíclicos, y en los que cada uno de los anillos puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo(C1-C6), arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, CO2R 7b , CONR 8b R 9b , COR 10b , SO3G'', SO2NR 11b R 12b , ariloxi, alquiltio(C1-C6), -N=N-R 13b , NR 14b R 15b o alcoxi(C1-C6), encontrándose uno o más de entre R 1 a R 6 unidos covalentemente mediante un enlace carbono-carbono, carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno a otro grupo de entre R 1 y R 6 en otro compuesto de fórmula (I), R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 7a , R 8a , R 9a , R 10a , R 11a , R 12a , R 13a , R 14a , R 15a , R 7b , R 8b , R 9b , R 10b , R 11b , R 12b , R 13b , R 14b y R 15b se seleccionan independientemente de entre H, alquilo(C1-C6), arilo o aralquilo, X es...
Description
Complejos de rutenio (II) para el tratamiento de
tumores.
La presente invención se refiere a compuestos de
rutenio (II), que pueden utilizarse en medicina, particularmente
para el tratamiento y/o la prevención del cáncer, y a un
procedimiento para la preparación de los mismos.
Se han propuesto determinados complejos de
rutenio (II) para la utilización en el tratamiento del cáncer. Por
ejemplo, la patente US nº 4980473 da a conocer complejos
1,10-fenantrolina de rutenio (II) y cobalto (III)
que se afirma que resultan útiles en el tratamiento de células
tumorales en un sujeto.
Otros complejos de rutenio (II) y de rutenio
(III) que se ha demostrado que muestran actividad antitumoral se
mencionan en Guo et al., Inorganic Chimica Acta
273:1-7, 1998, específicamente
trans-[RuCl_{2}(DMSO)_{4}],
trans-[RuCl_{4}(imidazol)_{2}]^{-} y
trans-[RuCl_{4}(indazol)_{2}]^{-}. Clarke
et al. han revisado la actividad anticáncer, y en particular
antimetastásica, de los complejos de rutenio: Chem. Rev.
99:2511-2533, 1999. Además, Sava ha revisado la
actividad antimetastásica en "Metal Compounds in Cancer
Therapy", editado por S.P. Fricker, Chapman y Hall, London,
1994, páginas 65-91.
Dale et al., Anti-Cancer
Drug Design 7:3-14, 1992, describen un complejo
metronidazol de rutenio (II), es decir,
[(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl_{2}(metronidazol)]
y el efecto del mismo sobre el ADN y sobre las tasas de crecimiento
de E. coli. El metronidazol sensibiliza las células tumorales
hipóxicas frente a la radiación y aparentemente resulta un elemento
esencial de los complejos de Dale et al. No existe
indicación en Dale et al. de que los complejos resulten
eficaces en absoluto en ausencia del ligando metronidazol.
Krämer et al., Chem. Eur. J.
2(12):1518-1526, 1996, dan a conocer
complejos de medio sándwich de rutenio con ésteres de amino.
Bennett et al., Canadian Journal of
Chemistry 79:665-669, 2001, da a conocer
determinados complejos de rutenio (II) con ligandos
acetilacetonato.
Oro et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans.,
1463, 1990, describe complejos de rutenio (II) que contienen
ligandos \eta6-p-cimeno y
acetilacetonato.
La solicitud copendiente de los presentes
solicitantes GB nº 0215526,5 describe un compuesto de rutenio (II)
que contiene un ligando bidentado que porta una carga negativa
global.
Chen et al., J. Am. Chem. Soc.
124(12):3064, 2002, describe el mecanismo de unión de los
complejos de rutenio a las bases guanina. El modelo de unión
requiere la presencia de enlaces NH de un ligando diamino en el
complejo para la formación de enlace de hidrógeno con la base
guanina. De manera similar, Morris et al., J. Med. Chem.
44:3616-3621, 2001, describe la selectividad de
complejos de rutenio (II) para la unión a las bases guanina.
La patente WO nº 01/30790 da a conocer
compuestos de rutenio (II) y la utilización de los mismos como
agentes anticáncer.
La patente WO nº 02/02572 también da a conocer
compuestos de rutenio (II) que presentan actividad contra líneas de
células cancerosas. Se dan a conocer complejos que contienen un
ligando bidentado que es un ligando diamina neutro.
Aird et al., British Journal of Cancer
86:1652-1657, 2002, también dan a conocer compuestos
de rutenio (II) con actividad anticáncer.
Garcia et al., Journal of Organometallic
Chemistry 467:119-126, 1994, dan a conocer la
preparación de
[(\eta^{6}-areno)Ru(o-fenilendiamina)Cl]PF_{6},
en la que areno es benceno o p-cimeno.
Existe una necesidad de nuevos compuestos
anticáncer que puedan utilizarse como alternativa a los compuestos
que se encuentran actualmente disponibles.
En particular, existe una necesidad de
compuestos que puedan presentar un perfil de actividad diferente
contra diferentes tipos de células tumorales y/o que puedan mostrar
actividad contra células que son resistentes a otros agentes
anticáncer (tales como la adriamicina).
La presente invención proporciona una nueva
clase de complejos de rutenio (II) que presentan actividad
antitumoral.
\newpage
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de rutenio (II) de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente
H, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, halo,
hidroxilo, CO_{2}R^{7}, CONR^{8}R^{9}, COR^{10},
SO_{3}H, SO_{2}NR^{11}R^{12}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13}, NR^{14}R^{15}, arilo o aralquilo,
encontrándose los dos últimos grupos sustituidos en el anillo
aromático con uno o más grupos seleccionados independientemente de
entre: alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi(C_{1}-C_{6}), alquilo,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), arilo,
aralquilo, halo, hidroxilo, CO_{2}R^{7a}, CONR^{8a}R^{9a},
COR^{10a}, SO_{3}G, SO_{2}NR^{11a}R^{12a}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13a}, NR^{14a}R^{15a} o R^{1} y
R^{2}, conjuntamente con el anillo al que se encuentran unidos,
representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o
insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o
heterocíclicos de 3 a 8 elementos, y en el que cada anillo
carbocíclico o heterocíclico puede encontrarse fusionado a uno o más
anillos carbocíclicos o heterocíclicos adicionales, y en el que
cada uno de los anillos puede encontrarse opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre:
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),arilo,
aralquilo, halo, hidroxilo, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxi,
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
encontrándose uno o más de R^{1} a R^{6}
opcionalmente unidos covalentemente mediante un enlace
carbono-carbono, carbono-nitrógeno
o carbono-oxígeno a otro grupo R^{1} a R^{6} en
otro compuesto de fórmula (I);
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a}, R^{10a}, R^{11a}, R^{12a}, R^{13a}, R^{14a},
R^{15a}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b},
R^{12b}, R^{13b}, R^{14b} y R^{15b} se seleccionan
independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o
aralquilo;
X es un ligando donante O-, N- o S- neutro o
cargado negativamente, o halo;
G y G' se seleccionan independientemente de
entre metales alcalinos, arilo, aralquilo y
alquilo(C_{1}-C_{6});
Y-L-Y' es un
ligando bidentado, seleccionado de entre los ligandos de fórmulas
(II) a (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{16}, R^{17},
R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o aralquilo;
n es 1, 2 ó 3, cada pareja de grupos R^{8d} y R^{9d} son iguales
o diferentes en el caso de que n sea 2 ó 3;
y
R^{1c} a R^{9c}, R^{1d} a R^{9d} y
R^{1e} a R^{4e} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi,
nitro, CO_{2}R^{7}, CONR^{8'}R^{9'}, COR^{10'}, SO_{3}H,
SO_{2}NR^{11'}R^{12'}, ariloxi,
alcoxi(C1-C6),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13'}, NR^{14'}R^{15'}, arilo o
aralquilo, en los que R^{7'}, R^{8'}, R^{9'}, R^{10'},
R^{11'}, R^{12'}, R^{13'}, R^{14'} y R^{15'} se
seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o aralquilo,
y una o más parejas de grupos R^{1c} a R^{9c}, R^{1d} a
R^{9d} y R^{1e} a R^{4e} que se encuentran unidos a átomos de
carbono iguales o contiguos (es decir, átomos de carbono que se
encuentran unidos directamente entre sí) se encuentran unidos
opcionalmente por enlace covalente entre sí formando un grupo
carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado (los sistemas de
anillos carbocíclicos o heterocíclicos pueden encontrarse saturados
o insaturados, y en el caso de que los sistemas de anillos
carbocíclicos o heterocíclicos se encuentren insaturados o unidos a
átomos de carbono contiguos, pueden ser aromáticos o no
aromáticos),
y Y-L-Y'
opcionalmente se encuentra en la forma de un dímero en el que dos
compuestos de fórmula (II), dos compuestos de fórmula (III) o dos
compuestos de fórmula (IV) se encuentran directamente unidos entre
sí por enlace covalente,
y los dos átomos de nitrógeno en las fórmulas
(II) a (IV) se coordinan con el átomo de rutenio en la fórmula
(I);
m es -2, 1, 0, +1 o +2 y el compuesto comprende
un contraión en el caso de que m no sea 0,
con la condición de que R^{2}, R^{3},
R^{5} y R^{6} sean todos H, X es cloro, Y e Y' sean ambos
NH_{2} y es 1,2-fenileno, R^{1} no es CH_{3}
en el caso de que R^{4} sea CH(CH_{3})_{2} y
R^{1} y R^{4} no sean ambos H.
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentar
uno o más centros quirales. En el caso de que los compuestos de
fórmula (I) presenten uno o más centros quirales, pueden encontrarse
en la forma de un enantiómero, pueden encontrarse enriquecidos en
un enantiómero o pueden ser una mezcla racémica.
El término "alquilo" tal como se utiliza en
la presente invención incluye grupos alquilo C_{1} a C_{6} que
pueden ser ramificados o no ramificados y pueden ser de cadena
abierta o, en el caso de que sean grupos C_{3} a C_{6}, pueden
ser cíclicos. Entre los grupos alquilo de cadena abierta no
ramificados se incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo y hexilo. Entre los grupos alquilo de cadena
abierta ramificados se incluyen, por ejemplo,
2-propilo, 2-butilo y
2-(2-metil)propilo. Entre los grupos cíclicos
se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los grupos alquilo en los compuestos de la invención opcionalmente
pueden encontrarse sustituidos. Entre los sustituyentes se incluyen
uno o más grupos alquilo adicionales no sustituidos y/o uno o más
sustituyentes adicionales, tales como, por ejemplo, ciano, nitro,
-CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
halo, tiol (SH), tioéter (por ejemplo
S-alquilo(C_{1}-C_{6}))
y sulfonato. El término "alcoxi" se refiere a
-O-alquilo. El término "alquiltio" se refiere a
-S-alquilo.
Los términos
"hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})" y
"aminoalquilo(C_{1}-C_{6})" se
refieren a grupos alquilo, tal como se han definido anteriormente,
sustituidos con uno o más grupos hidroxilo (OH) o amino (NH_{2}),
respectivamente.
Los términos "alquenilo" o "alquinilo"
se definen de manera similar al término "alquilo", aunque se
refieren a grupos que contienen entre 2 y 6 átomos de carbono e
incluyen uno o más enlaces dobles carbono-carbono o
uno o más enlaces triple carbono-carbono,
respectivamente. Los grupos alquenilo o alquinilo pueden sustituirse
opcionalmente de la misma manera que los grupos alquilo. Entre los
ejemplos de grupos alquenilo se encuentran etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1,4-butadienilo, ciclohexenilo y
ciclohexadienilo.
El término "alquileno" se define de manera
similar al término "alquilo", aunque incluye grupos C_{2} a
C_{6} y representa una especie divalente con radicales separados
por dos o más (por ejemplo dos a seis) átomos de carbono unidos en
una cadena. Preferentemente, los grupos alquileno son grupos de
cadena lineal. Son ejemplos de grupos alquileno:
1,2-etileno y 1,3-propileno. Los
términos "alquenileno" y "alquinileno" se definen de
manera similar y se refieren a radicales divalentes que contienen
uno o más dobles enlaces carbono-carbono o uno o
más triples enlaces carbono-carbono,
respectivamente.
El término "arilo" tal como se utiliza en
la presente invención incluye anillos carbocíclicos aromáticos,
tales como fenilo, naftilo y antracenilo, y anillos heterocíclicos,
tales como piridilo, imidazolilo, pirrolilo y furanilo. Los grupos
arilo opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes,
incluyendo, por ejemplo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, nitro,
hidroxilo, haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
halo, tiol (SH), tioéter (por ejemplo
S-alquilo(C_{1}-C_{6})) y
sulfonato (SO_{3}H). El término "ariloxi" se refiere a
-O-arilo.
La expresión "anillo heterocíclico" se
refiere a un anillo saturado o insaturado, que puede ser aromático
o no aromático, de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 (preferentemente 5, 6 ó 7)
elementos, que contiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados
independientemente de entre N, O y S, por ejemplo indol.
El término "arileno" se refiere a un
radical divalente que comprende un anillo carbocíclico o
heterocíclico aromático en el que los radicales se encuentran
presentes en diferentes posiciones del anillo. Un ejemplo de un
grupo arileno es 1,2-fenileno.
El término "aralquilo" se refiere a alquilo
sustituido con arilo, por ejemplo bencilo. El término
"aralquilo" se refiere a arilo sustituido con alquilo, por
ejemplo metilfenilo.
El término "aralquileno" se refiere a un
radical divalente que puede derivarse de un grupo aralquilo, por
ejemplo
1-metilen-4-fenilo.
Cada uno de los dos radicales puede encontrarse presentes en el
anillo arilo o en el grupo alquilo o uno de los radicales puede
encontrarse presente en el grupo alquilo y el otro radical puede
encontrarse presente en el anillo arilo. El término
"alcarileno" se define de manera similar.
El término ferrocenileno se refiere a un
diradical derivado de ferroceno (FeCp_{2}). Cada radical puede
encontrarse presente en el mismo anillo o en anillos diferentes.
El término "halo" se refiere a un radical
halógeno seleccionado de entre fluoro, cloro, bromo y yodo. Resulta
particularmente preferente el cloro. En el caso de que X sea halo en
la fórmula (I), se apreciará que X puede considerarse que presenta
por lo menos parte del carácter de ion cargado negativamente y no
encontrarse unido covalentemente al átomo de rutenio. Efectivamente
todos los ligandos X pueden presentar cierto carácter iónico, así
como cierto carácter covalente.
El término "haloalquilo" se refiere a
alquilo sustituido con uno o más grupos halo, por ejemplo
trifluorometilo.
En los compuestos de la invención, R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que se encuentran unidos en
compuestos de fórmula (I) pueden representar un sistema de anillos
carbocíclicos o heterocíclicos orto-fusionados o
peri-fusionados. Los sistemas de anillos
carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados.
En el caso de que los sistemas de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos sean insaturados, pueden ser aromáticos o no
aromáticos. R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al que se
encuentran unidos pueden representar, por ejemplo, un sistema de
anillos fusionados completamente carbocíclicos, tal como un sistema
de anillos que contiene 2 ó 3 anillos carbocíclicos fusionados, por
ejemplo naftaleno o antraceno opcionalmente sustituidos
opcionalmente hidrogenados. De esta manera, R^{1} y R^{2}
conjuntamente con el anillo al que se encuentran unidos en
compuestos de fórmula (I) pueden representar un anillo bicíclico
fusionado, tal como indano, un anillo tricíclico fusionado, tal como
antraceno o un derivado dihidrogenado, trihidrogenado,
tetrahidrogenado o de hidrogenación de grado superior, de antraceno.
Por ejemplo, R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al que
se encuentran unidos en la fórmula (I) pueden representar
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, antraceno,
1,4-dihidroantraceno o
1,4,9,10-tetrahidroantraceno.
Preferentemente, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de
entre H, alquilo(C_{1}-C_{6}) y fenilo, o
R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al que se encuentran
unidos representan indano, antraceno o un derivado hidrogenado de
antraceno, encontrándose opcionalmente sustituidos dichos fenilo,
indano y antraceno o un derivado hidrogenado de antraceno, con uno o
más grupos seleccionados independientemente de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo,
bencilo, halo, hidroxilo, carboxilo,
CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CONH_{2}, COH,
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
alquiltio(C_{1}-C_{6}), NH_{2} o
alcoxi(C_{1}-C_{6}). Más preferentemente,
uno de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es fenilo y los demás grupos son todos H, o uno o dos de entre
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es o son
alquilo(C_{1}-C_{6}) y los demás grupos
son H o R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al que se
encuentran unidos representan antraceno o un derivado hidrogenado
de antraceno.
En otra realización de la invención, uno o más
de entre R^{1} a R^{6} se encuentran opcionalmente unidos
covalentemente mediante un enlace carbono-carbono,
carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno
a otro grupo R^{1} a R^{6} en otro compuesto de fórmula (I). De
esta manera, los compuestos de la invención pueden ser complejos
multinucleares en los que dos o más compuestos de fórmula (I) se
encuentran unidos entre sí. Entre los ejemplos de complejos
dinucleares se incluyen compuestos en los que el grupo
C_{6}(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}R^{5}R^{6}) es un
grupo de fórmula
C_{6}(R^{2}R^{3}R^{4}R^{5}R^{6})-R^{1}-C_{6}(R^{2}R^{3}R^{4}R^{5}R^{6}),
en la que R^{1} es
alquileno(C_{1}-C_{6}) que opcionalmente
comprende uno o más grupos de fórmula -O-, NR^{14} y
(NR^{14}R^{15})^{+}, en las que R^{14} y R^{15} son
tal como se ha definido anteriormente. Además, dos o más otros
grupos en los anillos aromáticos pueden unirse de manera que se
forma un anillo tricíclico, por ejemplo en la forma de un éter
corona dibenzo. Entre los complejos trinucleares se incluyen, por
ejemplo, aquellos compuestos en los que el grupo
C_{6}(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}R^{5}R^{6}) es un
grupo de fórmula
X'(-R^{1}-(C_{6}(R^{2}R^{3}R^{4}R^{5}R^{6}))_{3},
en la que X' es CR^{14}, N o (NR^{14})^{+} y R^{14}
es tal como se ha definido anteriormente. De manera similar, son
ejemplos de complejos tetranucleares aquellos compuestos en los que
el grupo C_{6}(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}R^{5}R^{zh})
es un grupo de fórmula
C(-R^{1}-(C_{6}(R^{2}R^{3}R^{4}R^{5}R^{6}))_{4}.
Los compuestos de la invención pueden
encontrarse cargados (positiva o negativamente) o no cargados. En
la fórmula (I), resulta preferente que m sea +1. En el caso de que m
no sea igual a cero, los compuestos de fórmula (I) comprenden un
contraión. Entre los contraiones adecuados se incluyen iones no
nucleofílicos, tales como, por ejemplo, PF_{6}^{-} y
BF_{4}^{-}.
En compuestos de fórmula (I), X es un ligando
O-donador, N-donador o
S-donador neutro o cargado negativamente o halo.
Entre los ligandos adecuados se incluyen, por ejemplo, H_{2}O,
dialquilo(C_{1}-C_{6})S(O),
alquil(C_{1}-C_{6})CO_{2}^{-}
o dialquil(C_{1}-C_{6})C=O. Entre
otros ligandos se incluyen, por ejemplo, ligandos nitrilo
N-donadores (por ejemplo compuestos de fórmula
alquil(C_{1}-C_{6})CN y ligandos
piridina N-donadores, opcionalmente sustituidos en
uno o más de los carbonos anulares del anillo piridina, por ejemplo
con alquilo(C_{1}-C_{6}) o halo. Otros
ligandos adecuados son
alquil(C_{1}-C_{6})aminas
primarias, tales como metilamina y etilamina. Preferentemente, X es
halo o CH_{3}CN, más preferentemente X es cloro.
En los ligandos bidentados de fórmulas (II) a
(IV), resulta preferente que R^{1c} a R^{9c}, R^{1d} a
R^{9d} y R^{1e} a R^{4e}, se seleccionen independientemente de
entre H, alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo,
CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6})
y alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Resulta particularmente preferente que
Y-L-Y' sea un ligando de fórmula
(V):
en la que R^{1f}, R^{2f},
R^{3f} y R^{4f} se seleccionen independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo, CO_{2}R^{7'}, CONR^{8'}R^{9'}, COR^{10'},
SO_{3}H, SO_{2}NR^{11'}R^{12'}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13'} y NR^{14'}R^{15'}. Más
preferentemente, R^{1f}, R^{2f}, R^{3f} y R^{4f} se
seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) e
hidroxilo.
Por ejemplo, resulta preferente que
Y-L-Y' sea
1,2-fenileno, 1,2-ciclohexileno o un
heterociclo(C_{4}-C_{6}) que contiene
dos átomos de nitrógeno (por ejemplo piperazinilo u
homopiperazinilo), opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
seleccionados independientemente de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo,
bencilo, halo, hidroxilo, carboxilo,
CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),CONH_{2},
COH,
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
alquiltio(C_{1}-C_{6}), NH_{2} o
alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Más preferentemente, en
Y-L-Y', R^{16}, R^{17}, R^{18}
y R^{19} son todos H. Por ejemplo, R^{16}, R^{17}, R^{18} y
R^{19} pueden ser H y L es 1,2-fenileno,
1,2-ciclohexileno u homopiperazinilo, opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) e hidroxi.
Otro grupo de ligandos
Y-L-Y' es aquél que comprende un
sistema de anillos carbocíclicos fusionados en el que uno o más de
los grupos CH_{2} del sistema de anillos fusionados se sustituyen
opcionalmente con grupos C=O. Son ejemplos de dicho grupo de
ligandos aquellos en los que Y-L-Y'
es un ligando de fórmula (VIA) o (VIB):
en las que R^{1g}, R^{2g},
R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g} se seleccionan
independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo, CO_{2}R^{7'}, CONR^{8'}R^{9'}, COR^{10'},
SO_{3}H, SO_{2}NR^{11'}R^{12'}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13'} y NR^{14'}R^{15'}.
Preferentemente, la totalidad de R^{1g}, R^{2g}, R^{3g},
R^{4g}, R^{5g} y R^{6g} son H. También resulta preferente que
el ligando sea de fórmula
(VIA).
Los compuestos de fórmula (I) pueden encontrarse
en la forma de dímeros, que también pueden denominarse complejos
dinucleares: dichos complejos contienen dos átomos de rutenio.
Pueden proporcionarse complejos dinucleares mediante la utilización
de un ligando que comprende dos ligandos unidos
Y-L-Y' de manera que se forma un
puente entre dos centros de rutenio. Preferentemente dicho enlace
se realiza por medio de un enlace covalente directo entre dos
grupos L, de manera que el ligando presenta la fórmula
YY'L-LYY'.
Los compuestos de fórmula (I) y los ligandos de
fórmula Y-L-Y' pueden existir en una
o más formas tautoméricas, la totalidad de las cuales se encuentran
comprendidas dentro de la presente invención.
Un grupo particularmente preferente de
compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que: R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y fenilo, o R^{1}
y R^{2} conjuntamente con el anillo al que se encuentran unidos
representan indano, antraceno o un derivado hidrogenado de
antraceno, encontrándose opcionalmente sustituidos dichos fenilo,
indano y antraceno o un derivado hidrogenado de antraceno, con uno
o más grupos seleccionados independientemente de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo,
bencilo, halo, hidroxilo, carboxilo,
CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CONH_{2}, COH,
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
alquiltio(C_{1}-C_{6}), NH_{2} o
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
X es cloro,
m es +1,
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son
todos H, y
L es 1,2-fenileno,
1,2-ciclohexileno o un heterociclo
(C_{4}-C_{6}) que contiene dos átomos de
hidrógeno (por ejemplo piperazinilo u homopiperazinilo),
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados
independientemente de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo,
bencilo, halo, hidroxilo, carboxilo,
CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CONH_{2}, COH,
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
alquiltio(C_{1}-C_{6}), NH_{2} o
alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Un grupo preferente adicional de compuestos de
fórmula (I) es aquél en el que:
uno de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} es fenilo y los demás grupos son todos H, o uno o
dos de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es o son alquilo(C_{1}-C_{6}) y los
demás grupos son H o R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo
al que se encuentran unidos representan indano, antraceno o un
derivado hidrogenado de antraceno,
X es cloro,
m es +1,
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son
todos H, y
L es 1,2-fenileno,
1,2-ciclohexileno u homopiperazinilo, opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) e hidroxi.
Los compuestos de la invención que comprenden el
complejo
[(\eta^{6}-bifenil)Ru(o-fenilendiamina)Cl]^{+},
particularmente en forma de la sal del mismo con el contraión
PF_{6}^{-}, resultan particularmente preferentes.
Los compuestos de la invención se ha encontrado
que muestran actividad citotóxica contra líneas de células
cancerosas y por lo tanto puede esperarse que muestren actividad
anticáncer.
Por lo tanto, en otra realización, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha
definido anteriormente sin la condición de utilización en medicina.
La invención también contempla la provisión de un compuesto de
fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente sin la condición
de utilización en el tratamiento y/o la prevención del cáncer y la
utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente sin las condiciones de tratamiento y/o prevención del
cáncer.
La invención también proporciona la utilización
de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente sin la condición de preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la prevención del cáncer.
La invención además proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se
ha definido anteriormente sin la condición de que se encuentre
conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
directamente contra un tumor. Alternativamente o adicionalmente,
los compuestos pueden utilizarse para prevenir o inhibir metástasis
y/o para eliminar tumores secundarios. Se entenderá que la
prevención o la inhibición de metástasis se encuentra comprendida
dentro de la expresión "prevención del cáncer" tal como se
utiliza en la presente invención.
El término "tumor" debe entenderse como
referente a todas las formas de crecimiento celular neoplásico,
incluyendo tumores de los pulmones, hígado, células sanguíneas,
piel, páncreas, estómago, colon, próstata, útero, mama, glándulas
linfáticas y vejiga. Los tumores de ovario podrían resultar
especialmente adecuados para el tratamiento según la invención.
Los compuestos de la invención pueden resultar
eficaces en el tratamiento y/o la prevención de tumores causados
por células que son resistentes a otros fármacos citotóxicos, tales
como cis-platino, por ejemplo.
Determinados compuestos de la invención
presentan la inesperada ventaja de que muestran resistencia no
cruzada mejorada con otros agentes anticáncer, tales como
cis-platino y adriamicina, presentando todavía
buena actividad contra células tumorales no resistentes. Claramente
resulta altamente deseable poder eliminar células tumorales que han
desarrollado resistencia a otros agentes anticáncer.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante varias vías incluyendo, por ejemplo,
oralmente, parenteralmente (por ejemplo mediante inyección
intramuscular, intravenosamente o subcutáneamente), tópicamente,
nasalmente o mediante microportadores de liberación lenta. De esta
manera, entre los excipientes adecuados para la utilización en las
composiciones farmacéuticas de la invención se incluyen solución
salina, agua estéril, cremas, pomadas, soluciones, geles, pastas,
emulsiones, lociones, aceites, portadores sólidos y aerosoles.
Las composiciones de la invención pueden
formularse en forma de dosificación unitaria o subunitaria
incluyendo, por ejemplo, tabletas, cápsulas y pastillas y
recipientes que contienen la composición en una forma adecuada para
la administración parenteral. Preferentemente, las composiciones se
encuentran en una forma que resulta adecuada para la inyección.
El nivel específico de dosificación de los
compuestos y las composiciones de la invención dependerá de varios
factores, incluyendo la actividad biológica del compuesto específico
utilizado y de la edad, peso corporal y sexo del sujeto. Se
apreciará que el sujeto puede ser un ser humano o un animal
mamífero.
Los compuestos y composiciones de la invención
pueden administrarse solos o en combinación con otros compuestos.
Los otros compuestos pueden presentar una actividad biológica que
complementa la actividad de los compuestos de la invención, por
ejemplo intensificando el efecto de los mismos en la eliminación de
tumores o mediante la reducción de cualquier efecto secundario
asociado con los compuestos de la invención.
En otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula
(I), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}],
opcionalmente en la forma de un dímero, con
Y-L-Y', en un solvente adecuado para
la reacción, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, X, Y, Y' y L son tal como se ha definido para la fórmula
(I) anteriormente. Preferentemente, el procedimiento comprende la
reacción de un compuesto de fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}],
opcionalmente en la forma de un dímero, con
Y-L-Y' a una temperatura de entre
0ºC y 100ºC (por ejemplo de entre 10ºC y 80ºC) en un solvente polar
(tal como un alcanol(C_{1}-C_{4}),
dialquil(C_{1}-C_{6})-cetona
(por ejemplo acetona) o agua o mezclas de los mismos). El compuesto
de fórmula (I) puede separarse de la mezcla de reacción, por
ejemplo mediante cristalización a partir de la mezcla de reacción
tras la adición de un contraión para el compuesto de fórmula (I)
(por ejemplo PF_{6}^{-}) en la forma de una sal que resulte
soluble en la mezcla de reacción, por ejemplo
NH_{4}^{+}PF_{6}^{-}. El compuesto opcionalmente se purifica
(por ejemplo mediante recristalización a partir de un solvente
adecuado o de una mezcla adecuada de dos o más solventes
diferentes).
Pueden producirse compuestos adecuados de
fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}]
para la utilización como materiales de partida (complejos de
rutenio de partida) en el procedimiento de la invención, tal como
se describe en las patentes WO nº 01/30790 y nº 02/02572. Los
compuestos de fórmula Y-L-Y' se
encuentran disponibles comercialmente o pueden sintetizarse mediante
vías bien conocidas por los expertos en la materia.
A continuación, se describe la invención
haciendo referencia a los ejemplos no limitativos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
[Ru(\eta-\rho-cimeno)(CH_{3}CN)_{2}Cl]PF_{6}
de la manera siguiente. Se introdujeron
[Ru(\eta-\rho-cimeno)Cl_{2}]_{2}
(0,50 g, 0,74 mmoles) y NH_{4}PF_{6} (0,256 g, 1,6 mmoles) en
CH_{3}CN (20 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. El precipitado se separó mediante filtración y se eliminó
el solvente en el evaporador giratorio, proporcionando un aceite
naranja/rojo. Se añadió éter y la trituración proporcionó un sólido
naranja amarillento.
Rendimiento: 0,635 g (91%).
Se utilizó el complejo anteriormente indicado
como un material de partida para el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se suspendió el dímero
[Ru(bifenil)Cl_{2}]_{2} (0,220 g, 0,35
mmoles) en MeOH/H_{2}O (50 ml/10 ml) y se calentó bajo reflujo
durante una hora y se enfrió hasta la temperatura ambiente. A
continuación, se añadió gota a gota diaminobenceno (0,065 g, 0,60
mmoles) en MeOH (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó
adicionalmente durante 15 minutos y se filtró. Al filtrado se añadió
NH_{4}PF_{6} (0,122 g, 0,75 mmoles) y se redujo el volumen del
filtrado en el evaporador giratorio a aproximadamente 20 ml y se
mantuvo en el congelador durante la noche, proporcionando un sólido
microcristalino parduzco. Se recogió el producto mediante
filtración, se lavó con MeOH y éter y se secó al aire. Se
recristalizó a partir de MeOH.
Rendimiento: 0,180 g, 54%.
^{1}H \delta(DMSOd_{6}): 8,49 (d,
NH, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,18-7,15 (m,
4H), 6,46 (d, NH, 2H), 6,28 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 5,86 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se suspendió el dímero
[Ru(bifenil)Cl_{2}]_{2} (0,365 g, 0,55
mmoles) en MeOH (50 ml) y se calentó bajo reflujo durante una hora
y se enfrió hasta la temperatura ambiente. A continuación, se añadió
gota a gota diaminobenzidina (0,065 g, 0,107 mmoles) en MeOH (10
ml) y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente bajo reflujo
durante 20 minutos y se filtró. Al filtrado se añadió
NH_{4}PF_{6} (0,401 g, 2,45 mmoles) y se redujo el volumen del
filtrado en el evaporador giratorio a aproximadamente 20 ml y se
mantuvo en el congelador durante la noche, proporcionando un sólido
microcristalino parduzco. Se recogió el producto mediante
filtración, se lavó con MeOH y éter y se secó al
aire.
aire.
Rendimiento: 0,435 g, 80%.
^{1}H \delta(DMSOd_{6}): 8,42 (m,
NH, 4H), 7,86 (m, 4H), 7,5 (m, 6H), 7,36-7,51 (m,
6H), 6,58 (m, NH, 4H), 6,30 (m, 4H), 6,02 (m, 2H), 5,91 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se suspendió el dímero
[Ru(tetrahidroantraceno)Cl_{2}]_{2} (0,140
g, 0,20 mmoles) en MeOH (40 ml) y agua (8 ml) y se calentó bajo
reflujo durante una hora y se enfrió hasta la temperatura ambiente.
A continuación, se añadió gota a gota
1,2-diaminobenceno (0,045 g, 0,042 mmoles) en MeOH
(5 ml) y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente bajo
reflujo durante 20 minutos y se filtró, proporcionando una solución
roja. Al filtrado se añadió NH_{4}PF_{6} (0,100 g, 0,61 mmoles)
y se eliminó el solvente en el evaporador giratorio, proporcionando
un sólido rojizo. El sólido se recristalizó a partir de metanol y se
recogió mediante filtración, se lavó con MeOH y éter y se secó al
aire.
Rendimiento: 81 mg, 35% ^{1}H
\delta(DMSOd_{6}): 8,15 (d, NH, 2H),
7,24-7,13 (m, 8H), 6,25 (d, NH, 2H),
5,78-5,73 (m, 4H), 4,11-3,92 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El complejo anteriormente indicado se preparó de
la misma manera que el compuesto de Ejemplo 2.
Rendimiento: 38%
^{1}H \delta(DMSOd_{6}): 8,30 (d,
NH, 1H), 8,04 (d, NH, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 6,98 (m, 1H),
6,65 (m, 2H), 6,43 (d, NH, 1H), 6,24 (m, 2H),
6,01-5,94 (m, 3H), 5,46 (m, NH, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvió el dímero
[Ru(C9H10)Cl_{2}]_{2},([Ru(indano)Cl_{2}]_{2}
(0,244 g, 0,42 mmoles) en MeOH (25 ml) y
3,4-diaminotolueno (0,100 g, 0,84 mmoles) en MeOH (5
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se filtró
y al filtrado se añadió NH_{4}PF_{6} (0,205 g, 1,26 mmoles) y se
redujo el volumen del filtrado en el evaporador giratorio a
aproximadamente 3 ml en el congelador durante la noche,
proporcionando un sólido microcristalino parduzco. El producto se
recogió mediante filtración, se lavó con MeOH y éter y se secó al
aire. Se recristalizó a partir de
MeOH.
MeOH.
Rendimiento: 79%.
^{1}H \delta(DMSOd_{6}): 8,04 (m,
NH, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,21 (m, NH, 2H), 5,73 (m, 2H),
5,63 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,74-2,68 (m, 4H),
2,09-1,97 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se disolvió
[Ru(\eta-\rho-cimeno)(CH_{3}CN)_{2}Cl]PF_{6}
(0,12 g, 0,25 mmoles) en CH_{3}CN (20 ml), proporcionando una
solución amarillenta. A ésta, se añadió
1,2-fenilendiamina (0,151 g, 1,40 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas,
proporcionando una solución de color rojo profundo. Se eliminó el
solvente en el evaporador giratorio, proporcionando un sólido
aceitoso parduzco/rojo. Éste se lavó muchas veces con éter y se
trituró, proporcionando polvos rojizos.
Rendimiento: 47%.
^{1}H \delta(DMSOd_{6}): 8,58 (d,
NH, 2H), 7,20-7,23 (m, 4H), 6,21 (d, NH, 2H), 5,85
(d, 2H), 5,65 (d, 2H), 3,06 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,23 (d,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A
[Ru(C_{10}H_{12})Cl_{2}]_{2} (0,154 g,
0,253 mM) en MeOH (30 ml) se añadió
1,2-diamino-3-nitrobenceno
(0,078 g, 0,51 mM) suspendido en MeOH (5 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas,
proporcionando una solución transparente de color rojo profundo. La
solución se filtró y el volumen de filtrado se redujo en el
evaporador giratorio a aproximadamente 7 ml. Se añadió
NH_{4}PF_{6} (0,2 g, 1,2 mM) y se dejó el matraz a -20ºC
durante dos días. Se recogió mediante filtración el sólido
oscuro/negro (0,55 g).
RMN (DMSOd_{6}): 1,93 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),
2,75 (m, 2H), 5,0 (s, NH2), 5,52 (m, 2H), 5,74 (m, 2H), 6,52 (s,
1H), 7,38 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A [Ru(C_{9}H_{10})Cl_{2}]
(0,170 g, 0,3 mM) en MeOH (40 ml), se añadió
1,2-diaminoantraquinona (0,143 g, 0,6 mM) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Tras las 2 horas, precipitó un sólido rojizo/violeta separándose de
la solución. El precipitado se recogió mediante filtración y se
secó al aire.
Rendimiento: 0,23 g, 75%.
RMN (DMSOd_{6}): 1,93 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),
2,75 (m, 2H), 5,77 (m, 2H), 5,88 (m, 2H), 6,30 (s, 2H, NH2), 6,70
(d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (s, 2H, NH2), 8,10 (m,
1H), 8,20 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se preparó el compuesto del Ejemplo 9 de manera
análoga al compuesto del Ejemplo 8. Rendimiento: 70%. RMN
(DMSOd_{6}): 1,66-1,73 (m, 4H),
2,42-2,45 (m, 2H), 2,74-2,77 (m,
2H), 5,54 (m, 2H), 5,73 (m, 2H), 6,33 (s, 2H, NH2), 6,77 (d, 1H),
7,47 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,92 (s, 2H, NH2), 8,10 (m, 1H), 8,20
(m, 1H).
Se añadieron células ováricas humanas a una
densidad de 1x10^{4} células por pocillo a bandejas de cultivo de
tejido de 24 pocillos (Falcon Plastic, Becton Dickenson, Lincon
Park, NJ, USA) y se dejaron crecer durante 72 horas antes de la
adición de los complejos de areno de Ru(II). Se prepararon
frescas soluciones madre de los compuestos de rutenio en agua
desionizada y se sonicaron para garantizar la disolución completa.
Estas soluciones madre se diluyeron con medio, proporcionando
concentraciones finales comprendidas entre 0,1 y 100 \muM. Todos
los compuestos se evaluaron a cada concentración en pocillos por
duplicado y se repitieron ensayos completos un mínimo de tres
veces. Se utilizó cisplatino o carboplatino como control positivo y
comparativo en cada experimento. Tras una exposición de 24 horas,
se separó el medio que contenía fármaco, las células se lavaron con
solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se añadió medio
fresco. Se evaluó el número de células tras un periodo adicional de
crecimiento de 72 horas utilizando un contador Coulter (Coulter
Electronics Ltd., Luton, Reino Unido) y se calcularon los valores
de IC_{50} (concentración de fármaco que causa una inhibición del
crecimiento del 50%) mediante análisis de regresión lineal
comparando los efectos de los fármacos con el crecimiento de las
células no
tratadas.
tratadas.
Las líneas celulares y procedimientos utilizados
también se describen en Aird et al., Br. J. Cancer
86:1652-1657, 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la utilización del protocolo anterior,
se sometieron a ensayo varios compuestos de la invención en la
línea celular de cáncer ovárico A2780, en una línea celular de
cáncer ovárico A2780 resistente a cisplatino (A2780^{CIS}) y en
una línea celular de cáncer ovárico A2780 resistente a adriamicina
(A2780^{AD}). Se muestran los resultados en la Tabla 1:
La Tabla 1 es un resumen de los datos de
citotoxicidad para diferentes tipos celulares
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron datos que mostraban citotoxicidad
de los análogos de los compuestos de los Ejemplos 1, 3 y 6, en los
que el ligando 1,2-diaminobenceno se encuentra
sustituido por un ligando 1,2-diaminoetano (Ejemplos
comparativos 1, 2 y 3, respectivamente) en una molécula idéntica
excluyendo lo anterior. Los resultados fueron los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 4980473 A [0002]
\bullet GB 02155265 A [0008]
\bullet WO 0130790 A [0010] [0057]
\bullet WO 0202572 A [0011] [0057]
\bulletGUO et al. Inorganica
Chimica Acta, 1998. vol. 273, 1-7
[0003]
\bulletCLARKE et al. the
anticancer, and in particular the antimetastatic, activity of
ruthenium complexes. Chem. Rev., 1999. vol. 99.
2511-2533 [0003]
\bulletMetal Compounds in Cancer
Therapy. Chapman and Hall. 1994. 65-91
[0003]
\bulletDALE et al.
Anti-Cancer Drug Design, 1992, vol. 7,
3-14 [0004]
\bulletKRÄMER et al. Chem
Eur J., 1996, vol. 2 (12). 1518-1526
[0005]
\bulletBENNETT et al.
Canadian Journal of Chemistry. 2001, vol. 79.
655-669 [0006]
\bulletORO et al. J Chem
Soc. Dalton Trans, 1990, 1463 [0007]
\bulletCHEN et al. J. Am.
Chem. Soc., 2002. vol. 124 (12). 3064 [0009]
\bulletMORRIS et al. J. Med.
Chem., 2001. vol 44. 3616-3621
[0009]
\bulletAIRD et al. British
Journal of Cancer, 2002. vol. 86.
1652-1657 [0011]
\bulletGARCIA et al. Journal
of Organometallic Chemistry. 1994. vol. 467,
119-126 [0011]
\bulletAIRD et al. Br. J.
Cancer. 2002, vol. 86. 1652-1657
[0070]
Claims (14)
1. Compuesto de rutenio (II) de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} representan independientemente H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo, CO_{2}R^{7}, CONR^{8}R^{9}, COR^{10},
SO_{3}H, SO_{2}NR^{11}R^{12}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R13, NR^{14}R^{15}, arilo o aralquilo,
encontrándose estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos en
el anillo aromático con uno o más grupos seleccionados
independientemente de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), arilo,
aralquilo, halo, hidroxilo, CO_{2}R^{7a}, CONR^{8a}R^{9a},
COR^{10a}, SO_{3}G, SO_{2}NR^{11a}R^{12a}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13a}, NR^{14a}R^{15a}, o R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que se encuentran unidos
representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o
insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o
heterocíclicos de 3 a 8 elementos, en los que cada anillo
carbocíclico o heterocíclico puede encontrarse fusionado con uno o
más otros anillos carbocíclicos o heterocíclicos, y en los que cada
uno de los anillos puede encontrarse opcionalmente sustituido con
uno o más grupos seleccionados independientemente de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), arilo,
aralquilo, halo, hidroxilo, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxi,
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
encontrándose uno o más de entre R^{1} a
R^{6} unidos covalentemente mediante un enlace
carbono-carbono, carbono-nitrógeno
o carbono-oxígeno a otro grupo de entre R^{1} y
R^{6} en otro compuesto de fórmula (I),
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a}, R^{10a}, R^{11a}, R^{12a}, R^{13a}, R^{14a},
R^{15a}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b},
R^{12b}, R^{13b}, R^{14b} y R^{15b} se seleccionan
independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o
aralquilo,
X es un ligando O-donador,
N-donador o S-donador cargado
negativamente o halo,
G y G' se seleccionan independientemente de
entre metales alcalinos, arilo, aralquilo y
alquilo(C_{1}-C_{6}),
Y-L-Y' se
seleccionan de entre ligandos de fórmulas (II) a (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o aralquilo;
n es 1, 2 ó 3, cada par de grupos R^{8d} y R^{9d} son iguales o
diferentes en el caso de que n sea 2 ó 3, y
R^{1c} a R^{9c}, R^{1d} a R^{9d} y
R^{1e} a R^{4e} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo, nitro, CO_{2}R^{7}, CONR^{8'}R^{9'}, COR^{10'},
SO_{3}H, SO_{2}NR^{11'}R^{12'}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13'}, NR^{14'}R^{15'}, arilo o
aralquilo, en las que R^{7'}, R^{8'}, R^{9'}, R^{10'},
R^{11'}, R^{12'}, R^{13'}, R^{14'} y R^{15'} se
seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o aralquilo,
y uno o más de los pares de grupos R^{1c} a R^{9c}, R^{1d} a
R^{9d} y R^{1e} a R^{4c} unidos a átomos de carbono iguales o
contiguos opcionalmente se unen covalentemente entre sí para formar
un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado,
e Y-L-Y'
opcionalmente se encuentra en la forma de un dímero en el que dos
compuestos de fórmula (II), dos compuestos de fórmula (III) o dos
compuestos de fórmula (IV) se encuentran directamente unidos
covalentemente entre sí;
m es -2, 1, 0, +1 o +2 y el compuesto comprende
un contraión en el caso de que m no sea 0; en la que "alquilo"
también puede ser cíclico, con la condición de que, en el caso de
que R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son todos H, X es cloro, Y
e Y' son ambos NH_{2} y L es 1,2-fenileno, R^{1}
no es CH_{3} en el caso de que R^{4} sea
CH(CH_{3})_{2} y R^{1} y R^{4} no son ambos
H.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se
selecciona independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y fenilo o R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que se encuentran unidos
representan indano, antraceno o un derivado hidrogenado de
antraceno, dicho fenilo, indano o antraceno o un derivado
hidrogenado del grupo antraceno encontrándose opcionalmente
sustituidos con un o más grupos seleccionados independientemente de
entre alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialdquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo,
bencilo, halo, hidroxilo, carboxilo,
CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CONH_{2}, COH,
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
alquiltio(C_{1}-C_{6}), NH_{2} o
alcoxi(C_{1}-C_{6}).
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que m es +1.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X es halo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son todos H.
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 5, en
el que R^{1c} a R^{9c}, R^{1d} a R^{9d} y R^{1e} a
R^{4e} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo,
CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6})
y alcoxi(C_{1}-C_{6}).
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y-L-Y' es un ligando de fórmula
(V):
en la que R^{1f}, R^{2f},
R^{3f} y R^{4f} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo, CO_{2}R^{7'}, CONR^{8'}R^{9'}, COR^{10'},
SO_{3}H, SO_{2}NR^{11'}R^{12'}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R13' y
NR^{14'}R^{15}'.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y-L-Y' es un ligando de fórmula
(VIA) o (VIB):
en las que R^{1g}, R^{2g},
R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g} se seleccionan
independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
hidroxilo, CO_{2}R^{7'}, CONR^{8'}R^{9'}, COR^{10'},
SO_{3}H, SO_{2}NR^{11'}R^{12'}, ariloxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
-N=N-R^{13'} y
NR^{14'}R^{15'}.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{1f}, R^{2f}, R^{3f} y R^{4f} se seleccionan
independientemente de entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) e hidroxilo.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1g}, R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g} son
todos H.
11. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 sin la condición, para la utilización
en medicina.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 sin la condición,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la
prevención del cáncer.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 10 sin la condición, conjuntamente con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
14. Procedimiento para preparar el compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6})RuX_{2}],
opcionalmente en la forma de un dímero, con
Y-L-Y', en un solvente adecuado para
la reacción, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, X, Y-L-Y' son tal como se
define en la reivindicación 1.
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|---|---|---|---|
| GB0309894 | 2003-04-30 | ||
| GB0309894 | 2003-04-30 |
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|---|---|
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