ES2308579T3 - Biomateriales portadores de ciclodextrinas con propiedades de absorcion mejoradas y de liberacion progresiva y retardada de moleculas terapeuticas. - Google Patents
Biomateriales portadores de ciclodextrinas con propiedades de absorcion mejoradas y de liberacion progresiva y retardada de moleculas terapeuticas. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de preparación de un biomaterial que lleva al menos una molécula bioactiva a partir de un biomaterial de base, caracterizado por las operaciones sucesivas siguientes, efectuadas sobre dicho biomaterial de base: a) aplicación de una mezcla sólida de: - ciclodextrina(s) y/o derivados(s) de ciclodextrina(s) y/o complejo(s) de inclusión de ciclodextrina(s) y/o de derivados de ciclodextrina(s), - al menos un ácido poli(carboxílico), - y eventualmente un catalizador; b) calentamiento a una temperatura comprendida entre 100ºC y 220ºC durante un tiempo de 1 a 60 minutos; c) lavado con agua, y d) secado, y por incorporar al menos un agente bioactivo al biomaterial por impregnación del biomaterial después de la etapa de secado en una solución concentrada de agente bioactivo.
Description
Biomateriales portadores de ciclodextrinas con
propiedades de absorción mejoradas y de liberación progresiva y
retardada de moléculas terapéuticas.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La presente invención se relaciona con
biomateriales portadores de ciclodextrinas con propiedades de
absorción mejoradas y de liberación progresiva y retardada de
moléculas terapéuticas y con su procedimiento de preparación, así
como con su utilización especialmente como prótesis o implante.
La implantación de biomateriales en un organismo
animal o humano ocasiona en una proporción no desdeñable fenómenos
de infección ligados a la introducción de gérmenes patógenos en la
intervención quirúrgica. Esto afecta a aproximadamente un 1% de los
casos en el campo de la cirugía vascular y estas complicaciones
pueden desembocar en la muerte del paciente en aproximadamente un
50% de los casos.
Es posible combatir este problema mediante un
tratamiento curativo con ayuda de un biocida (antibiótico o
antiséptico), o combatirlo de manera profiláctica, tratando el
biomaterial por inmersión en una solución de antibiótico o de
antiséptico, justo antes de su implantación. El principio activo es
entonces liberado in situ, directamente en el seno de la
zona sensible. Sin embargo, esta acción no es infalible, ya que la
naturaleza de la materia que constituye el biomaterial es tal
que:
- la cantidad de principio activo realmente
adsorbida por éste puede ser muy baja,
- el principio activo se libera inmediatamente
en el organismo (de varios minutos a varias horas) y
- su concentración disminuye rápidamente por
debajo de la concentración mínima inhibitoria (CMI).
La consecuencia es que estos sistemas tienen una
eficacia demasiado limitada en el tiempo con respecto a la duración
posible del riesgo de infección (varias semanas).
Se han propuesto diferentes tipos de
biomateriales que permiten una liberación controlada (en tiempo y/o
en cantidad) de principios activos.
En ciertos casos, se trata de biomateriales
constituidos por matrices poliméricas que llevan poros, en cuyo
interior está contenido el principio activo. La liberación del
principio activo se realiza por difusión al exterior de los poros
de la matriz.
Con este fin, el documento WO 02/41928 describe
la utilización de un biomaterial a base de polímero poroso
constituido por una red polimérica hidrófila o anfífila (red de
soporte) cuyos poros encierran un polímero gelificado que contiene
uno o más principios activos (red de relleno). Preferiblemente, la
red de soporte es una microesfera porosa formada por copolímeros
acrílicos modificados por grupos dietilaminoetilo. El ejemplo 3 de
este documento ilustra el estudio comparativo de la cinética de
liberación de la indometacina de diferentes microesferas según la
invención cargadas de indometacina. Los resultados presentados en la
tabla II de este documento muestran que, aunque haya una liberación
progresiva de la cantidad de principio activo, el retraso con
respecto a las microesferas control (que contienen el principio
activo en los poros de la red de soporte) no es significativo.
En otros casos, se trata de biomateriales
constituidos por polímeros biodegradables que liberan el/los
principio(s) activo(s) incluido(s) en la
matriz polimérica a medida que ésta se degrada y se reabsorbe en el
cuerpo. La velocidad de liberación del principio activo depende de
la velocidad de degradación de la matriz.
Así, el documento EE.UU. 6.525.145 describe un
copolímero biodegradable formado por polilactato y por un
polisacárido tal como el dextrano; previamente a su
copolimerización, al menos un principio activo se une covalentemente
al dextrano. En una variante de realización, se puede incorporar un
segundo principio activo de manera no covalente al copolímero; este
segundo principio activo puede liberarse por dos mecanismos
diferentes:
- por difusión, antes de la degradación del
copolímero;
- por liberación de la matriz polimérica a
medida que se degrada el copolímero.
Según los autores, la liberación del o de los
principios activos de este biomaterial puede ser modulada en
función de varios criterios, a saber:
- la naturaleza (hidrofílica o no) del principio
activo unido de manera covalente al dextrano;
- la hidrólisis de la molécula de dextrano, que
es función:
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
\global\parskip1.000000\baselineskip
No obstante, al no haber ningún estudio de
cinética de liberación del principio activo incluido en este
documento, es difícil apreciar la eficacia de este sistema de
liberación controlada.
La presente invención se propone paliar los
inconvenientes presentados por los diferentes tipos de biomateriales
conocidos aptos para liberar progresivamente un principio
activo.
La invención tiene por objeto biomateriales
portadores de ciclodextrinas que presentan una capacidad de
liberación mejorada, en términos de cantidad total de agentes
bioactivos liberados, en términos de liberación progresiva y en
términos de duración total de liberación del agente bioactivo. Esta
invención recurre al principio de injertación del biomaterial por
la ciclodextrina, de manera que ésta se adhiere a él de forma casi
permanente, por uniones covalentes o por interacciones físicas.
A este efecto, y según un primer aspecto, la
invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de un
biomaterial que lleva al menos una molécula bioactiva a partir de un
biomaterial de base, caracterizado por las operaciones sucesivas
siguientes efectuadas sobre dicho biomaterial de base:
a) aplicación de una mezcla sólida de:
- -
- ciclodextrina(s) y/o de derivado(s) de ciclodextrina(s) y/o de complejo(s) de inclusión de ciclodextrina(s) y/o de derivados de ciclodextrina(s),
- -
- al menos un ácido poli(carboxílico)
- -
- y eventualmente un catalizador;
b) calentamiento a una temperatura comprendida
entre 100ºC y 220ºC, durante un tiempo de 1 a 60 minutos;
c) lavado con agua; y
d) secado,
y por incorporar al menos un agente bioactivo al
biomaterial, por impregnación del biomaterial después de la etapa
de secado en una solución concentrada de agente bioactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un segundo aspecto, la invención se
relaciona con un biomaterial preparado a partir de un biomaterial
de base que presenta una estructura química que lleva una función
hidroxilo y/o una función amina, estando unida dicha estructura de
base covalentemente a al menos una molécula de ciclodextrina o a un
polímero compuesto por ciclodextrina cuya estructura lleva la
repetición de la unidad de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representando SB la estructura del
biomaterial de base constituido por un material polimérico de origen
natural o artificial y/o por un material biocerámico, siendo X o
bien un átomo de oxígeno que forma parte de un grupo éster, o bien
un grupo
NH,
x \geq 3 y 2 \leq y \leq
(x-1) y (x-y) \geq 1,
- siendo x el número de funciones ácido
carboxílico llevadas por el ácido poli(carboxílico) antes de
la reacción,
- y representa el número de funciones ácido
carboxílico del ácido poli(carboxílico) esterificadas o
amidadas en la reacción,
- (x-y) es el número de
funciones ácido carboxílico del ácido poli(carboxílico) no
esterificadas o amidadas tras la reacción,
\newpage
- representando
la cadena molecular de un ácido
poli(carboxílico) de
fórmula
donde al menos dos funciones
carboxilo (-COOH) han sufrido una esterificación o han sufrido,
respectivamente, una esterificación y una amidación, y que lleva al
menos una función carboxilo que no ha sufrido una reacción de
esterificación o de
amidación;
- representando [CD] la estructura molecular de
las ciclodextrinas seleccionadas preferiblemente entre: la
\alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina, la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; sus derivados,
que son seleccionados preferiblemente entre los derivados aminados,
metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados, carboximetilados o
carboxílicos, y sus mezclas; los complejos de inclusión de dichas
ciclodextrinas o de dichos derivados de ciclodextrina con moléculas
bioactivas,
caracterizado por el hecho de que, llevando
dicho biomaterial al menos un agente bioactivo que forma un complejo
con las moléculas de ciclodextrina y/o de derivados de
ciclodextrina, dicho agente bioactivo es una molécula
terapéutica.
Según un tercer aspecto, la invención se
relaciona con un biomaterial preparado a partir de un biomaterial
de base cuya estructura porosa está ocupada, o la superficie de la
estructura está revestida o recubierta por un polímero entrecruzado
de ciclodextrina(s) y/o de derivados de
ciclodextrina(s) y/o de complejos de inclusión de
ciclodextrina o de derivados de ciclodextrinas y cuya estructura
lleva la repetición de una unidad de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
siendo x \geq 3 y 2 \leq y
\leq (x-1) y (x-y) \geq
1,
- siendo x el número de funciones carboxilo
llevadas por el ácido poli(carboxílico) antes de la
reacción,
- representando y el número de funciones
carboxilo del ácido poli(carboxílico) esterificadas en la
reacción,
- siendo (x-y) el número de
funciones carboxilo del ácido poli(carboxílico) no
esterificadas después de la reacción
- representando
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
la cadena molecular de un ácido
poli(carboxílico) de
fórmula:
donde al menos dos funciones
carboxilo (-COOH) han sufrido una esterificación y que lleva al
menos una función carboxilo que no ha sufrido reacción de
esterificación;
- representando [CD] la estructura molecular de
las ciclodextrinas seleccionadas preferiblemente entre: la
\alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina, la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; sus derivados,
que son seleccionados preferiblemente entre los derivados aminados,
metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados, carboximetilados o
carboxílicos, y sus mezclas; los complejos de inclusión de dichas
ciclodextrinas o de dichos derivados de ciclodextrina con moléculas
bioactivas,
caracterizado por el hecho de que, llevando
dicho biomaterial al menos un agente bioactivo que forma un complejo
con las moléculas de ciclodextrina y/o de derivados de
ciclodextrina, dicho agente bioactivo es una molécula
terapéutica.
Según un cuarto aspecto, la invención se
relaciona con la utilización de un biomaterial tal como se ha
definido anteriormente a modo de implante, prótesis o dispositivo
para la liberación controlada de al menos una molécula
terapéutica.
La invención va a ser descrita ahora con
detalle.
La presente invención se relaciona con un nuevo
tipo de biomateriales portadores de ciclodextrinas acomplejadas con
al menos un agente bioactivo, que presentan una capacidad de
liberación mejorada, en términos de cantidad total de agente
bioactivo liberado, en términos de liberación progresiva y en
términos de duración total de la liberación del agente
bioactivo.
Esta nueva funcionalidad tiene como fin reducir
sensiblemente los riesgos de infecciones postoperatorias ligadas a
la colonización de la herida o del injerto por bacterias patógenas
durante un período crítico que puede extenderse hasta 6 a 8
semanas.
Estas condiciones justifican, por consiguiente,
la concepción de un biomaterial capaz de absorber una cantidad
suficiente de agente bioactivo y que pueda luego liberarse
progresivamente durante la totalidad de este período.
La invención recurre al principio de injertación
del biomaterial de base por la ciclodextrina (CD), de forma que
ésta se adhiere a él casi permanentemente por uniones covalentes o
por interacciones físicas. En este caso, la ciclodextrina forma
parte integrante del biomaterial de base.
En un modo de realización, se incorpora al menos
un agente bioactivo en un segundo tiempo al biomaterial de base
injertado por impregnación en una solución concentrada de agente
bioactivo, operación durante la cual se va a incluir en el interior
de las cavidades de la ciclodextrina presente sobre el
biomaterial.
En otro modo de realización, el complejo de
inclusión ciclodextrina - agente bioactivo se forma en un primer
tiempo y luego éste se injerta sobre el biomaterial de base en un
segundo tiempo.
Por "biomaterial", se entiende cualquier
material no vivo, de origen natural o artificial, tolerado por el
organismo humano o animal, que tiene un período de contacto con el
organismo superior a varias semanas, utilizado en la elaboración de
un dispositivo médico destinado a contactar con tejidos biológicos
(piel, diente, hueso, sangre, ...) y que pretende reemplazar, o
tratar, un tejido, un órgano o una función.
El biomaterial de base es un biomaterial que no
lleva moléculas bioactivas.
La fijación de las moléculas de
ciclodextrina(s) sobre el biomaterial de base es
principalmente realizada según dos mecanismos, que dependen cada
uno de la naturaleza química de este biomaterial.
En el caso del tratamiento de biomateriales de
base que presentan una estructura química que lleva una función
hidroxilo y/o amina, el procedimiento de la invención permite, en un
primer tiempo, formar un anhídrido del ácido
poli(carboxílico) que reacciona con el biomaterial formando
una unión covalente de tipo amida o éster entre el biomaterial
tratado y el ácido poli(carboxílico). Luego, en el caso de la
figura más simple, se forma un segundo anhídrido del ácido
poli(carboxílico) ya unido al biomaterial y éste reacciona
con una molécula de ciclodextrina o de derivado de ciclodextrina,
creando una unión éster con la molécula de ciclodextrina o de
derivado de ciclodextrina.
Por otra parte, ciertos biomateriales
poliméricos sintéticos o minerales no poseen grupos funcionales
aptos para reaccionar según el mecanismo antes propuesto. En este
caso, la fijación de ciclodextrina(s) y/o de derivados de
ciclodextrina(s) se realiza por formación de un polímero
entrecruzado obtenido por reacción exclusiva entre las moléculas de
ciclodextrina(s) y/o de derivado de ciclodextrina(s) y
al menos un ácido poli(carboxílico). El polímero
entrecruzado así formado forma una película o depósito en la
superficie del biomaterial de base o queda confinado en el interior
de su estructura porosa y permanece allí fijado permanentemente,
según la estructura del biomaterial tratado.
Cuando el polímero:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se forma a partir de una molécula
de ciclodextrina fijada a la estructura del biomaterial de base por
unión covalente, presenta al menos una unión covalente con el
biomaterial de
base.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el copolímero:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se forma a partir de moléculas de
ácido poli(carboxílico) y de ciclodextrina y/o de
derivado(s) de ciclodextrina(s) no unidas a la
estructura de base del biomaterial, puede, no obstante, si está
entrecruzado, es decir, que forma una red tridimensional que se
entremezcla con la estructura del biomaterial de base o la reviste,
fijarse, físicamente, de manera permanente al biomaterial
considerado.
El mecanismo de base que pone en juego una
molécula de ácido poli(carboxílico) y una molécula de
ciclodextrina o de derivado de ciclodextrina ha sido descrito por
el solicitante en las patentes anteriores EP 1.165.621 B1 y EP
1.157.156 B1.
En el caso de un biomaterial polimérico de base
que lleva una función amina o hidroxilo, como por ejemplo el
quitosano, la queratina o la celulosa y sus derivados, los dos
mecanismos de fijación, a saber, la fijación por una unión
covalente y la formación de una película, de un revestimiento
polimérico entrecruzado sobre el biomaterial coexistente.
Según un modo de realización preferido, la
aplicación de la mezcla sólida es obtenida por impregnación del
material con una solución acuosa:
- de ciclodextrina(s) y/o de
derivado(s) de ciclodextrina(s) o de complejos de
ciclodextrinas, o de complejos de inclusión de ciclodextrina -
agente bioactivo,
- de al menos un ácido
poli(carboxílico),
- y eventualmente de un catalizador,
y secado después del biomaterial de
base
impregnado.
Esta impregnación y este secado permiten
depositar uniformemente los reactivos en la superficie del
biomaterial de base o en el interior de sus poros, lo que facilita
ulteriormente a la vez la reacción de fijación de la ciclodextrina
y la obtención de un depósito o revestimiento uniforme de polímero
en superficie o en los poros del biomaterial de base.
Según una variante preferida, el biomaterial de
base es secado a una temperatura comprendida entre 40ºC y 90ºC,
preferiblemente, antes de la operación de calentamiento propiamente
dicha, realizada a una temperatura comprendida entre 100ºC y 220ºC
durante un tiempo que varía de 1 a 60 minutos.
El calentamiento propiamente dicho está
destinado a la fijación permanente de las moléculas de
ciclodextrina(s) sobre el biomaterial de base por reacción
entre el ácido poli(carboxílico) y el biomaterial de base,
según al menos uno de los mecanismos siguientes:
- injertación química por unión covalente entre
la estructura del biomaterial de base y la molécula de ciclodextrina
o de derivado de ciclodextrina eventualmente acomplejada con al
menos una molécula bioactiva, incluso de polímero de
ciclodextrina(s) y de ácido(s)
poli(carboxílico)(s);
- reacción entre el ácido
poli(carboxílico) y la ciclodextrina y/o el derivado de
ciclodextrina(s) o de sus complejos de inclusión con
moléculas bioactivas para formar un copolímero entrecruzado
(injertación física por revestimiento).
Preferiblemente, el ácido policarboxílico es
seleccionado entre los ácidos poli(carboxílicos) acíclicos
saturados e insaturados, cíclicos saturados e insaturados
aromáticos, los ácidos hidroxipoli(carboxílicos),
preferiblemente el ácido cítrico, el ácido poliacrílico, el ácido
poli(metacrílico), el ácido
1,2,3,4-butanotetra-carboxílico, el
ácido maleico, el ácido citracónico, el ácido itacónico, el ácido
1,2,3-propanotricarboxílico, el ácido
trans-aconítico, el ácido
todo-cis-1,2,3,4-ciclo-pentanotetracarboxílico,
el ácido melítico, el ácido oxidisuccínico y el ácido
tiodisuccínico.
Se podrán utilizar también los anhídridos
derivados de los ácidos antes citados.
Preferiblemente, la mezcla contiene un
catalizador seleccionado entre los dihidrógeno fosfatos, los
hidrógeno fosfatos, los fosfatos, los hipofosfitos y los fosfitos
de metales alcalinos, las sales de metales alcalinos de los ácidos
polifosfóricos, los carbonatos, los bicarbonatos, los acetatos, los
boratos, los hidróxidos de metales alcalinos, las aminas alifáticas
y el amoníaco, y preferiblemente entre el hidrógeno fosfato de
sodio, el dihidrógeno fosfato de sodio y el hipofosfito de
sodio.
Preferiblemente, la ciclodextrina es
seleccionada entre: la \alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina, la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; los derivados
de ciclodextrina, seleccionados entre los derivados aminados,
metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados, carboximetilados o
carboxílicos de la \alpha-ciclodextrina, de la
\beta-ciclodextrina y de la
\gamma-ciclodextrina, y sus mezclas; y los
complejos de inclusión de dichas ciclodextrinas o de dichos
derivados de ciclodextrina con moléculas bioactivas.
Según un segundo aspecto, la invención se
relaciona con un biomaterial preparado preferiblemente mediante el
procedimiento según la invención a partir de un biomaterial de base
que presenta una estructura química que lleva una función hidroxilo
y/o una función amina, estando unida dicha estructura de base
covalentemente a al menos una molécula de ciclodextrina o a un
polímero compuesto por ciclodextrina cuya estructura lleva la
repetición de la unidad de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
representando SB la estructura del
biomaterial de base constituido por un material polimérico de origen
natural o artificial y/o por un material biocerámico o por un
poliol, siendo X un átomo de oxígeno o un grupo
NH,
x \geq 3, y 2 \leq y \leq
(x-1) y (x-y) \geq 1,
- siendo x el número de funciones carboxilo
llevadas por el ácido poli(carboxílico) antes de la
reacción,
- y representa el número de funciones carboxilo
del ácido poli(carboxílico) esterificadas o amidadas en la
reacción,
- (x-y) es el número de
funciones carboxilo del ácido poli(carboxílico) no
esterificadas o amidadas tras la reacción,
- representando
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
la cadena molecular de un ácido
poli(carboxílico) de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde al menos dos funciones
carboxilo (-COOH) han sufrido una esterificación o han sufrido
respectivamente una esterificación y una amidación, y que lleva al
menos una función carboxilo que no ha sufrido reacción de
esterificación o de
amidación;
- representando [CD] la estructura molecular de
las ciclodextrinas seleccionadas preferiblemente entre: la
\alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina, la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; sus derivados,
que son seleccionados preferiblemente entre los derivados aminados,
metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados, carboximetilados o
carboxílicos y sus mezclas; los complejos de inclusión de dichas
ciclodextrinas o de dichos derivados de ciclodextrina con moléculas
bioactivas,
caracterizado por el hecho de que, llevando
dicho biomaterial al menos un agente bioactivo que forma un complejo
con las moléculas de ciclodextrina y/o de derivados de
ciclodextrina, dicho agente bioactivo es una molécula
terapéutica.
Por "molécula terapéutica", se entiende
cualquier molécula destinada a la profilaxis y/o al tratamiento de
las enfermedades en el hombre o en los animales.
Según un tercer aspecto, la invención se
relaciona con biomaterial preparado preferiblemente mediante el
procedimiento según la invención a partir de un biomaterial de base
cuya estructura porosa está ocupada, o la superficie de la
estructura está revestida o recubierta, por un polímero entrecruzado
de ciclodextrina(s) y/o de derivados de
ciclodextrina(s) y/o de complejos de inclusión de
ciclodextrina o de derivados de ciclodextrinas y cuya estructura
lleva la repetición de una unidad de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo x \geq 3, y 2 \leq y
\leq (x-1) y (x-y) \geq
1,
- siendo x el número de funciones carboxilo
llevadas por el ácido poli(carboxílico) antes de la
reacción,
- representando y el número de funciones
carboxilo del ácido poli(carboxílico) esterificadas en la
reacción,
- siendo (x-y) el número de
funciones carboxilo del ácido poli(carboxílico) no
esterificadas después de la reacción;
- representando
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
la cadena molecular de un ácido
poli(carboxílico) de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde al menos dos funciones
carboxilo (-COOH) han sufrido una esterificación, y que lleva al
menos una función carboxilo que no ha sufrido reacción de
esterificación;
- representando [CD] la estructura molecular de
las ciclodextrinas seleccionadas preferiblemente entre: la
\alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina, la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; sus derivados,
que son preferiblemente seleccionados entre los derivados aminados,
metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados, carboximetilados o
carboxílicos y sus mezclas; los complejos de inclusión de dichas
ciclodextrinas o de dichos derivados de ciclodextrina con moléculas
bioactivas,
caracterizado por el hecho de que, llevando
dicho biomaterial al menos un agente bioactivo que forma un complejo
con las moléculas de ciclodextrina y/o de derivados de
ciclodextrina, dicho agente bioactivo es una molécula
terapéutica.
Así, la presente invención se relaciona con los
biomateriales preparados a partir de biomateriales de base sobre
los cuales únicamente se fijan moléculas de ciclodextrina(s)
y/o de derivados de ciclodextrina(s) por unión covalente,
con los biomateriales preparados a partir de biomateriales de base
sobre los cuales se fijan moléculas de
ciclodextrina(s)
y/o de derivados de ciclodextrina(s) a la vez por unión covalente y por ocupación de la estructura porosa, o por revestimiento o recubrimiento de la superficie de la estructura del biomaterial de base por un polímero entrecruzado de ciclodextrina(s), y con los biomateriales preparados a partir de biomateriales de base sobre los cuales se fija la ciclodextrina únicamente por ocupación de la estructura porosa, o por revestimiento o recubrimiento de la superficie de la estructura del biomaterial de base por un polímero entrecruzado de ciclodextrina(s).
y/o de derivados de ciclodextrina(s) a la vez por unión covalente y por ocupación de la estructura porosa, o por revestimiento o recubrimiento de la superficie de la estructura del biomaterial de base por un polímero entrecruzado de ciclodextrina(s), y con los biomateriales preparados a partir de biomateriales de base sobre los cuales se fija la ciclodextrina únicamente por ocupación de la estructura porosa, o por revestimiento o recubrimiento de la superficie de la estructura del biomaterial de base por un polímero entrecruzado de ciclodextrina(s).
El biomaterial puede ser funcionalizado con un
agente bioactivo según la invención por diferentes mecanismos.
En una variante de realización, el biomaterial
de base es injertado con las moléculas de ciclodextrina(s)
y/o de derivados de ciclodextrina(s) según uno u otro de los
modos de realización antes descritos y se impregna luego en una
solución concentrada del agente bioactivo. Esta operación tiene como
fin poner en presencia la ciclodextrina injertada y el agente
bioactivo, y de ello resulta la formación del complejo de inclusión
de tipo hospedador-invitado. Se obtiene así
un biomaterial cargado de principio activo, que se liberará después
de manera ralentizada una vez éste esté implantado en el
organismo.
En otro modo de realización, el biomaterial de
base es injertado con el complejo de inclusión ciclodextrina -
agente bioactivo o derivado de ciclodextrina - agente bioactivo, que
habrá sido previamente preparado según las técnicas de este campo.
Así, en el procedimiento de fabricación, basta con reemplazar la
ciclodextrina por el complejo de ciclodextrina - agente
bioactivo.
La presente invención permite extraer parte de
las cualidades de acomplejación de la ciclodextrina injertando esta
última sobre el biomaterial de base, estableciendo una unión química
covalente, o por depósito de un polímero de ciclodextrina que se
adheriría al biomaterial por interacciones físicas.
La injertación química o física de la
ciclodextrina sobre el biomaterial de base presentaría la ventaja de
que ésta permanezca presente sobre este último y de no desprenderse
de él por disolución inmediata en el medio fisiológico en el cual
sería implantado el biomaterial.
Los biomateriales que forman el objeto de la
invención presentan la capacidad de absorber más y de liberar de
forma prolongada substancias bioactivas tales como anticoagulantes,
antitrombogénicos, agentes antimitóticos, agentes
antiproliferativos, antiadherentes y antimigratorios, promotores de
adhesión celular, factores de crecimiento, moléculas
antiparasitarias, antiinflamatorios, angiogénicos, inhibidores de la
angiogénesis, vitaminas, hormonas, proteínas, antifúngicos,
moléculas antimicrobianas, antisépticos o antibióticos.
El efecto de mayor capacidad de absorción de las
moléculas bioactivas procede del hecho de que las ciclodextrinas
injertadas son sitios de acomplejación que acomplejan activamente
estas moléculas bioactivas, contrariamente a las superficies no
injertadas, que no presentan más que interacciones no específicas
con los substratos (uniones de hidrógeno iónicas y de Van der
Waals).
El efecto de liberación retardada procede de la
acción de la ciclodextrina, que tiene la propiedad de formar
complejos de inclusión de tipo
hospedador-invitado con las moléculas antes
citadas, y de liberar el invitado de forma ralentizada y
progresiva.
Además, es sabido que un mismo agente
terapéutico presenta constantes de equilibrio de acomplejación
diferentes, en función de la naturaleza de las ciclodextrinas
utilizadas (alfa, beta, gamma, hidroxipropil-alfa,
etc.); por ello, cada tipo de ciclodextrina fijado sobre el
biomaterial de base va a liberar el agente terapéutico según una
cinética propia, más o menos rápida. Por consiguiente, será posible
modular la cinética de liberación de un agente bioactivo utilizando
una mezcla de varias ciclodextrinas en la injertación sobre el
biomaterial de base y ajustando la proporción de cada ciclodextrina
en esta mezcla.
Además, teniendo en cuanta la presencia de las
funciones carboxílicas (o carboxilatos, según el pH del medio)
sobre un biomaterial según la invención, éstas pueden ser utilizadas
como intercambiadores de iones. Se puede así substituir el ion
H^{+} de una función carboxílica (o Na^{+} de un carboxilato)
por otro catión, seleccionado por ejemplo entre el grupo
consistente en iones de plata, iones amonio cuaternario y el
clorhidrato de clorhexidina, todos conocidos por sus propiedades
biocidas.
La impregnación del biomaterial según la
invención de una solución de un compuesto biocida catiónico
(realizada tras la etapa de secado) permite conferir a dicho
biomaterial propiedades biocidas, fijando el biomaterial el agente
biocida por un mecanismo de intercambio iónico. El biomaterial así
tratado presentará propiedades suplementarias, distintas o no de
las ya conferidas por el agente terapéutico acomplejado por las
ciclodextrinas. El experto en la técnica podrá decidir, en función
del agente terapéutico que se ha de liberar o del agente biocida
que se ha de fijar, utilizar una u otra de estas funciones, o bien
utilizarlas al mismo tiempo. Este último aso de la figura
corresponde, por ejemplo, al clorhidrato de clorhexidina, compuesto
que es a la vez aromático (y por lo tanto apto para ser incluido en
las ciclodextrinas) y catiónico (y por lo tanto apto para ser
fijado sobre los grupos carboxilo). En este caso, se liberará el
mismo agente bioactivo in vivo según dos mecanismos
diferentes.
Según un cuarto aspecto, la invención se
relaciona con la utilización de un biomaterial tal como se ha
definido anteriormente como implante, prótesis o dispositivo para
la liberación controlada de al menos una molécula terapéutica.
La presente invención se relaciona con la
utilización de los biomateriales portadores de ciclodextrina
acomplejada con al menos un agente bioactivo a modo de prótesis y
endoprótesis vasculares (stents cubiertos), de placas de contención
de hernias, de membranas de regeneración tisular guiada o de
regeneración ósea guiada o de dispositivos de liberación
intrasucculares, de tubos y catéteres de diálisis, de perfusión, de
transfusión o de nutrición artificial, de implantes transcutáneos,
de entramados y redes para ingeniería tisular, de substitutos óseos
micro- y macroporosos, de hilos de sutura y de apósitos para uso
médico o veterinario.
La estructura del biomaterial de base según la
invención puede estar constituida por materia polimérica, tal como
el politereftalato de etilenglicol (PET), el ácido poliláctico
(PLA), el ácido poliglicólico (PGA) y sus copolímeros
(PLA-GA), el fluoruro de polivinilideno (PVDF), el
politetrafluoroetileno (PTFE), la celulosa, la celulosa oxidada, la
celulosa regenerada, el polietilenglicol (PEG), la
poliamida-6, la poliamida-6,6, el
polipropileno, el polietileno, los polisacáridos tales como la
pectina, los carragenanos, los alginatos y los dextranos, la
queratina, el quitosano, el colágeno o la gelatina o por la
combinación de estos polímeros.
En otros modos de realización, la estructura del
biomaterial de base según la invención está constituida por
compuestos minerales tales como las biocerámicas: los fosfatos de
calcio, los hidroxiapatitos, la alúmina, la zircona, los vidrios,
los vidrios ionoméricos...
En otros modos de realización, la estructura del
biomaterial de base según la invención está constituida por
compuestos que combinan compuestos minerales y materias poliméricas
tales como las descritas anteriormente.
La invención tiene también por objeto
dispositivos para la liberación controlada de al menos una molécula
terapéutica que contiene al menos un biomaterial tal como se ha
descrito anteriormente.
La invención se relaciona también con
composiciones que contienen al menos un biomaterial tal como se ha
definido anteriormente.
La presente invención será mejor comprendida
tras la lectura de los ejemplos siguientes, que se dan de forma no
limitativa, con vistas a ilustrar mejor las características de los
biomateriales que forman el objeto de la presente invención.
Ejemplo
1
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía \beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (80
g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L). La razón de carga era del
70%. Se secó entonces la muestra durante 7 minutos a 90ºC, se trató
después durante 30 minutos a 140ºC, se lavó mediante soxhlet con
agua y se secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del
2,4%.
Ejemplo
2
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía \beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (80
g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L). La razón de carga era del
70%. Se secó entonces la muestra durante 7 minutos a 90ºC, se trató
después durante 30 minutos a 150ºC, se lavó mediante soxhlet con
agua y se secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del
7,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía \beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (80
g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L). La razón de carga era del
70%. Se secó entonces la muestra durante 7 minutos a 90ºC, se trató
después durante 30 minutos a 160ºC, se lavó mediante soxhlet con
agua y se secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del
9,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía \beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (80
g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L). La razón de carga era del
70%. Se secó entonces la muestra durante 7 minutos a 90ºC, se trató
después durante 30 minutos a 170ºC, se lavó mediante soxhlet con
agua y se secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del
9,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía \beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (80
g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L). La razón de carga era del
70%. Se secó entonces la muestra durante 7 minutos a 90ºC, se trató
después durante 5 minutos a 170ºC, se lavó mediante soxhlet con
agua y se secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del
8,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía \beta-CD (100 g/L), ácido
1,2,3,4-butano-tetracarboxílico (80
g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L). La razón de carga era del
70%. Se secó entonces la muestra durante 7 minutos a 90ºC, se trató
después durante 6 minutos a 175ºC, se lavó mediante soxhlet con
agua y se secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del
25%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(100 g/L), ácido cítrico (80 g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L).
La razón de carga era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 7
minutos a 90ºC, se trató después durante 10 minutos a 140ºC, se
lavó mediante soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado
a la injertación fue del 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(100 g/L), ácido cítrico (80 g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L).
La razón de carga era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 7
minutos a 104ºC, se trató después durante 10 minutos a 150ºC, se
lavó mediante soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado
a la injertación fue del
11,1%.
11,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía
hidroxipropil-gamma-ciclodextrina
(100 g/L), ácido cítrico (80 g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L).
La razón de carga era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 7
minutos a 90ºC, se trató después durante 10 minutos a 160ºC, se
lavó mediante soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado
a la injertación fue del
10%.
10%.
\newpage
Ejemplo
10
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía
hidroxipropil-gamma-ciclodextrina
(100 g/L), ácido cítrico (80 g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L).
La razón de carga era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 7
minutos a 90ºC, se trató después durante 5 minutos a 150ºC, se lavó
mediante soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado a la
injertación fue del 6,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía
hidroxipropil-gamma-ciclodextrina
(100 g/L), ácido cítrico (80 g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L).
La razón de carga era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 7
minutos a 90ºC, se trató después durante 10 minutos a 150ºC, se
lavó mediante soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado
a la injertación fue del 8,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se impregnó una muestra de prótesis vascular de
PET tejido con ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que
contenía
hidroxipropil-gamma-ciclodextrina
(100 g/L), ácido cítrico (80 g/L) e hipofosfito de sodio (10 g/L).
La razón de carga era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 7
minutos a 90ºC, se trató después durante 15 minutos a 150ºC, se
lavó mediante soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado
a la injertación fue del 11%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se impregnó una membrana microporosa de PVDF con
ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que contenía
\beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (100 g/L) e
hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga era del 60%. Se
secó entonces la muestra durante 3 minutos a 90ºC, se trató después
durante 10 minutos a 140ºC, se lavó mediante soxhlet con agua y se
secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del 2,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se impregnó una membrana microporosa de PVDF con
ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que contenía
\beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (100 g/L) e
hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga era del 86%. Se
secó entonces la muestra durante 3 minutos a 90ºC, se trató después
durante 10 minutos a 150ºC, se lavó mediante soxhlet con agua y se
secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del 10,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se impregnó una membrana microporosa de PVDF con
ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que contenía
\beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (100 g/L) e
hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga era del 78%. Se
secó entonces la muestra durante 3 minutos a 90ºC, se trató después
durante 10 minutos a 170ºC, se lavó mediante soxhlet con agua y se
secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del 15,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se impregnó una membrana microporosa de PVDF con
ayuda de un pañuelo de una solución acuosa que contenía
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(100 g/L), ácido cítrico (100 g/L) e hipofosfito de sodio (30 g/L).
La razón de carga era del 85%. Se secó entonces la muestra durante
3 minutos a 90ºC, se trató después durante 10 minutos a 170ºC, se
lavó mediante soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado
a la injertación fue del 15,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se impregnó una membrana microporosa de celulosa
regenerada con ayuda de un pañuelo de una solución que contenía
\beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (100 g/L) e
hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga era del 163%. Se
secó entonces la muestra durante 3 minutos a 90ºC, se trató después
durante 10 minutos a 170ºC, se lavó mediante soxhlet con agua y se
secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del 3,95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se impregnó una membrana microporosa de celulosa
regenerada con ayuda de un pañuelo de una solución que contenía
\beta-CD (100 g/L), ácido cítrico (100 g/L) e
hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga era del 187%. Se
secó entonces la muestra durante 3 minutos a 90ºC, se trató después
durante 10 minutos a 150ºC, se lavó mediante soxhlet con agua y se
secó. El aumento de peso ligado a la injertación fue del 14,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se impregnó una muestra de tejido de
poliamida-6 con ayuda de un pañuelo de una solución
acuosa que contenía \beta-CD (100 g/L), ácido
cítrico (100 g/L) e hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga
era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 3 minutos a 104ºC,
se trató después durante 3 minutos a 170ºC, se lavó mediante
soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado a la
injertación fue del 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se impregnó una muestra de tejido de
poliamida-6 con ayuda de un pañuelo de una solución
acuosa que contenía \beta-CD (100 g/L), ácido
cítrico (100 g/L) e hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga
era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 3 minutos a 104ºC,
se trató después durante 5 minutos a 170ºC, se lavó mediante
soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado a la
injertación fue del 10%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se impregnó una muestra de tejido de
poliamida-6 con ayuda de un pañuelo de una solución
acuosa que contenía \beta-CD (100 g/L), ácido
cítrico (100 g/L) e hipofosfito de sodio (30 g/L). La razón de carga
era del 70%. Se secó entonces la muestra durante 3 minutos a 104ºC,
se trató después durante 12 minutos a 170ºC, se lavó mediante
soxhlet con agua y se secó. El aumento de peso ligado a la
injertación fue del 12,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Este ejemplo ilustra las capacidades de mayor
absorción y de liberación retardada de una membrana de PVDF
funcionalizada mediante \beta-CD frente a la
clorhexidina, antiséptico seleccionado como principio activo. Se
sumergieron una membrana virgen y una segunda funcionalizada
mediante \beta-CD en un primer tiempo en una
solución de clorhexidina (0,04 g/L). En un segundo tiempo, se
aclararon las membranas cargadas de clorhexidina con agua y se
sumergieron luego en un medio fisiológico mantenido a 37ºC con
agitación. Se midió entonces la evolución de la concentración de
clorhexidina liberada al medio por espectrofotometría
UV-visible a 255 nm.
La figura 1 adjunta representa la evolución de
la cantidad de clorhexidina liberada al medio por las dos membranas
durante un tiempo de 130 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Este ejemplo ilustra las capacidades de mayor
absorción y de liberación retardada de una prótesis vascular de PET
tejido funcionalizada mediante \beta-CD frente a
la Vancomicina, antibiótico seleccionado como principio activo. Se
sumergieron una prótesis virgen y una segunda funcionalizada
mediante \beta-CD con una razón de injertación
del 10% en un primer tiempo en una solución de Vancomicina (5 g/L).
En un segundo tiempo, se aclararon las membranas cargadas de
Vancomicina con agua y se sumergieron luego en un medio fisiológico
mantenido a 37ºC con agitación. Se midió entonces la evolución de
la concentración de vancomicina en el medio por espectrofotometría
UV-visible a 280 nm.
La figura 2 adjunta representa la evolución de
la concentración de Vancomicina (en mg/L) liberada al medio por las
dos prótesis durante un tiempo de 86 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Este ejemplo ilustra la posibilidad de modular
la cinética de liberación de un agente bioactivo utilizando una
mezcla de varias ciclodextrinas cuando se realiza la injertación
sobre el biomaterial de base y ajustando la proporción de cada
ciclodextrina en esta mezcla. La figura 3 adjunta representa el
estudio de liberación de la clorhexidina por membranas microporosas
de PVDF funcionalizadas por tres ciclodextrinas diferentes:
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina
y \gamma-ciclodextrina. Los resultados obtenidos
muestran que la clorhexidina se libera en los primeros diez días
cuando la membrana está injertada con
\gamma-ciclodextrina; este retraso es de más de
60 días para la \beta-ciclodextrina. Por el
contrario, la
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina
es ineficaz, ya que presenta el mismo resultado que la membrana
virgen, que libera todo inmediatamente, sirviendo como control.
Claims (19)
1. Procedimiento de preparación de un
biomaterial que lleva al menos una molécula bioactiva a partir de un
biomaterial de base, caracterizado por las operaciones
sucesivas siguientes, efectuadas sobre dicho biomaterial de
base:
a) aplicación de una mezcla sólida de:
- -
- ciclodextrina(s) y/o derivados(s) de ciclodextrina(s) y/o complejo(s) de inclusión de ciclodextrina(s) y/o de derivados de ciclodextrina(s),
- -
- al menos un ácido poli(carboxílico),
- -
- y eventualmente un catalizador;
b) calentamiento a una temperatura comprendida
entre 100ºC y 220ºC durante un tiempo de 1 a 60 minutos;
c) lavado con agua, y
d) secado,
y por incorporar al menos un agente
bioactivo al biomaterial por impregnación del biomaterial después de
la etapa de secado en una solución concentrada de agente
bioactivo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por obtener la aplicación de la mezcla sólida
por impregnación del biomaterial de base con una solución
acuosa:
- de ciclodextrina(s) y/o de
derivado(s) de ciclodextrina(s) o de complejos de
ciclodextrinas, o de complejos de inclusión ciclodextrina - agente
bioactivo,
- de al menos un ácido
poli(carboxílico),
- y eventualmente de un catalizador,
y por secado del biomaterial de
base
impregnado.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por secar el
biomaterial de base a una temperatura comprendida entre 40ºC y
90ºC, preferiblemente antes de la operación de calentamiento
propiamente dicho realizada a una temperatura comprendida entre
100ºC y 220ºC.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por comportar además
una etapa de impregnación del biomaterial después de la etapa de
secado en una solución de agente biocida catiónico.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por estar constituido
el biomaterial de base por materia polimérica, tal como el
politereftalato de etilenglicol (PET), el ácido poliláctico, el
ácido poliglicólico y sus copolímeros, el fluoruro de polivinilideno
(PVDF), el politetrafluoroetileno (PTFE), la celulosa, la celulosa
oxidada, la celulosa regenerada, el polietilenglicol (PEG), la
poliamida-6, la poliamida-6,6, el
polipropileno, el polietileno, la queratina, el quitosano, el
colágeno o la gelatina, o por la combinación de estos
polímeros.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por estar constituido
el biomaterial de base por compuestos minerales tales como las
biocéramicas: fosfatos de calcio, hidroxiapatitos, alúmina,
zircona, vidrios o vidrios ionoméricos, o por un material compuesto
a base de compuesto mineral y de materia polimérica.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar
el ácido poli(carboxílico) entre los ácidos
poli(carboxílicos) acíclicos saturados e insaturados y
cíclicos saturados e insaturados aromáticos, los ácidos
hidroxipoli(carboxílicos), preferiblemente el ácido cítrico,
el ácido poliacrílico, el ácido poli(metacrílico), el ácido
1,2,3,4-butanotetracarboxílico, el ácido maleico, el
ácido citracónico, el ácido itacónico, el ácido
1,2,3-propanotricarboxílico, el ácido
trans-aconítico, el ácido
todo-cis-1,2,3,4-ciclopentanotetracarboxílico,
el ácido melítico, el ácido oxidisuccínico o el ácido
tiodisuccínico, o entre los anhídridos derivados de los ácidos
antes citados.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar
el catalizador entre los dihidrógeno fosfatos, los hidrógeno
fosfatos, los fosfatos, los hipofosfitos y los fosfitos de metales
alcalinos, las sales de metales alcalinos de los ácidos
polifosfóricos, los carbonatos, los bicarbonatos, los acetatos, los
boratos, los hidróxidos de metales alcalinos, las aminas alifáticas
y el amoníaco, y preferiblemente entre el hidrógeno fosfato de
sodio, el dihidrógeno fosfato de sodio y el hipofosfito de
sodio.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar
la ciclodextrina entre: la \alpha-ciclodextrina,
la \beta-ciclodextrina la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; sus
derivados, que son preferiblemente seleccionados entre los derivados
aminados, metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados,
carboximetilados o carboxílicos de estas ciclodextrinas, y sus
mezclas.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar
dicho agente bioactivo entre los anticoagulantes, los
antitrombogénicos, los agentes antimitóticos, los agentes
antiproliferativos, antiadherentes y antimigratorios, los promotores
de la adhesión celular, los factores de crecimiento, las moléculas
antiparasitarias, los antiinflamatorios, los angiogénicos, los
inhibidores de la angiogénesis, las vitaminas, las hormonas, las
proteínas, los antifúngicos, las moléculas antimicrobianas, los
antisépticos o los antibióticos.
11. Biomaterial preparado preferiblemente según
el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a
partir de un biomaterial de base que presenta una estructura química
que lleva una función hidroxilo y/o una función amina, estando
unida dicha estructura de forma covalente a al menos una molécula de
ciclodextrina o a un polímero compuesto de ciclodextrina cuya
estructura lleva la repetición de la unidad de fórmula general:
representando SB la estructura del
biomaterial de base constituido por un material polimérico de origen
natural o artificial y/o por un material biocerámico, siendo X o
bien un átomo de oxígeno, o bien un grupo
NH,
x \geq3 y 2 \leq y \leq
(x-1) y (x-y) \geq 1,
- siendo x el número de funciones carboxilo
llevadas por el ácido poli(carboxílico) antes de la
reacción,
- y representa el número de funciones carboxilo
del ácido poli(carboxílico) esterificadas o amidadas en la
reacción,
- (x-y) es el número de
funciones carboxilo del ácido poli(carboxílico) no
esterificadas o amidadas tras la reacción,
- representando
la cadena molecular de un ácido
poli(carboxílico) de
fórmula
donde al menos dos funciones
carboxilo (-COOH) han sufrido una esterificación o han sufrido,
respectivamente, una esterificación y una amidación, y que lleva al
menos una función carboxilo que no ha sufrido una reacción de
esterificación o de
amidación;
- representando [CD] la estructura molecular de
las ciclodextrinas seleccionadas preferiblemente entre: la
\alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina, la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; sus derivados,
que son seleccionados preferiblemente entre los derivados aminados,
metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados, carboximetilados o
carboxílicos, y sus mezclas;
caracterizado por el hecho de que,
llevando dicho biomaterial al menos un agente bioactivo que forma un
complejo con las moléculas de ciclodextrina y/o de derivados de
ciclodextrina, dicho agente bioactivo es una molécula
terapéutica.
12. Biomaterial preparado preferiblemente según
el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a
partir de un biomaterial de base cuya estructura porosa está
ocupada, o la superficie de la estructura está revestida o
recubierta, por un polímero entrecruzado de ciclodextrina(s)
y/o de derivados de ciclodextrina(s) y/o de complejos de
inclusión de ciclodextrina o de derivados de ciclodextrinas y cuya
estructura lleva la repetición de una unidad de fórmula
general:
siendo x \geq 3 y 2 \leq y
\leq (x-1) y (x-y) \geq
1,
- siendo x el número de funciones carboxilo
llevadas por el ácido poli(carboxílico) antes de la
reacción,
- representando y el número de funciones
carboxilo del ácido poli(carboxílico) esterificadas en la
reacción,
- siendo (x-y) el número de
funciones carboxilo del ácido poli(carboxílico) no
esterificadas después de la reacción
- representando
\vskip1.000000\baselineskip
la cadena molecular de un ácido
poli(carboxílico) de
fórmula:
donde al menos dos funciones
carboxilo (-COOH) han sufrido una esterificación y que lleva al
menos una función carboxilo que no ha sufrido reacción de
esterificación;
- representando [CD] la estructura molecular de
las ciclodextrinas seleccionadas preferiblemente entre: la
\alpha-ciclodextrina, la
\beta-ciclodextrina, la
\gamma-ciclodextrina y sus mezclas; sus derivados,
que son seleccionados preferiblemente entre los derivados aminados,
metilados, hidroxipropilados, sulfobutilados, carboximetilados o
carboxílicos, y sus mezclas;
caracterizado por el hecho de que,
llevando dicho biomaterial al menos un agente bioactivo que forma un
complejo con las moléculas de ciclodextrina y/o de derivados de
ciclodextrina, dicho agente bioactivo es una molécula
terapéutica.
13. Biomateriales según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 y 12, caracterizados por estar
constituido el biomaterial de base por material polimérico, tal
como el politereftalato de etilenglicol (PET), el ácido
poliláctico, el ácido poliglicólico y sus copolímeros, el fluoruro
de polivinilideno (PVDF), el politetrafluoroetileno (PTFE), la
celulosa, la celulosa oxidada, la celulosa regenerada, el
polietilenglicol (PEG), la poliamida-6, la
poliamida-6,6, el polipropileno, el polietileno, los
polisacáridos tales como la pectina, los carragenanos, los
alginatos y los dextranos, la queratina, el quitosano, el colágeno o
la gelatina, o por la combinación de estos polímeros.
14. Biomateriales según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 y 12, caracterizado por estar constituido
el biomaterial de base por compuestos minerales tales como las
biocerámicas: fosfatos de calcio, hidroxiapatitos, alúmina,
zircona, vidrios o vidrios ionoméricos, o por un material compuesto
a base de compuesto mineral y de materia polimérica.
15. Biomaterial según una de las
reivindicaciones 11 a 14, caracterizado por seleccionar el
agente bioactivo entre los anticoagulantes, los antitrombogénicos,
los agentes antimitóticos, los agentes antiproliferativos,
antiadherentes y antimigratorios, los promotores de la adhesión
celular, los factores de crecimiento, las moléculas
antiparasitarias, los antiinflamatorios, los antifúngicos, las
moléculas antimicrobianas, los antisépticos o los antibióticos.
16. Utilización de un biomaterial tal como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 para la
preparación de un implante, de una prótesis o de un dispositivo para
la liberación controlada de al menos una molécula terapéutica.
17. Utilización de un biomaterial según la
reivindicación 16, caracterizada por ejercer el biomaterial
la función de prótesis y endoprótesis vascular (stent cubierto), de
placa de contención de hernias, de membrana de regeneración tisular
guiada, de membrana de regeneración ósea guiada o de dispositivo de
liberación intrasuccular, de tubo y catéter de diálisis, de
perfusión, de transfusión, de nutrición artificial, de implante
transcutáneo, de entramado y de red para ingeniería tisular, de
substituto óseo micro- y macroporoso, de hilo de sutura y de
apósito para uso médico y veterinario.
18. Dispositivo para la liberación controlada de
al menos una molécula terapéutica, caracterizado por incluir
al menos un biomaterial tal como se ha definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 15.
19. Composición caracterizada por
contener al menos un biomaterial tal como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15.
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