ES2309184T3 - Procedimiento para producir un derivado de benzofurano. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula: (Ver fórmula) en la que el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con el grupo representado por W y en la que los demás símbolos son como se definen más adelante, o una sal del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R 1 y R 2 pueden ser tomados junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, Y es un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con el grupo representado por Y, y el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula: WH en la que W es: (i) un grupo representado por la fórmula: (Ver fórmula) en la que el anillo C es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo D es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno y que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o (ii) un grupo representado por la fórmula: (Ver fórmula) en la que R 3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede estar opcionalmente más sustituido, o (3) un grupo acilo que contiene un grupo aromático opcionalmente sustituido; R 4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo acilo; o R 3 y R 4 pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, o una sal del mismo, y más tarde, si fuera necesario, desproteger el producto resultante.
Description
Procedimiento para producir un derivado de
benzofurano.
El presente invento se refiere a un
procedimiento para producir un derivado de benzofurano, en
particular, a un procedimiento para producir el compuesto que
tiene, en la posición 5 de un
2,3-dihidrobenzofurano, un grupo amino o amino
cíclico fusionado que puede estar opcionalmente sustituido, que es
industrialmente ventajoso.
Se ha comunicado que los derivados que tienen un
anillo de 2,3-dihidrobenzofurano presentan diversas
actividades farmacológicas, y se ha buscado intensamente un
procedimiento industrialmente ventajoso para sintetizarlos. Los
métodos para construir un anillo de
2,3-dihidrobenzofurano incluyen los métodos
descritos en, por ejemplo, los documentos JP-A
5-194466,
EP-A-483772, JP-A
5-140142 y WO98/08842. Muchos de los compuestos en
los que se introduce un grupo amino sustituido en la posición 5 de
un anillo de 2,3-dihidrobenzofurano presentan una
actividad fisiológica útil y, por lo tanto, son importantes.
Para introducir un grupo amino sustituido en la
posición 5 de un anillo de 2,3-dihidrobenzofurano,
como se describe en el documento WO 00/34262, se conocen un método
para construir el 2,3-dihidrobenzofurano usando
como material de partida un derivado fenólico en el que se ha
introducido previamente un grupo amino sustituido en la posición
deseada, y un método para sintetizar el compuesto deseado por
nitración o nitrosación de un
2,3-dihidrobenzofurano cuya posición 5 no está
sustituida, seguida de una reacción de reducción. A la vista de la
utilidad de los compuestos de
2,3-dihidrobenzofurano, existe la necesidad de la
provisión de un procedimiento con elevado rendimiento bajo
condiciones de reacción más suaves, que sea adecuado para la
producción industrial de estos compuestos.
A la vista de tales circunstancias, un objeto
del presente invento es proporcionar un nuevo procedimiento para
producir un derivado de benzofurano que tenga un anillo de
2,3-dihidrobenzofurano, tal como, inter
alia, un nuevo procedimiento para producir un compuesto que
tiene un grupo amino sustituido o un grupo amino cíclico fusionado
con un anillo de benceno y sustituido, tal como un grupo
isoindolilo, en la posición 5 del anillo de
2,3-dihidrobenzofurano, que sea eficaz, sencillo y
adecuado para producción industrial.
Para alcanzar el objeto anteriormente
mencionado, los presentes inventores investigaron intensivamente y,
como resultado, hallaron un procedimiento eficaz y sencillo para
construir un anillo de 2,3-dihidrobenzofurano y, al
mismo tiempo, hallaron que un anillo de
2,3-dihidrobenzofurano es selectivamente halogenado
en cuanto a la posición, en particular en su posición 5, y que,
además, este átomo de halógeno es fácilmente sustituido por un
derivado amínico, lo que dio lugar a la compleción del presente
invento.
Es decir, el presente invento proporciona:
(1) un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula:
en la que el anillo A es un anillo
de benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de
con el grupo representado por W y en la que los demás símbolos son
como se definen más adelante, o una sal del mismo; que comprende
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y es un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y, y el anillo B es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la
fórmula:
WH
en la que W
es:
(i) un grupo representado por la fórmula:
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en la que el anillo C es un anillo
de benceno opcionalmente sustituido y el anillo D es un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno y que puede
estar opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
o
(ii) un grupo representado por la fórmula:
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en la que R^{3} es (1) un átomo
de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarbonado alifático que está
sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que
puede estar opcionalmente más sustituido, o (3) un grupo acilo que
contiene un grupo aromático opcionalmente sustituido; R^{4} es un
átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido o un grupo acilo; o R^{3} y R^{4} pueden ser tomados
junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de
4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, o
una sal del mismo, y más tarde, si fuera necesario, desproteger el
producto
resultante;
(2) el procedimiento descrito en el punto (1)
anterior, en que W está en la posición 5 de un anillo de
2,3-dihidrobenzofurano;
(3) el procedimiento descrito en el punto (1)
anterior, que es para producir un compuesto representado por la
fórmula:
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en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar
opcionalmente sustituido además de con el grupo representado por
R^{3}HN, el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente
sustituido, y R^{3} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo
hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático
opcionalmente sustituido y que puede estar opcionalmente más
sustituido, o (3) un grupo acilo que contiene un grupo aromático
opcionalmente sustituido, o una sal del
mismo;
(4) el procedimiento descrito en el punto (1)
anterior, en el que se produce un compuesto representado por la
fórmula:
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en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y es un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y, y el anillo B es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, al someter un
compuesto representado por la
fórmula:
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en la que Y' es un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y', y en la que los otros símbolos son
como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, a una
reacción de cierre de anillo en presencia de un ácido y más
adelante, cuando Y' es un átomo de hidrógeno, halogenar el producto
de
reacción;
(5) el procedimiento descrito en el punto (4)
anterior, en el que se produce un compuesto representado por la
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, el
anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente más
sustituido además de con el grupo representado por Y', y el anillo
B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o una sal del
mismo, al someter un compuesto representado por la
fórmula:
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en la que cada uno de los símbolos
es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, a una
reacción de
reducción;
(6) el procedimiento descrito en el punto (5)
anterior, en el que se produce un compuesto representado por la
fórmula:
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en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, el
anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente más
sustituido además de con el grupo representado por Y', y el anillo
B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o una sal del
mismo, al hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula:
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en la que cada símbolo es como se
definió anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la
fórmula:
en la que X es un átomo de halógeno
u OSO_{2}R en que R es un grupo alquilo C_{1-6}
o un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente
sustituido, y en la que los otros símbolos son como se definieron
anteriormente, o una sal del mismo, en presencia de una base;
y
(7) el procedimiento descrito en el punto (1)
anterior, en el que se produce un compuesto representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y es un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y, y el anillo B es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, al hacer reaccionar
un compuesto representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y' es un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y', y en la que los otros símbolos son
como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, con un
compuesto representado por la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió anteriormente, o una sal del mismo, en presencia de un ácido
y más adelante, cuando Y' es un átomo de hidrógeno, halogenar el
producto de
reacción.
Mediante el procedimiento del presente invento
se obtienen nuevos compuestos:
(8)
2-metil-1-(4-metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-1-propanona;
(9)
2-metil-1-(4-metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-1-propanol;
(10)
5-bromo-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano;
y
(11)
N-bencil-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina.
El presente invento también proporciona estos nuevos
compuestos.
En las fórmulas anteriores, los ejemplos del
"grupo hidrocarbonado" de un "grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2}
incluyen grupos hidrocarbonados cíclicos o lineales (por ejemplo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, etc.). Entre
ellos, se prefieren los grupos hidrocarbonados cíclicos o lineales
que tienen de 1 a 16 átomos de carbono.
Los ejemplos del "alquilo" incluyen
preferiblemente alquilo C_{1-6} (por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, etc.).
Los ejemplos del "alquenilo" incluyen
preferiblemente alquenilo C_{2-6} (por ejemplo,
vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
sec-butenilo, etc.).
Los ejemplos del "alquinilo" incluyen
preferiblemente alquinilo C_{2-6} (por ejemplo,
etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo,
etc.).
Los ejemplos del "cicloalquilo" incluyen
preferiblemente cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.).
Los ejemplos del "arilo" incluyen
preferiblemente arilo C_{6-14} (por ejemplo,
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
bifenililo, 2-antrilo, etc.).
Los ejemplos del(de los)
"sustituyente(s)" para un "grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2}
incluyen (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo,
yodo, etc.), (2) alquilendioxilo C_{1-3} (por
ejemplo, metilendioxilo, etilendioxilo, etc.), (3) nitro, (4) ciano,
(5) alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, (6)
alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, (7)
alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, (8)
cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado, (9)
arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo,
2-antrilo, etc.), (10) alcoxilo
C_{1-6} opcionalmente halogenado, (11) alquiltio
o mercapto C_{1-6} opcionalmente halogenado, (12)
hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquilamino
C_{1-6} (por ejemplo, metilamino, etilamino,
etc.), (15) mono-arilamino
C_{6-14} (por ejemplo, fenilamino,
1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.),
(16) di-alquilamino C_{1-6} (por
ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), (17)
di-arilamino C_{6-14} (por
ejemplo, difenilamino, etc.), (18) acilo, (19) acilamino, (20)
aciloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros
opcionalmente sustituido, (22) grupo heterocíclico aromático de 5 a
10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u
8-quinoleilo, 1-, 3-, 4- o
5-isoquinoleilo, 1-, 2- o
3-indolilo, 2-benzotiazolilo,
2-benzo[b]tienilo,
benzo[b]furanilo, etc), (23) sulfo, (24) ariloxilo
C_{6-14} (por ejemplo, feniloxilo, naftiloxilo,
etc.), y similares.
El "grupo hidrocarbonado" puede tener de 1
a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3, tales como, por
ejemplo, los anteriormente mencionados, en cualesquier posiciones
sustituibles. Cuando están presentes 2 o más sustituyentes, estos
pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado"
incluyen alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3,
átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.).
Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, clorometilo,
difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo,
2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo,
isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo,
5,5,5-trifluoropentilo, hexilo,
6,6,6-trifluorohexilo y similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado"
incluyen alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo,
alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
sec-butenilo, etc.) que puede tener de 1 a 5,
preferiblemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor,
cloro, bromo, yodo, etc.). Los ejemplos específicos del mismo
incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
sec-butenilo,
3,3,3-trifluoro-1-propenilo,
4,4,4-trifluoro-1-butenilo
y similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado"
incluyen alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo,
popargilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.) que puede
tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los ejemplos específicos
del mismo incluyen etinilo, propargilo, butinilo,
1-hexinilo,
3,3,3-trifluoro-1-propinilo,
4,4,4-trifluoro-1-butinilo
y similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente
halogenado" incluyen cicloalquilo C_{3-6} (por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.)
que puede tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, átomos de
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los
ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-diclorociclohexilo,
2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo,
4-clorociclohexilo y similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"alcoxilo C_{1-6} opcionalmente halogenado"
incluyen alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) que
puede tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, átomos de halógeno
(por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los ejemplos
específicos del mismo incluyen metoxilo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo,
propoxilo, isopropoxilo, butoxilo,
4,4,4-trifluorobutoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo y
similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"alquiltio C_{1-6} opcionalmente halogenado"
incluyen alquiltio C_{1-6} (por ejemplo,
metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio, etc.)
que puede tener de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, átomos de
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los
ejemplos específicos del mismo incluyen metiltio, difluorometiltio,
trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio y
similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"acilo" incluyen formilo, carboxilo, carbamoilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo,
acetilo, propionilo, etc.), cicloalquil
C_{3-6}-carbonilo (por ejemplo,
ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
etc.), alcoxi C_{1-6}-carbonilo
(por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, etc.), aril
C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo,
benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo,
etc.), aralquil C_{7-16}-carbonilo
(por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.), ariloxi
C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo,
fenoxicarbonilo, etc.), aralquiloxi
C_{7-16}-carbonilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), carbonilo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, nicotinoilo,
isonicotinoilo, 2-tenoilo,
3-tenoilo, 2-furoilo,
3-furoilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo,
1-pirrolidinil-carbonilo, etc.),
mono-alquil
C_{1-6}-carbamoilo (por ejemplo,
metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), di-alquil
C_{1-6}-carbamoilo (por ejemplo,
dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.),
aril C_{6-14}-carbamoilo (por
ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo,
2-naftilcarbamoilo, etc.), tiocarbamoilo,
carbamoilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo,
2-piridilcarbamoilo,
3-piridilcarbamoilo,
4-piridilcarbamoilo,
2-tienilcarbamoilo,
3-tienilcarbamoilo, etc.), alquilsulfonilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, etc.), arilsulfonilo C_{6-14} (por
ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo,
2-naftilsulfonilo, etc.), alquilsulfinilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilsulfinilo,
etilsulfinilo, etc.), arilsulfinilo C_{6-14} (por
ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo,
2-naftilsulfinilo, etc.) y similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"acilamino" incluyen formilamino, alquil
C_{1-6}-carbonilamino (por
ejemplo, acetilamino, etc.), aril
C_{6-14}-carbonilamino (por
ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etc.), alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino (por
ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.),
alquilsulfonilamino C_{1-6} (por ejemplo,
metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), arilsulfonilamino
C_{6-14} (por ejemplo, fenilsulfonilamino,
2-naftilsulfonilamino,
1-naftilsulfonilamino, etc.) y similares.
Los ejemplos del anteriormente mencionado
"aciloxilo" incluyen, alquil
C_{1-6}-carboniloxilo (por
ejemplo, acetoxilo, propioniloxilo, etc.), aril
C_{6-14}-carboniloxilo (por
ejemplo, benzoiloxilo, naftilcarboniloxilo, etc.), alcoxi
C_{1-6}-carboniloxilo (por
ejemplo, metoxicarboniloxilo, etoxicarboniloxilo,
propoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo, etc.),
mono-alquil
C_{1-6}-carbamoiloxilo (por
ejemplo, metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo, etc.),
di-alquil
C_{1-6}-carbamoiloxilo (por
ejemplo, dimetilcarbamoiloxilo, dietilcarbamoiloxilo, etc.), aril
C_{6-14}-carbamoiloxilo (por
ejemplo, fenilcarbamoiloxilo, naftilcarbamoiloxilo, etc.),
nicotinoiloxilo y similares.
Los ejemplos del "amino cíclico saturado de 5
a 7 miembros" del anteriormente mencionado "amino cíclico
saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido" incluyen
morfolino, tiomorfolino,
piperazin-1-ilo, piperidino,
pirrolidin-1-ilo y similares. Los
ejemplos del(de los) "sustituyente(s)" para el
"amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente
sustituido" incluyen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), arilo
C_{6-14} (por ejemplo, fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo,
2-antrilo, etc.), grupos heterocíclicos aromáticos
de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo, 2-,
3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u
8-quinoleilo, 1-, 3-, 4- o
5-isoquinoleilo, 1-, 2- o
3-indolilo, 2-benzotiazolilo,
2-benzo[b]tienilo,
benzo[b]furanilo, etc) y similares.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico" de
"un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado
por R^{1} o R^{2} incluyen grupos heterocíclicos de 5 a 14
miembros (grupos heterocíclicos aromáticos, y grupos heterocíclicos
no aromáticos saturados o insaturados) que contienen, además de los
átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un
átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico
aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14
miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, que contienen, además
de los átomos de carbono, 1 o más (por ejemplo, de 1 a 4)
heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de
azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos del mismo
incluyen grupos monovalentes formados al separar un átomo de
hidrógeno opcional de anillos heterocíclicos aromáticos tales como
tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol, benzoxazol,
benzotiazol, benzoisotiazol,
nafto[2,3-b]tiofeno, furano,
isoindolizina, xantoleno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol,
1H-indazol, purina, 4H-quinolizina,
isoquinoleína, quinoleína, ftarazina, naftiridina, quinoxalina,
quinazolina, cinnolina, carbazol,
\beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina,
tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano,
fenoxazina y similares, o de anillos formados al fusionar los
anillos anteriores (preferiblemente anillos monocíclicos) con 1 o
varios (preferiblemente 1 ó 2) anillos aromáticos (por ejemplo, un
anillo de benceno, etc.).
Los ejemplos preferidos del "grupo
heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos
aromáticos de 5 ó 6 miembros que pueden estar fusionados con un
anillo de benceno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen 2-,
3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u
8-quinoleilo, 1-, 3-, 4- o
5-isoquinoleilo, 1-, 2- o
3-indolilo, 2-benzotiazolilo,
2-benzo[b]tienilo,
benzo[b]furanilo, 2- o 3-tienilo y
similares. Los ejemplos más preferibles incluyen 2- o
3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o
3-quinoleilo, 1-isoquinoleilo, 1- ó
2-indolilo, 2-benzotiazolilo y
similares.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico no
aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos (grupos
heterocíclicos alifáticos) saturados o insaturados (preferiblemente
saturados) de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 ó 6 miembros),
tales como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
similares.
Como "sustituyente(s)" para "un
grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por
R^{1} o R^{2}, se puede utilizar el mismo número de los mismos
sustituyentes que los anteriormente mencionados "sustituyentes"
para "un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido"
representado por R^{1} o R^{2}.
Los ejemplos del "anillo homocíclico de 3 a 8
miembros" de "un anillo homocíclico de 3 a 8 miembros
opcionalmente sustituido" formado por R^{1} y R^{2} incluyen
cicloalcanos C_{3-8} tales como ciclopropano,
ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares.
Los ejemplos del "anillo heterocíclico de 3 a
8 miembros" de "un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros
opcionalmente sustituido" formado por R^{1} y R^{2} incluyen
anillos heterocíclicos de 3 a 8 miembros que contienen, además de
los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un
átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, tales
como aziridina, azetidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina,
piperidina, pirrolidina, hexametilenimina, heptametilenimina,
hexahidropirimidina y similares.
Como "sustituyente(s)" para "un
anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido" formado por R^{1} y R^{2}, se puede usar el
mismo número de los mismos sustituyentes que los anteriormente
mencionados "sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o
R^{2}.
En las fórmulas anteriores, Y representa un
átomo de halógeno e Y' representa un átomo de halógeno o un átomo
de hidrógeno.
Los ejemplos del átomo de halógeno representado
por Y e Y' incluyen flúor, cloro, bromo, yodo y similares.
En las fórmulas anteriores, el anillo A
representa un anillo de benceno que puede estar opcionalmente más
sustituido además de con los sustituyentes (es decir, Y, Y', W y
R^{3}HN-) representados por las fórmulas. El anillo de benceno
puede tener, como "sustituyente" adicional, de 1 a 3
(preferiblemente 2 ó 3) de los mismos sustituyentes que los
anteriormente mencionados "sustituyentes" para "un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por
R^{1} o R^{2}, en posiciones sustituibles. Cuando el número de
los sustituyentes adicionales es 2 o más, los sustituyentes pueden
ser iguales o diferentes entre sí.
El anillo B representa un anillo de benceno
opcionalmente sustituido. El anillo de benceno puede tener, como
sustituyente, de 1 a 3 de los mismos sustituyentes que los
anteriormente mencionados "sustituyentes" para "un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1}
o R^{2}, en posiciones sustituibles. Cuando el número de
sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes entre sí.
En las fórmulas anteriores, W representa:
(i) un grupo representado por la fórmula:
en la que el anillo C es un anillo
de benceno opcionalmente sustituido, y el anillo D es un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno y que puede
estar opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
o
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) un grupo representado por la fórmula:
en la que R^{3} es (1) un átomo
de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarbonado alifático que está
sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que
puede estar opcionalmente más sustituido, o (3) un grupo acilo que
contiene un grupo aromático opcionalmente sustituido; R^{4} es un
átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido o un grupo acilo, o R^{3} y R^{4} pueden ser tomados
junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de
4 a 8 miembros opcionalmente
sustituido.
En la fórmula (Wa), "un anillo de benceno
opcionalmente sustituido" representado por el anillo C puede
tener, como "sustituyente(s)", de 1 a 4
(preferiblemente 1 ó 2) de los mismos sustituyentes que los
anteriormente mencionados "sustituyentes" para "un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1}
o R^{2}, en posiciones sustituibles. Cuando el número de
sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes entre sí.
Los ejemplos de "un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros que contiene nitrógeno" representado por el anillo
D incluyen anillos heterocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen
nitrógeno, tales como pirrol (por ejemplo,
1H-pirrol, etc.), dihidropirrol (por ejemplo,
2,5-dihidro-1H-pirrol,
etc.), dihidropiridina (por ejemplo,
1,2-dihidropiridina, etc.), tetrahidropiridina (por
ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, etc.), azepina
(por ejemplo, 1H-azepina, etc.), dihidroazepìna
(por ejemplo,
2,3-dihidro-1H-azepina,
2,5-dihidro-1H-azepina,
2,7-dihidro-1H-azepina,
etc.), tetrahidroazepina (por ejemplo,
2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina,
2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina,
etc.) y similares.
Los ejemplos del "halógeno" que como
"sustituyente(s)" puede tener el anillo D incluyen
flúor, cloro, bromo, yodo y similares.
Los ejemplos de "un grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" que como "sustituyente(s)"
puede tener el anillo D incluyen los mismos grupos que el
anteriormente mencionado "grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido" representado por R^{1} o R^{2}.
El anillo D puede tener de 1 a 3 de los
anteriormente mencionados sustituyentes en posiciones sustituibles.
Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la fórmula (Wb), los ejemplos del "grupo
aromático" de "un grupo aromático opcionalmente sustituido"
como sustituyente de "un grupo hidrocarbonado alifático que está
sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que
puede estar opcionalmente más sustituido" representado por
R^{3} incluyen un grupo hidrocarbonado aromático, un grupo
heterocíclico aromático y similares.
Los ejemplos del "grupo hidrocarbonado
aromático" incluyen grupos hidrocarbonados aromáticos
monocíclicos o policíclicos fusionados (di- o
tri-cíclicos) que tienen de 6 a 14 átomos de
carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un arilo
C_{6-14} tal como fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo,
antrilo y similares, preferiblemente un arilo
C_{6-10} tal como fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo y
similares.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico
aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14
miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, que contienen, además
de los átomos de carbono, 1 o más (por ejemplo, de 1 a 4)
heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de
azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos del mismo
incluyen grupos monovalentes formados al separar un átomo de
hidrógeno opcional de anillos heterocíclicos aromáticos tales como
tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol, benzoxazol,
benzotiazol, benzoisotiazol,
nafto[2,3-b]tiofeno, furano,
isoindolizina, xantoleno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol,
1H-indazol, purina, 4H-quinolizina,
isoquinoleína, quinoleína, ftarazina, naftiridina, quinoxalina,
quinazolina, cinnolina, carbazol,
\beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina,
tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano,
fenoxazina y similares, o anillos formados al fusionar los anillos
anteriores (preferiblemente anillos monocíclicos) con 1 o varios
(preferiblemente 1 ó 2) anillos aromáticos (por ejemplo, un anillo
de benceno, etc.).
Los ejemplos preferidos del "grupo
heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos
aromáticos de 5 ó 6 miembros que pueden estar opcionalmente
fusionados con un anillo de benceno. Los ejemplos específicos del
mismo incluyen 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u
8-quinoleilo, 1-, 3-, 4- o
5-isoquinoleilo, 1-, 2- o
3-indolinilo, 2-benzotiazolilo,
2-benzo[b]tienilo,
benzo[b]furanilo, 2- o 3-tienilo y
similares. Son más preferidos: 2- o 3-tienilo, 2-,
3- o 4-piridilo, 2- o 3-quinoleilo,
1-isoquinoleilo, 1- o 2-indolilo,
2-benzotiazolilo y similares.
Como "sustituyente(s)" para el
"grupo aromático opcionalmente sustituido", se puede utilizar
el mismo número de los mismos sustituyentes que los anteriormente
mencionados "sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2}.
Los ejemplos del "grupo hidrocarbonado
alifático" de "un grupo hidrocarbonado alifático que está
sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que
puede estar opcionalmente más sustituido" representado por
R^{3} incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
similares. Entre ellos, se prefieren alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10} y similares.
Los ejemplos preferidos del "alquilo"
incluyen alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, etc.) y similares.
Los ejemplos preferidos del "alquenilo"
incluyen alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo,
alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
sec-butenilo, etc.) y similares.
Los ejemplos preferidos del "alquinilo"
incluyen alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo,
propargilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.) y
similares.
Los ejemplos preferidos del "cicloalquilo"
incluyen cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) y
similares.
Entre ellos, se prefiere el alquilo
C_{1-6}.
El "grupo hidrocarbonado alifático" tiene
al menos un "grupo aromático opcionalmente sustituido" en una
posición sustituible. El "grupo hidrocarbonado alifático"
puede tener además de 1 a 2 "grupos aromáticos opcionalmente
sustituidos". Cuando el número de los sustituyentes es 2 o más,
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En cuanto a "el(los)
sustituyente(s)" que puede tener adicionalmente el
"grupo hidrocarbonado alifático", se puede utilizar el mismo
número de los mismos sustituyentes que los anteriormente mencionados
"sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido" representado por R^{1} o R^{2}.
En cuanto al "grupo acilo" de "un grupo
acilo que contiene un grupo aromático opcionalmente sustituido"
representado por R^{3}, se puede utilizar el mismo grupo que el
anteriormente mencionado "grupo acilo" como
"sustituyente(s)" para "un grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2}.
En cuanto al "grupo aromático opcionalmente
sustituido" de "un grupo acilo que contiene un grupo aromático
opcionalmente sustituido" representado por R^{3}, se puede
utilizar el mismo grupo que el anteriormente mencionado "grupo
aromático opcionalmente sustituido" de "un grupo hidrocarbonado
alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente
sustituido y que puede estar opcionalmente más sustituido"
representado por R^{3}.
Los ejemplos específicos preferidos de "un
grupo acilo que contiene un grupo aromático opcionalmente
sustituido" representado por R^{3} incluyen aril
C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo,
benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo,
etc.), aralquil C_{7-16}-carbonilo
(por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.), ariloxi
C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo,
fenoxicarbonilo, etc.), aralquiloxi
C_{7-16}-carbonilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), carbonilo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, nicotinoilo,
isonicotinoilo, 2-tenoilo,
3-tenoilo, 2-furoilo,
3-furoilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo,
1-pirrolidinilcarbonilo, etc.), aril
C_{6-14}-carbamoilo (por ejemplo,
fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo,
2-naftilcarbamoilo, etc.), carbamoilo heterocíclico
de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo,
3-piridilcarbamoilo,
4-piridilcarbamoilo,
2-tienilcarbamoilo,
3-tienilcarbamoilo, etc.), arilsulfonilo
C_{6-14} (por ejemplo, fenilsulfonilo,
1-naftilsulfonilo,
2-naftilsulfonilo, etc.), arilsulfinilo
C_{6-14} (por ejemplo, fenilsulfinilo,
1-naftilsulfinilo,
2-naftilsulfinilo, etc.) y similares.
Como "un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido" representado por R^{4}, se puede utilizar el mismo
grupo que el anteriormente mencionado "grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2}.
Como "un grupo acilo" representado por R^{4}, se puede
utilizar el mismo grupo que el anteriormente mencionado "grupo
acilo" como "sustituyente(s)" para "un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por
R^{1} o R^{2}.
Los ejemplos del "anillo de 4 a 8 miembros que
contiene nitrógeno" de "un anillo de 4 a 8 miembros
opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno", formado por
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
incluyen anillos de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno tales como
azetidina, morfolina, pirrolidina, hexametilenimina,
heptametilenimina, hexahidropirimidina, pirrol (por ejemplo,
1H-pirrol, etc.), dihidropirrol (por ejemplo,
2,5-dihidro-1H-pirrol,
etc.), dihidropiridina (por ejemplo,
1,2-dihidropiridina, etc.), piperidina, piperazina,
azepina (por ejemplo, 1H-azepina, etc.),
dihidroazepìna (por ejemplo,
2,3-dihidro-1H-azepina,
2,5-dihidro-1H-azepina,
2,7-dihidro-1H-azepina,
etc.), tetrahidroazepina (por ejemplo,
2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina,
2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina,
etc.), pentahidroazepina, 1,4-diazepano y
similares.
Como "sustituyente(s)" para "un
anillo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene
nitrógeno", formado por R^{3} y R^{4}, se puede utilizar el
mismo número de los mismos grupos que los anteriormente mencionados
"sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido" representado por R^{1} o R^{2}.
X representa un átomo de halógeno u OSO_{2}R
en que R es un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo
arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido. Los
ejemplos del átomo de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo y
similares. Los ejemplos del grupo alquilo C_{1-6}
representado por R incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo y similares. Los
ejemplos del "grupo arilo C_{6-14}" de "un
grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido"
representado por R incluyen fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo y
similares. Como "sustituyente(s)" del mismo, se puede
utilizar el mismo número de los mismos grupos que los anteriormente
mencionados "sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o
R^{2}.
La sal de los compuestos representados por las
fórmulas anteriores puede ser, p. ej., una sal metálica, una sal de
amonio o una sal con una base orgánica cuando los compuestos tienen
un grupo ácido tal como -COOH; o una sal con un ácido inorgánico,
un ácido orgánico, un aminoácido básico o ácido, o similares, así
como una sal interna, cuando los compuestos tienen un grupo básico
tal como -NH_{2}. Los ejemplos preferidos de la sal metálica
incluyen sales de metales alcalinos, tales como una sal de sodio,
una sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos,
tales como una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de bario
y similares; una sal de aluminio, y similares. Los ejemplos
preferidos de la sal con una base orgánica incluyen sales con
trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,
N,N-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos
preferidos de la sal con un ácido inorgánico incluyen sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferidos de
la sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico,
ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico,
ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos
preferidos de la sal con un aminoácido básico incluyen sales con
arginina, lisina, ornitina y similares. Los ejemplos preferidos de
la sal con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico,
ácido glutámico y similares.
Entre ellas, son preferibles las sales
farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando los compuestos
tienen un grupo funcional ácido, los ejemplos de las mismas
incluyen sales inorgánicas tales como sales de metales alcalinos
(por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal
de bario, etc.), así como sales amónicas y similares. Cuando los
compuestos tienen un grupo funcional básico, los ejemplos de las
mismas incluyen sales inorgánicas tales como hidrocloruro, sulfato,
fosfato, hidrobromuro y similares, y sales orgánicas tales como
acetato, maleato, fumarato, succinato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, citrato, tartrato y
similares.
El procedimiento del presente invento se muestra
mediante el siguiente Esquema 1 de Reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1 de
Reacción
De acuerdo con el Esquema 1 de Reacción, en
primer lugar, se prepara el Compuesto (IV) al hacer reaccionar el
Compuesto (II) con el Compuesto (III) en presencia de una base. La
reacción se lleva normalmente a cabo en un disolvente. El
disolvente puede ser cualquier disolvente con tal de que la reacción
no resulte inhibida. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen
alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propranol, isopropanol,
butanol, terc-butanol, metoxietanol, etc.),
hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos
aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, nitrobenceno, etc.), éteres (por ejemplo, éter
dietílico, éter diisopropílico,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo,
acetonitrilo, propionitrilo, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato
de metilo, acetato de etilo, propionato de etilo, etc.),
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido,
hexametilfosforamida y similares. Estos disolventes pueden ser
utilizados al mezclar dos o más de ellos en una relación
conveniente.
Los ejemplos de la base incluyen aminas
terciarias {por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
N-etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina, DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno),
DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno,
etc.}, aminas aromáticas (por ejemplo, piridina, picolina,
quinoleína, N,N-dimetilanilina, etc.), carbonatos
de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico,
carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato césico, etc.),
hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido potásico,
hidróxido sódico, hidróxido cálcico, etc.) y similares.
Las cantidades del Compuesto (III) y de la base
que se van a utilizar son de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente
de 1 a 5 equivalentes, para 1 equivalente de Compuesto (II).
La temperatura de reacción es normalmente de -20
a 150ºC, preferiblemente de -10 a 100ºC. El tiempo de reacción es
normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 24
horas.
A continuación, el Compuesto (IV) es sometido a
una reacción de reducción para preparar el Compuesto (V).
Los ejemplos del agente reductor utilizado en la
reacción de reducción incluyen hidruros metálicos (por ejemplo,
hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de
tributilestaño, trietilsilano, etc.), compuestos complejos de metal
e hidrógeno [por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro
de sodio, borohidruro de litio, hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio,
cianoborohidruro de sodio, etc.], diborano y similares.
La reacción de reducción es llevada normalmente
a cabo en un disolvente. El disolvente puede ser cualquier
disolvente con tal de que la reacción no resulte inhibida. Los
ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes (por ejemplo,
metanol, etanol, propranol, isopropanol, butanol,
terc-butanol, metoxietanol, etc.), hidrocarburos
halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos
aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres
(por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida y similares. Estos
disolventes pueden ser utilizados al mezclar dos o más de ellos en
una relación conveniente.
La cantidad del agente reductor que se va a usar
es de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes,
para 1 equivalente de Compuesto (IV).
La temperatura de reacción es normalmente de -50
a 150ºC, preferiblemente de -10 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente de 15
minutos a 24 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 15 horas.
La reacción de reducción también se puede
conseguir por hidrogenación (reducción catalítica) usando un
catalizador. Los ejemplos del catalizador utilizado en la reducción
catalítica incluyen níquel Raney, óxido de platino, negro de
platino, carbono-platino, cloruro de paladio, negro
de paladio, carbono-paladio y similares.
La cantidad del catalizador que se va a utilizar
es de 0,01 a 200%, preferiblemente de 0,05 a 100%, con respecto al
peso del Compuesto (IV).
La hidrogenación es llevada normalmente a cabo
bajo una presión que va de la presión normal a 20 MPa,
preferiblemente de la presión normal a 10 MPa.
La reacción de hidrogenación es llevada
normalmente a cabo en un disolvente. El disolvente puede ser
cualquier disolvente con tal de que la reacción no resulte
inhibida. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes (por
ejemplo, metanol, etanol, propranol, isopropanol, butanol,
terc-butanol, metoxietanol, etc.), hidrocarburos
halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos
aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres
(por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y similares.
Estos disolventes pueden ser utilizados al mezclar dos o más de
ellos en una relación conveniente.
La temperatura de reacción es normalmente de 0 a
150ºC, preferiblemente de 10 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente de 15
minutos a 24 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 15 horas.
A continuación, el Compuesto (V) es sometido a
una reacción de cierre de anillo en presencia de un ácido para
preparar el Compuesto (VI). Los ejemplos del ácido utilizado en la
reacción de cierre de anillo incluyen ácidos minerales (por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, etc.), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido
metanosulfónico, ácido triclorometanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido canforsulfónico,
etc.), ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro
de cinc, cloruro de estaño, cloruro de hierro, cloruro de titanio,
trifluoruro de boro, tribromuro de boro, etc.), resinas ácidas
fuertes (por ejemplo, Dowex 50, Amberlite IR 120, etc.), ácido
polifosfórico, ester de ácido polifosfórico y similares.
La reacción de cierre de anillo se lleva
normalmente a cabo en un disolvente. El disolvente puede ser
cualquier disolvente con tal de que la reacción no resulte
inhibida. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes (por
ejemplo, metanol, etanol, propranol, isopropanol, butanol,
terc-butanol, metoxietanol, etc.), hidrocarburos
halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos
aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, nitrobenceno, etc.), éteres (por ejemplo, éter
dietílico, éter diisopropílico,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo,
acetonitrilo, propionitrilo, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de
metilo, acetato de etilo, propionato de etilo, etc.),
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido,
hexametilfosforamida y similares. Estos disolventes pueden ser
utilizados al mezclar dos o más de ellos en una relación
conveniente. Como disolvente, también se puede utilizar un ácido
usado.
La cantidad del ácido que se va a usar es de 0,1
a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, para 1
equivalente de Compuesto (V).
La temperatura de reacción es normalmente de -50
a 150ºC, preferiblemente de -30 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente de 30
minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
El Compuesto (VI) puede ser también preparado
mediante una reacción del Compuesto (II) con el Compuesto (VII). A
la reacción del Compuesto (II) con el Compuesto (VII) se pueden
aplicar las condiciones para la preparación del Compuesto (VI) por
cierre de anillo del Compuesto (V), sin cambio alguno.
El Compuesto (VI) en que Y' es un átomo de
halógeno corresponde al Compuesto (VIII) y puede ser hecho
reaccionar directamente con (IX). El Compuesto (VI) en que Y' es un
átomo de hidrógeno es halogenado para preparar el Compuesto
(VIII).
Los ejemplos del halógeno usado en la
halogenación incluyen cloro, bromo y yodo. También se pueden
utilizar la imida N-clorosuccínica (NCS), la imida
N-bromosuccínica (NBS), amidas halogenadas, tal como
la amida N-bromoacética, cloruro de sulfurilo y
similares en la halogenación.
La reacción de halogenación se lleva normalmente
a cabo en un disolvente. El disolvente puede ser cualquier
disolvente con tal de que la reacción no resulte inhibida. Los
ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes (por ejemplo,
metanol, etanol, propranol, isopropanol, butanol,
terc-butanol, metoxietanol, etc.), hidrocarburos
halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos
aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, nitrobenceno, etc.), éteres (por ejemplo, éter
dietílico, éter diisopropílico,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo,
acetonitrilo, propionitrilo, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de
metilo, acetato de etilo, propionato de etilo, etc.),
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido,
hexametilfosforamida y similares. Estos disolventes pueden ser
utilizados al mezclar dos o más de ellos en una relación
conveniente.
También se puede usar un ácido orgánico, tal
como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido
butírico, como disolvente.
Opcionalmente, la reacción de halogenación puede
ser también llevada a cabo en presencia de una base como agente
desacidificante. Los ejemplos de dicha base incluyen aminas
terciarias {por ejemplo, trimetilamina, trietilamina,
tributilamina, N-etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina, DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno),
DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno),
etc.}, aminas aromáticas (por ejemplo, piridina, picolina,
quinoleína, N,N-dimetilanilina, etc.), carbonatos
de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico,
carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato césico, etc.),
hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido potásico,
hidróxido sódico, hidróxido cálcico, etc.), sales de ácidos
orgánicos y metales alcalinos (por ejemplo, formiato sódico,
formiato potásico, acetato sódico, acetato potásico, propionato
sódico, propionato potásico, etc.) y similares.
Las cantidades del reactivo halogenante y de la
base que se van a utilizar son de 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, para 1 equivalente de
Compuesto (VI).
La temperatura de reacción es normalmente de -20
a 150ºC, preferiblemente de 0 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente de 30
minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
A continuación, se prepara el Compuesto (XI) al
hacer reaccionar el Compuesto (VIII) con el Compuesto (IX) en
presencia de un catalizador y, opcionalmente, un ligando. La
reacción puede ser llevada a cabo mediante el método siguiente o de
acuerdo con el método descrito en, por ejemplo, Chemistry Letters,
1983, páginas 927-928.
Los ejemplos del catalizador usado en la
reacción incluyen compuestos de metales de transición [por ejemplo,
tris(dibencilideno)dipaladio,
bis(dibencilideno)paladio, acetato de paladio,
carbono-paladio, cloruro de paladio,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio,
bis(acetilacetona)níquel,
diclorobis(trifenilfosfina)níquel,
bis(1,5-ciclooctadieno)níquel,
bis(1,10-fenantrolina)níquel y
diclorobis(1,10-fenantrolina)], níquel Raney
y similares.
Los ejemplos del ligando incluyen
trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina,
triisopropilfosfina, tributilfosfina,
tri-terc-butilfosfina,
triciclohexilfosfina, fosfito de trimetilo, fosfito de trietilo,
fosfito de tripropilo, fosfito de triisopropilo, fosfito de
tributilo, fosfito de triciclohexilo, trifenilfosfina,
tri(o-tolil)fosfina,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo
(referido en adelante como BINAP),
1,2-bis(dimetilfosfino)etano,
1,2-bis(dietilfosfino)-etano,
1,2-bis(dibutilfosfino)etano,
1,2-bis(dipropilfosfino)etano,
1,2-bis-(diisopropilfosfino)etano,
1,2-bis(diciclohexilfosfino)etano,
1,3-bis(diciclohexilfosfino)-propano,
1,3-bis(diisopropilfosfino)propano,
1,4-bis(diisopropilfosfino)butano,
2,4-bis(diciclohexilfosfino)pentano,
2-(N,N-dimetilamino)-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo,
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
2,2'-bis(diciclohexilfosfino)-1,1'-binaftilo
y similares. Entre ellos, en particular, se usan ventajosamente
BINAP, tri-terc-butilfosfina y
similares.
La reacción se lleva normalmente a cabo en un
disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente con tal de
que la reacción no resulte inhibida. Los ejemplos de dicho
disolvente incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol,
propranol, isopropanol, butanol, terc-butanol,
metoxietanol, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo,
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, etc.), hidrocarburos
aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, nitrobenceno, etc.), éteres (por ejemplo, éter
dietílico, éter diisopropílico,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo,
acetonitrilo, propionitrilo, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de
metilo, acetato de etilo, propionato de etilo, etc.),
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido,
hexametilfosforamida y similares. Estos disolventes pueden ser
utilizados al mezclar dos o más de ellos en una relación
conveniente.
La cantidad del Compuesto (IX) que se va a
utilizar es de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5
equivalentes, para 1 equivalente de Compuesto (VIII).
La cantidad del catalizador que se va a utilizar
es de 0,01 a 10% en moles, preferiblemente de 0,1 a 5% en moles,
para 1 mol de Compuesto (VIII).
La cantidad del ligando que se va a utilizar es
de 0,01 a 20% en moles, preferiblemente de 0,1 a 10% en moles, para
1 mol de Compuesto (VIII).
La temperatura de reacción es de -20 a 150ºC,
preferiblemente de 0 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente de 30
minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
Luego, si W es Wb en el Compuesto (XI), el
Compuesto (XI), si es necesario, es sometido a una desprotección
(eliminación de R^{3} y/o R^{4} que no sean un átomo de
hidrógeno) para preparar el Compuesto (I).
Esta desprotección de un grupo amino es llevada
a cabo mediante un método per se conocido o un método
similar. La desprotección varía dependiendo del tipo del grupo
protector (R^{3} y/o R^{4}) para un grupo amino. Por ejemplo,
se consigue la desprotección mediante hidrólisis con ácido o álcali
cuando el grupo protector es un grupo acilo, o mediante
hidrogenolisis cuando el grupo protector es un grupo bencilo
sustituido. El disolvente utilizado en la reacción de hidrólisis
puede ser cualquier disolvente con tal de que la reacción no
resulte inhibida. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen
alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propranol, isopropanol,
butanol, terc-butanol, metoxietanol, etc.), éteres
(por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida y similares. Estos
disolventes pueden ser utilizados al mezclar dos o más de ellos en
una relación conveniente.
Las cantidades del ácido y el álcali que se van
a utilizar son de 1 a 500 equivalentes, preferiblemente de 1 a 300
equivalentes, para 1 mol de Compuesto (XI).
La temperatura de reacción es normalmente de -20
a 150ºC, preferiblemente de 0 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente de 30
minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
Cuando se lleva la hidrogenolisis a cabo, se
pueden aplicar las condiciones (disolvente de reacción, temperatura
de reacción, tiempo de reacción, catalizador, etc.) de la reducción
catalítica usada para preparar el Compuesto (V), sin cambio alguno,
a la hidrogenolisis.
En el procedimiento del presente invento, los
productos obtenidos en las respectivas operaciones pueden ser
usados como una disolución de reacción o como un producto crudo en
la siguiente reacción. Alternativamente, los productos pueden ser
aislados de la mezcla de reacción de acuerdo con un método
convencional y pueden ser fácilmente purificados mediante un medio
de separación convencional (por ejemplo, recristalización,
destilación, cromatografía, etc.).
Además, el Compuesto (II), el Compuesto (III) y
el Compuesto (VII) utilizados como material de partida son
conocidos o pueden ser preparados mediante un método per se
conocido o mediante los métodos mostrados en los Ejemplos descritos
más adelante. Por ejemplo, el Compuesto (VII) puede ser preparado
mediante el método descrito en Helv. Chim. Acta 54: 968 (1971; H.
Kuertzel et al.).
El Compuesto (XII) puede ser preparado a partir
del Compuesto (I) resultante, de acuerdo con el siguiente Esquema 2
de Reacción.
Es decir, el Compuesto (XII) puede ser preparado
al hacer reaccionar el Compuesto (Ia), que es el Compuesto (I) en
que R^{3} es hidrógeno, con el Compuesto (XIII) representado por
la fórmula:
en la que L^{1} y L^{2} son
grupos lábiles y el anillo C es como se definió anteriormente,
opcionalmente en presencia de una
base.
Los ejemplos de "grupos lábiles"
representados por L^{1} y L^{2} incluyen hidroxilo, átomos de
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.),
alquilsulfoniloxilo C_{1-5} opcionalmente
halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo,
triclorometanosulfoniloxilo, etc.), arilsulfoniloxilo
C_{6-10} opcionalmente sustituido y similares.
Los ejemplos del "arilsulfoniloxilo C_{6-10}
opcionalmente sustituido" incluyen arilsulfoniloxilo
C_{6-10} (por ejemplo, fenilsulfoniloxilo,
naftilsulfoniloxilo, etc.) que puede estar opcionalmente sustituido
con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), alcoxilo
C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) y
nitro. Los ejemplos específicos del mismo incluyen
bencenosulfoniloxilo, m-nitrobencenosulfoniloxilo,
p-toluenosulfoniloxilo y similares.
El Compuesto (XIII) es un compuesto que es capaz
de formar, junto con el grupo sustituyente amínico del anillo A del
Compuesto (I), un grupo representado por la fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió anteriormente. Por ejemplo, como Compuesto (XIII), se
utiliza un compuesto representado por la
fórmula:
en la que D^{1} es un grupo
representado por la fórmula -(CH_{2})d^{1}- (d^{1} es
un número entero de 0 a 3) que puede estar opcionalmente sustituido
con halógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
E^{1} es un grupo representado por la fórmula
-(CH_{2})e^{1}- (e^{1} es un número entero de 0 a 3)
que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido, la suma de d^{1} y
e^{1} es un número entero de 2 a 4, y L^{1} y L^{2} son como
se definieron
anteriormente.
En cuanto al halógeno y al grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido, se pueden utilizar el mismo halógeno y el
mismo grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que los
anteriormente mencionados halógeno y grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido ejemplificados como sustituyentes para un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno,
representado por el anillo D.
La cantidad del Compuesto (XIII) que se va a
utilizar es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles,
preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles,
para 1 mol de Compuesto (I).
Los ejemplos de la "base" incluyen sales
básicas tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato
césico, hidrogenocarbonato sódico y similares, aminas aromáticas
tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales
como trietilamina, tripropilamina, tributilamina,
ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina,
N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina
y similares, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro
sódico, hidruro potásico y similares, amiduros metálicos tales como
amiduro sódico, diisopropilamiduro de litio, hexametildisilazano de
litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido sódico,
etóxido sódico, terc-butóxido potásico y similares,
y similares.
La cantidad de la base que se va a utilizar es
de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente
de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 5,0 moles, para 1 mol de
Compuesto (I). También se puede preparar el Compuesto (II) mediante
la reacción en presencia de, opcionalmente, una sal de amonio
cuaternario junto con una base.
Los ejemplos de la "sal de amonio
cuaternario" incluyen yoduro de tetrabutilamonio y similares.
La cantidad de la sal de amonio cuaternario es
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 moles, preferiblemente
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 moles, para 1 mol de
Compuesto (I).
La reacción es llevada ventajosamente a cabo en
un disolvente inerte con respecto a la reacción. Dicho disolvente
no está particularmente limitado con tal de que tenga lugar la
reacción. Los ejemplos preferidos del disolvente incluyen alcoholes
tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como
éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales
como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos
tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, y sulfóxidos
tales como dimetilsulfóxido y similares, y disolventes mixtos de
los
mismos.
mismos.
El tiempo de reacción es normalmente de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas,
preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24
horas. La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente
-20 a aproximadamente 200ºC, preferiblemente de aproximadamente 0 a
aproximadamente 150ºC.
En lugar de la reacción anteriormente
mencionada, se puede utilizar la reacción de Mitsunobu (Synthesis,
1981, páginas 1-27).
En la reacción de Mitsunobu, el Compuesto (I) y
el Compuesto (XIII) en que L^{1} y L^{2} son OH son hechos
reaccionar en presencia de azodicarboxilatos (por ejemplo,
azodicarboxilato de dietilo, etc.) y fosfinas (por ejemplo,
trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.).
La cantidad del Compuesto (XIIIa) en que L^{1}
y L^{2} son OH que se va utilizar es de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 2,0 moles, para 1 mol de Compuesto (I).
Las cantidades de los "azodicarboxilatos" y
"fosfinas" que se van a utilizar son de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 2,0 moles, para 1 mol de Compuesto (I).
La reacción es llevada ventajosamente a cabo en
un disolvente inerte con respecto a la reacción. Dicho disolvente
no está particularmente limitado con tal de que tenga lugar la
reacción. Los ejemplos preferidos del disolvente incluyen éteres
tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales
como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos
tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, y sulfóxidos
tales como dimetilsulfóxido y similares, y disolventes mixtos de
los mismos.
El tiempo de reacción es normalmente de
aproximadamente 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La
temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente -20 a
aproximadamente 200ºC, preferiblemente de aproximadamente 0 a
aproximadamente 100ºC.
El procedimiento del presente invento es
adecuado para introducir un grupo representado por W en la posición
5 de un anillo de 2,3-dihidrobenzofurano,
dependiendo de los sustituyentes presentes en el anillo A y el
anillo C. Además, el anteriormente mencionado procedimiento del
Esquema 2 de Reacción es adecuado para preparar un Compuesto (XII)
ópticamente activo a partir de un Compuesto (I) ópticamente activo
como material de partida, ya que la resolución óptica del Compuesto
(I) es sencilla.
Por ejemplo, se puede preparar una forma
ópticamente activa del Compuesto (Ia), que es el Compuesto (I) en
que R^{3} es hidrógeno, o de una sal del mismo mediante resolución
óptica al derivatizar el Compuesto (Ia) con un compuesto ácido
ópticamente activo hasta una sal.
La resolución óptica de una mezcla (Ia) de
isómeros ópticos de un derivado de
2,3-dihidrobenzofurano utilizando un compuesto
ácido ópticamente activo puede ser llevada a cabo, por ejemplo, de
acuerdo con los procedimientos siguientes.
En primer lugar, en un disolvente adecuado, se
forman sales diastereómeras al hacer reaccionar el Compuesto (Ia)
con un compuesto ácido ópticamente activo, un reactivo de resolución
ácido. Los ejemplos del compuesto ácido ópticamente activo incluyen
derivados ópticamente activos del ácido tartárico, tal como un
derivado ópticamente activo del ácido
O,O'-di-aciltartárico, derivados
ópticamente activos de aminoácidos, tal como un
N-acilaminoácido ópticamente activo, y derivados
ópticamente activos del ácido fosfórico representados por la
fórmula:
en la que Ar es un grupo
hidrocarbonado aromático opcionalmente sustituido, cada uno de
R^{5} y R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior opcionalmente sustituido, un grupo alcoxilo inferior
opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno o un grupo nitro, o
R^{5} y R^{6} pueden ser tomados conjuntamente para que
representen un grupo alquileno opcionalmente sustituido o un
metilendioxilo opcionalmente sustituido, y el símbolo * representa
la posición de un carbono
asimétrico.
Los ejemplos preferidos del grupo acilo de un
derivado del ácido
O,O'-di-aciltartárico incluyen
grupos alcanoilo (C_{1-6}) inferiores tales como
acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y similares, y grupos aroilo
tales como benzoilo, p-clorobenzoilo, naftoilo y
similares. Muy preferiblemente, el ácido
O,O'-di-aciltartárico es el ácido
O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.
Los ejemplos preferidos del grupo
N-acilo del derivado de
N-acilaminoácido incluyen grupos alcanoilo
(C_{1-6}) inferiores tales como acetilo,
propionilo, butirilo, valerilo y similares, y grupos aroilo tales
como benzoilo, p-clorobenzoilo, naftoilo y
similares. Los ejemplos del aminoácido incluyen
\alpha-fenilglicocola. Muy preferiblemente, el
derivado de N-acilaminoácido es
N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicocola.
Se puede obtener fácilmente un derivado
ópticamente activo del ácido fosfórico, representado por la fórmula
(XIV), de acuerdo con los métodos descritos en el documento
JP-A 61-103886, J. Org. Chem. 50:
4508 (1985) y similares, o se pueden obtener fácilmente ciertos
compuestos en forma de productos comercialmente asequibles. Los
ejemplos específicos del mismo incluyen 2-óxido de
2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinano,
2-óxido de
4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano,
2-óxido de
4-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano,
2-óxido de
2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano
y 2-óxido de
2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano.
Los ejemplos del "grupo hidrocarbonado
aromático" de "un grupo hidrocarbonado aromático opcionalmente
sustituido" representado por Ar, incluyen arilos
C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.).
Como "sustituyente(s)" para el "grupo hidrocarbonado
aromático opcionalmente sustituido", se puede utilizar el mismo
número de los mismos sustituyentes que los anteriormente
mencionados "sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2}.
Los ejemplos preferidos del(de los)
"sustituyente(s)" incluyen de 1 a 2 seleccionados entre
grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo y etilo,
grupos alcoxilo C_{1-6} tales como metoxilo y
etoxilo, y átomos de halógeno tales como flúor, cloro y bromo.
Los ejemplos del "grupo alquilo inferior"
de "un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido"
representado por R^{5} y R^{6} incluyen alquilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.). Como
"sustituyente" para el "grupo alquilo inferior opcionalmente
sustituido", se puede utilizar el mismo número de los mismos
sustituyentes que los anteriormente mencionados
"sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido" representado por R^{1} o R^{2}. Los ejemplos
preferidos del "sustituyente" incluyen de 1 a 2 seleccionados
entre átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.),
nitro, ciano, alcanoilo C_{1-4} (por ejemplo,
acetilo, propionilo, etc.), carboxilo, alcoxilo
C_{1-4} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, etc.), alcoxi
C_{1-4}-carbonilo (por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.), carbamoilo
y alcoxi C_{1-4}-carbonilamino
(por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, etc.).
Los ejemplos del "grupo alcoxilo inferior"
de "un grupo alcoxilo inferior opcionalmente sustituido"
representado por R^{5} y R^{6} incluyen alcoxilo
C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.). Como
"sustituyente(s)" para el "grupo alcoxilo inferior
opcionalmente sustituido", se puede utilizar el mismo número de
los mismos sustituyentes que los anteriormente mencionados
"sustituyentes" para "un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido" representado por R^{1} o R^{2}. Los ejemplos
preferidos del(de los) "sustituyente(s)" incluyen
de 1 a 2 seleccionados entre alcanoilo C_{1-4}
(por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), carboxilo, un grupo
hidroxilo, alcoxilo C_{1-4} (por ejemplo,
metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.) y alcoxi
C_{1-4}-carbonilo (por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.).
Los ejemplos del "átomo de halógeno"
representado por R^{5} y R^{6} incluyen flúor, cloro, bromo,
yodo y similares.
Cuando R^{5} y R^{6} son tomados
conjuntamente para que representen un grupo alquileno opcionalmente
sustituido, el grupo alquileno opcionalmente sustituido puede ser
un alquileno no sustituido (dimetileno, trimetileno, tetrametileno
o pentametileno) que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un alquileno
que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que está sustituido con 1 ó
2 sustituyente seleccionados entre un grupo alquilo inferior (por
ejemplo, un alquilo C_{1-4} tal como metilo,
etilo, propilo, etc.), un grupo alcoxilo inferior (por ejemplo, un
alcoxilo C_{1-4} tal como metoxilo, etoxilo,
propoxilo, etc.), un grupo nitro y un átomo de halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) en posiciones opcionales.
Cuando R^{5} y R^{6} son tomados
conjuntamente para que representen un grupo metilendioxilo
opcionalmente sustituido, el metileno puede estar sustituido con,
por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo
o yodo) o un grupo nitro.
Los ejemplos preferidos de R^{5} y R^{6}
incluyen el caso en que tanto R^{5} como R^{6} son un grupo
metilo y el caso en que R^{5} y R^{6} son tomados conjuntamente
para que representen un grupo tetrametileno.
Entre los derivados de ácido fosfórico
ópticamente activos representados por la fórmula (XIV), el más
preferido es el 2-óxido de
2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano.
Aquí, la cantidad del reactivo de resolución
ácido que se va a utilizar es de 0,1 a 4 moles, preferiblemente de
0,6 a 2,5 moles, para 1 mol de (Ia). En ese momento, puede estar
también presente un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico, o un ácido orgánico tal como ácido
acético, ácido propiónico, ácido fumárico o ácido maleico, en una
cantidad tal que la anterior relación molar se alcanza en términos
de la suma del ácido y el agente de resolución.
Preferiblemente, el disolvente que se va a
utilizar no cambia químicamente el Compuesto (Ia) ni el reactivo de
resolución ácido, y apenas disuelve una de las sales diastereómeras
producidas. Los ejemplos del mismo incluyen agua, alcoholes tales
como metanol, etanol, isopropanol y similares, éteres tales como
éter dietílico, éter diisopropílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano,
tetrahidropirano y similares, cetonas tales como acetona,
2-butanona y similares, nitrilos tales como
acetonitrilo y similares, e hidrocarburos aromáticos tales como
benceno y tolueno. Estos pueden ser utilizados solos o por
mezclamiento de dos o más de ellos. La cantidad del disolvente que
se va a utilizar es normalmente de 1 a 1000 veces, preferiblemente
de 1 a 100 veces, con respecto a la cantidad del Compuesto (Ia). La
temperatura es normalmente de 15ºC al punto de ebullición del
disolvente utilizado.
Después de la formación de las sales
diastereómeras, una de las sales puede ser cristalizada por
enfriamiento o concentración. Dependiendo de las condiciones, se
puede cristalizar fácilmente una sal poco soluble dejándola en
reposo o agitación a temperatura ambiental sin procedimientos tales
como enfriamiento y concentración.
La sal cristalizada puede ser fácilmente
separada mediante un método de separación de
sólido-líquido convencional, tal como
centrifugación. Además, si es necesario, la pureza de un cristal de
la sal separada puede ser aumentada mediante un método per
se conocido, tal como recristalización.
En ciertos casos, después de la separación de
una sal poco soluble, las aguas madres, como tales, contienen sólo
sales muy solubles. Las sales muy solubles pueden ser directamente
separadas de las aguas madres o pueden ser separadas por
concentración de las aguas madres seguida de enfriamiento.
Para la degradación de las sales así obtenidas,
se puede usar cualquiera de los métodos conocidos. Por ejemplo, se
puede alcanzar el objetivo por tratamiento de las sales con un
álcali o un ácido. Normalmente, se tratan las sales con una base
soluble en agua, tal como una disolución acuosa de hidróxido sódico
o una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, para liberar
un compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente
activo, y luego se puede aislar el compuesto ópticamente activo
mediante, por ejemplo, un método de separación de
sólido-líquido, tal como filtración o
centrifugación, o mediante un procedimiento de extracción con un
disolvente orgánico. El tratamiento con la base se lleva
normalmente a cabo a una temperatura de aproximadamente -10 a 25ºC.
La cantidad de la base que se va a utilizar es de 1 a 5 moles por 1
mol de la sal diasteréomera. La concentración de dicha base es de 1
a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso.
Después de la separación del compuesto de
2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo, la capa
acuosa básica puede ser acidificada utilizando un ácido tal como
ácido clorhídrico o ácido sulfúrico para recuperar el reactivo de
resolución, y el reactivo de resolución puede ser utilizado de
nuevo.
El compuesto de
2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo así
obtenido puede ser usado como una disolución de reacción o como un
producto crudo en la siguiente reacción, pero puede ser purificado
por medios de separación convencionales (por ejemplo,
recristalización, destilación, cromatografía, etc.) que pueden ser
utilizados más adelante.
Los Compuestos (I), (XI) y (XII) resultantes son
poco tóxicos, presentan excelentes actividades farmacéuticas tales
como actividad de tipo factor neurotrófico, actividad potenciadora
de la actividad de factores neurotróficos, actividad inhibidora de
la neurodegeneración, actividad inhibidora de la toxicidad del
péptido \beta-amiloide, actividad promotora de la
neuroneogénesis y la neurorregeneración y actividad promotora de la
proliferación o la diferenciación en células madre nerviosas y/o
neuronas, y son útiles como fármacos para mamíferos, incluyendo los
seres humanos. Además, el Compuesto (I) es útil no sólo como
producto intermedio para sintetizar los Compuestos (XI) y (XII)
sino también como agente inhibidor de la producción de peróxidos
lipídicos.
Mas específicamente, el Compuesto (I), el
Compuesto (XI) y el Compuesto (XII) son eficaces para enfermedades
degenerativas nerviosas [por ejemplo, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS; del
inglés, amyotrophic lateral sclerosis), enfermedad de Huntington,
degeneración espinocerebelosa, etc.], enfermedades psiconeuróticas
(por ejemplo, esquizofrenia, etc.), lesión craneal, lesión en la
médula espinal, accidente cerebrovascular, demencia
cerebrovascular, neuropatía periférica (por ejemplo, neuropatía
diabética, etc.) y similares, y son utilizados como agentes para
prevenir o tratar estas enfermedades. Además, el Compuesto (I) es
útil como agente para prevenir o tratar enfermedades circulatorias,
tal como el ictus cerebral, enfermedades inflamatorias y
similares.
similares.
Los Compuestos (I), (XI) y (XII) pueden ser
formulados en una composición o preparación farmacéutica de acuerdo
con los métodos descritos en, por ejemplo, los documentos EP483772A
y WO 00/34262, y pueden ser utilizados como agentes para prevenir o
tratar las enfermedades anteriormente mencionadas.
En los siguientes Ejemplos y Ejemplos de
Referencia se explica más particularmente el presente invento, pero
con ellos no se pretende limitar el presente invento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió gota a gota una disolución de
2-bromo-2-metil-1-(4-metilfenil)-1-propanona
(422 g) en dimetilsulfóxido (DMSO, 681 ml) a una disolución de
2,3,5-trimetilfenol (136,19 g) y carbonato potásico
(276,4 g) en DMSO (681 ml), lo que fue seguido de agitación a 35ºC
durante 24 horas. Se añadieron gota a gota metanol (953 ml)
calentado a 55ºC y luego agua (953 ml) a la mezcla. La mezcla fue
agitada a 55ºC durante 30 minutos y luego a 40ºC durante 1 hora.
Los cristales precipitados fueron separados por filtración y fueron
suspendidos en metanol (2043 ml). Se añadió agua (681 ml) a la
suspensión y se agitó la mezcla a 40ºC durante 1 hora. Los
cristales precipitados fueron separados por filtración para obtener
el compuesto del título (257,98 g, 87%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,65 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s),
2,36 (3H, s), 6,18 (1H, s), 6,55 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz),
8,23 (2H, d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió gota a gota una disolución de
borohidruro sódico (25,7 g) en NaOH 0,1 N (202 ml) a una suspensión
de
2-metil-1-(4-metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-1-propanona
(251,9 g) en metanol (2519 ml). La mezcla fue agitada a 35ºC
durante 3 horas. Una vez que se hubo ajustado el pH de la mezcla a 7
mediante la adición de HCl 1 N bajo enfriamiento con hielo, se
separó en metanol por destilación, lo que fue seguido de una
extracción con tolueno (2015 ml). El extracto fue lavado con agua,
y el disolvente fue separado por destilación para obtener
cuantitativamente el compuesto del título en forma de aceite (253,7
g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,11 (3H, s), 1,22 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,23 (3H, s),
2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,38 (1H, s ancho), 4,87 (1H, s), 6,72
(1H, s), 6,75 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J =
8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (7,5
ml) a una disolución del
2-metil-1-(4-metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-1-propanol
(253,7 g) obtenido en el Ejemplo 2 en tolueno (1260 ml) y se agitó
la mezcla a 50ºC durante 30 minutos y luego bajo reflujo durante 1
hora. Se añadió NaOH 1 N (756 ml) a 25ºC a la mezcla. La capa
toluénica fue separada y fue lavada con agua, y el disolvente fue
separado por destilación. Se disolvió el residuo en isopropanol
(1511 ml) y se añadió agua (756 ml) a la disolución. Los cristales
precipitados fueron separados por filtración para obtener el
compuesto del título (176,33 g, 74%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,01 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,14 (3H, s),
2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,09 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,48 (1H,
s), 6,48-7,05 (4H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió bromo (29,3 ml) gota a gota a una
mezcla de
2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
(145 g), acetato sódico (50,9 g) y acetonitrilo (2175 ml) a una
temperatura de 0 a 5ºC. Se agitó la mezcla a una temperatura de 0 a
10ºC durante 1 hora y se añadió agua (725 ml) a la misma. Los
cristales precipitados fueron separados por filtración para obtener
el compuesto del título (175 g, 94,2%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,22 (3H, s),
2,30 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,50-7,05
(4H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron
5-bromo-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
(100 g) y bencilamina (36,5 ml), luego acetato de paladio (62,5 mg)
y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP, 0,52 g) y después t-BuONa (37,45 g) a
tolueno (500 ml). La mezcla fue agitada a 25ºC durante 20 minutos y
luego a 107ºC durante 24 horas. Se añadieron gota a gota HCl 1 N
(167 ml) y agua (113 ml) a 70ºC o una temperatura inferior a la
mezcla y se agitó la mezcla durante 10 minutos. La capa orgánica fue
separada y fue lavada con una disolución acuosa de cloruro sódico
al 10%, y el disolvente fue separado por destilación. El residuo fue
cristalizado en isopropanol-agua para obtener el
compuesto del título (99 g, 92,3%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,03 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,18 (3H, s),
2,26 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,50-7,05
(4H, m), 7,22-7,37 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añadió Pd al 10%-carbono (un producto que
contenía 50% de agua, 4 g) a una mezcla de
N-bencil-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
(80 g), tolueno (240 ml) e isopropanol (80 ml) y se hidrogenó la
mezcla a 35ºC bajo presión atmosférica. Tras la compleción de la
reacción, se separó el catalizador por filtración. Se añadió ácido
clorhídrico concentrado (19,2 ml) al producto de filtración y se
agitó la mezcla a 10ºC o una temperatura inferior durante 1 hora.
Los cristales precipitados fueron separados por filtración. Se
añadieron los cristales a una mezcla de metanol (560 ml) y agua (80
ml) y se calentó la mezcla a 50ºC para disolver los cristales. Luego
se añadió gota a gota una disolución acuosa de amoníaco al 25% a la
disolución para ajustar el pH a 8,5. Los cristales precipitados
fueron separados por filtración para obtener el compuesto del título
(54,32 g, 88,6%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (2H, s),
2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,20 (2H, s), 3,20 (2H, s ancho), 4,08
(1H, s), 6,75 (2H, ancho), 6,83-7,04 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (92,4
mg) a una disolución de
2-metil-2-(4-metilfenil)propionaldehído
(1,2 g) y 2,3,5-trimetilfenol (0,84 g) en tolueno
(8 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Tras
enfriamiento, se añadió NaOH 1 N (5 ml) a la misma y se agitó a
temperatura ambiental durante 30 minutos. La capa orgánica fue
separada y fue lavada con agua, y el disolvente fue luego separado
por destilación. Se disolvió el residuo en isopropanol (3 ml) y se
añadió agua (5 ml) a la disolución. Los cristales precipitados
fueron separados por filtración para obtener el compuesto del título
(1,3 g, 75,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
De acuerdo con un modo igual al del Ejemplo 7,
se prepararon los compuestos siguientes.
1)
2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,02 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,13 (2H, s),
2,23 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,07 (1H, s), 6,48 (1H, s),
6,40-7,10 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2)
2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,14 (2H, s),
2,23 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,40-7,25
(5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
3)
3-(4-clorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,02 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,14 (2H, s),
2,24 (3H, s), 4,09 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,40-7,30
(5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
4)
3-(4-metoxifenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 0,96 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,80 (3H, s),
4,26 (1H, s), 6,70-7,02 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
5)
3-(4-metilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 0,96 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,33 (3H, s),
4,26 (1H, s), 6,70-7,15 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
6)
3-fenil-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 0,96 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,25 (3H, s), 4,27 (1H, s),
6,71-7,33 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
7)
3-(4-clorofenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 0,97 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,25 (3H, s), 4,26 (1H, s),
6,66-7,33 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
8)
3-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,77 (3H, s), 1,78 (3H, s), 4,62 (1H, s),
6,73-7,26 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
9)
2,2-dimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,78 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,67 (1H,s),
6,70-7,12 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
10)
3-(4-metilfenil)-2,2,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,78 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,31 (3H, s),
4,52 (1H, s), 6,66-7,15 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
11)
2-(3-fenil-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran)-espiro-1'-ciclopropano
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 2,00-2,05 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H,
s), 2,24 (3H, s), 2,35-2,45 (1H, m),
2,76-2,84 (2H, m), 3,93 (1H, d), 6,56 (1H, s),
7,15-7,60 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron
5-bromo-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
(100 mg) y 3,4-dimetoxibencilamina (56 mg), luego
acetato de paladio (0,3 mg) y
(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(2,7 mg) y después terc-butóxido sódico (37,5 mg) a
tolueno (1 ml). La mezcla fue agitada a 80ºC durante 17 horas. Se
añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separaron los
materiales insolubles por filtración y se concentró el producto de
filtración bajo presión reducida. El residuo fue sometido a una
cromatografía en columna de gel de sílice, realizándose la elución
con acetato de etilo-n-hexano (1:4),
para obtener el compuesto del título (80 mg, 64,5%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 1,03 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,80 (3H, s),
2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (5H,
s), 4,08 (1H, s), 6,77-7,05 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron
5-bromo-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
(100 mg) y 4,5-dimetoxiisoindolina (60 mg), luego
acetato de paladio (1,25 mg) y
(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(10,4 mg) y después terc-butóxido sódico (37,5 mg)
a tolueno (2 ml). La mezcla fue agitada a 80ºC durante 15 horas. Se
añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separaron los
materiales insolubles por filtración y se concentró el producto de
filtración bajo presión reducida. El residuo fue sometido a una
cromatografía en columna de gel de sílice, realizándose la elución
con acetato de etilo-n-hexano (1:6),
para obtener el compuesto del título (60 mg, 47,2%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s),
2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,09 (1H, s), 4,45 (4H,
s), 6,76-7,06 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron
5-bromo-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
(2 g) y (R)-(+)-1-feniletilamina
(0,94 g), luego acetato de paladio (5 mg) y
(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(41,6 mg) y después terc-butóxido sódico (0,86 g) a
tolueno (10 ml). Se agitó la mezcla a 107ºC durante 7 horas. Se
añadió ácido clorhídrico diluido a la disolución de reacción. La
capa orgánica fue separada, lavada con una disolución acuosa de
cloruro sódico al 10% y concentrada bajo presión reducida. El
residuo fue sometido a una cromatografía en columna de gel de
sílice, realizándose la elución con acetato de
etilo-n-hexano (1:19), para obtener
el compuesto del título (2,12 g, 95,5%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 0,98-1,02 (3H, m),
1,41-1,69 (9H, m), 2,08-2,31 (9H,
m), 3,96-4,16 (2H, m), 6,5-7,02
(4H, m), 7,14-7,29 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron
5-bromo-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
(2 g) y (S)-(-)-1-feniletilamina
(0,94 g), luego acetato de paladio (5 mg) y
(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(41,6 mg) y después terc-butóxido sódico (0,86 g) a
tolueno (10 ml). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 6 horas. Se
añadió ácido clorhídrico diluido a la disolución de reacción. La
capa orgánica fue separada, lavada con una disolución acuosa de
cloruro sódico al 10% y concentrada bajo presión reducida. El
residuo fue sometido a una cromatografía en columna de gel de
sílice, realizándose la elución con acetato de
etilo-n-hexano (1:19), para obtener
el compuesto del título (2,13 g, 96,0%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 0,98-1,02 (3H, m),
1,41-1,69 (9H, m), 2,08-2,31 (9H,
m), 3,96-4,16 (2H, m), 6,5-7,02
(4H, m), 7,14-7,29 (5H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
1
Se calentó a 75ºC una suspensión de ácido
(+)-di-p-toluoiltartárico
(1936 g) en alcohol isopropílico (14,8 l) para disolver el ácido, y
luego se añadió a la disolución, gota a gota, una disolución de
2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
(1850 g) en tolueno (9250 ml). La mezcla fue agitada a la misma
temperatura durante 10 minutos y luego a una temperatura de 67 a
69ºC durante 30 minutos, y fue enfriada a la temperatura ambiental
(25 a 30ºC). Los cristales precipitados fueron separados por
filtración y fueron lavados con tolueno-alcohol
isopropílico (5:1) para obtener una sal diastereómera (2234 g).
Punto de fusión: 193-194ºC.
[\alpha]_{D} = +79,2º (c = 1,0;
MeOH).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), \delta: 0,88 (3H, s), 1,37 (3H,
s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,39 (6H, s), 4,08
(1H, s), 5,80 (2H, s), 7,03-7,26 (6H, m), 7,27 (4H,
d, J = 8,0), 7,89 (4H, d, J = 8,0).
Se calentó a 45ºC una disolución de la sal
diastereómera en metanol (12,025 l) y se añadió gota a gota una
disolución acuosa de amoníaco al 25% para ajustar el pH a 8,5. Se
agitó la disolución a 50ºC durante 10 minutos y se añadió agua
(3105 ml). Una vez que se observó cristalización, se añadió más agua
(4163 ml) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 1 hora y luego a una
temperatura de 25 a 30ºC durante 1 hora. Los cristales fueron
separados por filtración y fueron lavados con metanol al 50% para
obtener el compuesto del título (805,1 g, 43,5%).
Punto de fusión: 91-92ºC.
[\alpha]_{D} = +5,2º (c = 1,0;
MeOH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,14 (3H, s),
2,20 (3H, s), 2,31 (3H,), 3,08 (2H, s ancho), 4,10 (1H, s),
6,60-7,10 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se añadió gota a gota una disolución de
(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
(800 g) y N-etildiisopropilamina (943,2 ml) en
tolueno (3867 ml) a una disolución de
1,2-bisclorometilveratrol (675,9 g) en tolueno
(4000 ml) con calentamiento (temperatura interna de 100ºC) y bajo
una atmósfera de nitrógeno a lo largo de 4,5 horas. Una vez
completada la adición, la mezcla fue adicionalmente agitada a 100ºC
durante 1 hora. Se añadió HCl 0,5 N (1600 ml) a la misma y se
sacudió la mezcla. La capa orgánica fue separada y fue lavada con
agua. Se añadió metanol (1040 ml) a la capa orgánica lavada, a una
temperatura interna de 45ºC, y luego se añadió ácido clorhídrico
concentrado (333,6 ml) gota a gota. Se observó cristalización. La
mezcla de reacción fue agitada a 50ºC durante 30 minutos y luego a
5ºC durante 1 hora. Los cristales fueron separados por filtración y
fueron lavados con tolueno y luego con etanol al 50% para obtener
hidrocloruro de
(R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
(1119 g, 83,6%). Se disolvieron los cristales en una mezcla de
etanol al 90% (5600 ml) y ácido clorhídrico concentrado (110 ml) y
se añadió
2,6-di-terc-butil-4-hidroxitolueno
(8,0 g) a la disolución. Una vez que se hubo añadido gota a gota, a
50ºC, una disolución acuosa de amoníaco al 6,25% para ajustar el pH
a 8,0, se añadió agua (640 ml). La mezcla fue agitada a 50ºC
durante 30 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora.
Los cristales precipitados fueron separados por filtración y fueron
lavados con etanol al 70% para obtener el compuesto del título (935
g, 75,5%).
Punto de fusión: 157-159ºC.
[\alpha]_{D} = +62,3º (c = 0,488;
MeOH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s),
2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,09 (1H, s), 4,45 (4H,
s), 6,76-7,06 (6H, m).
Como se describió anteriormente, de acuerdo con
el presente invento, es posible introducir un sustituyente en un
anillo de 2,3-dihidrobenzofurano, con una buena
selectividad en cuanto a la posición, utilizando menos operaciones
y unas condiciones de reacción más suaves que en los métodos
convencionales. Por lo tanto, el presente invento proporciona un
nuevo procedimiento adecuado para producir industrialmente derivados
de benzofurano útiles como fármacos, que permite suprimir
reacciones secundarias y alcanzar un mayor rendimiento en su
totalidad.
Claims (11)
1. Un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula:
en la que el anillo A es un anillo
de benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de
con el grupo representado por W y en la que los demás símbolos son
como se definen más adelante, o una sal del mismo; que comprende
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y es un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y, y el anillo B es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la
fórmula:
WH
en la que W
es:
(i) un grupo representado por la fórmula:
en la que el anillo C es un anillo
de benceno opcionalmente sustituido y el anillo D es un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno y que puede
estar opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
o
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) un grupo representado por la fórmula:
en la que R^{3} es (1) un átomo
de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarbonado alifático que está
sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que
puede estar opcionalmente más sustituido, o (3) un grupo acilo que
contiene un grupo aromático opcionalmente sustituido; R^{4} es un
átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente
sustituido o un grupo acilo; o R^{3} y R^{4} pueden ser tomados
junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de
4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, o
una sal del mismo, y más tarde, si fuera necesario, desproteger el
producto
resultante.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que W está en la posición 5 de un anillo de
2,3-dihidrobenzofurano.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, que es para producir un compuesto representado por
la fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar
opcionalmente sustituido además de con el grupo representado por
R^{3}HN, el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente
sustituido, y R^{3} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo
hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático
opcionalmente sustituido y que puede estar opcionalmente más
sustituido, o (3) un grupo acilo que contiene un grupo aromático
opcionalmente sustituido, o una sal del
mismo.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que se produce un compuesto representado por
la fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y es un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y, y el anillo B es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, al someter un
compuesto representado por la
fórmula:
en la que Y' es un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y', y en la que los otros símbolos son
como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, a una
reacción de cierre de anillo en presencia de un ácido y más
adelante, cuando Y' es un átomo de hidrógeno, halogenar el producto
de
reacción.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que se produce un compuesto representado por
la fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, el
anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente más
sustituido además de con el grupo representado por Y', y el anillo
B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o una sal del
mismo, al someter un compuesto representado por la
fórmula:
en la que cada uno de los símbolos
es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, a una
reacción de
reducción.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que se produce un compuesto representado por
la fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, el
anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente más
sustituido además de con el grupo representado por Y', y el anillo
B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o una sal del
mismo, al hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la
fórmula:
en la que X es un átomo de halógeno
u OSO_{2}R en que R es un grupo alquilo C_{1-6}
o un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente
sustituido, y en la que los otros símbolos son como se definieron
anteriormente, o una sal del mismo, en presencia de una
base.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que se produce un compuesto representado por
la fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden ser tomados
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo
homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente
sustituido, Y es un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y, y el anillo B es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, al hacer reaccionar
un compuesto representado por la
fórmula:
en la que Y' es un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno, el anillo A es un anillo de
benceno que puede estar opcionalmente más sustituido además de con
el grupo representado por Y', y en la que los otros símbolos son
como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, con un
compuesto representado por la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió anteriormente, o una sal del mismo, en presencia de un ácido
y más adelante, cuando Y' es un átomo de hidrógeno, halogenar el
producto de
reacción.
8.
2-Metil-1-(4-metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-1-propanona.
9.
2-Metil-1-(4-metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-1-propanol.
10.
5-Bromo-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano.
11.
N-bencil-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina.
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