ES2310281T3 - Sintesis de 2-butil-3-(2'-(1-tritil-1h-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-1,3-diazaspiro-4,4-nonen-4-ona. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de un compuesto de estructura I (Ver fórmula) que incluye las etapas siguientes: a) hacer reaccionar la amida del ácido 1(N''-pentanoilamino)ciclopentanocarboxílico con 5-(4''-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol en presencia de una base inorgánica, un disolvente y un catalizador de transferencia de fase; b) enfriar la mezcla; c) añadir agua a la mezcla de manera que se obtienen dos fases; d) separar las dos fases obtenidas; y e) recuperar el compuesto de estructura I.
Description
Síntesis de
2-butil-3-(2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-1,3-diazaspiro-4,4-nonen-4-ona.
La presente invención reivindica los derechos de
las fechas de presentación de las solicitudes de patente
provisionales US 60/445.218, presentada el 5 de febrero de 2003 y
60/465.905, presentada el 28 de abril de 2003, cuyos contenidos se
incorporan a la presente memoria.
La presente invención se refiere a los
procedimientos de preparación de irbesartán y, especialmente, a un
precursor del mismo.
Irbesartán es un conocido antagonista
(bloqueador) del receptor de angiotensina II. La angiotensina es un
participante importante en el sistema
renina-angiotensina-aldosterona
(RAAS) y tiene una fuerte influencia en la presión sanguínea.
Irbesartán presenta la denominación química
2-butil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]-non-1-en-4-ona.
La estructura de irbesartán se presenta a continuación (I).
La síntesis de irbesartán se da a conocer, entre
otras, en las patentes US nº 5.270.317 y nº 5.559.233, ambas
incorporadas en la presente memoria en su totalidad como referencia.
En la síntesis dada a conocer en la presente memoria, la
antepenúltima etapa de reacción (exclusiva de preparación y
purificación) conlleva la reacción de un grupo ciano en el anillo
bifenilo con una azida, por ejemplo tributilestaño azida. Pueden
requerirse periodos de reacción tan prolongados como 210 horas.
Véase, por ejemplo, la patente US nº 5.270.317.
La patente US nº 5.629.331 da a conocer también
una síntesis de irbesartán a partir de un precursor
2-n-butil-3-[(2'-cinaobifenil-4-il)metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con azida sódica utilizando un disolvente aprótico dipolar. Como se
reconoce en la patente US nº 5.629.331, existen riesgos de
seguridad implicados en la utilización de azidas (columna 4, línea
39). Asimismo, los disolventes apróticos dipolares (por ejemplo
metilpirrolidona) son de punto de ebullición relativamente alto y
pueden ser difíciles de eliminar.
Existe la necesidad de proporcionar una vía
sintética mejorada para el irbesartán, sus derivados y sus
precursores.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento de preparación de un compuesto de
que incluye las etapas siguientes:
hacer reaccionar, especialmente a reflujo, la amida del ácido
1(N'-pentanoilamino)ciclopentanocarboxílico
con
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
en presencia de una base inorgánica, especialmente NaOH, KOH o
Na_{2}CO_{3} (o una mezcla de éstos); un disolvente,
especialmente un éter alifático que tiene hasta 8 átomos de carbono
o un hidrocarburo aromático (especialmente tolueno anhidro); y un
catalizador de transferencia de fase, especialmente sulfato de
tetrabutilamonio; enfriar la mezcla; añadir agua a la mezcla con lo
que se obtienen dos fases; separar las dos fases obtenidas y
recuperar el compuesto de estructura II. El compuesto de estructura
II puede convertirse en irbesartán y el irbesartán obtenido de este
modo es otro aspecto de la presente
invención.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento de preparación de un
compuesto de estructura II que incluye las etapas siguientes: hacer
reaccionar, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 a
aproximadamente 24 horas, un derivado de valerimidato, especialmente
el valerimidato de etilo o una sal del mismo, con una primera
amina, especialmente el
5'-(4'-aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
o del éster etílico del ácido 1-aminociclopentano
carboxílico, en presencia de un primer ácido, especialmente HCl, y
un disolvente orgánico, especialmente tolueno anhidro, para formar
una mezcla; enfriar la mezcla; combinar la mezcla con una segunda
amina especialmente
5'(4'-aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
o el éster etílico del ácido 1-aminociclopentano
carboxílico (con la condición de que la primera y segunda aminas no
sean las mismas y una cantidad catalítica de un segundo ácido,
especialmente ácido acético; calentar la combinación a reflujo
durante aproximadamente 2 a 24 horas; poner en contacto la
combinación con una base, especialmente una base en solución en
agua con lo que se obtienen dos fases; separar las fases obtenidas;
y recuperar el compuesto de estructura II. El compuesto de
estructura II obtenido de este modo puede convertirse en irbesartán
y el irbesartán preparado de este modo es incluso otro aspecto de la
presente invención.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de
estructura II que incluye las etapas siguientes: combinar un
derivado de valeramida, especialmente el valerimidato de etilo, con
un antioxidante base, especialmente 2,6-lutidina, y
cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente orgánico,
especialmente tolueno anhidro; enfriar la combinación resultante;
mantener la combinación entre 0,25 y 4 horas, con lo que se supone
que se forma un producto intermedio de cloruro de inidoílo; combinar
además una amida, especialmente
5'-(4'-aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
o el éster etílico del ácido 1-aminociclopentano
carboxílico, y un disolvente orgánico con la combinación; calentar
la combinación resultante hasta reflujo durante aproximadamente 0,1
a aproximadamente 1 hora; poner en contacto a continuación la
mezcla con una base, especialmente una solución acuosa de una base
inorgánica con lo que se obtienen dos fases; separar las fases
obtenidas; y recuperar el compuesto de estructura II. El compuesto
de estructura II obtenido de este modo puede convertirse en
irbesartán y el irbesartán preparado de este modo es todavía un
aspecto adicional de la presente invención.
Incluso en otro aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento de preparación de irbesartán que
incluye la etapa de convertir, mediante la eliminación del grupo
tritilo, la
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifen-4-il]metil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno-4-ona
en irbesartán.
Todavía en otro aspecto, la presente invención
se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el irbesartán
preparado por los nuevos procedimientos de la presente
invención.
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La presente invención proporciona un
procedimiento de preparación en un solo recipiente de
2-butil-3-[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno-4-ona
(Estructura II, IRB-03, tritil irbesartán) a partir
de la amida del ácido
1-pentanoil-aminociclopentanocarboxílico
(N-pentanoíl-1-amino-1-carbamoilciclopentano,
IRB-23) y
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
(IRB-02) en un sistema multifásico por lo menos
inicialmente en presencia de un catalizador de transferencia de
fase. El sistema multifásico puede ser bifásico
(sólido-líquido) o puede ser trifásico
(sólido-líquido-líquido).
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En las formas de realización bifásicas de la
presente invención, IRB-23 está en suspensión con un
hidróxido metálico alcalino y un carbonato metálico alcalino en un
primer disolvente en presencia de un catalizador de transferencia
de fase y la cantidad deseada de IRB-02.
El carbonato metálico alcalino preferido es el
K_{2}CO_{3}. Puede utilizarse aproximadamente 1,5 y
preferentemente alrededor de 2 equivalentes de carbonato metálico
alcalino por cada equivalente de IRB-02. El
hidróxido metálico alcalino preferido es NaOH. Se utilizan
aproximadamente 3 y preferentemente de aproximadamente 3,5
equivalentes de hidróxido metálico alcalino para cada equivalente
de IRB-02.
Los primeros disolventes son compuestos
orgánicos, líquidos a aproximadamente 20ºC, que disuelven
IRB-02, pero que son sustancialmente insolubles en
agua. Un compuesto orgánico líquido es sustancialmente insoluble en
agua si es soluble en agua hasta menos de aproximadamente 5% de modo
que, si los volúmenes iniciales iguales de líquido orgánico
sustancialmente insoluble y agua se mezclan, resulta un sistema
(líquido-líquido) de dos fases, cuyo volumen total
es aproximadamente igual al volumen inicial de agua más el volumen
inicial del líquido orgánico sustancialmente insoluble.
Los primeros disolventes útiles en la práctica
de la presente invención incluyen éteres alifáticos lineales
bicíclicos que tienen hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo el éter
metil t-butílico y tetrahidrofurano, y los hidrocarburos
aromáticos, por ejemplo tolueno. La cantidad del primer disolvente
no es crítica siempre que se utilice suficiente primer disolvente
de modo que el IRB-02 esté en solución.
Preferentemente, se utilizan entre aproximadamente 3 y
aproximadamente 4 litros del primer disolvente para los moles
combinados de IRB-02 e IRB-23.
Los catalizadores de transferencia de fase son
bien conocidos por un experto en la materia de síntesis orgánica.
Los catalizadores de transferencia de fase son de particular
utilidad cuando por lo menos el primer y segundo compuestos que
deben reaccionar entre sí presentan dichas características de
solubilidad diferentes que no hay disolvente común en la práctica
para ellas y, por consiguiente, combinando un disolvente para uno de
ellos con un disolvente para el otro se produce un sistema de dos
fases.
Por lo general, cuando han de reaccionar dichos
compuestos, el primer reactivo se disuelve en un primer disolvente
y el segundo reactivo se disuelve en un segundo disolvente. Debido a
que el disolvente para el primer reactivo es esencialmente
insoluble en el disolvente para el segundo reactivo, se forma un
sistema de dos fases y la reacción se produce en la interfase entre
las dos fases. La velocidad de dicha reacción interfacial puede
aumentarse en gran medida mediante la utilización de un catalizador
de transferencia de fase (PTC).
Se conocen varias clases de compuestos que son
capaces de actuar como catalizadores de transferencia de fase, por
ejemplo los compuestos de amonio cuaternario y los compuestos de
fosfonio por mencionar sólo dos. Un PCT preferido es el sulfato
ácido de tetrabutilamonio para su utilización en la puesta en
práctica de la presente invención. Aproximadamente 0,1 equivalentes
de catalizador de transferencia de fase por equivalente de
IRB-23 que debe reaccionar es suficiente
normalmente, pero puede utilizarse más o menos cantidad.
IRB-23 puede obtenerse por la
reacción de Schotten-Baumann entre el
1-amino-1-carbamoilciclopentano
y el cloruro de valeroílo en disolvente THF utilizando trietilamina
como secuestrante ácido.
En las formas de realización bifásicas,
IRB-02, IRB-23, el carbonato
metálico alcalino, el hidróxido metálico alcalino, el catalizador
de transferencia de fase y el primer disolvente se combinan, en
cualquier orden, y se calientan, preferentemente a una temperatura
entre aproximadamente 80ºC y la de reflujo, más preferentemente a
una temperatura de aproximadamente 90ºC. Se deja que la reacción
continúe hasta que sustancialmente todo el IRB-02
se haya consumido. La evolución de la reacción puede controlarse,
por ejemplo, por cromatografía en capa fina (TLC) utilizando
hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente.
Cuando se ha consumido sustancialmente todo el
IRB-02, la mezcla de reacción se enfría y se diluye
con agua (aproximadamente una a dos veces el volumen de la mezcla
de reacción). La primera fase de disolvente (fase orgánica) se
separa y, opcionalmente, se lava con salmuera. Preferentemente, el
contenido en agua de la fase del primer disolvente se reduce, por
ejemplo, tratándolo con un agente sólido de secado.
El producto deseado, IRB-03,
puede aislarse concentrando la fase del primer disolvente hasta un
residuo y separando IRB-03 de éste, por
cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando,
por ejemplo, eluyente hexano/acetato de etilo (4:1 a 1:1). La
composición de las fracciones cromatográficas puede determinarse,
por ejemplo, por espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
Puede aislarse IRB-03 de IRB-03 que
contiene fracciones separando el eluyente, por ejemplo, por
destilación.
Las formas de realización trifásicas de la
presente invención son análogas a las formas de realización
bifásicas e incluyen un segundo disolvente que esencialmente es
agua, mediante el cual por lo menos una parte del carbonato
metálico alcalino, si existe, y del hidróxido metálico alcalino
están en solución en el segundo disolvente. En estas formas de
realización, es opcional el carbonato metálico alcalino.
Por lo tanto, en las formas de realización
trifásicas, IRB-03, IRB-23, el
hidróxido metálico alcalino, opcionalmente el carbonato metálico
alcalino, el catalizador de transferencia de fase y el primer
disolvente se combinan con el segundo disolvente. Las cantidades de
reactivos utilizados en las formas de realización trifásicas son
esencialmente las mismas que en las formas de realización bifásicas,
sin embargo se prefiere un exceso, hasta de aproximadamente un
exceso del 100%, de IRB-23. El volumen del segundo
disolvente es aproximadamente de un cuarto a un medio del volumen
del primer disolvente.
La preparación de la mezcla de reacción es
análoga a la de las formas de realización bifásicas. La fase del
primer disolvente se separa y se combina con la fase del primer
disolvente obtenida por extracción opcional de la fase del segundo
disolvente con el primer disolvente. Las fases del primer disolvente
pueden tratarse a continuación, y aislarse el
IRB-03, como en las formas de realización
bifásicas.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona una nueva síntesis de irbesartán, de sus
análogos, y, especialmente, de sus precursores (por ejemplo, tritil
irbesartán) incluyendo la etapa de hacer reaccionar un derivado de
valerimidato con una amina para formar un producto intermedio de
éster, y además hacer reaccionar el compuesto intermedio del éster
con una amina para formar la
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona.
La etapa se lleva a cabo en presencia de un ácido. Preferentemente
la etapa se lleva a cabo en presencia de un equivalente de ácido
por equivalente de derivado valerimidato. El derivado valerimidato
puede ser cualquier derivado adecuado, que incluya pero no se
limite a éteres y ésteres. Los derivados del valerimidato preferidos
incluyen los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, butílicos,
bencílicos, pentílicos y arílicos del valerimidato (por ejemplo, el
éster del ácido valeroilimídico;
R_{1}-C(=NH)-O-R_{2};
R_{1} = C_{4}H_{9})), o, especialmente, las sales de los
mismos. Un éster más preferido es el éster etílico.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico. Ejemplos de disolventes orgánicos preferidos incluyen,
pero no se limitan a, N,N dimetilformamida (DMF), dimetil acetamida
(DMA), tolueno, hexano, 1,2-dimetoxietano (DME),
dietoximetano, tetrahidrofurano (THF), benceno,
m-xileno, o-xileno, tetralinas,
formales, glimas y mezclas de los mismos. Un disolvente orgánico
más preferido es el tolueno anhidro. Otros hidrocarburos útiles en
la práctica de la presente invención se pondrán de manifiesto para
el experto en la materia.
La nueva síntesis del precursor de irbesartán,
del propio irbesartán y de análogos de los mismos, de la presente
invención incluye la etapa de hacer reaccionar un derivado del
valerimidato con una amina para formar un compuesto intermedio del
éster semejante al imido éster N-sustituido y además
hacer reaccionar el compuesto intermedio del éster con una amina
para formar la
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona.
Las aminas preferidas incluyen
5'-(4'-aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol-(2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)-4'-aminometilbifenil;
Estructura III; IRB-09) y el éster etílico del
ácido 1-aminociclopentano carboxílico
(IRB-13).
(IRB-13).
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Un derivado de valerimidato preferido es el
valerimidato de etilo en forma de su sal del ácido metansulfónico.
Cuando la amina es el IRB-09, el compuesto
intermedio tiene la estructura IV
(2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)-4'-(1''-etoxipentanaminil)bifenil).
Cuando la amina es el
1-amino-1-ciclopentanocarboxilato
de etilo, el compuesto intermedio presenta la estructura V.
La etapa se lleva a cabo en un sistema de
reacción con disolvente orgánico. El disolvente orgánico se añade
en una cantidad de derivado de valerimidato y una cantidad de un
material ácido. El material ácido puede ser cualquier ácido
adecuado, incluyendo los ácidos minerales, bisulfato, ácido
trifluoroacético, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido acético y
ácido fórmico. El ácido más preferido es el ácido clorhídrico. La
proporción de derivado de valerimidato a material ácido puede
oscilar entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:0,5, la
proporción más preferida es aproximadamente 1:1. La mezcla
resultante se agita a temperatura ambiente durante un periodo de
aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. Preferentemente la
mezcla de reacción se agita durante un periodo de aproximadamente
12 horas. El tiempo de reacción puede controlarse convenientemente
utilizando cromatografía en capa fina. Después de la terminación de
la reacción, la mezcla de reacción se enfría y se eliminan los
subproductos precipitados. Preferentemente, la mezcla de reacción se
enfría a una temperatura desde aproximadamente -15ºC hasta
aproximadamente 15ºC. Más preferentemente la mezcla de reacción se
enfría a una temperatura de aproximadamente 0ºC. A la mezcla de
reacción se añade una cantidad de una amina adecuada tal como
IRB-09 e IRB-13, y se añade una
cantidad catalítica de un material ácido. Los materiales ácidos
preferidos incluyen los ácidos minerales, bisulfato, ácido
trifluoroacético, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido acético y
ácido fórmico. El ácido más preferido es el ácido acético. La mezcla
de reacción se calienta a reflujo durante un periodo de 2 horas a
aproximadamente 10 horas. Preferentemente la mezcla de reacción se
agita durante un periodo desde aproximadamente 3 horas hasta
aproximadamente 5 horas. El tiempo de reacción puede controlarse
convenientemente utilizando cromatografía en capa fina. Una vez
terminada la reacción, la mezcla de reacción se pone en contacto
con una base, preferentemente una base inorgánica, más
preferentemente una solución de una base inorgánica en agua,
especialmente NaHCO_{3} acuoso, con lo que esencialmente todo el
ácido en la mezcla de reacción se neutraliza preferentemente.
Cuando se utiliza una base acuosa se produce un sistema
(líquido-líquido) en dos fases. Si se utiliza una
base sólida, puede producirse un sistema
(sólido-líquido) de dos fases. En ambos casos, se
separa el sistema de reacción bifásico resultante. La fase orgánica
se lava y se seca preferentemente, y el producto de reacción,
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona,
(IRB-03), se separa. La separación puede realizarse
por cualquier procedimiento conocido, pero por lo general se realiza
por filtración y evaporación a presión reducida.
Sin desear estar ligado a la teoría, se cree que
la reacción procede por la producción de ésteres imitados tales
como N-valerimidato de
5'-(4'aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
(IRB-20) en la reacción de
5'-(4'aminometilbife-
nil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol (IRB-09) y la sal valerimidato de etilo del ácido metansulfónico, o un éster etílico del ácido N-valerimidato-1-aminociclopentano carboxílico (IRB-26) en la reacción del éster etílico del ácido 1-aminociclopentano carboxílico (IRB-09) y la sal del ácido metansulfónico valerimidato de etilo.
nil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol (IRB-09) y la sal valerimidato de etilo del ácido metansulfónico, o un éster etílico del ácido N-valerimidato-1-aminociclopentano carboxílico (IRB-26) en la reacción del éster etílico del ácido 1-aminociclopentano carboxílico (IRB-09) y la sal del ácido metansulfónico valerimidato de etilo.
En otro aspecto, la nueva síntesis de
irbesartán, y los análogos de éste, de la presente invención,
incluye la etapa de hacer reaccionar una amida con un antioxidante
base, preferentemente 2,6-lutidina, y cloruro de
oxalilo, seguido de la adición de una amina para formar
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona.
La nueva síntesis de irbesartán, y los análogos
de éste, de la presente invención, incluye la etapa de hacer
reaccionar un derivado de valerimidato con
2,6-lutidina y cloruro de oxalilo para formar una
mezcla de reacción y añadir además una amina para formar
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
(IRB-03). Los derivados del valerimidato preferidos
incluyen el valerimidato de ciclopentilo (IRB-23) y
5-(4'metilvaleramida-bifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
(IRB-10). Las aminas preferidas incluyen la
2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetilamina
(IRB-09) y el éster etílico del ácido
1-amino ciclopentano carboxílico
(IRB-13). Esta etapa se lleva a cabo en un sistema
de reacción con disolvente orgánico. Al disolvente orgánico se añade
una cantidad de derivado de valerimida y una cantidad de
2,6-lutidina. La mezcla de reacción se enfría a una
temperatura comprendida entre aproximadamente -15ºC a
aproximadamente 15ºC y se añade cloruro de oxalilo. Más
preferentemente, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura
de aproximadamente 0ºC. La relación de 2,6-lutidina
a cloruro de oxalilo puede ser desde aproximadamente 10:1 a
aproximadamente 1:5, la relación más preferida es aproximadamente
2:1. La mezcla resultante se agita durante un periodo comprendido
entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 4 horas.
Preferentemente, la mezcla de reacción se agita durante un periodo
de aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se añade una
solución de una amina adecuada tal como IRB-09 e
IRB-13 en un disolvente orgánico adecuado, y la
mezcla de reacción se agita durante un periodo de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0ºC, a continuación
se agita durante un periodo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
1 hora a aproximadamente temperatura ambiente. El tiempo de
reacción puede controlarse convenientemente utilizando cromatografía
en capa fina. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción
se neutraliza con un exceso molar de base, preferentemente
NaHCO_{3} acuoso, y el sistema de reacción bifásico resultante se
separa. Se lava y se seca la fase orgánica, y se separa el producto
de reacción,
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona,
(IRB-03). La separación puede llevarse a cabo por
cualquier procedimiento conocido, pero se lleva a cabo por lo
general por filtración y evaporación a presión reducida.
Sin desear estar ligado a la teoría, se cree que
la reacción procede mediante la producción de productos intermedios
de cloruro de imidoílo.
Para obtener irbesartán, el compuesto de
estructura II obtenido por cualquier forma de realización de la
presente invención puede disolverse en un disolvente adecuado, por
ejemplo acetona, y la solución se combina con ácido clorhídrico
acuoso (2 a 4 equivalentes del compuesto tritilo de estructura II).
La mezcla obtenida de este modo se combina con una solución acuosa
de una base inorgánica, por ejemplo KOH. Se separa el disolvente
(por ejemplo, se evapora) de la mezcla resultante y el alcohol
tritílico que precipita se filtra. El pH del filtrado se ajusta a
aproximadamente 4, se enfría y se recoge el precipitado resultante
de irbesartán.
Desde luego, el irbesartán puede obtenerse a
partir del compuesto tritilo de estructura II por cualquier otro
medio conocido en la materia.
El irbesartán preparado en un procedimiento que
incluye el procedimiento de la presente invención, en cualquiera de
sus formas de realización, puede formularse en composiciones
farmacéuticas que pueden estar en forma de una forma farmacéutica y
prepararse utilizando diluyentes o excipientes tales como
portadores, cargas, agentes de relleno, aglutinantes, agentes
humectantes, agentes disgregadores, agentes tensioactivos,
lubricantes y similares. Para las composiciones farmacéuticas,
varios tipos de formas unitarias de administración pueden
seleccionarse dependiendo del objetivo terapéutico, por ejemplo
comprimidos, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones,
gránulos, cápsulas, supositorios, preparaciones inyectables
(soluciones y suspensiones) y similares. Cualquier excipiente
conocido normalmente y utilizado ampliamente en la técnica puede
utilizarse en la composición farmacéutica. Los portadores incluyen,
pero no se limitan a, lactosa, azúcar blanco, cloruro sódico,
glucosa, urea, almidón, bicarbonato cálcico, caolín, celulosa
cristalina y ácido silícico. Los aglutinantes incluyen, pero no se
limitan a, agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de
glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina,
carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato potásico y
povidona. Los agentes disgregadores incluyen, pero no se limitan a,
almidón secado, alginato sódico, polvo de
agar-agar, polvo de laminalia, bicarbonato sódico,
carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos de
polioxietilensorbitán, laurilsulfato sódico, monoglicérido del
ácido esteárico, almidón y lactosa. Los inhibidores de disgregación
incluyen, pero no se limitan a, azúcar blanco, estearina, manteca
de coco y aceites hidrogenados. Los aceleradores de absorción
incluyen, pero no se limitan a, base de amonio cuaternario y
laurilsulfato sódico. Los agentes humectantes incluyen, pero no se
limitan a, glicerina y almidón. Los agentes de absorción incluyen,
pero no se limitan a, almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido
silícico coloidal. Los lubricantes incluyen, pero no se limitan a,
talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo y
polietilenglicol. Los comprimidos pueden estar además recubiertos
con materiales de recubrimiento comúnmente conocidos tales como
comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de
película de gelatina, comprimidos recubiertos con recubrimientos
entéricos, comprimidos recubiertos con películas, comprimidos con
doble capa y comprimidos con muchas capas.
Al formar la composición farmacéutica en una
forma farmacéutica sólida oral, puede utilizarse cualquier
excipiente normalmente conocido utilizado en la técnica. Por
ejemplo, los portadores incluyen, pero no se limitan a, lactosa,
almidón, manteca de coco, aceites vegetales endurecidos, caolín y
talco. Los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, goma
arábiga en polvo, goma de tragacanto en polvo, gelatina y etanol.
Los agentes disgregadores incluyen, pero no se limitan a,
agar-agar y laminalia.
Con el objetivo de formar la composición
farmacéutica en forma de supositorios, puede utilizarse cualquier
excipiente normalmente conocido utilizado en la técnica. Por
ejemplo, los excipientes incluyen, pero no se limitan a,
polietilenglicoles, manteca de coco, alcoholes superiores, ésteres
de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos
semisintetizados.
Al preparar las composiciones farmacéuticas
inyectables (parenterales), las soluciones y suspensiones se
esterilizan y se hacen preferentemente isotónicas para la sangre.
Las preparaciones inyectables pueden utilizar portadores comúnmente
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los portadores para
preparaciones inyectables incluyen, pero no se limitan a, agua,
alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado,
alcohol isoestearílico polioxilado y ésteres de ácido graso de
polioxietilensorbitán. El experto ordinario en la materia puede
determinar fácilmente con poca o ninguna experimentación la
cantidad de cloruro sódico, glucosa o glicerina necesaria para
preparar la preparación inyectable isotónica. Pueden añadirse
ingredientes adicionales, tales como agentes disolventes, agentes
tamponantes y agentes analgésicos. Si es necesario, pueden añadirse
también agentes colorantes, conservantes, perfumes, condimentos,
agentes edulcorantes y otras medicinas a las preparaciones
deseadas.
La cantidad de irbesartán contenida en una
composición farmacéutica no está restringida específicamente, sin
embargo, la dosis debería ser suficiente para tratar, mejorar o
reducir los síntomas asociados a la pérdida ósea.
Los procedimientos de administración de una
composición farmacéutica de la presente invención no están limitados
específicamente y pueden administrarse en varias preparaciones
dependiendo de la edad, el sexo y los síntomas del paciente. Por
ejemplo, los comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones,
emulsiones, gránulos y cápsulas pueden administrarse por vía oral.
Las preparaciones inyectables pueden administrarse individualmente o
mezclarse con transfusiones inyectables tales como soluciones de
glucosa y soluciones de aminoácido por vía intravenosa. Si es
necesario, las preparaciones inyectables se administran
individualmente por vía intramuscular, por vía intracutánea, por
vía subcutánea o por vía intraperitoneal. Los supositorios pueden
administrarse en el recto.
La dosis de composición farmacéutica según la
presente invención dependerá del procedimiento de utilización, la
edad, sexo y estado del paciente.
La presente invención en determinadas de sus
formas de realización se ilustra mediante los ejemplos no
limitativos siguientes.
\newpage
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)-4'-aminometilbifenilo
(IRB-09) (2,2 g, 4,46 mmoles) con la sal del ácido
metansulfónico de valerimidato de etilo (1,0 g, 4,45 mmoles) en
tolueno anhidro (20 ml) bajo argón, y la mezcla de reacción se
agitó durante 12 horas a temperatura ambiente con control por TLC
(hexano/acetato de etilo 2:1 y diclorometano/metanol 10:1). La
suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se filtró el metansulfonato
amónico precipitado. Al filtrado (25 ml) que contiene
IRB-20 se añadió aminoéster IRB-13
(0,7 g, 4,46 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido
acético (cantidad catalítica, 4 gotas), y la reacción se calentó a
reflujo durante 5 horas con control de TLC (hexano/acetato de etilo
2:1). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
lavó con NaHCO_{3} acuoso al 10%, agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró y evaporó a presión reducida. Se
cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice para dar
0,6 g (20% de IRB-09) de IRB-03 puro
por RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló el IRB-13 (0,7 g, 4,46
mmoles) con la sal del ácido metansulfónico del valerimidato de
etilo (1,0 g, 4,45 mmoles) en tolueno anhidro bajo una atmósfera
inerte y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y el
metansulfonato amónico precipitado se filtró. Al filtrado (25 ml)
que contenía IRB-26 se añadió amina
IRB-09 (2,2 g, 4,46 mmoles) de una vez seguido por
adición de ácido acético (cantidad cat., 4 gotas). Se calentó a
reflujo la reacción durante 3 horas con control por TLC
(hexano/acetato de etilo 2:1), se enfrió a temperatura ambiente, se
lavó con NaHCO_{3} acuoso al 10%, agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó a presión reducida. Se
cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice para dar
1,5 g (50% de IRB-09) de IRB-03 puro
por RMN.
\newpage
Ejemplo
2
Una solución de IRB-23 (1,0 g,
4,67 mmoles) y 2,6-lutidina (1,25 g, 1,36 ml, 11,68
mmoles) en tolueno anhidro (10 ml) se enfrió a 0ºC bajo argón, y se
añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,65 g, 0,45 ml, 5,14
mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC, y se
añadió lentamente una solución de IRB-09 (2,31 g,
4,67 mmoles) en tolueno anhidro (25 ml). Se agitó la mezcla de
reacción durante 30 minutos a 0ºC, a continuación durante 30
minutos a temperatura ambiente, y a continuación se filtró. Se lavó
el filtrado con NaHCO_{3} acuoso al 10%, agua y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida.
Por HPLC se detectó aproximadamente 40% de IRB-03 en
el residuo. La cristalización del residuo en alcohol isopropílico
dio 0,94 g (aproximadamente 30% en IRB-09) de
IRB-03.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de amida, IRB-10
(0,7 g, 1,21 mmoles) y 2,6-lutidina (0,26 g, 0,28
ml, 2,42 mmoles) en tolueno anhidro (7 ml) se enfrió a 0ºC bajo
argón. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,17 g, 0,12 ml,
1,33 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a 0ºC y
se añadió lentamente IRB-13 (0,29 g, 1,21 mmoles)
en tolueno anhidro (3 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a
0ºC, a continuación durante 30 minutos a temperatura ambiente y a
continuación se filtró. Se lavó el filtrado con NaHCO_{3} acuoso
al 10%, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se evaporó a presión reducida. Por HPLC se detectó
aproximadamente 30% de IRB-03 en el residuo. Se
cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice para dar
0,20 g (25% de IRB-10) de IRB-03
puro por RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una solución de IRB-02 en
tolueno (50 ml) se añadió gota a gota, durante 1 h, a la suspensión
agitada de IRB-23, NaOH en polvo fino,
K_{2}CO_{3} y Bu_{4}NHSO_{4} en tolueno (50 ml) a 50ºC. Una
vez completada la adición, se continuó agitando durante 3 h a 90ºC
(control por TLC: Hex/EtOAc 1:1, dos puntos - IRB-03
e IRB-17). La mezcla resultante se enfrió a 50ºC.
Se añadió agua (150 ml) y se separó la mezcla bifásica resultante.
Se lavó la fase orgánica (primer disolvente) con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se filtró y se evaporó a presión
reducida. Se cromatografió el residuo semisólido en una columna de
gel de sílice corta (hexano/EtOAc 4:1 a 1:1) para dar 5,0 g (53%)
de IRB-03 y 3,0 g (32%) de IRB-17
que se purificaron por RMN.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió una solución de IRB-02
en tolueno a una suspensión agitada de IRB-23 en una
solución de KOH y Bu_{4}NHSO_{4} en agua a temperatura
ambiente. Después de 20 min. de agitación a temperatura ambiente no
se detectó ninguna reacción por TLC. Se calentó la reacción a 90ºC
y se agitó durante 1,5 h. hasta la desaparición de
IRB-02 (control por TLC; hexano/EtOAc 6:1). Se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua (70 ml) y
se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa (segundo
disolvente) con tolueno (30 ml) y se lavaron las sustancias
orgánicas combinadas con agua (30 ml) y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida para
dar 7,4 g de un residuo semisólido (aproximadamente 87% de pureza
por HPLC). Se cristalizó una parte del residuo (3,7 g) en IPA para
dar 3,0 g (86% de rendimiento) de IRB-03 como un
polvo blanco (aproximadamente 98% de pureza por HPLC). Se disolvió
otra parte (3,7 g) del residuo en acetona (30 ml) y se añadieron
7,5 ml de HCl 3 N acuoso (aproximadamente 3 eq.). Una vez terminada
la desprotección (eliminación del grupo tritilo, controlada por
TLC) se añadió lentamente una solución de KOH (1,3 g) en 10 ml de
agua y se evaporó la acetona a presión reducida. Se filtró el
precipitado (alcohol tritílico) y se lavó con agua (2 \times 10
ml); el filtrado acuoso combinado se lavó con 15 ml de EtOAc y se
acidificó lentamente a pH 4 con HCl acuoso 3 N. La suspensión
resultante se enfrió entre 0 y 4ºC, se agitó durante 30 min. más y
se filtró. La torta filtrante se lavó varias veces con agua y se
secó a presión reducida entre 50 y 60ºC, dando 2,0 g
(aproximadamente 85% de rendimiento en IRB-02) de
IRB-00 (96% de pureza por HPLC).
Ejemplo
5
Se puso en suspensión la amida del ácido
1-aminociclopentano carboxílico en una mezcla de THF
anhidro (80 ml) y Et_{3}N y se enfrió a 10ºC. Se añadió
lentamente una solución de cloruro de valeroílo en THF (20 ml) con
agitación intensa (preferentemente mecánica). La temperatura de
reacción se mantuvo por debajo de 30ºC y la suspensión resultante
se agitó intensamente durante 1 h a temperatura ambiente (control
por TLC: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:1). Se evaporó el disolvente a
presión reducida y se puso en suspensión en agua (200 ml) el residuo
blanco y se agitó durante 20 min. a temperatura ambiente. Se filtró
el sólido, se lavó dos veces con agua (total 100 ml) y éter metil
t-butílico (30 ml) y se secó a 50ºC/10 mm Hg hasta
peso constante para dar 18,5 g (87,3% de rendimiento) de
IRB-23 como un polvo blanco puro por RMN. Este
producto se utilizó sin purificación adicional.
Una vez descrita de este modo la invención
haciendo referencia a las formas de realización específicas
preferidas y a los ejemplos ilustrativos, los expertos en la
materia pueden apreciar las modificaciones que se pueden realizar
en la invención como se describe e ilustra que no se apartan del
espíritu ni del alcance de la invención como se da a conocer en la
memoria. Los Ejemplos se proporcionan para ayudar a comprender la
invención pero no pretenden limitar su alcance de ninguna manera,
ni deberían considerarse limitativos. Los ejemplos no incluyen
descripciones detalladas de los procedimientos convencionales.
Dichos procedimientos son bien conocidos por los expertos
ordinarios en la materia y se describen en numerosas publicaciones.
Todas las referencias mencionadas en la presente memoria se
incorporan en su totalidad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (41)
1. Procedimiento de preparación de un compuesto
de estructura I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que incluye las etapas
siguientes:
- a)
- hacer reaccionar la amida del ácido 1(N'-pentanoilamino)ciclopentanocarboxílico con 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol en presencia de una base inorgánica, un disolvente y un catalizador de transferencia de fase;
- b)
- enfriar la mezcla;
- c)
- añadir agua a la mezcla de manera que se obtienen dos fases;
- d)
- separar las dos fases obtenidas; y
- e)
- recuperar el compuesto de estructura I.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base inorgánica se selecciona de entre el grupo
constituido por hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de
metales alcalinos o mezclas de los mismos.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que los hidróxidos de metales alcalinos son NaOH o KOH y el
carbonato de metal alcalino es K_{2}CO_{3}.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la base inorgánica es una mezcla de bases y se utiliza como
un sólido.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico es un éter alifático que tiene hasta 8
átomos de carbono o un hidrocarburo aromático.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el éter alifático es el éter metil t-butílico o el
tetrahidrofurano.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el hidrocarburo aromático es el tolueno.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona de
entre el grupo constituido por compuestos de amonio cuaternario y
compuestos de fosfonio.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el catalizador de transferencia de fase es el bisulfato de
tetrabutilamonio.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción tiene lugar a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 80ºC y la de reflujo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la reacción tiene lugar a una temperatura de aproximadamente
90ºC.
\newpage
12. Procedimiento de preparación de un compuesto
de estructura I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas siguientes:
- a)
- hacer reaccionar, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, un derivado de valerimidato con una primera amina en presencia de un primer ácido y un disolvente orgánico para formar una mezcla;
- b)
- enfriar la mezcla;
- c)
- combinar la mezcla con una segunda amina y una cantidad catalítica de un segundo ácido;
- d)
- calentar la combinación a reflujo durante entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas;
- e)
- poner en contacto la combinación con una base, de manera que se obtienen dos fases;
- f)
- separar las fases obtenidas; y
- g)
- recuperar el compuesto de estructura I.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el derivado de valerimidato es un éter de valerimidato, un
éster de valerimidato o una sal de un éster de valerimidato.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el derivado de valerimidato se selecciona de entre el grupo
constituido por los ésteres de valerimidato de metilo, etilo,
propilo, butilo, bencilo, pentilo y arilo o las sales de los
mismos.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que dicho derivado de valerimidato es el valerimidato de
etilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la primera y segunda aminas se seleccionan de entre el grupo
constituido por el
5'-(4'-aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
y el éster etílico del ácido 1-aminociclopentano
carboxílico, con la condición de que la primera y segunda aminas no
sean las mismas.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que el derivado de valerimidato de la etapa a es la sal del
ácido metansulfónico valerimidato de etilo, la primera amina es el
5'-(4'-aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
de manera que se forma el N-valerimidato de
5'-(4'-aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
en la combinación.
18. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que el derivado de valerimidato de la etapa a es la sal del ácido
metansulfónico valerimidato de etilo, la primera amina es el éster
etílico del ácido 1-aminociclopentano carboxílico de
manera que se forma el éster etílico del ácido
N-valerimidato-1-aminociclopentano
carboxílico en la combinación.
19. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo
constituido por N,N dimetilformamida (DMF), dimetil acetamida (DMA),
tolueno, hexano, 1,2-dimetoxietano (DME),
dietoximetano, tetrahidrofurano (THF), benceno,
m-xileno, o-xileno, tetralinas,
formales, glimas y mezclas de los mismos.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el disolvente es el tolueno.
21. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el primer ácido se selecciona de entre el grupo constituido
por ácidos minerales, sales de bisulfato, ácido trifluoroacético,
ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido acético y ácido
fórmico.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el primer ácido en la etapa a es el ácido clorhídrico.
23. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el segundo ácido en la etapa c es el ácido acético.
24. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la mezcla en la etapa b se enfría a una temperatura
comprendida entre aproximadamente -15 y aproximadamente 15ºC.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que dicha mezcla se enfría a aproximadamente 0ºC.
26. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la combinación en la etapa d se calienta a reflujo durante
entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 horas.
27. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la base utilizada en la etapa e es NaHCO_{3}.
28. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el compuesto de estructura I se recubre por filtración y
evaporación a presión reducida.
29. Procedimiento de preparación de un compuesto
de estructura I
que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- combinar el derivado de valerimida con 2,6-lutidina y cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente orgánico;
- b)
- enfriar la combinación;
- c)
- mantener la combinación entre 0,25 y 4 horas, de manera que se forma un producto intermedio de cloruro de inidoílo;
- d)
- combinar asimismo una amina y un disolvente orgánico con la combinación;
- e)
- calentar la combinación resultante hasta reflujo durante aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1 hora;
- f)
- poner en contacto a continuación la mezcla con una base, de manera que se obtienen dos fases;
- g)
- separar las fases obtenidas; y
- h)
- recuperar el compuesto de estructura I.
30. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que el derivado de valeramida se selecciona de entre el grupo
constituido por ciclopentil valeramida y
5-(4'metilvaleramida-bifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol.
31. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que el disolvente orgánico es el tolueno.
32. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que la combinación de la etapa b se enfría a una temperatura
comprendida entre aproximadamente -15 y aproximadamente 15ºC.
33. Procedimiento según la reivindicación 32, en
el la combinación se enfría a aproximadamente 0ºC.
34. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que la amina se selecciona de entre el grupo constituido por
5-(4'aminometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
y el éster etílico del ácido 1-aminociclopentano
carboxílico.
35. Procedimiento para preparar irbesartán que
comprende las etapas siguientes:
- a)
- construir el compuesto de estructura I según el procedimiento de la reivindicación 1; y
- b)
- convertir el producto de la etapa a) en irbesartán.
36. Procedimiento para preparar irbesartán que
comprende las etapas siguientes:
- a)
- realizar el compuesto de estructura I según el procedimiento de la reivindicación 12, llevándose a cabo la reacción de la primera amina en presencia del primer ácido y un disolvente orgánico durante un periodo de tiempo comprendido entre 6 y 24 horas; y
- b)
- convertir el producto de la etapa a) en irbesartán.
37. Procedimiento para preparar irbesartán que
comprende las etapas siguientes:
- a)
- realizar el compuesto de estructura I según el procedimiento de la reivindicación 29; y
- b)
- convertir el producto de la etapa a) en irbesartán.
38.
1-(1'-etoxi)pentanaminilciclopentano
carboxilato.
39.
4'-pentanaminil-2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenilo.
40.
2-butil-3-[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifen-4-il]metil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno-4-ona
preparada por el procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 37.
41. Composición farmacéutica que comprende por
lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable e irbesartán, en
el que el irbesartán se prepara mediante
2-butil-3-[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifen-4-il]metil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno-4-ona
preparada por el procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 37.
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