ES2310258T3 - Antagonistas de los receptores de adenosina a2a para tratar el sindrome de piernas inquietas o mioclono nocturno. - Google Patents
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Abstract
Empleo de un antagonista de los receptores de adenosina A2A para la fabricación de un agente terapéutico para tratar el síndrome de piernas inquietas.
Description
Antagonistas de los receptores de adenosina
A_{2A} para tratar el síndrome de piernas inquietas o mioclono
nocturno.
La presente invención tiene que ver con el
empleo de un antagonista de los receptores de adenosina A_{2A}
para la fabricación de un agente terapéutico para tratar el síndrome
de piernas inquietas o mioclono nocturno. Preferentemente, el
antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es un derivado
de las xantinas. Muy preferentemente, el antagonista de los
receptores de adenosina A_{2A} es un derivado de xantina descrito
detalladamente aquí.
El síndrome de piernas inquietas (SPI) es un
trastorno sensoriomotor característico pero a menudo mal
diagnosticado. La incidencia general del SPI es alta y es el séptimo
trastorno musculoesquelético más frecuentemente diagnosticado más
allá de los 103 diagnósticos acerca de estos estados [Arch. Intern.
Med., 161, 483-484 (2001)]. El SPI está
caracterizado también como un trastorno del sueño y es
frecuentemente diagnosticado como causa de insomnio [Sleep Med., 2,
367-369 (2001); y Sleep, 23, 237-241
(2000)].
Aunque el SPI fue descrito por primera vez en el
siglo XVII, las características clásicas que definen el síndrome
fueron presentadas por primera vez en 1945 [The London practice of
Physick. London: Bassett y col. Eds. (1962); y Acta Med. Scand.
Suppl., 158, 1-123 (1945)]. A pesar del número de
años desde que el SPI fue valorado por primera vez como indicio
médico, el diagnóstico y tratamiento permanecen subóptimos. Incluso
aunque pudiese estar afectado hasta un 10% de la población de los
EE.UU., es a menudo no identificado o mal diagnosticado. En algunos
casos, se puede encontrar una causa, tal como anemia por deficiencia
de hierro, y el SPI puede ser curado. En general, sin embargo, la
inquietud motora es escasamente diagnosticada y tratada [IJCP, 55,
320-322 (2001)].
Aunque la etiología del SPI es desconocida, la
localización anatómica primaria del funcionamiento anormal en el
SPI está, posiblemente, en el sistema espinal [Disord., 13 (suppl.
2), 294 (1998)]. Varias herramientas diagnósticas nuevas pueden
ayudar a identificar el SPI [J. Neurol., 249,
164-170 (2002); y Clin. Neurophys., 113,
571-578
(2002)].
(2002)].
Las características asociadas con el SPI
incluyen disestesias profundas en el miembro que obligan a la
persona a moverse para mitigar la sensación, y que están engendradas
y exacerbadas por el reposo, principalmente por la tarde y por la
noche [HealthNews, Greene, junio, 10 (2001)]. En 1995, el
International RLS Study Group publicó las características
principales y asociadas de este trastorno [Mov. Dis., 10,
634-642 (1995)]. Para las últimas evaluaciones, ver
Latorre & Irr (2001)
http://www.emedicine.com/NEURO/topic509.htm; 2001 Medical Bulletin,
Restless Legs Syndrome Foundation, Inc.; y Am. J. Med. Sci., 319,
397-403 (2000). Los criterios adicionales del SPI
incluyen movimientos rítmicos involuntarios de retracción que
suceden especialmente de noche, y especialmente durante las fases I
y II del sueño; y la alteración del sueño produce fatiga diurna.
Aunque el SPI ocurre como componente de varias
enfermedades, no es indicativo de estas enfermedades [Sleep, 23,
361-367 (2000)]; Arch. Neurol., 59,
421-424 (2002); J. Neurol. Sci., 196,
33-36 (2002); y J. Neurol. Neurosurg. Psych., 72,
555 (2002)].
Según la Restless Legs Síndrome Foundation
(www.rls.org), los adultos con SPI tendrán típicamente las cuatro
siguientes características primarias. Primera, las molestas, pero
por lo general no dolorosas, sensaciones profundas en las piernas
que producen un irresistible impulso de moverse. Segunda, los
síntomas son peores o exclusivamente presentes cuando el individuo
afligido está en reposo, y las sensaciones son típicamente
disminuidas mediante el movimiento voluntario de la extremidad
afectada. Tercera, los síntomas son peores por la tarde y por la
noche, especialmente cuando el individuo está tumbado. Cuarta, los
movimientos de los dedos de los pies, los pies, o piernas
(conocidos como inquietud) son vistos típicamente cuando el
individuo afligido está sentado o tumbado por la tarde. Esta
inquietud puede ser vista como agitación nerviosa o nerviosidad.
Las disestesias e impulso que acompaña a moverse
ocurren muy frecuentemente durante la tarde o parte temprana de la
noche (entre las 6 p.m. y las 4 a.m.) [Sleep, 22,
901-912 (1999); y Mov. Disord., 14,
102-110 (1999)]. Los pacientes están menos molestos
por los síntomas durante el día, e incluso si están gravemente
afectados, a menudo obtienen algo de alivio cerca del amanecer. Los
síntomas progresan con el tiempo en aproximadamente dos tercios de
los pacientes con SPI, y pueden ser bastante graves de desactivar,
interrumpiendo el sueño y afectando a la vida y el bienestar del
paciente.
Los adultos con SPI casi siempre describen estas
sensaciones o paréntesis incómodos, que ocurren muy frecuentemente
en las piernas, siendo como una corriente eléctrica, movimiento de
agua, o arrastramiento de insectos o como hormigueo, dolor, o
arrebatamiento. Han sido ofrecidas una amplia variedad de otras
descripciones, y algunos pacientes no pueden describir las
sensaciones en absoluto, excepto como un impulso para mover la
pierna [Neurol., 47, 1.435-1.441 (1996)].
En una minoría significativa de individuos con
SPI (quizás el 20% al 30%), ocurren sensaciones similares en los
brazos, por lo general en pacientes más severamente afectados
después del desarrollo clínico de su trastorno [Eur. Neurol., 45,
67-74 (2001); y Eur. Neurol., 44,
133-138 (2000)]. Aún menos frecuentemente, estas
sensaciones ocurren en el tronco o en otra parte. Las sensaciones no
son descritas generalmente como dolorosas, pero si se pregunta
directamente, una minoría de pacientes (quizás el 20%) describirá
las sensaciones como dolorosas.
Las desagradables sensaciones del SPI en los
miembros se aceleran por el descanso o la inactividad tal como
estar tumbado en la cama, montar en coche o avión, o estar sentado
en un teatro. Algunos pacientes describen una incomodidad creciente
y una sacudida involuntaria de los miembros si permanecen inmóviles.
Existe una inquietud por mover las piernas debido a que a menudo se
gana alivio después de moverse. Para mitigar la inquietud de
moverse, los pacientes típicamente pasean alrededor, aunque pueden
intentar obtener alivio mediante el realizar una amplia variedad de
movimientos tales como balanceo, tambaleo, estiramiento, marchar en
el sitio, pasear en el sitio, o inclinamiento. Algunos pacientes
obtienen alivio simplemente estando de pie.
Estos movimientos variados que los pacientes
seleccionan para reducir sus síntomas están bajo control voluntario
y pueden ser suprimidos por mandato. Sin embargo, la supresión puede
incrementar grandemente la incomodidad del paciente, y unos pocos
individuos severamente afectados son capaces de ahogar sus
movimientos de inquietud durante más de un breve periodo cuando son
sintomáticos. En raros casos, los movimientos pueden ocurrir como
síntomas dominantes con únicamente un conocimiento muy limitado del
impulso de moverse.
En la mayoría de los casos, la causa del SPI es
desconocida. Tal enfermedad idiopática puede ser familiar y, si
fuese así, se transmite de una manera dominante autosomal. En
algunas familias ha sido descrita la disminución progresiva de la
edad de comienzo con generaciones posteriores. Los pacientes con SPI
familiar tienden a tener una edad más temprana en el comienzo, y
una progresión más lenta. A pesar del empleo de agentes
dopaminérgicos para tratar el SPI, se descubrió que los genes
implicados en la neurotransmisión dopaminérgica no tenían influencia
en el SPI [Neurol., 57, 1.304-1.306 (2001)].
\vskip1.000000\baselineskip
Los síntomas del SPI pueden causar dificultad al
caer y permanecer dormidos, produciendo cansancio anormal durante
las horas activas. La privación crónica del sueño y su resultante
somnolencia diurna pueden afectar a la capacidad del paciente para
trabajar, participar en actividades sociales y tomar parte en
pasatiempos recreativos, y pueden causar cambios de ánimo, los
cuales pueden afectar a sus relaciones personales.
El SPI puede ser el resultado de otro estado, el
cual, cuando está presente, empeora el SPI subyacente. Esto se
llama SPI secundario. Durante el embarazo, particularmente durante
los últimos meses, hasta el 15% de las mujeres desarrollan SPI.
Después del parto, sus síntomas se desvanecen con frecuencia. Otras
causas incluyen las siguientes. La deficiencia de hierro, folato,
vitamina B-12 o magnesio. Las deficiencias de
hierro, folato y vitamina B-12 pueden producir
anemia. La deficiencia de magnesio es rara excepto en presencia de
dietas inusuales. El SPI puede ser el síntoma inicial de la
deficiencia de hierro. La polineuropatía puede también conducir al
SPI. La polineuropatía puede ser causada por el abuso de alcohol, la
amiloidosis, la diabetes mellitus, la radiculopatía lumbosacra, la
enfermedad de Lyme, la artritis reumatoide, la uremia o la
deficiencia de vitamina B-12. La cirugía gástrica,
la cual puede conducir a la mala absorción de alimentos. La
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la cual puede
conducir a cambios en la química de la sangre tales como acidosis o
alcalosis, saturación baja de oxígeno, o retención de dióxido de
carbono. Estos cambios en la química sanguínea pueden, a su vez,
irritar los nervios periféricos y producir SPI. La insuficiencia
venosa crónica o venas varicosas. La ingesta de ciertas drogas
tales como alcohol, cafeína, anticonvulsionantes, antidepresivos,
bloqueantes beta, litio o algunos agentes tranquilizantes
principales. La retirada repentina de ciertas drogas tales como
vasodilatadores, sedantes o antidepresivos. La mielopatía o la
mielitis. El hipotiroidismo o el hipertiroidismo. El
hipoparatiroidismo o el hiperparatiroidismo. La porfiria aguda
intermitente. El fallo hepático. El cáncer.
Aunque el SPI es diagnosticado la mayoría de las
veces en gente en su edad adulta, muchos individuos con SPI,
particularmente aquellos con SPI primario, pueden seguir la pista de
sus síntomas hasta la niñez. Estos síntomas pueden haber sido
llamados dolores del crecimiento, o los niños pueden haber sido, sin
embargo, hiperactivos debido a que tuvieron dificultad en sentarse
silenciosamente.
No existe ningún ensayo de laboratorio que pueda
confirmar un diagnóstico del SPI. Sin embargo, un examen físico
minucioso, incluyendo los resultados de ensayos de laboratorio
necesarios, pueden revelar trastornos temporales, tales como
deficiencia de hierro, que pueden ser asociados con el SPI. Algunos
pacientes necesitarán una prueba del sueño durante la noche para
determinar otras causas de su alteración del sueño.
\vskip1.000000\baselineskip
Si se descubre que una deficiencia subyacente de
hierro o vitaminas es la causa de unas piernas inquietas del
paciente, puede ser suficiente suplementar con hierro, vitamina
B-12 o folato (como se indicó) para aliviar los
síntomas. Las recomendaciones actuales incluyen el comprobar el
nivel de ferritina en suero (para evaluar el estado del
almacenamiento de hierro) y suplementar con hierro si el nivel de
ferritina es menor de 50 \mug/l. Los pacientes con venas
varicosas han encontrado beneficioso el uso de agentes
esclerosantes. Aquellos con uremia pueden tener alivio después de un
trasplante de riñón o de la corrección de la anemia con
eritropoyetina.
El empleo de algunas medicaciones parece
empeorar los síntomas del SPI. Estos fármacos incluyen bloqueadores
de los canales de calcio, la mayoría de las medicaciones
antináuseas, algunas medicaciones para el resfriado y la alergia,
tranquilizantes principales, fenitoína, y la mayor parte de los
antidepresivos.
Desafortunadamente, en muchos casos, los
síntomas del SPI inicialmente no se resuelven con el tratamiento de
los trastornos subyacentes y la implementación de los cambios de
estilo de vida o, con el tiempo, el progreso para que el alivio sea
insuficiente con estos métodos. En cualquier caso, puede ser
necesario el empleo de medicamentos.
No se ha aprobado ningún fármaco por la Food and
Drug Administration de los EE.UU para el tratamiento del SPI, pero
varios fármacos han experimentado estudios clínicos en el SPI y han
sido aprobados para otros estados. Estas medicaciones están
divididas en cuatro clases principales -agentes dopaminérgicos,
sedantes, aliviadores del dolor y anticonvulsionantes. Cada fármaco
o clase de fármacos tiene sus propios beneficios, limitaciones y
perfiles de efectos secundarios. La elección de la medicación
depende del ritmo y gravedad de los síntomas. Generalmente, el
tratamiento empieza con una dosis baja tomada una hora o dos horas
antes de la hora de acostarse. Si se desarrolla tolerancia a un
fármaco, se puede sustituir con otra clase de fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento primario y de primera línea para
el SPI es con un agente dopaminérgico [Expert Opin. Investig.
Drugs, 11, 501-514 (2002); Neurol., 58 (Supl. 1),
S87-S92 (2002); y Danek y col. en Neurological
Disorders: Course and Treatment, Academic Press, págs.
819-823 (1996)]. Involvement of altered activity of
dopaminergic diencephalic spinal neurons that originate in AII
region [Brain Res., 340-351 (1985)].
Aunque los agentes dopaminérgicos son utilizados
para tratar la enfermedad de Parkinson, el SPI no es una forma de
enfermedad de Parkinson [J. Neurol. Sci., 196, 33-36
(2002)]. Todos estos fármacos deberían ser iniciados a dosis bajas
y aumentados muy lentamente para disminuir los efectos secundarios
potenciales. Debido a los efectos secundarios inhabilitadores
asociados con la activación dopaminérgica a largo plazo, no ha sido
adoptado el uso crónico de esta clase de fármacos en el SPI.
Para tratar el SPI se han descrito diversos
agentes dopaminérgicos. Estos abarcan la carbidopa, la levodopa, la
carbidopa con levodopa (Sinemet), el ropinirol, el pramipexol, la
cabergolina, la entacapona y el Piribedil [Mov. Dis., 17, 421
(2002); Mov. Dis., 16, 579-581 (2001); Eur. Neurol.,
46 (Supl. 1), 24-26 (2001); Patente US Nº^{s}
6.194.445, 6.114.326, 6.001.861, 5.945.424, y la solicitud de
Patente US Nº 2001/0029262].
Los agentes dopaminérgicos pueden causar el
efecto secundario conocido como aumento o rebote. El aumento
consiste en un ataque más temprano de los síntomas al atardecer que
antes del tratamiento, la aparición de síntomas durante el día, la
implicación de otras partes corporales y una gravedad incrementada
de los síntomas. El único recurso es parar de tomar el fármaco.
Otros efectos secundarios abarcan náuseas, vértigo, somnolencia,
insomnio, estreñimiento, hipotensión postural, astenia y
alucinación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes sedantes son los más eficaces para
aliviar los síntomas de noche del SPI. Son utilizados uno u otro a
la hora de acostarse, además de un agente dopaminérgico, o para
individuos que tengan principalmente síntomas de noche. El sedante
más frecuentemente utilizado en el clonazepam (Klonopin). Otras
medicaciones sugeridas, tales como las antihistaminas y
antagonistas de los receptores NK1, pueden funcionar vía su efecto
sedante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los fármacos calmantes del dolor son utilizados
muy a menudo por gente con síntomas graves implacables de SPI.
Algunos ejemplos de medicaciones en esta categoría incluyen la
codeína, el Darvon o Darvocet (propoxifeno), el Dolophine
(metadona), el Percocet (oxicodona), el Ultram (tramadol), y el
Vicodin (hidrocodona). Se ha descubierto que los opiáceos son los
más eficaces para aliviar los síntomas, y se ha descubierto el
alivio con la liberación intratecal de morfina o bupivacaína [Acta
Anaesthesiol. Scand., 46, 114-117 (2002)]. Los
opiáceos son potentes supresores del SPI y PLMS, pero los riesgos de
abuso y adicción limitan su uso. Los efectos secundarios y
reacciones adversas incluyen vértigo, sedación, náuseas, vómito,
estreñimiento, alucinación y dolor de cabeza.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos fármacos son particularmente eficaces para
algunos pacientes, pero no todos, con síntomas diurnos acusados,
particularmente gente que tenga síndromes de dolor asociados con su
SPI. La gabapentina (Neurotin) es el anticonvulsionante que ha
demostrado la mayor esperanza para tratar los síntomas del SPI
[Neurol., 57, 1.717-1.719 (2001)].
Otros tratamientos sugeridos abarcan la
estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, la terapia de apoyo,
y varios procedimientos para reducir las venas incompetentes, pero
ninguno de estos tratamientos auxiliares ha sido claramente
establecido para que sea eficaz [Health Technol. Assess., 1,
1-135 (1997); Sleep, 19,
442-444 (1996), y Dermatol. Surg., 21,
328-332 (1995)].
En particular, el estudio de venas de Edinburgh
encontró que la mayoría de los síntomas de los miembros inferiores
(incluyendo el SPI) tienen probablemente una causa no venosa y es
improbable la intervención quirúrgica (esto es, escleroterapia o
"depuración de las venas") para aliviar los síntomas [Brit.
Med. J., 318, 353-35 (1999)]. Un grupo aboga por la
terapia médica para la que denominan "flebopatía hipotónica"
(una forma suave de insuficiencia venosa), pero su descripción
clínica coincide con los síntomas del SPI casi perfectamente
[Minerva Cardioangiol., 48, 277-285 (2000)].
Para tratar el SPI se han propuesto agentes
farmacéuticos adicionales. Estos incluyen antagonistas
5-HT; antagonistas \alpha_{2} tales como la
mirtazapina; antagonistas de los receptores NK1; antihistaminas; y
un extracto herbal de valeriana [Neurol., 53, 1.154 (1999); Patente
US Nº^{s} 6.346.283, 6.329.401, 6.319.927, 6.281.207, 6.214.837;
y la solicitud de Patente US Nº^{s} 2002/0035057, 2001/0034320,
2002/0010201]. La mirtazapina, sin embargo, puede causar SPI
[Psych. Clin. Neurosci., 56, 209-210 (2002)].
La bibliografía reciente también señala hacia
una asociación entre el SPI y síntomas del trastorno por déficit de
atención e hiperactividad [Sleep, 25, 213-218
(2002)]. Unos pocos informes de casos y una serie de casos han
valorado el tratamiento específico para niños. Estos informes de
casos han indicado respuestas individuales a un marco límite
estricto para hacer cumplir el horario de sueño del niño, restringir
el consumo de cafeína, y utilizar medicaciones tales como
clonazepam, carbidopa/levodopa, pergolida, o clonidina [Picchietti
In Wilson, ed. Sleep thief: restless legs syndrome. Orange Park, FL:
Galaxy Books págs. 82-94 (1996); Pediatr. Neurol.,
22, 182-186 (2000); Sleep Res., 22, 70 (1993);
Pediatr. Neurol., 11, 241-245 (1994); y Sleep, 22,
297-300 (1999)].
Las benzodiazepinas, anticonvulsionantes,
agentes adrenérgicos alfa y opiáceos han sido extensamente
utilizados en niños con trastornos que no son el SPI, como tiene el
uso crónico de levodopa para la distonía sensible a la dopa [J. Am.
Acad. Child Adolesc. Psych., 33, 424-426 (1994); y
Neurol., 41, 174-181 (1991)]. Un ensayo abierto de
pergolida en el tratamiento del SPI, en cinco niños con SPI,
descubrió que no solamente mejoraron los parámetros del sueño, sino
también las puntuaciones de atención e impulsividad de los niños
[Pediatr. Neurol., 22, 182-186 (2000)].
Alrededor del 80% de los pacientes con SPI
tienen movimientos periódicos de miembros unilaterales o
bilaterales durante el sueño (PLMS), también denominados mioclono
nocturno. Los pacientes sin SPI también experimentan PLMS. Estos
movimientos son estereotipados, repetitivos, una flexión lenta de
los miembros (piernas solamente o piernas más que brazos) durante
las fases tempranas del sueño. Los movimientos ocurren
semirítmicamente a intervalos de 5 a 60 segundos, y duran alrededor
de 1'5 a 2'5 segundos. En los miembros inferiores, se ve una
flexión dorsal repetitiva del dedo gordo del pie con abaniqueo de
los dedos pequeños, junto con flexión de los tobillos, rodillas y
muslos. Los movimientos de brazos consisten generalmente en la
flexión del antebrazo en combinación con la muñeca. Puede haber
variabilidad noche a noche en el número de movimientos.
Los PLMS pueden ocurrir mientras los pacientes
están despiertos, y se denominan disquinesias. Tales disquinesias
no son frecuentes pero pueden suceder en hasta el 50% de los
pacientes con SPI.
Los PLMS aumentan con la edad. El treinta y
cinco por ciento o más de la gente con 65 años y mayor experimentan
los PLMS. Los PLMS también ocurren en gente más joven, si bien menos
frecuentemente. Los hombres y mujeres están afectados por igual. La
causa exacta de los PLMS es aún desconocida. Los mecanismos
subyacentes probablemente implican factores en el sistema nervioso,
aunque los estudios no han revelado anormalidades coherentes.
Los PLMS no son considerados médicamente serios.
Sin embargo, pueden estar implicados como factor contribuyente en
el insomnio crónico y/o fatiga diurna debido a que pueden causar
despertamientos durante la noche. Ocasionalmente, los PLMS pueden
ser un indicador de un estado médico serio tal como enfermedad
renal, diabetes o anemia.
Se ha demostrado que algunas medicaciones son
eficaces para tratar los PLMS, pero el tratamiento es solamente
necesario cuando los PLMS van acompañados por piernas inquietas
(SPI), insomnio o fatiga diurna.
La adenosina es conocida por actuar vía cuatro
subtipos principales de receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B},
A_{3}, los cuales han sido caracterizados conforme a sus
secuencias primarias [Pharmacol. Rev., 46, 143-156
(1994)]. Los receptores de adenosina A_{2A} son abundantes en el
caudado-putamen, el núcleo accumbens, y el
tubérculo olfatorio en varias especies [Brain Res., 519,
333-337 (1990)]. Se han sintetizado varios
antagonistas de los receptores A_{2A} (Patente US Nº^{s}
6.262.106, 6.222.035, 6.197.788, 5.756.735, 5.703.085, 5.670.498,
5.565.460, y 5.484.920).
En el caudado-putamen, los
receptores de adenosina A_{2A} están localizados en varias
neuronas, y han demostrado modular la neurotransmisión de ácido
\gamma-aminobutírico (GABA), acetilcolina y
glutamato [J. Neurochem., 66, 1.882-1.888 (1996);
J. Neurosci., 16, 605-611 (1996); Neuroscience, 100,
53-62 (2000); Trends Pharmacol. Sci., 18,
338-344 (1997); y Biosci. Biotechnol. Biochem., 65,
1.447-1.457 (2001)]. Estas acciones del receptor
A_{2A} contribuyen al control del comportamiento motor puesto que
los agonistas de los receptores A_{2A} inhiben la actividad
locomotora e inducen catalepsia en roedores [Adv. Neurol., 80,
121-123 (1999); y Psychopharmacology, 147,
90-95 (1999)]. Por contraste, los antagonistas de
los receptores de adenosina A_{2A} evitan las alteraciones
motoras de ratones deficientes en receptores de dopamina D_{2} [J.
Neurosci., 20, 5.848-5.852 (2000)].
Se han evaluado antagonistas de los receptores
A_{2A} en monos parkinsonianos, y se encontró que eran eficaces
para tratar síntomas de la enfermedad de Parkinson [Ann. Neurol.,
43, 507-513 (1998); NeuroReport, 9,
2.857-2.860 (1998); y Exp. Neurol., 162,
321-327 (2000)]. Se demostró que el antagonista
KW-6002 de los receptores de adenosina A_{2A}
exhibe actividad antiparkinsoniana sin producir hiperactividad y
provocar disquinesia [Neurology, 52, 1.673-1.677
(1999)].
Más recientemente, el efector neuroprotector del
antagonista KW-6002 de los receptores de adenosina
A_{2A} ha sido demostrado en la neurodegeneración dopaminérgica
inducida por MPTP [J. Neurochem., 80, 262-270
(2002); y J. Neurosci., 21, RC143(1-6)
(2001)].
La presente invención también tiene que ver con
el uso de un antagonista de los receptores de adenosina A_{2A}
para fabricar un agente terapéutico para el tratamiento del síndrome
de piernas inquietas o para el tratamiento del mioclono
nocturno.
Preferentemente, el antagonista de los
receptores de adenosina A_{2A} es un derivado de xantina o una
sal del mismo farmacéuticamente admisible. Más preferentemente, el
antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es un derivado
de xantina o una sal del mismo farmacéuticamente admisible descrita
detalladamente aquí.
La presente invención se refiere a los
siguientes (1) a (24).
(1) Empleo de un antagonista de los receptores
de adenosina A_{2A} para la fabricación de un agente terapéutico
para tratar el síndrome de piernas inquietas.
(2) Empleo de un antagonista de los receptores
de adenosina A_{2A} para la fabricación de un agente terapéutico
para tratar el mioclono nocturno.
(3) El empleo según los anteriores (1) ó (2), en
donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es un
derivado de xantina o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
(4) El empleo según el anterior (3), en donde el
derivado de xantina está representado por la siguiente fórmula
(I):
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior,
alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R^{4} representa
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-R^{5} (en
el que R^{5} representa arilo sustituido o no sustituido, o un
grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y n es un número
entero de 0 a 4)
o
{en la que Y^{1} e Y^{2} representan,
independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; y Z
representa arilo sustituido o no sustituido, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{6} representa
hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
nitro o amino; y m representa un número entero de 1 a 3)}; y X^{1}
y X^{2} representan, independientemente, O o
S.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) El empleo según el anterior (3), en donde el
derivado de xantina está representado por la siguiente fórmula
(I-A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1a} y R^{2a}
representan, independientemente, metilo o etilo; R^{3a} representa
hidrógeno o alquilo inferior; y Z^{a}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que al menos uno de R^{7}, R^{8} y
R^{9} representa alquilo inferior o alcoxi inferior y los otros
representan hidrógeno; R^{10} representa hidrógeno o alquilo
inferior) o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{6} y m tienen los
mismos significados definidos antes,
respectivamente).
\newpage
(6) El empleo según el anterior (3), en donde el
derivado de xantina está representado por la siguiente fórmula
(I-B):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1b} y R^{2b}
representan, independientemente, hidrógeno, propilo, butilo,
alquenilo inferior o alquinilo inferior; R^{3b} representa
hidrógeno o alquilo inferior; Z^{b} representa naftilo sustituido
o no sustituido,
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{6} y m tienen los
mismos significados definidos antes, respectivamente); e Y^{1} e
Y^{2} tienen los mismos significados definidos antes,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) El empleo según el anterior (3), en donde el
derivado de xantina es
(E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina.
(8) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa arilo
sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido; R^{12} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico
sustituido o no sustituido; R^{13} representa hidrógeno, halógeno
o X^{2}R^{14} (en el que X^{2} representa O o S; y R^{14}
representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido, o aralquilo sustituido o no sustituido); y Q^{2}
representa hidrógeno o 3,4-dimetoxibencilo {por
ejemplo,
5-amino-7-(4-benzoilpiperazinil)-2-(2-furil)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina};
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\newpage
(9) El empleo según los anteriores (1) ó (2), en
donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es un
compuesto representado por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{15} representa arilo
sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no
sustituido; R^{16} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; m3 y n3 son,
independientemente, un número entero de 0 a 4; Q^{3} representa
hidrógeno o 3,4-dimetoxibencilo; R^{20} representa
hidrógeno, halógeno, hidroxi, o alquilo inferior sustituido o no
sustituido; R^{17} representa hidroxi, alquilo inferior sustituido
con hidroxi, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, o
imidazo[1,2-a]piridilo; y R^{18} y
R^{19} representan, independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no
sustituido; o R^{18} y R^{19} son combinados conjuntamente con
el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalquilo sustituido
o no sustituido {por ejemplo,
5-amino-2-(2-furil)-7-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazinil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina};
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z^{4} representa O o S;
y R^{21} representa Ph-(CH_{2})_{n4}Y^{4} (en el que
Ph representa fenilo no sustituido o sustituido con halógeno o
alquilo inferior; Y^{4} es un enlace sencillo, O o S; y n4 es un
número entero de 0 a 5) (por ejemplo,
7-amino-2-(2-furil)-5-fenoxi[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina);
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(11) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{22} representa
hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o alcanoílo
inferior sustituido o no sustituido; R^{23} representa hidrógeno,
alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no
sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
R^{24} representa un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido; X^{5} representa un enlace sencillo, O, S,
S(O), S(O)_{2} o NR^{25} (en el que
R^{25} representa hidrógeno, o alquilo inferior sustituido o no
sustituido); y A representa N o CR^{26} (en el que R^{26}
representa hidrógeno, o alquilo inferior sustituido o no
sustituido); o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\newpage
(12) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (VI):
en donde R^{27} representa arilo
sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido; Y^{6} representa O, S o NR^{29} (en el que R^{29}
representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no
sustituido); R^{28} representa hidrógeno, alquilo inferior
sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no
sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido; y B y los dos átomos de
carbono adyacentes son combinados para formar un anillo de carbonos
o anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos; o una sal del
mismo farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(13) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (VII):
en donde R^{30} representa
alquilo inferior sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no
sustituido; W representa CH_{2}CH_{2}, CH=CH o CC; R^{31}
representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido o no
sustituido, amino sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido; R^{32} representa
hidrógeno, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido
o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o
alquenilo inferior sustituido o no sustituido; y R^{33} representa
hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo
inferior sustituido o no sustituido, o alquinilo inferior
sustituido o no sustituido {por ejemplo,
4-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9-metil-9H-2-fluorenil]-2-metil-3-butin-2-ol};
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(14) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (VIII):
en donde R^{35} representa
hidrógeno o alquilo inferior; R^{36} y R^{37} representan,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no
sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; y R^{38},
R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido; o una sal del mismo
farmacéuticamente
admisible.
\newpage
(15) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (IX):
en donde X^{9} representa CH o N;
R^{44} representa alquilo inferior, arilo sustituido o no
sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
R^{45} representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, o
un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y R^{46}
representa hidroxi, halógeno, o alquilo inferior sustituido o no
sustituido (por ejemplo
3-[2-(tiazol-2-ilmetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina);
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(16) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (X):
en donde X^{10} representa O o S;
R^{47} y R^{48} representan, independientemente, hidrógeno,
alquilo inferior, arilo, hidroxi, alcoxi, ciano o nitro, o juntos
forman un grupo carbonilo, oxima, imino o hidrazona; R^{49}
representa alquilo inferior o arilo; y R^{50}, R^{51} y R^{52}
representan, independientemente, hidroxi, halógeno, alquilo
inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, nitro, ciano o alcoxi {por ejemplo
(2R)-2-(1-hidroxi-2-propilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il-2-tienilmetanona};
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(17) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (XI):
en donde R^{53} representa
hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o no sustituido, o
alquilo inferior sustituido o no sustituido; R^{54} representa
hidrógeno, halógeno, amino sustituido o no sustituido, alquinilo
inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o
no sustituido, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o
alcoxi inferior sustituido o no sustituido; R^{55} representa
alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; Ar representa
arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no
sustituido; y Q^{11} y W^{11} representan, independientemente,
N o CH {por ejemplo
5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-pirimidina};
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\newpage
(18) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (XII):
en donde R^{56} representa arilo
sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no
sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; X^{12}
representa un enlace sencillo o C(O); y R^{57} representa
alquilo inferior sustituido o no sustituido; o una sal del mismo
farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(19) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (XIII):
en donde A^{13} representa un
enlace sencillo, -S-, -N(R^{63})- (en el que R^{63}
representa hidrógeno o alquilo inferior),
-(CH_{2})_{2}-, -CH=CH-, -CC- o -O-; X^{13} e Y^{13}
representan, independientemente, N o CH; R^{58} representa
hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, halógeno, ciano o cicloalquilo;
R^{59} representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo
inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior, o arilo
sustituido o no sustituido; R^{60} representa alquilo inferior,
arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no
sustituido; y R^{61} y R^{62} representan, independientemente,
hidrógeno, o arilo sustituido o no sustituido; o una sal del mismo
farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(20) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (XIV):
en donde R^{64} representa alcoxi
inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{65} y
R^{67} representan, independientemente, hidrógeno, ciano o
S(O)_{2}fenilo; R^{66} representa hidrógeno,
halógeno, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido
o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido; y R^{68}
representa amino sustituido o no sustituido {por ejemplo
2-(4,5-dihidro-furan-2-il)-7-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilamina};
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
(21) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (XV):
en donde A^{15} representa arilo
sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no
sustituido; B^{15} representa heteroarilo sustituido o no
sustituido; R^{69} y R^{70} representan, independientemente,
hidrógeno, o amino sustituido o no sustituido; o una sal del mismo
farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(22) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (XVI):
en donde R^{71} representa ciano,
carboxi, o carbamoílo sustituido o no sustituido; R^{72}
representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo
sustituido o no sustituido; y R^{73} y R^{74} representan,
independientemente, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido; o una sal del mismo
farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(23) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un compuesto representado por la fórmula (XVII):
en donde R^{75} representa
hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
benciloxi o OCF_{3}; R^{76} y R^{77} representan,
independientemente, hidroxi, halógeno, alquilo inferior o alcoxi
inferior; R^{78} representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,
alquenilo inferior, carboxi, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo
inferior, (CH_{2})_{n17}-OH (en el que
n17 es un número entero de 0 a 4), fenilo sustituido o no
sustituido,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
azepan-1-ilo o
1,4-oxazepan-4-ilo;
R^{79} representa fenilo sustituido o no sustituido; y X^{17}
representa O, S o 2H {por ejemplo
4-hidroximetil-N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)benzamida};
o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
\vskip1.000000\baselineskip
(24) El empleo según los anteriores (1) ó (2),
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
(-)-(11S,2'R)-\alpha-2-piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolinametanol
o una sal del mismo farmacéuticamente admisible.
El antagonista de los receptores de adenosina
A_{2A} utilizado en la presente invención no está limitado con
tal que tenga actividad antagónica por los receptores de adenosina
A_{2A}. La actividad antagónica por los receptores de adenosina
A_{2A} incluye actividad para inhibir, suprimir o originar el cese
de al menos una actividad biológica mediada por adenosina mediante,
por ejemplo, unión a los receptores de adenosina A_{2A}, o
interferir con o evitar la unión de adenosina al receptor. Ejemplos
de antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} abarcan los
compuestos revelados en US 5.484.920, US 5.703.085, WO 92/06976, WO
94/01114, US 5,565.460, WO 98/42711, WO 00/17201, WO 99/43678, WO
99/26627, WO 01/92264, WO 99/35147, WO 00/13682, WO 00/13681, WO
00/69464, WO 01/40230, WO 01/02409, WO 01/02400, EP 1 054 012, WO
01/62233, WO 01/17999, WO 01/80893, WO 02/14282, WO 01/97786 u
otros. Más específicamente, los ejemplos incluyen compuestos
representados por las fórmulas (I), (I-A),
(I-B), o (II) a (XVII) descritas antes,
(-)-(11S,2'R)-\alpha-2-piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolinametanol,
y sales de los mismos farmacéuticamente admisibles.
Un antagonista de los receptores de adenosina
A_{2A} preferido, utilizado en la presente invención, es
(E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina
(de ahora en adelante mencionado como Compuesto A) mostrado
abajo.
En la definición de cada grupo de fórmulas (I),
(I-A), (I-B) y (II) a (XVII), el
alquilo inferior y la porción alquilo inferior del alcoxi inferior,
el alquilo inferior sustituido con hidroxi, el alcanoílo inferior,
y el alcoxicarbonilo inferior incluyen grupos alquilo de cadena
lineal o ramificados teniendo 1 a 8 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. El alquenilo inferior incluye
grupos alquenilo de cadena lineal o ramificados teniendo 2 a 8
átomos de carbono, tales como vinilo, alilo, metacrilo, crotilo,
3-butenilo, 2-pentenilo,
4-pentenilo, 2-hexenilo,
5-hexenilo, 2-heptenilo y
2-octenilo. El alquinilo inferior abarca grupos
alquinilo de cadena lineal o ramificados teniendo 2 a 8 átomos de
carbono, tales como etinilo, propargilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo, 4-pentinilo,
2-hexinilo, 5-hexinilo,
4-metil-2-pentinilo,
2-heptinilo y 2-octinilo. El
cicloalquilo incluye grupos cicloalquilo teniendo 3 a 8 átomos de
carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El cicloalquenilo abarca
grupos cicloalquenilo teniendo 4 a 8 átomos de carbono, tales como
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y
ciclooctenilo. El arilo incluye aquellos teniendo 6 a 14 átomos de
carbono, tales como fenilo y naftilo. El aralquilo abarca aquellos
teniendo 7 a 15 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo,
bencidrilo y naftilmetilo. Ejemplos del heteroarilo son el furilo,
tienilo, pirrolilo, piranilo, tiopiranilo, piridilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirimidilo, piridazinilo, piridazinoílo, triazinilo,
indolilo, quinolilo, purinilo y benzotiazolilo. Ejemplos del grupo
heterocíclico son el pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo,
piperazinilo, morfolino, morfolinilo, tiomorfolino, tiomorfolinilo,
homopiperidino, homopiperidinilo, homopiperazinilo,
tetrahidropiridinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
imidazolidinilo, tiazolidinilo y oxazolidinilo, además de los grupos
listados como ejemplos de heteroarilo. El halógeno incluye flúor,
cloro, bromo y yodo. El anillo de carbonos formado combinando B y
los dos carbonos adyacentes abarcan aquellos teniendo 4 a 8 átomos
de carbono y al menos un doble enlace, tal como ciclobuteno,
ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno. Los ejemplos
del anillo heterocíclico formado combinando B y los dos carbonos
adyacentes son el pirrol, pirano, tiopirano, piridina, tiazol,
imidazol, pirimidina, triazina, indol, quinolina, benzotiazol,
pirrolina, tetrahidropiridina, tetrahidropirazina,
tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina.
El alquilo inferior sustituido, el alcoxi
inferior sustituido, el alcanoílo inferior sustituido y el
alquenilo inferior sustituido tienen cada uno, por ejemplo, 1 a 3
sustituyentes seleccionados por separado. Ejemplos de los
sustituyentes son hidroxi, alcoxi inferior sustituido o no
sustituido, halógeno, nitro, amino, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, benciloxi,
fenilo y fenoxi. El alquilo inferior y la porción alquilo del
alcoxi inferior, alquilamino inferior y dialquilamino inferior
tienen el mismo significado que el alquilo inferior definido antes.
El halógeno tiene el mismo significado que el halógeno definido
antes. Ejemplos del sustituyente del alcoxi inferior sustituido son
hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, amino, azida, carboxi y
alcoxicarbonilo inferior. La porción alquilo inferior del alcoxi
inferior y alcoxicarbonilo inferior tiene el mismo significado que
el alquilo inferior definido antes, y el halógeno tiene el mismo
significado que el halógeno definido antes.
El arilo sustituido, el naftilo sustituido, el
fenilo sustituido, el aralquilo sustituido, el anillo heterocíclico
sustituido, el heteroarilo sustituido, el cicloalquilo sustituido,
el cicloalquenilo sustituido, el anillo de carbonos sustituido
formado combinando B y los dos carbonos adyacentes, y el anillo
heterocíclico sustituido formado combinando B y los dos carbonos
adyacentes tienen cada uno, por ejemplo, 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente. Ejemplos de los sustituyentes son
alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior sustituido o no
sustituido, halógeno, nitro, amino, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi, fenilo y fenoxi. El alquilo inferior y la porción alquilo
del alcoxi inferior, alquilamino inferior y dialquilamino inferior
tienen el mismo significado que el alquilo inferior definido antes.
El halógeno tiene el mismo significado que el halógeno definido
antes. Ejemplos del sustituyente del alcoxi inferior sustituido son
hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, amino, azida, carboxi y
alcoxicarbonilo inferior. La porción alquilo inferior del alcoxi
inferior y alcoxicarbonilo inferior tiene el mismo significado que
el alquilo inferior definido antes, y el halógeno tiene el mismos
significado que el halógeno definido antes.
El amino sustituido y el carbamoílo sustituido
tienen cada uno 1 ó 2 sustituyentes seleccionados por separado.
Ejemplos de los sustituyentes son alquilo inferior sustituido o no
sustituido, o alcoxi inferior sustituido o no sustituido. El
alquilo inferior y la porción alquilo del alcoxi inferior tienen el
mismo significado que el alquilo inferior definido antes. Ejemplos
del sustituyente del alquilo inferior sustituido y el alcoxi
inferior sustituido son hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, amino,
azida, carboxi y alcoxicarbonilo inferior. La porción alquilo
inferior del alcoxi inferior y alcoxicarbonilo inferior tiene el
mismo significado que el alquilo inferior definido antes, y el
halógeno tiene el mismos significado que el halógeno definido
antes.
De ahora en adelante, los compuestos
representados por las fórmulas (I), (I-A),
(I-B), y (II) a (XVII) serán mencionados como
Compuestos (I), (I-A), (I-B), y (II)
a (XVII), respectivamente.
Las sales farmacéuticamente admisibles de los
Compuestos (I), (I-A), (I-B), y (II)
a (XVII) incluyen sales por adición de ácido, sales metálicas,
sales amónicas, sales por adición de amina orgánica y sales por
adición de aminoácidos farmacéuticamente admisibles.
Las sales por adición de ácido farmacéuticamente
admisibles incluyen sales por adición de ácido inorgánico tales
como clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, y sales por adición de
ácido orgánico tales como acetato, maleato, fumarato y citrato; las
sales metálicas farmacéuticamente admisibles incluyen sales de
metales alcalinos tales como la sal sódica y la sal potásica, sales
de metales alcalinotérreos tales como la sal magnésica y la sal
cálcica, la sal de aluminio y la sal de zinc; las sales amónicas
farmacéuticamente admisibles incluyen el amonio y el
tetrametilamonio; las sales por adición de amina orgánica
farmacéuticamente admisibles incluyen sales por adición con
morfolina o piperidina; y las sales por adición de aminoácidos
farmacéuticamente admisibles incluyen sales por adición con lisina,
glicina o fenilalanina.
Los Compuestos (I), (I-A),
(I-B), y (II) a (XVII), y las sales de los mismos
farmacéuticamente admisibles pueden ser producidos según las
metodologías descritas en US 5.484.920, US 5.703.085, WO 92/06976,
WO 94/01114, US 5,565.460, WO 98/42711, WO 00/17201, WO 99/43678,
WO 99/26627, WO 01/92264, WO 99/35147, WO 00/13682, WO 00/13681, WO
00/69464, WO 01/40230, WO 01/02409, WO 01/02400, EP 1 054 012, WO
01/62233, WO 01/17999, WO 01/80893, WO 02/14282, WO 01/97786 u
otros.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la
presente invención constan de, al menos, un antagonista de los
receptores de adenosina A_{2A} como principio(s) activo
combinado, opcionalmente, con un soporte(s)
farmacéuticamente admisible. Estas composiciones pueden ser
administradas mediante cualquier medio que logre sus propósitos
pretendidos. Las cantidades y regímenes para la administración de
una composición pueden ser fácilmente determinados por aquellos con
habilidad normal en la técnica al tratar pacientes que padezcan de
SPI.
Las composiciones farmacéuticas descritas aquí
pueden ser administradas mediante cualquier método incluyendo, sin
limitación, oralmente; intranasalmente; intrapulmonarmente;
parenteralmente, tal como subcutáneamente, intravenosamente,
intramuscularmente, intraperitonealmente; intraduodenalmente;
transdérmicamente; o bucalmente.
La dosificación administrada es una cantidad
eficaz y depende de la edad, salud y peso del paciente, tipo de
tratamiento previo o concurrente, si hubiese, frecuencia de
tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. Cuando se
determina la dosificación apropiada son tenidos en cuenta,
típicamente, varios factores. Estos factores abarcan la edad, sexo
y peso del paciente, el estado a tratar, la gravedad del estado y la
forma del fármaco a administrar.
Una "cantidad eficaz" es una cantidad
suficiente para llevar a cabo un beneficio o resultado clínico
deseado. Una cantidad eficaz puede ser administrada en una o más
dosis. En términos de tratamiento, una cantidad eficaz es una
cantidad que es suficiente para paliar, mejorar, estabilizar,
invertir o ralentizar la progresión de la enfermedad o trastorno, o
reducir de otra manera las consecuencias patológicas de la
enfermedad o trastorno. La cantidad eficaz es determinada
generalmente por el médico encargado, partiendo de la base de caso a
caso, y está dentro de la destreza de uno en la técnica.
Además del principio(s) activo, las
composiciones farmacéuticas también pueden contener un soporte
apropiado farmacéuticamente admisible, tal como un excipiente que
facilite el procesamiento del principio(s) activo en una
preparación farmacéuticamente admisible. Preferentemente, las
preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que puedan
ser administradas oralmente y que puedan ser utilizadas para el tipo
de administración preferido, tales como comprimidos, pastillas y
cápsulas, y también preparaciones que puedan ser administradas
rectalmente, tales como supositorios, así como soluciones apropiadas
para administración mediante inyección o administración oral,
contienen desde aproximadamente el 0'1 al 99 por ciento,
preferentemente desde aproximadamente el 20 al 85 por ciento de
principio(s) activo, junto con el excipiente. Las
preparaciones líquidas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo
o dispersando un compuesto incorporado aquí en un excipiente
líquido, tal como agua, suero salino, dextrosa acuosa, glicerol, o
etanol. La composición farmacéutica también puede contener otros
agentes medicinales, agentes farmacéuticos,
soportes, o sustancias auxiliares tal como agentes tensoactivos o emulsificantes, o agentes tamponadores del pH.
soportes, o sustancias auxiliares tal como agentes tensoactivos o emulsificantes, o agentes tamponadores del pH.
Las composiciones farmacéuticas son
administradas mediante un modo apropiado para la forma de
composición. Las vías típicas incluyen la subcutánea,
intramuscular, intraperitoneal, intradérmica, oral, intranasal, e
intrapulmonar (esto es, mediante aerosol). Las composiciones
farmacéuticas para uso humano son típicamente administradas
oralmente.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral, intranasal o tópica se pueden suministrar en
formas sólidas, semisólidas o líquidas, incluyendo comprimidos,
cápsulas, polvos, líquidos, y suspensiones. Las composiciones
farmacéuticas para inyección se pueden suministrar como soluciones o
suspensiones líquidas, como emulsiones, o como formas sólidas
adecuadas para su disolución o suspensión en un líquido antes de la
inyección. Para administración vía el tracto respiratorio, una
composición farmacéutica preferida es una que proporcione un
aerosol sólido, polvo, o líquido cuando se utilice con un
dispositivo aerosolizador apropiado. Aunque no necesario, las
composiciones farmacéuticas son suministradas preferentemente en una
forma de dosificación unitaria adecuada para la administración de
una cantidad exacta. También contempladas por la presente invención
son las formas de liberación lenta o sostenida, por la que se
suministran niveles relativamente constantes de principio(s)
activo durante un periodo
prolongado.
prolongado.
Los antagonistas de los receptores de adenosina
A_{2A} pueden ser administrados preferentemente en una cantidad
desde aproximadamente 0'001 a aproximadamente 20'0 mg por kilogramo
de peso corporal. Es más preferible un intervalo de dosificación
desde aproximadamente 0'01 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de
peso corporal. Puesto que los antagonistas de los receptores de
adenosina A_{2A} utilizados en la presente invención serán
finalmente purgados del torrente sanguíneo, es indicada y preferida
la readministración de las composiciones farmacéuticas.
Los antagonistas de los receptores de adenosina
A_{2A} se pueden administrar de una manera compatible con la
formulación de dosificación y en una cantidad tal que sea
terapéuticamente eficaz. Las dosificaciones sistémicas dependen de
la edad, peso y condiciones del paciente y de la vía de
administración.
Las preparaciones farmacéuticas útiles en la
presente invención se fabrican de una manera conocida. La
preparación de composiciones farmacéuticas es conducida conforme a
procedimientos generalmente aceptados para la preparación de
preparaciones farmacéuticas [por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences 18ª edición (1990), E. W. Martin ed., Mack Publishing Co.,
Pa]. Dependiendo del uso pretendido y del modo de administración,
puede ser conveniente procesar además el principio activo en la
preparación de composiciones farmacéuticas. El proceso de
fabricación apropiado puede incluir esterilizar, mezclar con
componentes apropiados no tóxicos y no interferentes, dividir en
unidades de dosis, y meter en un dispositivo de liberación.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se
pueden obtener combinando el principio(s) activo con
excipientes sólidos, opcionalmente molturando la mezcla resultante,
y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares
apropiados, si se desea o fuese necesario, para obtener
comprimidos.
Los excipientes adecuados incluyen rellenantes
tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol; derivados de celulosa; compuestos de zinc; y/o fosfatos
cálcicos tales como fosfato tricálcico o bifosfatos cálcicos;
aglutinantes tales como pasta de almidón, utilizando, por ejemplo,
almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, o almidón de
patata; gelatina; tragacanto; y/o polivinilpirrolidona.
Los auxiliares incluyen agentes reguladores de
la fluidez y lubricantes, tales como sílice, talco, ácido esteárico
o sales de los mismos, y/o polietilenglicol. Los núcleos de
comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas se suministran con
recubrimientos apropiados que, si se desea, son resistentes a los
jugos gástricos. Para este fin, se pueden utilizar soluciones
concentradas de sacáridos, las cuales pueden contener opcionalmente
goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o
dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o
mezclas de disolventes apropiados. Para producir recubrimientos
resistentes a los jugos gástricos, esto es, recubrimientos
entéricos, se utilizan soluciones de preparaciones de celulosa
apropiadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. A los comprimidos o recubrimientos se
pueden añadir colorantes o pigmentos, por ejemplo, para
identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de
compuestos activos.
Otras preparaciones farmacéuticas, que se puedan
utilizar oralmente, incluyen cápsulas de encaje a presión
fabricadas de gelatina, así como cápsulas blandas herméticas
fabricadas de gelatina y un plastificante tal como glicerina o
sorbitol. Las cápsulas de encaje a presión pueden contener el
principio(s) activo en forma de gránulos, los cuales pueden
estar mezclados con rellenantes tales como lactosa, aglutinantes
tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato
magnésico y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, el
principio(s) activo es disuelto o suspendido preferentemente
en líquidos apropiados, tales como aceites grasos o parafina
líquida. Además, se pueden añadir estabilizantes.
Los antagonistas de los receptores de adenosina
A_{2A} también pueden ser administrados en forma de un implante
cuando estén compuestos con un soporte de liberación lenta
biodegradable. Alternativamente, los principios activos pueden ser
formulados como parche transdérmico para la liberación continua del
principio(s) activo. En la técnica son bien conocidos los
métodos para fabricar implantes y parches [Remington's
Pharmaceutical Sciences 18ª edición (1990), E. W. Martin ed., Mack
Publishing Co., Pa; y Kydonieus ed. (1992), Treatise on controlled
drug delivery, Marcel Dekker, NY].
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran
adicionalmente la presente invención. Todas las referencias citadas
aquí están, por este medio, incorporadas como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A, un nuevo y potente antagonista
de los receptores A_{2A} de adenosina, ha demostrado ser eficaz
para mejorar los síntomas parkinsonianos en modelos animales y en
estudios Fase II temprana en pacientes con enfermedad de Parkinson
avanzada. La capacidad del Compuesto A para interactuar con los
sistemas dopaminérgico y GABAérgico del cerebro medio proporciona
una base para tratar el SPI.
Se informa de que las lesiones bilaterales por
6-OHDA en el núcleo AII provocaron un comportamiento
conductual que tiene correlación similar a estados clínicos del
SPI, esto es, aumentaron el número promedio de episodios
permanentes y aumentó el tiempo de duración total [Ondo y col., Mov.
Dis., 15, 154-158 (2000)]. Señaladamente, el
tratamiento de los animales lesionados con un agonista de la
dopamina, el pramipexol, produjo con posterioridad menos episodios
permanentes y menos tiempo de duración total. Estos descubrimientos
son coherentes con lo que se esperaría en un modelo animal de
SPI.
Para determinar la eficacia de los antagonistas
A_{2A} en el sistema del modelo animal del SPI, se utiliza el
método según Ondo y col. (2000). Ratas anestesiadas fueron
inyectadas estereotáxicamente, con aproximadamente 8 \mug de
6-OHDA disuelta en salino tamponado con fosfato
(PBS) conteniendo 0'01-0'05% p/v de ácido
ascórbico, en ambos núcleos AII izquierdo y derecho. Las ratas de
control fueron inyectadas, de manera similar, con vehículo sin
6-OHDA.
Dos a doce semanas después de la inyección con
6-OHDA o vehículo, los animales son observados
durante 30-120 minutos y se puntúan sus
comportamientos en términos del número de veces permaneciendo sobre
dos piernas y la cantidad total de tiempo sobre las dos piernas.
También se puede medir la duración del tiempo de sueño total. La
introducción de la electroencefalografía o electromiografía ayuda
adicionalmente a aclarar las características del comportamiento de
los animales, lesionados o no. Posteriormente, se valoran los
efectos de la manipulación farmacológica en los animales
lesionados. La administración de antagonistas de los receptores
A_{2A} de adenosina contrarresta los comportamientos alterados
observados en los animales lesionados. Los animales lesionados
tratados con vehículo o pramipexol sirven como control negativo o
positivo, respectivamente.
Después de la terminación de los ensayos
conductuales y del tratamiento con fármaco o de control, se
sacrifican las ratas y se extraen sus cerebros enteros. Las
secciones coronales de las regiones diencefálicas conteniendo
grupos AII son cortadas en un criostato, y las secciones obtenidas
son posteriormente procesadas mediante tirosina hidroxilasa.
Inmunohistoquímica (TH). Las secciones teñidas son observadas bajo
el microscopio óptico para confirmar la lesión peculiar de los
núcleos AII. Los resultados de controles comparados con el
antagonista A_{2A} son comparados en vista de los resultados de
las lesiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio evalúa la eficacia del Compuesto A
en el SPI. Un total de 45 pacientes diagnosticados con SPI
idiopático moderado a severo y PLMS son distribuidos en 3 grupos.
Para este estudio no son elegibles los pacientes que hayan
fracasado en responder a un tratamiento sólo o combinado. Los
síntomas de base del SPI y PLMS son evaluados mediante una escala
analógica visual, la escala de impresión clínica global (CGI), y el
polisomnógrafo. Los pacientes en el primer grupo reciben 5 mg de
Compuesto A, el segundo grupo 20 mg, y el tercer grupo 80 mg, una
vez al día durante 8 semanas. Semanalmente, se conduce una
valoración durante el periodo de tratamiento. Los valores de la
valoración en la semana 8 son comparados con los valores de la línea
de base con análisis estadístico.
\vskip1.000000\baselineskip
Para valorar la eficacia de un antagonista
A_{2A} representativo en tratar el SPI, se inició un ensayo
clínico y se condujo conforme a procedimientos patrón. Brevemente,
se midieron la puntuación total de los pacientes en la Escala de
Evaluación Internacional del SPI (IRLSRS) y el índice de PLMS
(polisomnografía; el índice de PLMS representa el número de
movimientos periódicos de los miembros por hora de sueño) para
evaluar la eficacia del Compuesto A en el SPI [Understanding and
Diagnosing Restless Legs Syndrome (2003), Restless Legs Syndrome
Foundation, 819 Second Street, SW Rochester, MN 55902].
La puntuación para la IRLSRS fue hecha conforme
a las Instrucciones para el Examinador siguientes (la Máxima
puntuación total IRLSRS es 40).
El Examinador fue instruido para tuviese el
índice de síntomas del paciente mediante las siguientes diez
preguntas. El paciente, y no el examinador, hizo los índices, pero
el examinador estuvo disponible para aclarar cualquier malentendido
que el paciente pudiese haber tenido acerca de las preguntas. El
examinador o el paciente marcaron las contestaciones en el
formulario. En las preguntas 1, 2, 4, 5, 6, 9 y 10, se utilizó la
puntuación siguiente: (4) muy severo; (3) severo; (2) moderado; (1)
suave; y (0) ninguno.
1. Globalmente, ¿cómo valoraría la incomodidad
del SPI en sus piernas o brazos?
2. Globalmente, ¿cómo valoraría la necesidad de
moverse de acá para allá?
3. Globalmente, ¿cuanto alivio de su incomodidad
de brazos o piernas por el SPI obtiene por moverse de allá para
acá?
- (4)
- Sin alivio
- (3)
- Alivio leve
- (2)
- Alivio moderado
- (1)
- Alivio completo o casi completo
- (0)
- Sin síntomas de SPI y, por lo tanto, no se aplica la pregunta
4. Globalmente, ¿cómo de severa es su alteración
del sueño por los síntomas de SPI?
5. ¿Cómo de severo es su cansancio o somnolencia
por sus síntomas del SPI?
6. Globalmente, ¿cómo de severo es su SPI en su
conjunto?
7. ¿Con qué frecuencia tiene síntomas de
SPI?
- (4)
- Muy severa (esto significa 6 a 7 días por semana)
- (3)
- Severa (esto significa 4 a 5 días por semana)
- (2)
- Moderada (esto significa 2 a 3 días por semana)
- (1)
- Suave (esto significa 1 día por semana o menos)
- (0)
- Ninguna
8. Cuando tiene síntomas de SPI, ¿cómo son de
severos en un día corriente?
- (4)
- Muy severos (esto significa 8 horas o más por día de 24 horas)
- (3)
- Severos (esto significa 3 a 8 horas por día de 24 horas)
- (2)
- Moderados (esto significa 1 a 3 horas por día de 24 horas)
- (1)
- Suaves (esto significa menos de 1 hora por día de 24 horas)
- (0)
- Ninguno
9. Globalmente, ¿cómo de severo es el impacto de
sus síntomas de SPI en su capacidad para realizar sus asuntos
diarios, por ejemplo llevando a cabo una satisfactoria vida
familiar, en el hogar, social, en la escuela o laboral?
10. Globalmente, ¿cómo de severa es su
alteración del estado de ánimo por los síntomas de su SPI, por
ejemplo enfadado, deprimido, triste, ansioso, o irritable?
A los pacientes diagnosticados con SPI
idiopático se les ocultó la medicación desde el momento del
escrutinio hasta el fin del tratamiento. Después de disminuir todas
las medicaciones del SPI, los pacientes fueron escrutados por su
elegibilidad. En la Semana 2, los pacientes ingresaron en la
clínica, en la noche precedente al día de visita, para que se
adaptasen al entorno de sueño del laboratorio. Después del
escrutinio, en el Día 1 se midieron la puntuación total IRLSRS y el
índice de PLMS de los pacientes para establecer una línea de base y
valorar el intervalo de fluctuación del SPI. En el estudio solamente
se inscribieron los pacientes con SPI moderado a severo
(puntuaciones IRLSRS de 15 y más). Y los pacientes que mostraron más
del 35% de fluctuación en la IRLSRS y/o polisomnografía entre la
visita de la Semana 1 y la visita del Día 1 (línea de base) no
fueron sometidos al estudio adicional.
El tratamiento con Compuesto A (80 mg, una vez
al día) empezó en el día siguiente a la visita del Día 1 y continuó
durante las siguientes 6 semanas. La última dosis de Compuesto A fue
tomada en el la visita de la Semana 6. En la Semana 8, los
pacientes recibieron evaluaciones del SPI (puntuación total IRLSRS e
índice de PLMS). El índice de inhibición para cada puntuación fue
calculado mediante la ecuación siguiente.
Índice de
Inhibición (%) = {[(Puntuación en el Día-1) -
(Puntuación en la Semana 8)]/ (Puntuación en el Día -1)} x
100
Los resultados se muestran en la Tabla 1
abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1, la puntuación
IRLSRS total y el índice de PLMS total disminuyen en la Semana 8, a
partir de sus respectivas líneas de base. Esto es, 80 mg de
Compuesto A, una vez al día durante 6 semanas, produjeron alivio de
los síntomas del SPI y una mejora en pacientes con SPI moderado a
severo. Estos resultados demuestran por primera vez que el
antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es eficaz en el
tratamiento del SPI.
En los siguientes ejemplos se describen ciertas
formas de realización de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera convencional, se preparan
comprimidos teniendo la composición siguiente.
El Compuesto A (40 g) se mezcla con 286'8 g de
lactosa y 60 g de almidón de patata, seguido por la adición de 120
g de una solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa. La mezcla
resultante es amasada, granulada, y después secada mediante un
método convencional. Los gránulos son refinados para dar gránulos
utilizados para fabricar comprimidos. Después de mezclar los
gránulos con 1'2 g de estearato magnésico, la mezcla se forma en
comprimidos conteniendo cada uno 20 mg de principio activo,
utilizando una comprimidora (Modelo RT-15, Kikusui)
teniendo punzones de 8 mm de diámetro.
En la Tabla 2 se muestra la receta.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De una manera convencional, se preparan cápsulas
teniendo la composición siguiente.
El Compuesto A (200 g) se mezcla con 995 g de
Avicel y 5 g de estearato magnésico. Se pone la mezcla en cápsulas
duras del nº 4, cada una teniendo una capacidad de 120 mg,
utilizando una llenadora de cápsulas (Modelo LZ-64,
Zanasi) para dar cápsulas conteniendo cada una 20 mg de principio
activo.
En la Tabla 3 se muestra la receta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera convencional, se preparan
inyecciones teniendo la composición siguiente.
El Compuesto A (1 g) se disuelve en 100 g de
aceite de soja purificado, seguido por la adición de 12 g de
lecitina de yema de huevo purificada y 25 g de glicerina para
inyección. La mezcla resultante se rellena hasta 1.000 ml con agua
destilada para inyección, se mezcla a fondo, y se emulsifica
mediante un método convencional. La dispersión resultante es
sometida a filtración aséptica utilizando filtros de membrana
desechable de 0'2 \mum, y después puesta asépticamente en viales
de vidrio en porciones de 2 ml para dar inyecciones conteniendo 2 mg
de principio activo por vial.
En la Tabla 4 se muestra la receta.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Empleo de un antagonista de los receptores de
adenosina A_{2A} para la fabricación de un agente terapéutico para
tratar el síndrome de piernas inquietas.
2. Empleo de un antagonista de los receptores de
adenosina A_{2A} para la fabricación de un agente terapéutico para
tratar el mioclono nocturno.
3. El empleo conforme a la reivindicación 1 ó 2,
en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_{2A} es
un derivado de xantina o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
4. El empleo conforme a la reivindicación 3, en
donde el derivado de xantina está representado por la siguiente
fórmula (I):
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior,
alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R^{4} representa
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-R^{5} (en
el que R^{5} representa arilo sustituido o no sustituido, o un
grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y n es un número
entero de 0 a 4)
o
{en la que Y^{1} e Y^{2} representan,
independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; y Z
representa arilo sustituido o no sustituido, o
(en la que R^{6} representa
hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
nitro o amino; y m representa un número entero de 1 a 3)}; y X^{1}
y X^{2} representan, independientemente, O o
S.
5. El empleo conforme a la reivindicación 3, en
donde el derivado de xantina está representado por la siguiente
fórmula (I-A):
en donde R^{1a} y R^{2a}
representan, independientemente, metilo o etilo; R^{3a} representa
hidrógeno o alquilo inferior; y Z^{a}
representa
(en la que al menos uno de R^{7}, R^{8} y
R^{9} representa alquilo inferior o alcoxi inferior y los otros
representan hidrógeno; R^{10} representa hidrógeno o alquilo
inferior) o
(en la que R^{6} y m tienen los
mismos significados definidos antes,
respectivamente).
6. El empleo conforme a la reivindicación 3, en
donde el derivado de xantina es
(E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina.
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