ES2309600T3 - Derivados de 3-aminopirrolidona. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula general I (Ver fórmula) en la que m es un número entero de 1 a 3 X es metileno, oxígeno, azufre o un grupo NR 6 ; R 1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado o una cadena de alquenileno C3-C8 o alquinileno C3-C8, opcionalmente sustituido con CF3, fenilo, fenoxi o naftilo, o fenilo, estando los anillos aromáticos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-C4, halógenos, trifluorometilo, hidroxi o alcoxi C1-C4; R 2 , R 3 son independientemente hidrógeno, una cadena de alquilo C1-C3, halógeno, trifluorometilo, hidroxi o grupos alcoxi C1-C4; R 4 , R 5 , R 6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, migraña, trastornos cognitivos, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos del tracto genito-urinario, enfermedades oftálmicas, obesidad.
Description
Derivados de
3-aminopirrolidona.
Esta invención se refiere a derivados y análogos
de 3-aminopirrolidona de la siguiente fórmula
general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, que son activas como moduladores del canal de sodio y/o
calcio y, por lo tanto, son útiles para prevenir, aliviar y curar
una amplia variedad de patologías, incluyendo, aunque sin
limitación, enfermedades neurológicas, psiquiátricas,
cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urológicas,
metabólicas y gastrointestinales, donde los mecanismos anteriores se
han descrito como que desempeñan un papel
patológico.
El documento WO 97/05111 describe derivados de
N-(4-sustituido-bencil)-2-aminolactama
de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es cero, 1, 2 o 3; n es cero, 1, 2 o 3; X es
O, S, CH_{2} o NH; cada uno de R y R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{4} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con un grupo hidroxi, o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}.
Los compuestos de la invención son activos sobre
el sistema nervioso central (SNC) y pueden usarse en terapia, por
ejemplo como antiepilépticos, en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson y como agentes neuroprotectores, por ejemplo para
prevenir o tratar una pérdida neuronal asociada con apoplejía,
isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia o cirugía y en el
tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas tales
como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica,
síndrome de Down o enfermedad de Huntington; pueden usarse también
como agentes antidepresivos, hipnóticos y antiespásticos.
En los documentos WO 96/40679, WO 95/33719 y US
3.714.175 N-se reivindican derivados de pirrolidona
sustituidos como activos como anticoagulantes (Factor Xa),
herbicidas y relajantes musculares, respectivamente.
En el documento EP 0362941, se reivindican
derivados de pirrolidona N-OH sustituidos como
activos como anticonvulsivos, relajantes musculares y en trastornos
anti-neurodegenerativos.
\newpage
El compuesto de fórmula
se conoce de Chemical Abstract
XP002269487, sin ninguna referencia a su uso
farmacológico.
Se sabe bien que los canales de sodio desempeñan
un importante papel en las redes neuronales transmitiendo impulsos
eléctricos rápidamente a través de las células y las redes
celulares, coordinando de esta manera procedimientos superiores que
varían desde locomoción hasta cognición. Estos canales son grandes
proteínas transmembrana, que son capaces de cambiar entre
diferentes estados para permitir la permeabilidad selectiva para
iones sodio. Para este procedimiento se necesita una acción
potencial para despolarizar la membrana y, por lo tanto, estos
canales están controlados por tensión. En los últimos años se ha
desarrollado una mejor comprensión de los canales de sodio y de los
fármacos que interaccionan con ellos.
Ha quedado claro que numerosos fármacos que
tienen un mecanismo de acción desconocido realmente actúan modulando
la conductancia del canal de sodio, incluyendo anestésicos locales,
antiarrítmicos de clase I y anticonvulsivos. Los bloqueadores del
canal de sodio neuronal han encontrado aplicación con su uso en el
tratamiento de epilepsia (fenitoína y carbamazepina), trastorno
bipolar (lamotrigina), para prevenir la neurodegeneración, y para
reducir el dolor neuropático. Diversos fármacos
anti-epilépticos que estabilizan la excitabilidad
neuronal son eficaces contra el dolor neuropático
(gabapentina).
Además, se ha observado un aumento en la
expresión o actividad del canal de sodio en diversos modelos de
dolor inflamatorio, lo que sugiere un papel de los canales de sodio
en el dolor inflamatorio.
Los canales de calcio son proteínas de múltiples
subunidades que cruzan la membrana que permiten la entrada
controlada de iones calcio en las células desde el fluido
extracelular. Habitualmente, los canales de calcio son dependientes
de la tensión y se denominan canales de calcio sensibles a la
tensión (VSCC). Los VSCC se encuentran por todo el sistema nervioso
de los mamíferos, donde regulan actividades tan variadas como la
excitabilidad celular, liberación de transmisores, metabolismo
intracelular, actividad neurosecretora y expresión génica. Todas
las células "excitables" en animales, tales como neuronas del
sistema nervioso central (SNC), células de nervios periféricos, y
células musculares, incluyendo aquellas de músculos esqueléticos,
músculos cardíacos y músculos lisos venosos y arteriales, tienen
canales de calcio dependientes de la tensión. Los canales de calcio
tienen un papel fundamental en la regulación de los niveles
intracelulares de iones calcio que son importantes para la
viabilidad y función celular. Las concentraciones intracelulares de
ión calcio están implicadas en numerosos procedimientos vitales en
animales, tales como neuroliberación de transmisores, contracción
muscular, actividad de marcapasos, y secreción de hormonas. Se cree
que los canales de calcio son pertinentes en ciertas patologías.
Numerosos compuestos útiles en el tratamiento de diversas
enfermedades cardiovasculares en mamíferos, incluyendo seres
humanos, se cree que ejercen sus efectos beneficiosos modulando las
funciones de los canales de calcio dependientes de la tensión
presentes en el músculo lisos cardíaco y/o vascular. Los compuestos
con actividad contra canales de calcio se han visto implicados
también en el tratamiento del dolor. En particular, se cree que los
canales de calcio de tipo N (Cav2.2), responsables de la regulación
de neurotransmisores, juegan un papel significativo en la
transmisión nociceptiva, debido tanto a su distribución en los
tejidos como por los resultados de diversos estudios
farmacológicos. Esta hipótesis ha sido validada en clínica mediante
zinocotida, un péptido derivado del veneno de la serpiente marina,
Conus Magus. Una limitación en el uso terapéutico de este péptido
es que tiene que administrarse por vía intratecal en seres humanos
(Bowersox S. S. y Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11,
1651-1658).
Todos estos hallazgos indican que los compuestos
con bloqueo del canal de sodio y/o calcio tienen un alto potencial
terapéutico para prevenir, aliviar y curar una amplia variedad de
patologías, incluyendo enfermedades neurológicas, psiquiátricas,
cardiovasculares, urológicas, metabólicas y gastrointestinales,
donde los mecanismos anteriores se han descrito como que desempeñan
un papel patológico.
Existen muchos artículos y patentes que
describen moduladores o antagonistas del canal de sodio y/o del
canal de calcio para el tratamiento o modulación de una gran
cantidad de trastornos, tales como su uso como anestésicos locales,
antiarrítmicos, antieméticos, antimaníacos depresivos, agentes para
el tratamiento de la depresión unipolar, enfermedades
cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, inflamación,
epilepsia, afecciones neurodegenerativas, muerte de células
nerviosas, anticonvulsivos, dolor neuropático, migraña, hiperalgesia
e inflamación aguda, enfermedad renal, alergia, asma,
broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágeo, glaucoma, trastornos
del tracto urinario, trastornos de motilidad gastrointestinal, parto
prematuro, obesidad. Una lista en gran parte incompleta se muestra
a continuación.
Una visión de conjunto extensiva y minuciosa se
presenta en el documento WO 03/057219 (y las referencias en el
mismo); una selección adicional de la técnica anterior se presenta
en las siguientes referencias: Alzheimer, C. Adv. Exp. Med. Biol.
2002, 513, 161-181; Vanegas, H.; Schaible, H. Pain
2000, 85, 9-18; Patente de Estados Unidos
5.051.403; Patente de Estados Unidos 5.587.454; Patente de Estados
Unidos 5.863.952; Patente de Estados Unidos 6.011.035; Patente de
Estados Unidos 6.117.841; Patente de Estados Unidos 6.362.174;
Patente de Estados Unidos 6.380.198; Patente de Estados Unidos
6.420.383; Patente de Estados Unidos 6.458.781; Patente de Estados
Unidos 6.472.530; Patente de Estados Unidos 6.518.288; Patente de
Estados Unidos 6.521.647; WO 97/10210; WO 03/018561.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula I
en la
que
m es un número entero de 1 a 3
X es metileno, oxígeno, azufre o un grupo
NR^{6};
R^{1} es un alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado o una cadena de
alquenileno C_{3}-C_{8} o alquinileno
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con
CF_{3}, fenilo, fenoxi o naftilo, o fenilo, estando los anillos
aromáticos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, halógenos, trifluorometilo,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{2}, R^{3} son independientemente
hidrógeno, una cadena de alquilo C_{1}-C_{3},
halógeno, trifluorometilo, hidroxi o grupos alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{4}, R^{5}, R^{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
dolor, migraña, trastornos cognitivos, inflamación, trastornos del
tracto gastrointestinal, trastornos del tracto
genito-urinario, enfermedades oftálmicas,
obesidad.
Esta invención está relacionada también con los
compuestos de fórmula general I en la que m, X, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido
anteriormente con la condición de que:
- cuando R^{1} es fenilo, bencilo,
2-fenetilo o 3-fenpropilo
opcionalmente e independientemente sustituido en el anillo de
fenilo con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo; X es oxígeno, azufre, metileno o -NH-, al menos uno
de R^{2} y R^{3} es distinto de hidrógeno;
Los compuestos indicados se conocen a partir del
documento WO 97/05111.
- si m es 3, R^{1}-X
4-benciloxi, R^{2}, R^{4} y R^{5} hidrógeno
entonces R^{3} es distinto de 3-metoxi
(CGX-0154772),
- si m es 3, R^{1}-X
3-benciloxi, R^{2}, R^{4} y R^{5} hidrógeno
entonces R^{3} es distinto de 4-metoxi
(CGX-0154682), y
- si m es 3, R^{2}-R^{5} son
hidrógeno y X es oxígeno, R^{1} no es etilo.
Los sustituyentes opcionales
R^{1}-X, R^{2} y R^{3} en el anillo de fenilo
pueden estar en cualquier posición.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I incluyen sales de adición de ácidos con
ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
y fosfórico o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propiónico,
benzoico, cinámico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico,
oxálico, málico, maleico, malónico, fumárico, tartárico, cítrico, y
similares.
Se prefiere usar los compuestos de la invención
que son los compuestos de fórmula I en la que m es 1 ó 2, X es
oxígeno o metileno o NH o NCH_{3}, R^{1} es una cadena de
alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido
con un grupo CF_{3}, fenilo o fenoxi, donde el anillo aromático en
R^{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno
o metoxi o trifluorometilo, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, metilo,
metoxi, flúor, cloro o bromo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno o
metilo, halógeno es cloro o flúor.
Ejemplos de uso específico de los compuestos de
la invención son:
3-(4-Butiloxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-trifluorobutiloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(5-trifluoropentiloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Feniletil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilbutoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi)-bencilamino-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-2-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3
-(4-Fenilpentoxi-3
-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-2-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-2-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-bromo-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-2-cloro-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-fluoro-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3 -
[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)- 3,5 -
dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-{N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencil]-N-metil}-amino-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Clorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2,3-diClorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diMetoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxifenil)-pentoxi]-bencilamino-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-triFluorometil-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-{[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencil]-N-metilamino}-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-triFluorometil-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Clorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-{[4-(3-Clorobenciloxi)-3-metil-bencil]-N-metilamino}-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Bromobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-{[4-(3-Bromobenciloxi)-3-metil-bencil]-N-metilamino}-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-2-cloro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-bromo-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Clorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-2-cloro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3-bromo-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-2-cloro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-bromo-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diClorobenciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxifenil)-aliloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona.
3-(4-Benciloxi-bencilamino)-piperidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-bencilamino)-azepan-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(2-Clorobencilamino)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(2-Clorobencilamino)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-{4-[(2-Clorobencil)metilamino]-bencilamino}-piperidin-2-ona;
3-{4-[(2-Clorobencil)metilamino]-bencilamino}-azepan-2-ona;
3-(4-Fenoxibencilamino)-pirrolidin-2-ona;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención y las sales de
los mismos pueden obtenerse por un procedimiento que comprende:
\newpage
a) hacer reaccionar los compuestos de fórmula
II
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y X son como se han definido
anteriormente
con compuestos de fórmula III, en presencia de
un agente reductor
en la que m y R^{5} son como se
han definido anteriormente obteniendo de esta manera un compuesto de
fórmula I;
o
b) hacer reaccionar compuestos de fórmula IV
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y X son como se han definido anteriormente e Y es un átomo de
halógeno o un grupo O-EWG, donde EWG se refiere a
un grupo aceptor de electrones, tal como, por ejemplo, los grupos
mesilo, tosilo o trifluoroacetilo, capaces de transformar el oxígeno
al que están unidos en un buen grupo
saliente
con compuestos de fórmula III obteniendo de esta
manera un compuesto de fórmula I; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
V
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, X y m son como se han definido anteriormente, con
compuestos de fórmula VI o
VII
| R^{4}-Y | VI | R^{7}-CHO | VII |
en las que Y es como se ha definido
anteriormente; R^{4} es como se ha definido anteriormente y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; y,
si se desea, convertir un compuesto de la invención en otro
compuesto de la invención y/o, si se desea, convertir un compuesto
de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se
desea, convertir una sal en un compuesto libre y/o, si se desea,
separar una mezcla de isómeros de compuestos de la invención en un
solo
isómero.
Los compuestos II, III, IV, VI y VII son
compuestos disponibles en el mercado o se preparan a partir de
compuestos disponibles en el mercado usando procedimientos bien
conocidos.
Las reacciones de compuestos de fórmula II con
compuestos de fórmula III y de compuestos de fórmula V con
compuestos de fórmula VII dando los compuestos de fórmula I es una
reacción de aminación reductora que puede realizarse de acuerdo con
procedimientos conocidos. De acuerdo con una realización preferida
de la invención, puede realizarse en atmósfera de nitrógeno, en un
disolvente orgánico adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo un
alcanol inferior, en particular metanol, o en acetonitrilo, o en
tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 70ºC, en presencia de un agente reductor,
siendo el más apropiado borohidruro sódico o cianoborohidruro
sódico. Ocasionalmente, pueden añadirse de isopropilato de titanio
IV y tamices moleculares a la mezcla de reacción para facilitar la
reacción.
En un compuesto de fórmula IV y VI el halógeno
es preferiblemente bromo o yodo. Las reacciones de alquilación de
un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula III y de un
compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI pueden
realizarse en un disolvente orgánico adecuado, tal como un alcohol,
por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, en particular en etanol,
a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
50ºC.
Cuando en los compuestos de la presente
invención y en los productos intermedios de los mismos, hay grupos
presentes que es necesario proteger antes de someterlos a las
reacciones ilustradas anteriormente, pueden protegerse antes de
hacerse reaccionar y desprotegerse después de acuerdo con
procedimientos bien conocidos.
Los compuestos de la invención presentan
afinidades por los sitios de unión para el canal de calcio y/o sodio
como se demuestra usando radioligandos selectivos en los estudios
de unión in vitro.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
bloqueadores de los canales de sodio y/o canales de calcio
dependientes de la tensión. Estos compuestos desplazan, por lo
tanto, 3H-batracotoxina (BTX) con una alta afinidad
desde el sitio de unión sobre el canal de sodio, con CI_{50} en el
intervalo bajo \muM o sub \muM. Análogamente, los compuestos
desplazan 3H-nitrendipina del sitio de unión en el
canal de calcio, con CI_{50} en el intervalo de bajo \muM o más
habitualmente de sub \muM así como inhiben el flujo de entrada de
calcio inducido a través de los canales de calcio por
despolarización celular.
Dichas sustancias presentan una "dependencia
del uso" cuando los canales de sodio están bloqueados, es decir,
el bloqueo máximo de los canales de sodio sólo se consigue después
de una estimulación repetida del canal de sodio. En consecuencia,
las sustancias preferiblemente se unen a los canales de sodio que se
activan en múltiples ocasiones. Como resultado, las sustancias son
capaces de actuar preferentemente en estas regiones del cuerpo que
están sobre-estimuladas patológicamente, como se
ilustra mediante los experimentos parche perforado (W.A. Catteral,
Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65; 1987) que muestra
que los compuestos de acuerdo con la invención bloquean el canal de
sodio estimulado eléctricamente de una manera "dependiente del
uso".
Los compuestos de la invención son bloqueadores
de los canales de calcio y/o sodio dependientes de la tensión como
se demuestra por ensayo de flujo de entrada de calcio por
fluorescencia y estudios electrofisiológicos.
La actividad moduladora del canal de calcio de
tipo N de los derivados de 3-aminopirrolidona de
fórmula general I se midió mediante un ensayo de flujo de entrada
de calcio basado en fluorescencia.
La actividad moduladora del canal de sodio de
los derivados de 3-aminopirrolidona de fórmula
general I se midió mediante ensayos electrofisiológicos usando la
técnica de dos pinzas de electrodos de tensión (TEVC) en oocitos de
Xenopus aislados que expresan el canal de Na Nav1.3.
Como consecuencia de estos mecanismos los
compuestos de la invención son activos in vivo cuando se
administran por vía oral en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg en
modelos animales tales como el modelo de formalina de dolor
persistente y el modelo de carragenano de inflamación.
En vista de los mecanismos de acción descritos
anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles
en el tratamiento o prevención del dolor neuropático. Los síndromes
del dolor neuropático incluyen, aunque sin limitación: neuropatía
diabética; ciática; dolor no específico en la parte inferior de la
espalda; dolor por esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía
relacionada con VIH; neuralgia, tal como neuralgia
post-herpética y neuralgia trigeminal; y dolor
resultante de un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o
afecciones inflamatorias crónicas.
Los compuestos de la invención son útiles
también para el tratamiento del dolor crónico. El dolor crónico
incluye, aunque sin limitación, dolor crónico provocado por
inflamación o una afección de tipo inflamatorio, osteoartritis,
artritis reumatoide, lesión aguda o traumatismo, dolor en la parte
superior de la espalda o dolor en la parte inferior de la espalda
(resultante de una enfermedad sistemática, regional o primaria de
la columna vertebral (tal como radiculopatía), dolor óseo, dolor
pélvico, dolor asociado con lesión de la médula espinal, dolor
cardíaco en el pecho, dolor en el pecho no cardíaco, dolor central
post-apoplejía, dolor miofascial, dolor por cáncer,
dolor geriátrico o dolor provocado por un dolor de cabeza, síndrome
de la articulación temporomandibular, gota, fibrosis o síndromes de
salida torácica. En particular, artritis reumatoide y
osteoartritis.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de dolor agudo (causado por una lesión
aguda, enfermedad, lesiones de medicina deportiva, síndrome del
túnel carpal, quemaduras, torceduras y esguinces
musculoesqueléticos, esguince musculotendinoso, síndromes de dolor
cervicobraquial, dispepsis, úlcera gástrica, úlcera duodenal,
dismenorrea, endometriosis o cirugía (tal como cirugía a corazón
abierto o de revascularización), dolor post operatorio, dolor de
piedras en el riñón, dolor de la vesícula biliar, dolor por cálculos
biliares, dolor obstétrico o dolor dental.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de migraña, tales como dolor de cabeza de
tipo tensional, migraña transformada o dolor de cabeza evolutivo,
dolor de cabeza en racimos, así como trastornos secundarios del
dolor de cabeza, tales como los derivados de infecciones, trastornos
metabólicos u otras enfermedades sistémicas y otros dolores de
cabeza agudos, hemicrania paroxismal y similares, resultantes de un
empeoramiento de los dolores de cabeza primario y secundario
mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invención son útiles
también para el tratamiento de trastornos cognitivos.
Los compuestos de la invención son útiles
también para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Los
trastornos psiquiátricos incluyen, sin limitación, trastorno
bipolar (tal como trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de
tipo II), trastorno ciclotímico, ciclo rápido, ciclo ultradiano,
manía, hipomanía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes,
trastornos esquizoafectivos, trastornos delusionales, trastornos
psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastorno
psicótico debido a una afección médica general, trastornos
psicóticos inducidos por sustancias o un trastorno psicótico no
especificado de otra manera, trastornos de ansiedad y además en la
adicción al tabaco y las drogas. En particular, trastornos
bipolares, psicosis y adicción.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de enfermedades periféricas tales como
tinito.
Los compuestos de la invención inhiben
procedimientos inflamatorios que afectan a todos los sistemas
corporales. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de
procedimientos inflamatorios del sistema
muscular-esquelético de los cuales lo siguiente es
un lista de ejemplos aunque no es exhaustiva de todos los trastornos
diana: afecciones artríticas tales como espondilitis anquilosante,
artritis cervical, fibromialgia, intestino, artritis reumatoide
juvenil, artritis lumbosacral, osteoartritis, osteoporosis, artritis
psoriática, enfermedad reumática; trastornos que afectan a la piel
y tejidos relacionados: eccema, psoriasis, dermatitis y afecciones
inflamatorias tales como quemaduras solares; trastornos del sistema
respiratorio: asma, rinitis alérgica y síndrome de fatiga
respiratoria, trastornos pulmonares en los que está implicada la
inflamación tales como asma y bronquitis; enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; trastornos de los sistemas inmune y
endocrinológico: periartritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica,
esclerodoma, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis,
síndrome nefrítico, síndrome de Bechet, polimiositis,
gingivitis.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal
(GI) tales como trastornos inflamatorios del intestino incluyendo,
aunque sin limitación, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
ileítis, proctitis, enfermedad celiaca, enteropatías, colitis
microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinófila, o bursitis
resultante después de proctocolectomía y anastomosis post ileonatal,
y síndrome del intestino irritable incluyendo cualquier trastorno
asociado con dolor abdominal y/o molestias abdominales tales como
piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis
espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis
funcional, colitis mucosa, colitis laxante y dispepsia funcional;
aunque también para el tratamiento de gastritis atrófica, gastritis
varialoforme, colitis ulcerosa, ulceración péptica, piresis, y
otras lesiones del tracto GI, por ejemplo, por Helicobacter
pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágeo, gastroparesis,
tal como gastroparesis diabética; y otros trastornos funcionales del
intestino, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD); emesis, diarrea,
e inflamación de vísceras.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de trastornos del tracto
genito-urinario tales como vejiga sobreactiva,
prostatitis (prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana
crónica), prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia
urinaria y hiperplasia prostática benigna, anexitis, inflamación
pélvica, bartolinitis y vaginitis. En particular vejiga sobreactiva
e incontinencia urinaria.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como
retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda para el tejido del
ojo, degeneración macular o glaucoma, conjuntivitis.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de obesidad.
Los compuestos de la invención son útiles
también para el tratamiento de todas las demás afecciones mediadas
por la inhibición de canales de sodio controlados por tensión y/o
canales de calcio controlados por tensión.
Se entenderá que los compuestos de la invención
pueden usarse ventajosamente junto con uno o más otros agentes
terapéuticos. Ejemplos de agentes adecuados para terapia conjunta
incluyen un agonista de 5HT_{1B/1D}, tal como triptano (por
ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un agonista A1 de adenosina;
un ligando EP; un modulador de NMDA, tal como un antagonista de
glicina; una sustancia antagonista de P (por ejemplo, un antagonista
de NK1); una cannabinoide; acetaminofeno o fenacetina; un inhibidor
de 5-lipooxigenasa; un antagonista del receptor de
leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato); gabapentina y
compuestos relacionados; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo,
amitriptilina); un fármaco antiepiléptico estabilizador de neuronas;
un inhibidor de la recaptación monoaminérgica (por ejemplo,
venlafaxina); un inhibidor de metaloproteasa de matriz; un
inhibidor de óxido nítrico sintasa (NOS), tal como un inhibidor de
iNOS o nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción, del factor
alta de necrosis tumoral; una terapia anticuerpo, tal como terapia
de anticuerpo monoclonal; un agente antiviral, tal como un
inhibidor nucleósido (por ejemplo, (lamivudina) o un modulador del
sistema inmune (por ejemplo, interferón); un analgésico, tal como
un inhibidor de ciclooxigenasa-2; un anestésico
local; un estimulante, incluyendo cafeína; un antagonista de H2 (por
ejemplo, ranitidina); un inhibidor de la bomba de protones (por
ejemplo, omeprazol); un antácido (por ejemplo, aluminio o hidróxido
de magnesio; un antiflatulento (por ejemplo, semeticona); un
descongestionante (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina,
pseudoefedrina, oximatazolina, epinefrina, nafazolina,
xilometazolina, propilhexedrina, o
levo-desoxiefedrina, nafazolina, xilometazolina,
propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina); antitusivo
(por ejemplo, codeína, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano, o
dextrometorfano); un diurético; o una antihistamina sedante o no
sedante. Debe entenderse que la presente invención cubre el uso de
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo junto con uno o más agentes terapéuticos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en medicina humana y veterinaria. Debe entenderse que la
referencia a tratamiento incluye ambos tratamientos de síntomas
establecidos y tratamiento profiláctico, a menos que se indique
explícitamente lo contrario.
Los derivados de
3-aminopirrolidona de fórmula I como se han definido
anteriormente pueden administrarse como el "ingrediente
activo" de una composición farmacéuticamente aceptable que puede
prepararse por procedimientos convencionales, por ejemplo mezclando
el ingrediente activo con materiales de soporte orgánicos y/o
inorgánicos farmacéuticamente aceptables, terapéuticamente
inertes.
La composición que comprende los derivados de
3-aminopirrolidona definidos anteriormente puede
administrarse en diversas formas, por ejemplo por vía oral, en
forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, comprimidos recubiertos
con azúcar o una película, soluciones líquidas, emulsiones o
suspensiones; por vía rectal, en forma de supositorios; por vía
parenteral, por ejemplo por inyección intramuscular o intravenosa o
infusión; y por vía transdérmica.
Los materiales de soporte orgánicos y/o
inorgánicos farmacéuticamente aceptables, terapéuticamente inertes
adecuados útiles en la preparación de dicha composición incluyen,
por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón,
celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilenglicoles y similares. La composición que comprende los
derivados de 3-aminopirrolidona de fórmula I como se
han definido anteriormente puede esterilizarse y puede contener
adicionalmente componentes bien conocidos, tales como, por ejemplo,
conservantes, estabilizadores, agentes humectantes o emulsionantes,
por ejemplo aceite de parafina, monooleato de manida, sales para
ajustar la presión osmótica, tampones y similares.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden
contener, junto con el ingrediente activo, diluyentes, por ejemplo
lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de
patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico,
estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes
aglutinantes, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona;
agentes disgregantes, por ejemplo un almidón, ácido algínico,
alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes;
colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina,
polisorbatos, lauril sulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas
y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones
farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse
de una manera conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de
mezcla, granulado, formación de comprimidos, recubrimiento con
azúcar o recubrimiento con película.
Las formulaciones orales comprenden
formulaciones de liberación sostenida que pueden prepararse de una
manera convencional, por ejemplo aplicando un recubrimiento
entérico a los comprimidos y gránulos.
La dispersión líquida para administración oral
puede ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por
ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerine y/o manitol y/o
sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener
como vehículo, por ejemplo, una goma natural, goma de agar,
alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetil celulosa, o
alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para
inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto
activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua
estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo
propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de
clorhidrato lidocaína. Las soluciones para inyecciones intravenosas
o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril
o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones isotónicas
acuosas, estériles, de solución salina.
Los supositorios pueden contener, junto con el
ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un éster de ácido graso
de polioxietilen sorbitán, tensioactivos o lecitina.
El tratamiento adecuado se da 1, 2 ó 3 veces al
día, dependiendo de la velocidad de aclaramiento. Por consiguiente,
la dosis deseada puede presentarse en una sola dosis o como dosis
divididas administradas a los intervalos apropiados, por ejemplo de
dos a cuatro o más sub-dosis por día.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los derivados de 3-aminopirrolidona de fórmula I
como se han definido anteriormente contendrán, por unidad de
dosificación, por ejemplo, cápsula, comprimido, polvo, inyección,
cucharadita, supositorio y similares de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, más preferiblemente
de 1 a 10 mg.
Las dosis óptimas terapéuticamente eficaces a
administrar pueden determinarlas fácilmente los especialistas en la
técnica y variarán, básicamente, con la potencia de la preparación,
con el modo de administración y con el avance de la afección o
trastorno tratado. Además, los factores asociados con el sujeto
particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, el
peso, la dieta y el momento de la administración, darán como
resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel
terapéuticamente eficaz apropiado.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
A una solución 2 M de
(S)-3-aminopirrolidin-2-ona
(1,47 g, 14,6 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 5, en
metanol anhidro se le añadieron 2,0 g de tamices moleculares 3 A y
0,77 g de NaBH_{3}CN (12 mmol); después de 10 minutos, se
añadieron 3,4 g (14,8 mmol) de
4-(3-fluorobenciloxi)benzaldehído en 40 ml de
metanol anhidro. La reacción se realizó durante 3 horas, después la
mezcla se filtró, la solución se evaporó produciendo un residuo que
se ultra-cromatografió directamente sobre gel de
sílice (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH:NH_{3} (30%) 97:3:0,3,
v:v:v) dando un sólido blanco (3,4 g; 74%). La base libre obtenida
de esta manera se trató con una cantidad estequiométrica de ácido
metanosulfónico dando el compuesto del título p.f.
140,5-143,5ºC.
EM (ENI Nebuliz Pos 3,5 kV; Succionador 20 V;
Sonda 250ºC): 315 [MH^{+}].
1,0 g (3,2 mmol) de
(S)-3-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona
se disolvió en 50 ml de acetonitrilo en condiciones inertes. 1,6 ml
(20 mmol) de formaldehído al 37% y 0,29 g (4,6 mol) de
cianoborohidruro sódico se añadieron a temperatura ambiente.
Después de 20 minutos se añadió ácido acético glacial hasta que se
alcanzó un valor de pH neutro. La mezcla se agitó durante 40
minutos y después se evaporó a sequedad. Después de añadir 40 ml de
hidróxido potásico 2 M el producto se extrajo con acetato de etilo,
la capa orgánica se lavó en primer lugar con una solución 0,5 M de
KOH, después con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, después se filtró y se evaporó para obtener un
residuo que se ultra-cromatografió sobre gel de
sílice (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH:NH_{3} (30%), 200:3:0,2,
v:v:v) dando 0,73 g (70%) de un sólido blanco p.f.
89-92ºC.
EM (ENI Nebuliz Pos 3,5 kV; Succionador 20 V;
Sonda 250ºC): 329 [MH^{+}].
Una solución 2 M de
(S)-3-aminopirrolidin-2-ona
(650 mg, 6,5 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 5, en
THF seco se añadió a una solución 1 M de
3,5-dimetil-4-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzaldehído
(2,2 g, 7,15 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 6, en
THF seco. A esta mezcla, se le añadió una solución 2 M de
Ti(O-iPr)_{4} (2,77 g, 9,75 mmol) en THF seco
gota a gota y la mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno.
Una solución 0,75 M de borohidruro sódico (690
mg, 18,2 mmol) en etanol absoluto se añadió y la mezcla resultante
se calentó a 70ºC durante 6 horas. Después de la refrigeración, se
añadió agua (8 ml) y el precipitado blanco resultante se retiró por
filtración. El compuesto bruto se purificó usando un cartucho SCX
(resina de intercambio catiónico fuerte). El producto puro se
recuperó eluyendo con solución de amoniaco al 3% en metanol. El
compuesto del título se obtuvo (2,24 g) después de evaporar el
disolvente al vacío con un rendimiento del 88%.
EM (ENI Nebuliz Pos 3,5 kV; Succionador 20 V;
Sonda 250ºC): 393 [MH^{+}]
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,7 (m, 5 H), 7,0 (s, 2 H), 4,9 (s, 2 H), 3,68 (s, 2 H),
3,15 (m, 3 H), 2,22 (m, 7 H), 1,7 (m, 1 H).
Una solución 2 M de
(S)-3-amino-pirrolidin-2-ona
(650 mg, 6,5 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 5, en
THF seco se añadió a una solución 1 M de
4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-benzaldehído
(2,1 g, 7,15 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 7, en
THF seco. A esta mezcla, se le añadió una solución 2 M de
Ti(O-iPR_{4}) (2,77 g, 9,75 mmol) en THF seco gota a
gota y la mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno.
Una solución 0,75 M de borohidruro sódico (690
mg, 18,2 mmol) en etanol absoluto se añadió y la mezcla resultante
se calentó a 70ºC durante 6 horas. Después de la refrigeración, se
añadió agua (8 ml) y el precipitado blanco resultante se retiró por
filtración. El compuesto bruto se purificó usando un cartucho SCX
(resina de intercambio catiónico fuerte). El producto puro se
recuperó eluyendo con una solución de amoniaco al 3% en metanol. El
compuesto del título se obtuvo (2,18 g) después de evaporar el
disolvente al vacío con un rendimiento del 89%.
EM (ENI Nebuliz Pos 3,5 kV; Succionador 20 V;
Sonda 250ºC): 378,9 [MH^{+}]
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,72-7,68 (m, 3 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,1
(m, 2 H), 6,9 (dd, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,15 (m, 3
H), 2,20 (m, 4 H), 1,68 (m, 1 H).
Una solución 5 M de hexametildisilazano (108 ml,
523 mmol) en CH_{3}CN se añadió gota a gota a una solución de
ácido
(S)-2,4-diamino-butírico
(10 g, 52,3 mmol) en CH_{3}CN (150 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 horas. La
reacción bruta se vertió en MeOH frío (400 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después se evaporó al
vacío. El sólido resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (700
ml) y el residuo insoluble se retiró por filtración al vacío.
Se obtuvo el compuesto del título (3,13 g)
después de evaporar la solución a sequedad con un rendimiento del
60%.
Una solución 0,5 M de
1-bromometil-4-trifluorometil-benceno
(1,9 g, 8,0 mmol) en DMF se añadió gota a gota a una suspensión de
4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehído
(930 mg, 7,3 mmol), K_{2}CO_{3} (1,51 g, 11 mmol) y KI (120 mg,
0,73 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC
durante una noche. Después de la refrigeración, el residuo sólido
se retiró por filtración y el disolvente se evaporó al vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó
dos veces con NaOH 1 M, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó
a sequedad. El residuo se purificó sobre gel de sílice, obteniendo
2,24 g del compuesto del título con un rendimiento
cuantitativo.
Una solución 0,5 M de
4-clorometil-1,2-dicloro-benceno
(1,55 g, 8,0 mmol) en DMF se añadió gota a gota a una suspensión de
4-hidroxi-3-metil-benzaldehído
(990 mg, 7,3 mmol), K_{2}CO_{3} (1,51 g, 11 mmol) y KI (120 mg,
0,73 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla de reacción se trató como se
ha descrito en el Ejemplo 6. El residuo se purificó sobre gel de
sílice, obteniendo 2,15 g del compuesto del título con un
rendimiento cuantitativo.
Preparaciones de membrana (fracción P2).
Ratas Wistar macho (Harlan, Italia -175-200 g) se
sacrificaron con anestesia ligera y los cerebros se retiraron
rápidamente y las cortezas se diseccionaron, se homogeneizaron en
10 vol. de tampón sacarosa 0,25 M enfriado con hielo
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,4). El homogenato bruto se
centrifugó a 3250 rpm durante 10 min y el sobrenadante se recuperó.
El sedimento se homogeneizó y se centrifugó de nuevo y los dos
sobrenadantes se combinaron y centrifugaron a 14750 rpm durante 10
min, +4ºC. El sedimento resultante se almacenó a -20ºC hasta su
uso.
Ensayo de unión. El sedimento se
resuspendió en tampón Hepes 50 mM, pH 7,4 que contiene MgSO_{4}
0,8 mM, KCl 5,4 mM, glucosa 5,5 mM y colina 130 mM usando Polytron
PT10. El ensayo de unión se realizó en un volumen final de 0,25 ml
que contenía 50 \mul de preparación de membrana (aproximadamente
200 \mug de proteína), 50 \mul de ligando
^{3}H-batracotoxina (10 nM), 50 \mul de TTX (1
\muM), 50 \mul de toxina de escorpión (37,5 \mug/ml) y 50
\mul de compuesto de ensayo o tampón o 300 \muM de veratridina
para determinar la unión no específica. El ensayo de unión se
realizó a 37ºC durante 30 min y se detuvo por filtración rápida al
vacío mediante filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros
(pre-empapados con polietilenimina 0,1%) se lavaron
con 3 x 5 ml de tampón enfriado con hielo y se pusieron en
picoviales que contenían un cóctel de centelleo (Filter Count,
Packard). La radiactividad unida se midió por espectrometría de
centelleo líquido al 45% de eficacia.
Análisis de los datos. La CI_{50} se
calculó a partir de curvas de desplazamiento mediante el programa
de ordenador LIGAND (McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213,
1985). Las curvas de desplazamiento se obtuvieron usando al menos 9
concentraciones, cada una por duplicado, cubriendo un intervalo de
100000 veces.
Preparaciones de membrana. Ratas Wistar
macho (Harlan, Italia - 175-200 g) se sacrificaron
con anestesia ligera y los cerebros se retiraron rápidamente y la
corteza se diseccionó, se homogeneizó en 10 vol. de
Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,7 usando
Polytron PT10. El homogenato bruto se centrifugó a 50000 x g durante
10 min. El sedimento se homogeneizó y se centrifugó dos veces en
tampón reciente a 50000 x g durante 10 min, +4ºC. el sedimento
resultante se almacenó a -20ºC hasta su uso.
Ensayo de unión. El sedimento se
resuspendió en Tris-HCl 50 mM, pH 7,7 usando
Polytron PT10. El ensayo de unión se realizó en un volumen final de
1 ml que contenía 900 \mul de preparación de membrana
(aproximadamente 700 \mug de proteína), 50 \mul de
^{3}H-nitrendipina (0,15 nM), y 50 \mul de
compuesto de ensayo o tampón o 1 \muM de nifedipina para
determinar la unión no específica. El ensayo de unión se realizó a
25ºC durante 45 min y se detuvo por filtración rápida al vacío
mediante filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros se
lavaron con 3 x 5 ml de tampón enfriado con hielo y se pusieron en
picoviales que contienen un cóctel de centelleo (Filter Count,
Packard). La radiactividad unida se midió por espectrometría de
centelleo líquida al 45% de eficacia.
Análisis de los datos. La CI_{50} se
calculó a partir de curvas de desplazamiento mediante el programa
de ordenador LIGAND (McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213,
1985). Las curvas de desplazamiento se obtuvieron usando al menos 9
concentraciones, cada una por duplicado, cubriendo un intervalo de
100000 veces.
Las células de neuroblastoma humano IMR32 poseen
constitutivamente canales de ambos tipos L y N. En condiciones de
diferenciación, IMR32 se expresa preferiblemente sobre la superficie
de la membrana de canales de calcio de tipo N. los restantes
canales de calcio de tipo L se bloquearon usando el bloqueador
selectivo de tipo L, nifedipina. En estas condiciones
experimentales, solo pueden detectarse los canales de tipo N.
Las células IMR32 se diferenciaron usando
dibutirril-AMPc 1 mM y bromodesoxiuridina 2,5 \muM
durante 8 días (4 veces) en matraces de 225 cm, después se
separaron, se sembraron a 200.000 células/pocillo en 96 placas
recubiertas con polilisina y se incubaron adicionalmente durante
18-24 h en presencia de tampón de diferenciación
antes de su uso.
Se usó el Kit de Ensayo de Ca (Molecular
Devices), basado en un indicador de calcio fluorescente a
485-535 nm de longitud de onda.
Las células diferenciadas se incubaron con una
carga colorante durante 30 min a 37ºC después se añadió nifedipina
sola (1 uM) o en presencia de \omega-conotoxina o
compuestos de ensayo durante 15 min adicionales.
La fluorescencia (485-535nm) se
midió antes y después (30-40 s) de la inyección
automatizada de KCl 100 mM de solución de despolarización usando un
lector de placa Victor (Perkin Elmer).
Las curvas de inhibición se calcularon a partir
de 5 concentraciones, cada una por triplicado, y la CI_{50} se
determinó usando un análisis por regresión lineal.
Los compuestos preferidos de fórmula general 1
inhiben los canales de calcio de tipo N con un valor de CO_{50}
menor de 10 \muM.
Los experimentos para la determinación del
bloqueo tónico se realizan en oocitos de Xenopus aislados que
expresan el canal de Na Nav1.3. Las corrientes se registran usando
la técnica de dos pinzas de electrodos tensión (TEVC).
La rana (Xenopus Laevis) se anestesia en una
solución con éster etílico del ácido 3-aminobenzoico
(1 g/l) y, después de 25 minutos, se pone sobre su dorso sobre un
"lecho de hielo". La piel y los otros tejidos se cortan, los
lóbulos ováricos se sacan y se mantienen en ND960Ca^{2+} (NaCl 96
mM, KCl 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, Hepes 10 mM, pH 7,85 con NaOH).
Después de la retirada de los oocitos, el
músculo y la piel se suturan rápidamente.
Los lóbulos ováricos se reducen en agrupaciones
de 10/20 oocitos, se ponen en tubos con solución de colagenasa (1
mg/ml) y se mantienen en movimiento durante aproximadamente 1 h en
una incubadora.
Al final de esta etapa, cuando los oocitos se
separan bien unos de otros, se enjuagan tres veces con
ND96ØCa^{2+} y tres veces con NDE (ND96ØCa^{2+} + CaCl 0,9 mM,
MgCl_{2} 0,9 mM, piruvato 2,5 mM, gentamicina 50 mg/l).
Los oocitos obtenidos están en diferentes fases
de desarrollo. Únicamente las células en las fases V o VI se
seleccionan para experimentos posteriores de inyección de ARN.
El día después de la preparación, los oocitos se
inyectan (Drummond Nanoject) con 20 ng de Nav1.3 ARNc y se
mantienen en NDE.
Empezando 48 h después de la inyección de ARNm
se registran las corrientes de células enteras usando una estación
de trabajo automatizada de dos pinzas de microelectrodos de
tensión.
Los microelectrodos típicos tienen una
resistencia de 0,5 a 1 Mohm y están llenos de KCl 3 M.
La solución del baño de control contiene (mM):
NaCl 98, MgCl_{2} 1, CaCl_{2} 1,8, HEPES 5 (pH 7,6).
Los compuestos se preparan en soluciones madre
(20 mM) y se disuelven a las concentraciones finales en la solución
del baño externo.
La relación corriente/tensión (I/V) para las
corrientes Nav1.3 expresada en oocitos se estudió en primer lugar
para determinar el potencial de membrana que suscita la activación
máxima. Nav1.3 mostró la máxima activación a 0 mV, que se usó como
potencial de ensayo (Vensayo) para estudios de bloque tónico.
Las propiedades de inactivación en estado
estacionario de las corrientes Nav1.3 se estudiaron después para
determinar los potenciales de membrana para el estado de reposo
(Vrest) al que la disponibilidad del canal es máxima (Imax), y el
potencial de membrana para la inactivación
semi-máxima (V ½) que produce la mitad de la
disponibilidad de corriente máxima (I ½) respectivamente. Estas dos
condiciones de tensión se usaron después para la evaluación de la
dependencia de la tensión del bloque tónico.
Finalmente se usó un protocolo de dos etapas
para determinar la dependencia de la tensión del bloque de Nav1.3:
los oocitos se pinzan a -80 mV, las corrientes se activaron mediante
un pulso de etapa de 100 ms a 0 mV (Vensayo) desde un potencial de
pre-acondicionamiento durante 3000 ms a -80 mV
(reposo, condición Imax) y -40 mV (despolarizado, condición I ½),
respectivamente.
Las amplitudes de corriente en las dos
condiciones se registraron en ausencia y en presencia de diferentes
concentraciones de compuesto (la eliminación se realizó entre ambas)
para determinar las curvas de concentración - inhibición y los
valores de CI_{50} para el bloque tónico en las condiciones
despolarizadas (disponibilidad de la mitad de la corriente
máxima).
Los compuestos preferidos de fórmula general I
inhiben los canales de sodio Nav1.3 con un valor de CI_{50} menor
que el bloqueador de referencia del canal de sodio ralfmamida.
De acuerdo con un protocolo modificado a partir
de Rosland et al., (1990) a los ratones se les inyectó por
vía subcutánea (s.c.) 20 \mul de solución al 2,7% de formalina en
la superficie plantar de la pata trasera izquierda de y se pusieron
inmediatamente en cámaras de observación de PVC transparente (23 x
12 x 13 cm). El comportamiento al dolor se cuantificó contando el
tiempo de lamedura acumulativo (s) de la pata inyectada. Las
medidas se tomaron durante la fase temprana (0-5
min) y la fase tardía (30-40 min) después de la
inyección de formalina (Tjolsen et al. 1992).
El compuesto de ensayo se administró p.o. 15 min
antes de la inyección de formalina en un volumen de 10 ml/kg de
peso corporal a grupos de 10 ratones por dosis. El grupo de control
se trató con el vehículo.
Se usaron ratas Wistar macho de
175-200 gramos.
En la pata trasera izquierda se inyectaron 100
\mul de carragenano (2% p/v en solución salina). Los compuestos
de la invención (30 mg/kg), indometacina (5 mg/kg) o vehículo de
control (tal como agua destilada) se administraron por vía oral 1 h
antes de la inyección de carragenano. El volumen de la pata se midió
con un pletismómetro (Ugo Basile) inmediatamente antes (basal) y 1,
2, 3, 4 y 5 h después de la inyección de carragenano.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto de fórmula general
I
en la
que
m es un número entero de 1 a 3
X es metileno, oxígeno, azufre o un grupo
NR^{6};
R^{1} es un alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado o una cadena de
alquenileno C_{3}-C_{8} o alquinileno
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con
CF_{3}, fenilo, fenoxi o naftilo, o fenilo, estando los anillos
aromáticos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, halógenos, trifluorometilo,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{2}, R^{3} son independientemente
hidrógeno, una cadena de alquilo C_{1}-C_{3},
halógeno, trifluorometilo, hidroxi o grupos alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{4}, R^{5}, R^{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
y sus sales farmacéuticamente aceptables, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor,
migraña, trastornos cognitivos, inflamación, trastornos del tracto
gastrointestinal, trastornos del tracto
genito-urinario, enfermedades oftálmicas,
obesidad.
2. Un compuesto de fórmula general I como se ha
especificado en la reivindicación 1, con la condición de que:
- cuando R^{1} es fenilo, bencilo,
2-fenetilo o 3-fenpropilo
opcionalmente e independientemente sustituido en el anillo de
fenilo con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo y X es oxígeno, azufre, metileno o -NH-, al menos
uno de R^{2} o R^{3} es distinto de hidrógeno;
- si m es 3, R^{1}-X
4-benciloxi, R^{2}, R^{4} y R^{5} hidrógeno,
entonces R^{3} es distinto de 3-metoxi, y
- si m es 3, R^{1}-X
3-benciloxi, R^{2}, R^{4} y R^{5} hidrógeno,
entonces R^{3} es distinto de 4-metoxi;
- si m es 3, R^{2}-R^{5} son
hidrógeno y X es oxígeno, R^{1} no es etilo.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula general I como se ha
especificado en la reivindicación 1, en la que m es 1 ó 2, X es
oxígeno o metileno o NH o NCH_{3}, R^{1} es una cadena de
alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido
con CF_{3}, grupo fenilo o fenoxi, donde el anillo aromático en
R^{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos halógeno o
grupos metoxi o trifluorometilo, R^{2} y R^{3} son hidrógeno,
metilo, metoxi, flúor, cloro o bromo, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno o metilo, halógeno es cloro o flúor.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el compuesto se selecciona entre el grupo constituido
por:
3-(4-Butiloxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-trifluorobutiloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(5-trifluoropentiloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Feniletil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilbutoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi)-bencilamino-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-2-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-2-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3
-(4-Fenilaliloxi-3
-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-2-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-fluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-bromo-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxi
etoxi-3
-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-bromo-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Pentiloxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilaliloxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenilpentoxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3-bromo-5-metoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Fenoxietoxi-3,5-dimetil-bencilamino)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-2-cloro-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-fluoro-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-{N-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencil]-N-metil}-amino-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Clorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Metoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2,3-diClorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diMetoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-bencilamino]-N-metilpirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxifenil)-pentoxi]-bencilamino-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(2-triFluorometil-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-{[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencil]-N-metilamino}-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-triFluorometil-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Clorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-{[4-(3-Clorobenciloxi)-3-metil-bencil]-N-metilamino}-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3-Bromobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-
{[4-(3-Bromobenciloxi)-3
-metil-bencil]
-N-metilamino}-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-2-cloro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-bromo-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-Clorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-2-cloro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3 -
[4~(3,4-diClorobenciloxi)-3
-bromo-bencilamino]
-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-2-cloro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3 - [4-(3,5
-diMetoxibenciloxi)-3-bromo-bencilamino]
-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-metil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-diClorobenciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diClorobenciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxibenciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-[4-(3,5-diMetoxifenil)-aliloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-pirrolidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-bencilamino)-piperidin-2-ona;
3-(4-Benciloxi-bencilamino)-azepan-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-[4-(2-Clorobencilamino)-bencilamino]-piperidin-2-ona;
3-[4-(2-Clorobencilamino)-bencilamino]-azepan-2-ona;
3-{4-[(2-Clorobencil)metilamino]-bencilamino}-piperidin-2-ona;
3-{4-[(2-Clorobencil)metilamino]-bencilamino}-azepan-2-ona;
3-(4-Fenoxibencilamino)-pirrolidin-2-ona;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el
procedimiento:
a) hacer reaccionar de compuestos de fórmula
II
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y X son como se han definido
anteriormente
con compuestos de fórmula III, en presencia de
un agente reductor
en la que m y R^{5} son como se
han definido anteriormente, obteniéndose de esta manera un compuesto
de fórmula I;
o
b) hacer reaccionar de compuestos de fórmula
IV
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y X son como se han definido anteriormente e Y es un átomo de
halógeno o un grupo O-EWG, donde EWG se refiere a
un grupo aceptor de electrones, tal como, por ejemplo, los grupos
mesilo, tosilo o trifluoroacetilo, capaces de transformar el oxígeno
al que están unidos en un buen grupo saliente con compuestos de
fórmula III obteniéndose de esta manera un compuesto de fórmula I;
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
V
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, X y m son como se han definido anteriormente, con
compuestos de fórmula VI o
VII
en las que Y es como se ha definido
anteriormente; R^{4} es como se ha definido anteriormente y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; y,
si se desea, convertir un compuesto de la invención en otro
compuesto de la invención y/o, si se desea, convertir un compuesto
de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se
desea, convertir una sal en un compuesto libre y/o, si se desea,
separar una mezcla de isómeros de compuestos de la invención en un
solo
isómero.
6. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un
vehículo y/o diluyente adecuado y opcionalmente con otros agentes
terapéuticos.
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