ES2309948T3 - Sal de monohidrocloruro de 1-(3-(3-(4-clorofenil)propoxi)propil)-piperidina. - Google Patents
Sal de monohidrocloruro de 1-(3-(3-(4-clorofenil)propoxi)propil)-piperidina. Download PDFInfo
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Abstract
El monohidrocloruro de 1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina cristalino de fórmula (I) (Ver fórmula) y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los hidratos.
Description
Sal de monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto, al procedimiento para prepararlo, a las composiciones
farmacéuticas que lo comprenden y a su uso para tratar los
trastornos médicos.
Los productos farmacéuticos con propiedades de
ligando del receptor de histamina H3 y las actividades
farmacológicas correspondientes subsiguientes de los mismos se
describen en el documento de patente europea
EP-982300.
Un producto especialmente importante entre
aquellos descritos es
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina.
Este compuesto se describe como base libre y como la sal de
oxalato.
El uso de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
como la base libre es limitado a causa de su naturaleza aceitosa.
Por el contrario, el oxalato de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
es una sustancia cristalina pero su baja solubilidad acuosa (0,025
g/ml a 23ºC) también limita su uso como un ingrediente
farmacéutico.
Las patentes subsiguientes los documentos de
patente europea EP-1100503 y
EP-1428820 mencionan ciertas sales de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina.
Sin embargo, la única específicamente descrita es la sal de
oxalato. La sal del monohidrocloruro cristalina no está
descrita.
Nosotros sorprendentemente hemos descubierto
ahora una sal nueva de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
que puede usarse como una alternativa a la actualmente descrita
base libre y oxalato.
Un aspecto de la invención proporciona el
monohidrocloruro cristalino de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
de fórmula (I) y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, que
incluye los hidratos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) tiene un contenido de agua
máximo de 6\pm0,5% y muestra picos característicos IR a 1112,
1101, 2936, 2868, 1455, 2647, 2551, 1492, y 802\pm5cm^{-1}.
El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino como se reivindica aquí tiene un patrón de difracción
del polvo de rayos X con picos característicos (2\theta): 11,2º,
19,9º, 20,7º y 34,1º (\pm0,2º) como se muestra en los datos
experimentales incluidos en el ejemplo 3.
La solubilidad acuosa del hidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino (4 g/ml a 23ºC) es inesperadamente mucho más alta que la
solubilidad acuosa de la sal de oxalato. Además, la sal de
monohidrocloruro muestra un perfil mejor de estabilidad a las
condiciones de oxidación que otras sales, como se muestra en los
datos experimentales incluidos en el ejemplo 4. Por lo tanto el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino se ha probado que es una sal más adecuada para su uso
como un ingrediente
farmacéutico.
farmacéutico.
El monocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino puede mostrar un contenido variable de agua. Sin
embargo, el patrón de difracción de rayos X obtenido de diferentes
muestras indica que todas las muestras corresponden a la misma
estructura del cristal, excepto por variaciones pequeñas
relacionadas con los contenidos de agua diferentes, como se muestra
en el ejemplo 3, tabla 2.
Según los estudios experimentales, el contenido
de agua en los cristales de monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
está en el intervalo de desde trazas a 6\pm0,5%.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento para la preparación del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino por reacción del producto base libre con un reactivo
seleccionado de cloruro de hidrógeno y ácido clorhídrico en un
disolvente adecuado y aislamiento del producto final precipitado.
La reacción ocurre bien a temperatura ambiente. Preferiblemente, el
reactivo es cloruro de hidrógeno. Más preferiblemente, el cloruro de
hidrógeno se añade como cloruro de hidrógeno gaseoso.
El disolvente adecuado se selecciona del grupo
que consiste en acetona, metanol, etanol, propanol, agua, acetato
de etilo, i-propanol, butanol, i-butanol,
s-butanol, t-butanol, hexano, tolueno,
t-butil-metil éter, tricloroetano y
semejantes, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente
es acetato de etilo.
La precipitación del producto final puede
llevarse a cabo por enfriamiento de la masa de reacción. Una
temperatura adecuada para esta operación es de 0 a -15ºC.
El producto final precipitado puede aislarse por
algunas técnicas comunes diferentes usadas en química orgánica. La
más preferida es la filtración.
El producto final aislado puede purificarse por
técnicas habituales diferentes de química orgánica. La más
preferida es la cristalización.
El disolvente adecuado usado en la etapa de
cristalización se selecciona del grupo que consiste en acetona,
metanol, etanol, propanol, agua, acetato de etilo,
i-propanol, butanol, i-butanol, s-butanol,
t-butanol, hexano, tolueno,
t-butil-metil éter, tricloroetano y
semejantes, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente
adecuado usado en la etapa de cristalización es una mezcla de
acetato de etilo y i-propanol.
Según otro aspecto, la invención proporciona un
método para el tratamiento de un ser humano que sufre alteraciones
del sistema nervioso central, tales como epilepsia, enfermedad de
Alzheimer y trastornos de atención, alerta y memorización,
deficiencias cognitivas en trastornos patológicos psiquiátricos en
personas de edad, estados depresivos y asténicos, y vértigo y
mareo, dicho método comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino de fórmula (I) junto con diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables, a dicho paciente. Este aspecto de la
invención puede alternativamente formularse como el uso del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para el tratamiento de la obesidad, dicho método comprende
la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino de fórmula (I) junto con diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables, a dicho paciente. Este aspecto de la
invención puede alternativamente formularse como el uso del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la obesidad.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para el tratamiento de los trastornos psicosomáticos,
respiratorios, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias,
condiciones cardiacas, condiciones gastrointestinales, condiciones
del sistema genitourinario y condiciones del sistema cutáneo, tales
como trastornos del sueño, apnea del sueño, apnea inducida por el
sueño, somnolencia diurna, estrés, migraña, dolor de cabeza, dolor,
trastornos psicotrópicos, asma, bronquitis, rinitis, traqueítis,
úlceras gástricas, úlceras del duodeno, colitis ulcerosa, enfermedad
de Crohn, síndrome del intestino irritable, cistitis, metritis,
incontinencia urinaria y fecal, urticaria, picor, artritis,
conjuntivitis, síndrome premenstrual, inflamaciones prostáticas,
trastornos genitales, trastornos reumáticos y oculares, sialorrea,
convulsión, depresión, trastornos de la secreción hipotalámica
hipofisaria, la circulación cerebral y el sistema inmune, dicho
método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino de fórmula (I) junto con diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables, a dicho paciente. Este aspecto de la
invención puede alternativamente formularse como el uso del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Según la presente invención, el término
"tratamiento" comprende ambos el tratamiento y la profilaxis
de las enfermedades o trastornos patológicos.
Según otro aspecto, la invención proporciona un
método para la prevención de los efectos secundarios indeseables
asociados con los agentes antipsicóticos o
anti-depresivos. Los agentes antipsicóticos se
refieren a aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona,
quetiapina, y sertindol, y semejantes; el agente antidepresivo se
refiere a mirtazapina, amitriptilina y paroxetina, y semejantes.
Los efectos secundarios indeseables asociados con los agentes
antipsicóticos o antidepresivos incluyen ganancia de peso,
somnolencia y dificultades cognitivas.
Las composiciones de esta invención están
usualmente adaptadas a la administración oral, pero las
formulaciones para disolución y administración parenteral están
también dentro del alcance de la invención.
La composición se presenta usualmente como una
composición de dosis unitaria que contiene de 1 a 200 mg del
ingrediente activo, más usualmente de 5 a 100 mg, por ejemplo 10 a
50 mg tales como 10, 12,5, 15, 20, 25, 30, o 40 mg para un paciente.
Más preferiblemente las dosis unitarias contienen 20 o 40 mg del
ingrediente activo. Dicha composición se toma normalmente de 1 a 6
veces al día, por ejemplo 2, 3 o 4 veces diariamente así que la
cantidad total del agente activo administrado está en el intervalo
de 5 a 400 mg del ingrediente activo. Así una dosis diaria adecuada
es de 0,05 a 6 mg/kg, más preferiblemente 0,14 a 0,66 mg/kg.
\newpage
Las formas de dosificación unitaria preferidas
incluyen comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas y
soluciones orales. Las formas más preferidas son los comprimidos
recubiertos.
En otro aspecto la invención proporciona
composiciones que comprende el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
como ingrediente activo.
En otro aspecto la invención también proporciona
composiciones que comprenden además un agente antipsicótico o
antidepresivo. Agentes antipsicóticos representativos se
seleccionan del grupo que consisten en aripiprazol, clozapina,
olanzapina, risperidona, quetiapina, y sertindol; y agentes
antidepresivos representativos se seleccionan del grupo que
consiste en mirtazapina, amitriptilina y paroxetina.
En las composiciones que comprenden un agente
antipsicótico o antidepresivo y el compuesto de la presente
invención, las cantidades del agente antipsicótico o antidepresivo
son las dosis terapéuticas usuales, con el hidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en intervalo de dosis suficiente para contrarrestar al menos uno de
los tres efectos secundarios indeseables de la medicación
psicotrópica, ganancia de peso, somnolencia y déficit de memoria.
Ejemplos de las preparaciones incluyen el compuesto de la presente
invención en un intervalo de dosis de alrededor de 5 a alrededor de
80 mg, y a) olanzapina de alrededor de 3 a alrededor de 20 mg, b)
risperidona de alrededor de 0,5 a alrededor de 10 mg, c) aripiprazol
de alrededor de 10 a alrededor de 30 mg o d) mirtazapina de
alrededor de 15 a alrededor de 45 mg.
Las composiciones de esta invención pueden
formularse por métodos convencionales de mezclado tales como
mezclado, llenado, compresión y recubrimiento.
Vehículos adecuados para el uso en esta
invención incluyen un diluyente, un aglutinante, un desintegrante,
un lubricante y un deslizante. Además la composición comprende un
polímero de recubrimiento en película.
El diluyente se selecciona del grupo que
comprende fosfato cálcico, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico,
sulfato cálcico, lactosa anhidra, lactosa seca para pulverizar,
lactosa hidratada, celulosa, celulosa micro cristalina seca para
pulverizar, combinaciones secas para pulverizar que comprende
celulosa micro cristalina y lactosa, celulosa micro cristalina
silicificada, caolín, bentonita, manitol, almidón, carbonato
magnésico, sorbitol, sacarosa, inositol, azúcar de comprimir,
trealosa y xilitol, y mezcla de los mismos. El peso total del
diluyente está en el intervalo de 20 a
90%.
90%.
El aglutinante se selecciona del grupo que
comprende acacia, celulosa microcristalina, soluciones de celulosa
tales como hidroxipropilmetilcelulosa, soluciones de gelatina al
10-20%, soluciones de glucosa del 20 al 50%,
polivinilpirrolidona, pasta de almidón del 10 al 20%, sorbitol,
tragacanto, polietilenglicol, maltodextrina, polimetacrilatos y
povidona, y mezclas de los mismos. El peso del aglutinante total
máximo es de alrededor de 20%.
El desintegrante se selecciona del grupo que
comprende almidón de maíz, almidón de patata, metilcelulosa,
celulosa, carboximetilcelulosa o sales de la misma, tales como la
sal cálcica de carboximetilcelulosa, polvos de arcilla mineral,
polvos de veegum, agentes humectantes tales como laurilsulfato
sódico, superdesintegrantes (nombre debido a la baja concentración
que se requiere, o sea de 2-4%), croscarmelosa,
crospovidona y glicolato de almidon sódico, y mezcla de los mismos.
El peso total del desintegrante esta en el intervalo de 2 a 5%.
El lubricante se selecciona del grupo que
comprende polietilenglicol, poloxamer, estearato magnésico a
concentración por debajo del 1%, estearato cálcico, ácido
esteárico, aceites vegetales hidrogenados, talco y behenato de
glicerilo, y mezclas de los mismos. El peso máximo total de
lubricante es de alrededor de 5%.
El deslizante se selecciona del grupo que
comprende dióxido de silicio coloidal, talco y almidón de maíz, y
mezclas de los mismos. El peso total del deslizante está en el
intervalo de 0,1 a 1%.
El polímero de recubrimiento en película se
selecciona del grupo que comprende polímero de ácido acrílico,
preferiblemente copolímero de metacrilato butilado básico,
derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y
semejantes, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos con
polisacáridos, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de suspensiones de polímeros de
recubrimiento comprenden copolímero de metacrilato butilado básico,
laurilsulfato sódico, ácido esteárico y agua purificada.
Los polímeros de recubrimiento en película
también incluyen plastificantes, lubricantes y pigmentos cuando es
necesario.
Ejemplos de suspensiones de pigmento comprenden
talco, dióxido de titanio, estearato magnésico y agua
purificada.
A través de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y variaciones de la
palabra, tales como "comprendiendo", no se intenta excluir
otras características técnicas, aditivos, componentes, o
etapas.
Los objetos adicionales, ventajas y
características de la invención serán aparentes a aquellos con
conocimientos de la técnica después del examen de la descripción o
puede aprenderse por la práctico de la invención. Los ejemplos
siguientes se proporcionan como medio de ilustración.
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La figura 1 muestra un patrón de difracción de
rayos X del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Según el método descrito en el documento de
patente europea EP-982300, ejemplo 78,
3-piperidinopropanolato de sodio (2,127 kg; 12,88
moles), 3-(4-clorofenil)propilmesilato (1,121
kg; 4,51 moles) y 0,322 moles de
15-corona-5 en 4,5 kg de tolueno
seco se refluyeron durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol (90/10)). El aceite
obtenido se destiló en un equipo de fraccionamiento a presión
reducida (0,3-0,7 mm Hg) (40-93,3
Pa) con una camisa de calefacción a 207- 210ºC. Se recogieron las
fracciones de cabeza y la fracción destilada a
0,001-0,010 mmHg (0,133-1,33 Pa)
con una temperatura de la camisa de 180-200ºC. El
aceite obtenido (1,0 kg; 3,38 moles) corresponde a
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina.
Rendimiento 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirió
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(1,0 kg) destilado y acetato de etilo anhidro (4,5 kg) a un vaso de
vidrio de 10 l equipado con un baño de enfriamiento y una toma de
gas. Una corriente de cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujea en
la mezcla de reacción a 20-25ºC.
El pH de la solución se comprueba tomando una
muestra de 0,5 ml de la mezcla de reacción y diluyéndola con 5 ml
de agua desionizada. El pH final debe de ser de alrededor de
3-4.
La mezcla se enfría a -10ºC (-12ºC) y se agita a
esta temperatura durante 1 hora. El precipitado se filtra usando
una placa de vidrio filtrante y se lava con 0,5 l de acetato de
etilo anhidro previamente enfriado a 0-5ºC. El
producto se seca en una estufa de vacío a 50ºC por un periodo
mínimo de 12 horas. El producto bruto resultante el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
pesa 1,10 Kg.
Una mezcla del producto bruto descrito
anteriormente, 3,98 kg de acetato de etilo anhidro y 0,35 kg de
i-propanol se calientan despacio a 55-60ºC en
un vaso de vidrio de 10 l equipado con sistemas de calefacción y
enfriamiento. Cuando la solución se ha completado, se filtra a
través de una placa de vidrio filtrante aislada de temperatura
controlada, manteniendo la temperatura a 55-60ºC. La
solución se transfiere a un vaso de 10 l de vidrio y la masa se
enfría lentamente a 0-5ºC por alrededor de 1 hora.
La mezcla se agita a esta temperatura durante 1 hora y el
precipitado se filtra a través de una placa filtrante de vidrio. El
sólido se lava con una mezcla de 1,6 kg de acetato de etilo anhidro
y 0,14 kg de i-propanol enfriado a 0-5ºC. El
sólido se seca en una estufa de vacío a 50ºC por un periodo mínimo
de 12 horas. PF. 117-119ºC. Rendimiento 80%.
Espectro IR (KBr): bandas a 1112 y 1101
(C-O éter/vibración de tensión asimétrica), 2936 y
2868 (alcano CH(CH_{2}))/vibración de tensión.), 1455
(alcano CH(CH_{2}))/deform.), 2647 y 2551 (sal de
amina/vibración de tensión.) 1492 (amina/vibración de tensión), 802
(aromático/deform.) cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos del cristal se obtuvieron usando un
sistema de aparato acoplado de carga Nonius Kappa a -158ºC. La
longitud de onda usada fue 0,71073\ring{A}. La estructura del
cristal se resolvió por métodos directos y se refinó por medio de
SHELX97 en el entorno del paquete WinGX.
Se descubrió que el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino puede mostrar un contenido variable de agua.
Sin embargo, todas las muestras analizadas
exhiben la misma estructura del cristal, independientemente del
contenido de agua. Según los estudios experimentales, el contenido
de agua en los cristales del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
puede alcanzar hasta el 6\pm0,5%.
Un compendio de los datos del cristal y los
parámetros del refinamiento de los datos para una muestra que
contiene un contenido de agua del 2,7% se muestra en la tabla
1.
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Dos sitios parcialmente ocupados con moléculas
de agua están localizados en la unidad asimétrica (que contiene
también dos moléculas principales).
El volumen disponible para cada molécula de agua
es de alrededor de 15 \ring{A}^{3}, que es más bajo que el
valor asumido usualmente de 40 \ring{A}^{3}.
Debido a los mecanismos competitivos (los
enlaces de hidrógeno del agua uniendo moléculas principales frente
a un bajo volumen disponible para las moléculas de agua), las
estructuras del cristal están parcialmente desordenadas dando lugar
a una explicación sobre la habilidad de la estructura para acomodar
diferentes proporciones de moléculas de agua sin cambiar la
estructura. El empaquetamiento del cristal está estabilizado por
las conexiones
N1-H....Cl2...H-Ow-H....O1.
De los ajustes de la célula unidad del patrón de difracción de los
rayos X del polvo de las muestras con diferente contenido de agua,
se observa que los parámetros de la célula (a,b,c,V) disminuyen
ligeramente con proporciones de agua mayores en la estructura, como
se muestra en la tabla 2.
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En resumen, el patrón de difracción de rayos X
obtenido con diferentes muestras indica que todas las muestras
corresponden a la misma estructura del cristal, excepto por
pequeñas variaciones relacionadas con diferentes contenidos de
agua.
Las coordenadas atómicas para la estructura del
cristal se muestran en la tabla 3. La longitud de los enlaces y
ángulos se muestran en la tabla 4. Los ángulos de torsión se
muestran en la tabla 5.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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El patrón de difracción de rayos X se muestra en
la figura 1. Picos característicos (26) del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino son 11,2º, 19,9º, 20,7º y 34,1º (\pm 0,2º); picos
adicionales característicos son 11,2º, 15,4º, 16,3º, 16,9º, 17,8º,
19,9º, 20,7º, 21,0º, 21,8º, 22,6º, 24,5º, 24,6º, 25,0º, 25,5º,
26,3º, 28,3º, 30,3º, 34,1º, 35,8º, 40,0º, 46,0º (\pm 0,2º).
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La determinación de la solubilidad de las sales
de oxalato de hidrógeno, succinato de hidrógeno y maleato de
hidrógeno del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino se llevó a cabo bajo condiciones diferentes: en agua a
temperatura ambiente, pH 4,5 y pH 7,4, que pretenden simular el
entorno gástrico e intestinal respectivamente. Los resultados se
muestran en la tabla 6.
Los resultados muestran que las solubilidades de
las sales de monohidrocloruro y de succinato de hidrógeno son mucho
más altas que las de las sales de oxalato de hidrógeno y maleato de
hidrógeno.
Se determinaron también los puntos de fusión de
las sales anteriores en atmósfera de nitrógeno y oxígeno, para
verificar su estabilidad en condiciones de oxidación.
Las cuatro sales mantuvieron sus puntos de
fusión sustancialmente no cambiados independientemente de las
condiciones de oxidación, por lo tanto todas ellas son igualmente
estables.
Sin embargo, el punto de fusión bajo de las
sales de succinato de hidrógeno y maleato de hidrógeno las hace
menos adecuadas para aplicación industrial que la sal de
monohidrocloruro, debido a que un punto de fusión bajo hace difícil
las operaciones en condiciones anhidras, también a temperaturas
moderadas. Los resultados se muestran en la tabla 7.
En conclusión, la sal de monohidrocloruro
muestra no solo un mejor perfil de solubilidad que las otras sales
(oxalato de hidrógeno y maleato de hidrógeno), sino que también
muestra mejor estabilidad en condiciones de oxidación que el
succinato y maleato de hidrógeno. Por lo tanto, la combinación de
todas estas propiedades hace, indudablemente, que la sal de
monohidrocloruro sea la sal preferida para su uso como un
ingrediente farmacéutico.
El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
es un agonista inverso (antagonista) altamente selectivo y muy
potente del receptor H3 humano (H3R). Su perfil se ha investigado
usando varios ensayos in vitro para establecer sus
propiedades particulares de agonista inverso del receptor H3.
El H3R (receptor acoplado a la proteína G) posee
actividad constitutiva, o sea actividad espontánea en la ausencia
de un agonista, tanto en sistemas de ensayo de receptores nativos
como recombinantes [Rouleau et al, Brit. J. Pharmacol., 2002,
135:383-392]. En la ausencia de un ligando o
agonista endógeno, una proporción de la población de receptores
sufre una transición alostérica espontánea, que conduce a una
conformación que puede unirse a las proteínas G. La actividad
constitutiva de H3R controla la actividad neuronal histaminérgica
reduciendo la liberación de histamina. Usando ensayos funcionales,
se ha mostrado que antagonistas prototipo tales como tioperamida y
ciproxifan estaban de hecho actuando como agonistas inversos. Los
agonistas inversos consiguen sus efectos estabilizando un estado
inactivo del receptor a costa del estado activo. Así, bajan el
nivel de actividad constitutiva del receptor, obteniéndose la
activación de las neuronas histaminérgicas. Por el contrario, los
antagonistas neutrales se combinan igualmente con ambas
conformaciones del receptor y no afectan la actividad basal.
La determinación de las constantes de afinidad
del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
para el H3R se realizó en las membranas de la corteza del cerebro
de ratón y en receptores H3 humanos recombinantes expresados en
varias células de mamíferos. La tabla 8 resume los valores de Ki
observados en los sistemas diferentes.
Con estos resultados, el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
pareció ser alrededor de 6 veces más potente con el H3R humano
comparado con el H3R del ratón en el mismo sistema de ensayo.
Se mostró una diferencia de tres órdenes de
magnitud entre la afinidad por H3R y por otros receptores de
histamina (tabla 9).
Liberación del ácido
[^{3}H]araquidónico inducida por el ionóforo A23187:
Se estudió el efecto máximo del monohidrocloruro
de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en la liberación del ácido [^{3}H]araquidónico (AA)
inducida por el ionóforo A23187 en células CHO que expresaban el H3R
de rata o seres humanos en concentraciones de
300-400 fmol/mg de proteína según Morisset et
al. [Nature, 2000, 408,
860-864].
En el sistema recombinante de la rata, el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(1 \muM) produjo una disminución del 40% (similar al ejercido por
una concentración 1 \muM de ciproxifan) de la liberación del
[^{3}H]AA inducida por A23187.
En el sistema recombinante humano, el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(1 \muM) redujo en un 20% la liberación del [^{3}H]AA
inducida por A23187 (o sea hasta el mismo grado de la reducción
ejercida por una concentración 1 \muM de ciproxifan).
El potente efecto del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en ambos experimentos demostró su fuerte actividad de agonista
inverso. Unión específica de [^{35}S]GTP\gammaS al
receptor H3 humano:
Se estudió también el efecto del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en la unión específica de [^{35}S]GTP\gammaS a la
preparación de membranas de células CHO que expresaban H3R humano
en diferentes concentraciones. A una concentración de 410 fmol/mg
de proteína, el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
disminuyó en una manera dependiente de la concentración la unión
específica de [^{35}S]GTP\lambdaS con un valor EC_{50}
de 1,5\pm0,1 nM y una disminución máxima de 25%. El
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
causó una inhibición máxima más potente que la inducida por
ciproxifan, un análogo agonista inverso (1 \muM; disminución de
17%).
A un nivel de expresión del receptor más alto
(1000-1100 fmol/mg de proteína), el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
presentó efectos similares. El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(10 nM) indujo una disminución del 22% en la unión específica de
[^{35}S]GTP\gammaS, un efecto claramente mayor que la
reducción del 16% causado por 1 \muM de ciproxifan. Esto indica
que el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
se comporta como un agonista inverso potente con una actividad
intrínseca alta.
Además, el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
desplaza el aumento de la unión específica de
[^{35}S]GTP\gammaS inducida por el agonista a H3 imetit
a las membranas de HEK293 que expresan de forma estable el H3R
humano (#1000 fmol/mg de proteína). Por lo tanto, el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
muestra las propiedades de un antagonista H3R competitivo de alta
potencia (valor de K_{B} de 0,31 nM).
Por lo tanto, el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
parece ser un agonista inverso/antagonista extremadamente potente
del H3R humano en términos tanto de los valores de EC_{50} como
de E_{max} y K_{B}.
Se ha evaluado el beneficio potencial en la
epilepsia del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en diferentes modelos de crisis en ratas y ratones. Se determinaron
la ocurrencia y duración de las crisis así como su expresión en el
registro del electroencefalograma (EEG).
Métodos: se han usado tres modelos animales
diferentes de epilepsia (crisis no convulsivas generalizadas,
crisis tónicas-clónicas generalizadas y crisis del
lóbulo temporal), como se describe a continuación:
Se ha desarrollado una raza de ratas Wistar con
crisis no convulsivas generalizadas espontáneamente (crisis
ausentes) en Estrasburgo (ratas con epilepsia ausente genética de
Estrasburgo o GAERS). Las crisis se caracterizan por descargas de
pico y onda bilaterales y sincronizadas (7-9 Hz) en
el EEG, concomitantes con comportamiento de parada. Estas descargas
duran generalmente alrededor de 20 segundos y ocurren
espontáneamente cada minuto cuando los animales están en estado
alerta y tranquilo. La reactividad farmacológica de este modelo es
similar a la epilepsia ausente en humanos (por ejemplo, el
valproato y la etosuccimida son protectores). Después de un periodo
de recuperación, se registraron ratas implantadas (electrodos de EEG
corticales y en el hipocampo) durante un periodo de referencia de
20 minutos. Después se administró el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(5 mg o 20 mg/kg, administración intraperitoneal) o solución salina
(n=8 por grupo) y se continuó el registro de EEG durante 60
minutos. Las ratas recibieron el tratamiento alternativo una semana
más tarde. La duración acumulada de crisis ausentes se midió en
periodos de 20 minutos durante las dos sesiones. Análisis de
trasformación de Fast Fourier de los registros de EEG permitió la
detección de cualquier cambio de ritmo durante ambos periodos ictal
e interictal (actividad de fondo).
Las crisis tónico-clónicas se
inducen en los roedores por medio de choques eléctricos breves (50
Hz, 80 mA de intensidad, 0,2 segundos de duración) aplicados en las
orejas. Los ratones muestran extensión tónica y/o flexión tónica de
las extremidades y el cuerpo seguidos de clonias de 15 a 20
segundos de duración. Se observa una actividad concomitante de baja
amplitud y alta frecuencia en el EEG cortical durante la fase
tónica, seguido de un estallido de descargas de pico y
poli-pico durante la fase clónica. Las crisis
inducidas por electrochoque tienen la misma reactividad que las
crisis tónico-clónicas en los pacientes y se
suprimen con fármacos antiepilépticos (AEDs) como la fenitoina,
fenobarbital, carbamazepina, benzodiazepinas y valproato. Los
ratones (n=8 por grupo) recibieron el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(100 mg/kg, por vía oral) o solución salina. Se aplicó la prueba de
electrochoque 60 minutos después de la inyección y se determinó la
duración de cada crisis.
Crisis del lóbulo temporal inducida por kainato
en ratones [Riban et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 112,
101-111].
La inyección unilateral de ácido kaínico (1 nmol
en 50 ml) en el hipocampo dorsal de los ratones induce un estatus
no convulsivo que produce crisis focales recurrentes espontáneas
después de 2 a 3 semanas. Las crisis (de 5 a 20 veces por hora en
ratones tranquilos) se caracterizan por un comportamiento de parada
y/o estereotipos, concomitante con descargas de pico y
poli-pico registradas en el hipocampo inyectado.
Todos los AEDs probados en este modelo (valproato, carbamazepina,
fenitoína, levetiracetan) no tienen efectos significativos, excepto
las benzodiazepinas que suprimen las crisis de forma transitoria.
Este modelo reproduce las características de comportamiento, EEG,
farmacológicas e histológicas de la epilepsia del lóbulo temporal
mesial, una forma de epilepsia que es a menudo resistente a los
fármacos en los seres humanos. Después de un periodo de
recuperación, los ratones implantados (para el registro de EEG) se
inyectaron con el ácido kaínico. Se registraron los EEG al menos 3
semanas después de la inyección para seleccionar los animales con
crisis consistentes del hipocampo. A continuación, después de un
periodo de registro de referencia de 20 minutos, los ratones
seleccionados recibieron o el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(10 o 20 mg/kg, por vía intraperitoneal) o solución salina y se
continuó el registro durante 60 minutos. Se administraron los
tratamientos en orden inverso balanceado (después de un periodo de
lavado de una semana entre las dos sesiones).
Resumen del efecto del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en modelos de epilepsia:
El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
disminuye significativamente tanto el número como las duraciones
acumulativas de descargas de pico y onda en ratas GAERS, 20, 40 y
60 minutos después de la administración del producto (20 mg/kg por
vía intraperitoneal). La duración acumulativa de las descargas de
pico y onda se redujo en 25 y 77% a dosis de 5 y 20 mg/kg,
respectivamente, comparada con la solución salina (p<0,05,
versus salina).
En el modelo de crisis de electrochoque máximo,
se observó una protección completa.
En las crisis del hipocampo inducidas por la
kainita, el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(10 mg/kg, vía intraperitoneal) redujo la duración acumulada y el
número de descargas del hipocampo durante los primeros 40 minutos
después de la administración (p<0,05, versus salina). A la dosis
de 20 mg/kg por vía intraperitoneal, la duración acumulada de las
descargas del hipocampo se redujo también (p<0,05, a 60
minutos).
Los efectos antiepilépticos del monohidrocloruro
de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
no estuvieron asociados con cambios significativos de la actividad
de fondo del EEG, como se reveló con el análisis espectral de los
periodos interictales.
Puesto que la indicación clínica para el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
es la epilepsia, se han estudiado las interacciones con fármacos
antiepilépticos (AEDs).
La finalidad de este trabajo fue investigar las
interacciones farmacodinámicas posibles después de la
administración conjunta del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
y varios antiepilépticos y otros fármacos que actúan en GABA en un
modelo estándar de coordinación motora, o sea la prueba de rotarod
en el ratón.
Métodos: se administraron por vía
intraperitoneal en una dosis única el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(10 mg/kg), carbamazepina (25 mg/kg), valproato sódico (200 mg/kg),
fenitoína(25 mg/kg), diazepán (2 mg/kg) y fenobarbital (15
mg/kg), solos y en combinación con el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina.
La administración conjunta se realizó administrando el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
15 minutos antes de la administración de los AEDs. Un grupo de
animales, usados como controles, fueron inyectados sólo con el
vehículo.
Los resultados muestran que no se detectó
disminución de la coordinación motora en los grupos tratados
comparados con los animales de control. Además, en estas
condiciones experimentales, el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)
propoxi]propil]-piperidina no induce ninguna
interacción farmacodinámica que conduzca a una descoordinación
motora cuando se administra con los compuestos mencionados
anteriormente.
Conclusión: puede concluirse que la
administración conjunta con el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
no induce cambios en el patrón de comportamiento motor descrito para
los antiepilépticos y los fármacos que actúan sobre GABA.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han investigado los efectos del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en el control del ciclo de sueño/alerta en gatos y ratones en
movimiento libre.
Métodos: se usó una aproximación experimental
similar en ambos estudios de gatos y ratones. Se implantaron los
animales crónicamente con electrodos corticales y musculares para
registrar el EEG y EMG respectivamente, a fin de permitir la
monitorización de sus ciclos de sueño/alerta. Después de la
recuperación de la cirugía, se estabularon los animales
individualmente en una habitación de registro a prueba de ruido que
se mantuvo a la temperatura ambiente apropiada en un ciclo de
luz/oscuridad de 12 horas. Los registros poligráficos se realizaron
durante 4 días para recoger datos de referencia cualitativos y
cuantitativos de control de sueño/alerta de cada individuo. A
continuación, se realizó la evaluación farmacológica en sesiones de
24 horas y se analizó por periodos sucesivos de 30 segundos. Se
identificaron los estados de sueño y alerta como se ha descrito
anteriormente para los gatos [Petitjean et al., Brain Res.,
1975, 88: 439-53] y ratones [Valatx y Bugat,
Brain Res., 1974, 69:315-30].
Se iniciaron los registros poligráficos 7 días
después de la cirugía. Los criterios de registro del
sueño-despertar incluían estado de alerta (W), sueño
ligero de onda lenta (SWS1), SWS profundo (SWS2) y sueño paradójico
(PS). El análisis de espectro del EEG se realizó por transformación
de Fast Fourier en las bandas de frecuencia de
0,8-2,5 Hz (ondas lentas 6), 8-15 Hz
(husos) y 20-45 Hz (ondas rápidas y y). Se
administró el compuesto monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
por vía oral a dosis de 5 o 10 mg/kg.
Se iniciaron los registros poligráficos 15 días
después de la cirugía (5 días de recuperación más 10 días de
aclimatación a los cables de registro). Los criterios de registro
del sueño-despertar incluían estado alerta (W),
sueño de onda lenta (SWS) y sueño paradójico (PS). El análisis de
espectro del EEG se realizó por transformación de Fast Fourier en
las bandas de frecuencia de 0,8-2,5 Hz,
8-15 Hz y 30-60 Hz. Se administró
el compuesto monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
por vía oral a dosis de 2,5, 5, 10 o 20 mg/kg.
La administración del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
por vía oral a gatos causó un aumento dependiente de la dosis en el
despertar a costa del SWS, en particular de SW2, y de PS. A 10
mg/kg, el efecto de despertar ocurrió tan pronto como la primera
hora después del tratamiento, los animales estaban casi
permanentemente despiertos durante 6-12 horas. La
potencia del efecto de despertar del producto se confirmó con el
análisis de espectro del EEG neocortical. De hecho se observaron
disminución/supresión de ondas lentas (\delta,
0,8-2,5 Hz) y 8-15 Hz. No se
observó ningún cambio importante en el comportamiento de los
animales después del tratamiento.
En ratones, la administración oral del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
causó un aumento similar dependiendo de la dosis en el despertar
(W). Este efecto fue a costa de SWS y PS. Este efecto se confirmó
con una disminución/supresión de ondas \delta lentas y husos de
8-15 Hz y un gran aumento en los ritmos rápidos
(frecuencias \beta y \gamma) del análisis del espectro de EEG.
No se observaron cambios de comportamiento en los ratones
tratados.
Se observaron aumentos significativos en la
duración de W en ambas especies animales tratadas con el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina.
En los gatos, 10 mg/kg del producto causó un aumento del 79% en la
duración de W durante un periodo de registro de 6 horas
(p<0,01). Se observaron resultados similares en los ratones
tratados con 10 y 20 mg/kg del producto (aumentos del 29 y 69%,
respectivamente, p<0,01).
Conclusión: estos resultados demuestran que el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
aumentó de forma marcada la duración del despertar en dos especies
animales. Además, los resultados del EEG sugieren que este
compuesto podría mejorar la calidad del despertar, por ejemplo
reenforzando el nivel de vigilancia y atención, en ausencia de
ningún cambio de comportamiento perceptible.
Los efectos a favor del aprendizaje del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
se investigaron en ratones en el paradigma de reconocimiento de
objetos en dos pruebas. Este paradigma de aprendizaje y memoria
está basado en la actividad exploratoria espontánea de los roedores
y se ha mostrado que es sensible a los efectos del envejecimiento y
la disfunción colinérgica [Scali et al., Neurosci. Lett., 1994,
170, 117-120; Bartolini et al., Biochem. Nehav.,
1996, 53, 277-283].
Métodos: se permitió a los ratones explorar una
caja durante 30 minutos en presencia de dos objetos. Al día
siguiente, se sometió a los ratones a dos pruebas espaciadas por un
intervalo de 60 minutos. Durante la primera prueba (T1), se colocó
a los ratones en la caja que contenía los dos objetos idénticos y se
determinó el tiempo requerido para cada animal para completar 20
segundos de exploración de los objetos. Se consideró una
exploración el dirigir la nariz al objeto a una distancia más cerca
de 2 cm y/o tocar el objeto. Para la segunda prueba (T2), se
reemplazó uno de los objetos presentados en la primera prueba con
un objeto nuevo desconocido. Se colocaron los ratones en la caja
durante 5 minutos y se determinó la exploración de cada objeto
junto con la actividad motora. Se midieron los siguientes
parámetros.
Tiempo requerido para conseguir 20 segundos de
exploración del objeto en T1,
Tiempo empleado en la exploración activa del
objeto familiar en T2,
Tiempo empleado en la exploración activa del
objeto nuevo en T2,
Actividad motora en T2.
Se investigó la habilidad del monohidrocloruro
de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(5 y 15 mg/kg, administración intraperitoneal, 40 minutos antes del
enfrentamiento) para invertir la amnesia experimental inducida por
la escopolamina (0,3 mg/kg, administración intraperitoneal, 30
minutos antes del enfrentamiento).
Resultados: la amnesia inducida por la
escopolamina es invertida significativamente (p=0,0056) por el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
a dosis de 15 mg/kg. A la dosis baja (5 mg/kg) apareció una
tendencia a la inversión que no fue significativa. Además, el
aumento en la actividad motora observada en los ratones tratados
con escopolamina no es modificada significativamente por el
producto. La dosis de 5 mg/kg no modificó el tiempo necesario para
que los ratones alcanzaran el criterio de aprendizaje de la primera
prueba mientras que este tiempo fue aumentado significativamente
con la dosis mayor.
Métodos: se sometió a los ratones a la primera
prueba (T1), se colocó a los ratones en la caja que contenía los
dos objetos idénticos y se determinó el tiempo requerido para cada
animal para completar 8 segundos de exploración de los objetos. Se
consideró una exploración el dirigir la nariz al objeto a una
distancia de menos de 2 cm y/o tocar el objeto. Inmediatamente
después de la primera prueba se trataron los ratones con vehículo o
tacrina (0,25 mg/kg, administración intraperitoneal). Tres horas más
tarde se realizó la segunda prueba (T2) introduciendo al ratón en
la caja con uno de los objetos presentados en la primera prueba
reemplazado con un objeto nuevo desconocido. Se colocaron los
ratones en la caja durante 5 minutos y se determinó la exploración
de cada objeto junto con la actividad motora. Se midieron los
siguientes parámetros.
Tiempo requerido para conseguir 8 segundos de
exploración del objeto en T1,
Tiempo empleado en la exploración activa del
objeto familiar en T2,
Tiempo empleado en la exploración activa del
objeto nuevo en T2,
Actividad motora en T2.
Se investigó la habilidad del monohidrocloruro
de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(15 mg/kg, administración intraperitoneal, 30 minutos antes de T1)
para modular el olvido natural en presencia o ausencia del
tratamiento con tacrina.
Resultados: la duración de la fase de
adquisición (T1) se redujo a 8 segundos de exploración de los
objetos comparada con la duración de esta fase (20 segundos)
observada en el modelo de la amnesia inducida por escopolamina. En
estas condiciones, la duración de T1 en los ratones tratados fue
aumentada significativamente comparada con los ratones de control.
A pesar de una fase de adquisición más corta, el olvido
"natural" es reducido significativamente por el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
a dosis de 15 mg/kg y por la tacrina sin cambios en el efecto de la
tacrina cuando el inhibidor de la acetilcolinesterasa está asociado
con el antagonista/agonista inverso de los receptores H3. Además,
se observó un ligero aumento de la actividad motora en los ratones
tratados.
Estas observaciones de una inversión producida
por el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
del olvido "natural" y del déficit de aprendizaje inducido por
la escopolamina son consistentes con una gran variedad de
observaciones obtenidas con otros antagonistas/agonistas inversos
de los receptores H3, incluyendo el fármaco prototipo
tioperamida.
Se ha evaluado la toxicidad aguda del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
por vía oral e intravenosa en ratones y ratas.
El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
mostró un perfil de seguridad bueno en los roedores. En los
ratones, la dosis sin efecto fue >30 mg/kg por vía oral y >5
mg/kg por vía intravenosa, con una dosis no letal máxima de 100
mg/kg. Las dosis mínimas letales fueron 150 mg/kg por vía oral y 10
mg/kg por vía intravenosa. En las ratas, la dosis sin efecto fue
>50 mg/kg por vía oral y 12 mg/kg por vía intravenosa, con una
dosis oral no letal máxima de 100 mg/kg (expresadas como dosis
únicas).
En las ratas, un estudio de dosis múltiples de
13 semanas mostró una tolerabilidad satisfactoria del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
hasta 30 mg/kg/día, la dosis que puede definirse como la NOAEL
(nivel en que no se observaron efectos adversos) en la rata.
En los monos, un estudio de dosis múltiples de
13 semanas no mostró efectos adversos del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
hasta 5 mg/kg/día. Esta dosis se definió como la NOAEL en el
mono.
La relación entre la NOAEL definida en los
estudios de dosis múltiples de la rata y el mono y las dosis
farmacológicamente activas sugiere que el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
puede actuar como un fármaco con un margen de seguridad
satisfactorio.
Se ha encontrado que el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)
propoxi]propil]-piperidina no es genotóxico
in vitro o in vivo.
La fotosensibilidad, que se describe como una
reacción epileptiforme generalizada a la estimulación fótica
intermitente (IPS) que dura más allá del tren de estímulo se haya
en alrededor de 5% de los pacientes epilépticos
[Kasteleijn-Nolst Trenité DGA. Acta Neurol.
Scand., 1989; 80:1-149]. Al contrario que con
otras epilepsias, la epilepsia de fotosensibilidad es una epilepsia
de reflejo y las descargas epileptiformes pueden ser inducidas en
cualquier momento en el laboratorio por IPS. Por medio de la
determinación de ambos límites alto y bajo de sensibilidad
(frecuencias por estallido) puede determinarse un así llamado
intervalo de fotosensibilidad. El intervalo está relacionado con el
riesgo de crisis en la vida diaria del paciente. Este intervalo de
fotosensibilidad es relativamente estable para cada paciente y
puede disminuirse o hacerlo desaparecer con la medicación
antiepiléptica. Así, la técnica de usar el intervalo de
fotosensibilidad resultó ser un buen modelo para estudiar las
propiedades epilépticas de una dosis única de un fármaco
experimental en los seres humanos.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio ciego
sencillo era evaluar el efecto anti-epiléptico del
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
(en dosis única) en este modelo humano que predice la epilepsia
ausente generalizada. El diseño de ciego sencillo se eligió a fin
de reducir el sesgo de la comparación de la respuesta IPS observada
después del tratamiento con la administración del monohidrocloruro
de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
en el día 2 con la evaluación del placebo en el día 1.
Se han reclutado doce pacientes. Cuatro
pacientes recibieron la dosis de 20 mg. Entre ellos un paciente
mostró supresión total de la respuesta foto paroxística (PPR) que
duró 6 horas. Cuatro pacientes recibieron la dosis de 40 mg. Entre
ellos uno mostró supresión parcial de PPR y uno supresión total de
PPR. Cuatro recibieron la dosis de 60 mg, con respuesta clínica en
los cuatro pacientes. Además, dos pacientes mostraron supresión
total de PPR. El efecto aparece 1-2 horas después de
la administración y dura más de 8 horas hasta 36 horas (un
paciente, tabla 10).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un estudio de fase I controlado con
placebo de dosis única y etiqueta abierta en un único centro para
evaluar la saciedad subjetiva en 6 voluntarios. Los voluntarios
reclutados para el estudio sufrieron cinco periodos de un día de
administración. Recibieron placebo en el periodo 1, olanzapina 5 mg
en el periodo 2, el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
60 mg en el periodo 3, olanzapina 5 mg + el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
60 mg en el periodo 4 y olanzapina 2,5 mg + el monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
60 mg en el periodo 5.
Se dedujo un efecto significativo del
tratamiento para la sensación de hambre, deseo de comer y
consumición prospectiva.
Comparada con el placebo, la saciedad subjetiva
disminuye significativamente después de 5 mg de olanzapina. Este
efecto puede ser correlacionado con la ganancia de peso bien
establecida en pacientes tratados con olanzapina. La comparación de
la saciedad subjetiva después de 60 mg del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
versus placebo indica que está aumentada significativamente. El
alcance de la disminución de la saciedad muestra una relación de
respuesta a la dosis. Consecuentemente, la saciedad subjetiva es
estadísticamente diferente entre ambos tratamientos, esto es 5 mg
de olanzapina y 60 mg del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina.
Más importante, la asociación de olanzapina 5 mg + el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
60 mg muestra que este compuesto es capaz de contrarrestar el
efecto de olanzapina lo que conduce a una saciedad subjetiva que es
igual a la del placebo.
Se realizó un estudio aleatorio doble ciego
controlado con placebo de dosis únicas ascendientes, de
electroencefalografía en 36 voluntarios en un único centro. Los
sujetos fueron consecutivamente reclutados en los grupos 1 a 6 (1,
5, 10, 20, 40 0 60 mg). Todos los sujetos de cada grupo de
dosificación fueron asignados de forma aleatoria para recibir o el
monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
o placebo, de tal manera que 5 sujetos recibieron el producto y un
sujeto recibió el placebo.
Según el análisis de espectro del EEG realizado
antes del tratamiento, los sujetos del estudio podían
estratificarse como microvoltados (66%) y normo o gran voltados
(33%). La distribución entre aquellos sujetos con
30-40% de actividad lenta y 20-25%
de actividad rápida (microvoltados), y aquellos con 10% de actividad
lenta (normovoltados) o 60-80% de actividad a
(granvoltados), explica que antes de la administración del fármaco
se dedujeron diferencias significativas para las actividades de
20-30 Hz y las de 30-40 Hz.
Dos horas después de la administración única por
vía oral de 40 mg y 60 mg del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina,
se dedujo un aumento estadísticamente significativo de la actividad
rápida (20-30 Hz en los cables anteriores y 16 a 40
Hz en los cables posteriores). Consistentemente, la posición mediana
del pico (MPP) se desplazó en el eje de la frecuencia de 10 a
15-17 Hz y de 11 a 13-15 Hz. El
aumento de actividades rápidas fue a costa de la actividad a de los
cables posteriores. Cuatro horas después de la administración,
todavía había un aumento de la actividad rápida
(20-30 Hz), mientras que la actividad a no volvió a
los valores de antes de la dosificación. En conjunto, estas
modificaciones, que son consistentes con datos animales previos,
caracterizan un perfil de actividad de fármaco que mejora las
actividades de despertar y cognitivas.
Se realizaron también pruebas psicométricas y de
vigilancia en este estudio para evaluar un posible deterioro. En
conjunto, no hubo un efecto estadísticamente significativo del
fármaco en la auto percepción del sueño (LEEDS), agudeza mental,
estado de contento y calma (Bond-Lader VAS) y
tiempo de reacción de elección (CRT). Además, este estudio ha
mostrado que no hubo tendencia o efecto estadísticamente
significativo del fármaco en el ARCI 49.
Por el contrario, hubo un efecto
estadísticamente significativo del fármaco en el umbral del
parpadeo, el umbral de la fusión y el umbral del
parpadeo-fusión que fueron más altos después de la
administración de una dosis única de 60 mg del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
que después de la administración de placebo. Estos resultados
indican que la administración única por vía oral de 60 mg del
producto aumentó la vigilancia en los sujetos.
En conjunto, estos estudios han demostrado que
en las condiciones del estudio, la administración de una dosis
única de 40 y 60 mg del monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
indujo un aumento de la actividad rápida del EEG consistentemente
con un aumento de la vigilancia del sujeto como se deduce de los
resultados de la prueba del parpadeo de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (28)
1. El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus solvatos farmacéuticamente
aceptables, incluyendo los
hidratos.
2. El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino según la reivindicación 1, que tiene un difractograma de
rayos X que comprende picos característicos (20) a 11,2º, 19,9º,
20,7º y 34,1º \pm 0,2º.
3. El monohidrocloruro de
1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina
cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que
tiene un difractograma de rayos X que comprende picos
característicos (20) a 11,2º, 15,4º, 16,3º, 16,9º, 17,8º, 19,9º,
20,7º, 21,0º, 21,8º, 22,6º, 24,5º, 24,6º, 25,0º, 25,5º, 26,3º,
28,3º, 30,3º, 34,1º, 35,8º, 40,0º, 46,0º \pm 0,2º.
4. Un procedimiento para la producción del
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que
comprende:
- a)
- hacer reaccionar 1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina con un reactivo seleccionado de cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico en un disolvente adecuado y aislar el monohidrocloruro de 1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina precipitado; y
- b)
- cristalizar el monohidrocloruro de 1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina en un disolvente adecuado.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
donde el reactivo es cloruro de hidrógeno.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
donde el cloruro de hidrógeno se añade como cloruro de hidrógeno
gaseoso.
7. El procedimiento de la reivindicación 4, en
donde el disolvente adecuado de la etapa a) se selecciona del grupo
que consiste en acetona, metanol, etanol, propanol, agua, acetato
de etilo, i-propanol, butanol, i-butanol,
s-butanol, t-butanol, hexano, tolueno,
t-butil-metil éter, tricloroetano, y mezclas
de los mismos.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
donde el disolvente adecuado es el acetato de etilo.
9. El procedimiento de la reivindicación 4, en
donde el disolvente adecuado de la etapa b) se selecciona del grupo
que consiste en acetona, metanol, etanol, propanol, agua, acetato
de etilo, i-propanol, butanol, i-butanol,
s-butanol, t-butanol, hexano, tolueno,
t-butil-metil éter, tricloroetano, y mezclas
de los mismos.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
donde el disolvente adecuado es una mezcla de acetato de etilo e
i-propanol.
11. El uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
tratar los trastornos del sistema nervioso central.
12. El uso según la reivindicación 11, para la
preparación de un medicamento para tratar la epilepsia.
13. El uso según la reivindicación 11, en donde
el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo
que consiste en la enfermedad de Alzheimer y los trastornos de
atención, alerta y memorización.
14. El uso según la reivindicación 11, en donde
el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo
que consiste en déficit cognitivos en patologías psiquiátricas.
15. El uso según la reivindicación 11, en donde
el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo
que consiste en trastornos en personas de edad, y estados
depresivos y asténicos.
16. El uso según la reivindicación 11, en donde
el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo
que consiste en el vértigo y el mareo.
17. El uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
tratar la obesidad.
18. El uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
tratar trastornos psicosomáticos, condiciones respiratorias,
alérgicas, inflamatorias, cardiacas, gastrointestinales, condiciones
del sistema genitourinario, y condiciones del sistema cutáneo.
19. El uso según la reivindicación 18, para la
preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño,
apnea del sueño, apnea inducida por el sueño, somnolencia diurna,
estrés, migraña, dolor de cabeza, dolor, trastornos psicotrópicos,
asma, bronquitis, rinitis, traqueítis, úlceras gástricas, úlceras
del duodeno, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del
colon irritable, cistitis, metritis, incontinencia urinaria y
fecal, urticaria, picor, artritis, conjuntivitis, síndrome
premenstrual, inflamaciones de la próstata, trastornos genitales,
condiciones reumáticas y oculares, sialorrea, convulsiones,
depresión, trastornos de la secreción hipotalámica hipofisaria, la
circulación cerebral y el sistema inmune.
20. El uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
prevenir los efectos secundarios indeseados producidos por agentes
antipsicóticos o antidepresivos.
21. El uso según la reivindicación 20, en donde
el agente antipsicótico se selecciona del grupo que consiste en
aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, y
sertindol.
22. El uso según la reivindicación 20, en donde
el agente antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en
mirtazapina, amitriptilina y paroxetina.
23. El uso según la reivindicación 20, en donde
los efectos secundarios indeseados producidos por agentes
antipsicóticos o antidepresivos son al menos uno seleccionado de
aumento de peso, somnolencia, y deterioro de la memoria.
24. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con excipientes
o vehículos farmacéuticamente aceptables.
25. La composición según la reivindicación 24,
que comprende además un agente antipsicótico.
26. La composición según la reivindicación 25,
en donde el agente antipsicótico se selecciona del grupo que
consiste en aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona,
quetiapina, y sertindol.
27. La composición según la reivindicación 24,
que comprende además un agente antidepresivo.
28. La composición según la reivindicación 27,
en donde el agente antidepresivo se selecciona del grupo que
consiste en mirtazapina, amitriptilina y paroxetina.
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| MX2011013437A (es) | 2009-06-10 | 2012-02-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Antagonista y agonistas inversos de histamina h3 y metodos para el uso de los mismos. |
| MX2012002898A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-02 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Agonistas y antagonistas inversos de histamina h3 y metodos de uso para los mismos. |
| WO2014199935A1 (ja) * | 2013-06-10 | 2014-12-18 | 株式会社エム・エス・エス | 小胞体ストレスシグナルを抑制することによる，薬剤の副作用としての体重増加や肥満を防止するために用いられる肥満防止剤 |
| CN103435575A (zh) * | 2013-08-06 | 2013-12-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法 |
| CN104447620B (zh) * | 2014-11-28 | 2016-05-04 | 瑞阳制药有限公司 | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 |
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| WO2020092604A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pitolisant |
| IT201900013941A1 (it) | 2019-08-05 | 2021-02-05 | Procos Spa | PROCESSO PER LA SINTESI DI PITOLISANT HCl |
| CN110804026B (zh) * | 2019-11-18 | 2022-04-01 | 苏州永健生物医药有限公司 | 1- (3- (3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法 |
| US11623920B2 (en) | 2021-06-07 | 2023-04-11 | Nuray Chemicals Private Limited | Process for preparing pitolisant hydrochloride and solid-state forms thereof |
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| US20250281475A1 (en) * | 2022-05-04 | 2025-09-11 | Msn Laboratories Private Limited, R & D Center | A pharmaceutical composition of pitolisant hydrochloride and their process for the preparation |
| WO2024084379A1 (en) * | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd | A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS SOLID DISPERSION OF 1-{3-[3-(4-CHLOROPHENYL) PROPOXY] PROPYL} PIPERIDINE, HYDROCHLORIDE WITH HYDROXYPROPYL BETA-CYCLODEXTRIN (HPβCD) |
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