ES2311012T3

ES2311012T3 - Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion.

Info

Publication number: ES2311012T3
Application number: ES01923699T
Authority: ES
Inventors: Dorothea Starck; Hans Jorg Treiber; Liliane Unger; Hans-Jurgen Teschendorf; Gerhard Gross
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2001-03-26
Publication date: 2009-02-01
Anticipated expiration: 2021-03-26
Also published as: ATE402704T1; AU2001250404A1; US20030087917A1; DE50114170D1; WO2001072306A1; EP1272187B1; EP1272187A1

Abstract

Empleo de los compuestos, que se eligen entre el 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol, la 5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, el 2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol, la 5-(6-{4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, el dicloruro de 1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio, la 4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina, el 2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]sulfanil)-4-pirimidinol, el 2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol, la 5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil)-2-butenil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina, la 5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina, el 3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo, la 5-[(3-(4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3- amina, la 5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina, el dicloruro de 1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin- 4-io y la 5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, o de sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la adicción.

Description

Ligandos del receptor D_{3} de la dopamina para el tratamiento de la adicción.

La presente invención se refiere al empleo de determinados ligandos del receptor D_{3} de la dopamina para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, ante todo para el tratamiento de las perturbaciones psíquicos, que están inducidas por medio de las substancias psicotrópicas.

Las neuronas reciben sus informaciones, entre otras vías, a través de los receptores acoplados con la proteína G. Existe un gran número de substancias, que ejercen su acción a través de estos receptores. Uno de estos es la dopamina.

Existen conocimientos seguros sobre la presencia de dopamina y de su función psicológica como neurotransmisor. Las perturbaciones en el sistema transmisor dopaminérgico dan como resultado enfermedades, tales como, por ejemplo, la esquizofrenia, la depresión y la enfermedad de Parkinson. El tratamiento de estas y de otras enfermedades se lleva a cabo con medicamentos, que entran en interacción con los receptores de la dopamina.

Hasta 1990 se habían definido claramente, desde el punto de vista farmacológico, dos subtipos de receptores de la dopamina, en concreto los receptores D_{1} y D_{2}.

Recientemente se ha encontrado un tercer subtipo, concretamente el receptor D_{3}, que parece que induce algunos efectos de los antipsicóticos y de los agentes anti-Parkinson (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics -El receptor D3 de la dopamina como diana para los antipsicóticos-, en Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514).

Entretanto, se subdividen los receptores de la dopamina en dos familias. Por un lado el grupo D_{2} que está constituido por los receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}, por otro lado el grupo D_{1} que está constituido por los receptores D_{1} y D_{5}. Mientras que los receptores D_{1} y D_{2} están ampliamente extendidos, parece ser que los receptores D_{3}, por el contrario, son expresados de manera regioselectiva. De este modo se encuentran estos receptores, de manera preferente, en el sistema límbico, que corresponde a las regiones de proyección del sistema mesolímbico de la dopamina, ante todo en el Nucleus accumbens, así como también en otras regiones, tal como en las amígdalas. Como consecuencia de esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D_{3} son considerados como dianas pobres en efectos secundarios y se supone que un ligando selectivo D_{3} debería tener las propiedades de los antipsicóticos conocidos, pero no sus efectos secundarios neurológicos inducidos por el receptor D_{2} de la dopamina (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor -Localización y función del receptor D3 de la dopamina-, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics -Clonación y caracterización molecular de un nuevo receptor (D3) de la dopamina como diana para los neurolépticos-, Nature, 347, 146 (1990)).

Los ligandos selectivos del receptor D_{3} de la dopamina son conocidos. De manera ejemplificativa se cita en la publicación de Dubuffet et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 2059-2064, una substancia de la fórmula

1

o en la publicación EP 779 284 así como en la publicación Pilla et al. (1999) Nature 400, 371-375 se ha citado una substancia de la fórmula

2

Se han descrito otras arilpiperazinas con afinidad selectiva para los receptores D_{3} de la dopamina por los autores P.J. Murray et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 3, 219-222 (1995).

Se conocen otros compuestos para el tratamiento de las enfermedades, que responden a los ligandos D_{3} de la dopamina en las publicaciones WO 96/02519; WO 96/02520; WO 96/02249; WO 96/02246; WO 97/25324; WO 99/02503 y WO 98/05178. Como se sabe, estos compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia, de las depresiones, de las neurosis y de las psicosis.

Todavía existe una considerable necesidad de posibilidades de tratamiento efectivas de diversas enfermedades del sistema nervioso central. De manera ejemplificativa, únicamente pueden combatirse hasta ahora en muchos casos de manera insuficiente los fenómenos de adicción y, por lo tanto, las perturbaciones de la psique, relacionadas con los mismos así como el comportamiento de los individuos drogodependientes y dependientes de los medicamentos. Mientras que la dependencia a la heroína puede ser tratada perfectamente con agonistas de los opiáceos, por ejemplo la metadona, actualmente no existe todavía ninguna farmacoterapia contra el abuso de la cocaína.

De manera sorprendente, se ha encontrado ahora, que determinados compuestos presentan un perfil de actividad farmacológicamente adecuado, de tal manera que pueden ser empleados para el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central.

El objeto de la presente invención está constituido, por lo tanto, por el empleo de, al menos, un compuesto de la fórmula general I

(I)L - D - B - G

en la que

L: significa un heteromonociclo L1 aromático, con 5 o con 6 miembros, con 1, con 2 o con 3 heteroátomos elegidos, de manera independiente entre sí, entre O, N y S

\quad: o significa un resto aromático o heteroaromático, elegido entre el grupo L2

\vskip1.000000\baselineskip

3

\quad: donde L presenta, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que se eligen, de manera independiente entre sí, entre alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, por O-alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por fenilo o por halógeno; significa OR^{1}, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 8 átomos de carbono, halógeno, CN, CONR^{1}R^{2}, COOR^{1}, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, OSO_{2}R^{1}, Ax1 o fenoxi, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por O-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono o por halógeno; significa alcanoilo con 1 hasta 6 átomos de carbono o benzoilo;

\quad: donde

Ax1: significa fenilo, naftilo o un anillo aromático, heterocíclico, con 5 o con 6 miembros, con 1, con 2, con 3 o con 4 heteroátomos,

\quad: presentando Ax1, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que se eligen, de manera independiente entre sí, entre alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, por O-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por halógeno o por fenilo; significa alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, halógeno, CN, COR^{1}, COOR^{1}, NR^{1}R^{2}, NO_{2}, SR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, o fenilo, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por O-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por NR^{1}R^{2}, por CN, por CF_{3}, por CHF_{2}, o por halógeno; y pudiendo estar condensado el citado anillo aromático heterocíclico, en caso dado, por un anillo de fenilo;

R^{1}: significa H, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, fenilo o alquilo con 1 hasta 9 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, por O-alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por halógeno o por fenilo;

R^{2}: çtiene los significados, que han sido indicados para R^{1} o significa COR^{1} o CO_{2}R^{1};

D: significa un grupo alquileno con 1 hasta 18 átomos de carbono o un grupo alquileno con 1 hasta 18 átomos de carbono, que abarque, al menos, un grupo Z, que se elige entre O, S, NR^{2}, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, CO, CONR^{2}, CH_{2}, un enlace doble o un enlace triple, estando definido R^{2} como se ha indicado precedentemente;

B: significa un anillo saturado con 6, con 7 o con 8 miembros, con uno o con dos heteroátomos de nitrógeno, encontrándose los heteroátomos de nitrógeno en la posición 1,4 o en la posición 1,5 y estando enlazado el anillo, en la posición 1, con el resto D y en la posición 4 o en la posición 5 con el resto G y pudiendo presentar el anillo, además, un doble enlace en la posición 3 o en la posición 4;

G: significa fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, pudiendo presentar G, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que se eligen, de manera independiente entre sí, entre OR^{1}, alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, halógeno-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, halógeno-alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, halógeno, CN, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, SO_{2}R^{1}, SO_{3}R^{1}, NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, SR^{1}, un anillo aromático o no aromático, carbocíclico, con 5 o con 6 miembros, y un anillo aromático o no aromático, heterocíclico, con 5 o con 6 miembros, con 1 o con 2 heteroátomos elegidos, de manera independiente entre sí, entre O, S y N, estando substituido el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico, en caso dado, por alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por fenilo, por fenoxi, por halógeno, por O-alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por OH, por NO_{2}, o por CF_{3},

\quad: pudiendo estar condensado G, en caso dado, con un anillo carbocíclico o heterocíclico del tipo definido precedentemente;

\quad: que se eligen entre

: el 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol,

: la 5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

: la 5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

: el 2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol,

: la 5-(6-{4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

: el dicloruro de 1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio,

: la 4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

: el 2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]sulfanil)-4-pirimidinol,

: el 2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol,

: la 5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

: la 5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil)-2-butenil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

: la 5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

: la 5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

: la 4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

: el 3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo,

: la 5-[(3-(4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

: la 4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

: la 5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

: el dicloruro de 1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin-4-io y

: la 5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

así como de sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles,

para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la adicción.

El concepto "adicción" significa, de conformidad con la invención, la dependencia de un individuo con respecto a las estimulaciones exógenas y/o endógenas y/o el hábito a las estimulaciones exógenas y/o endógenas.

La dependencia puede ser de naturaleza física y/o de naturaleza psíquica.

Una dependencia física puede manifestarse, de manera especial, en un síndrome de abstinencia. Un síndrome de abstinencia es una modificación psicológica no deseada, que se produce, por ejemplo, cuando se reduce la intensidad de una estimulación promovida por la adicción, o bien se actúa contra la estimulación y, de manera especial, se interrumpe la estimulación.

Una dependencia psíquica puede ir acompañada por una sensación de alivio y por el deseo de repetir la estimulación.

El hábito como rasgo caracterizando de la adicción abarca la particularidad de tener que aumentar progresivamente la intensidad de una estimulación para poder conseguir un determinado efecto.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, el concepto de "adicción" significa perturbaciones de la psique y del comportamiento de un individuo que están relacionados con las estimulaciones que inducen la adicción. A este respecto pertenece, ante todo, un comportamiento típico de adicción, especialmente un comportamiento obsesivo o bien un deseo insaciable (craving) y/la orientación preponderante de las actividades individuales que conduzcan a la estimulación a ser aportada, inductora de la adicción.

De conformidad con la invención se distingue entre la adicción, que es provocada por factores exógenos, y la adicción como consecuencia de factores endógenos.

Los factores exógenos pertenecen, ante todo, las substancias psicotrópicas. Una substancia psicotrópica en el sentido de conformidad con la invención puede caracterizarse porque provoca en un organismo hábito, dependencia física y/o dependencia psíquica. La dependencia, en relación con el empleo de substancias psicotrópicas, puede caracterizarse también con el concepto de drogodependencia.

A las substancias, que provocan dependencia, pertenecen, de manera especial, aquellas que actúan sobre el sistema nervioso central. Los efectos en este sentido son, ante todo, una disminución del medio y una adaptación, modificaciones del estado de ánimo, que son percibidos por el afectado como placenteros, por ejemplo humor elevado o euforia, la sensación de un rendimiento mental y/o físico acrecentado, una apreciación sensorial modificada y/o modificaciones en el comportamiento.

Un grupo especial de enfermedades de adicción a ser tratadas, de conformidad con la invención, está caracterizado por un cuadro formado por el hábito y por la dependencia psíquica y, en casos especiales, también por una dependencia física.

A los factores endógenos pertenecen, de manera especial, las perturbaciones del sistema transmisor, ante todo el sistema dopaminérgico. De este modo puede ser tratado, por ejemplo, de conformidad con la invención, la ludopatía.

Las substancias psicotrópicas se han denominado, en otros contextos, como venenos, especialmente como droga social, como medicamento, como droga o como disolvente. A estas substancias pertenecen, por ejemplo, los estimulantes, tales como los opiáceos, por ejemplo la morfina, la heroína y la codeína; las substancias de tipo anfetamina, por ejemplo la anfetamina, el fenidato de metilo y la cocaína; la nicotina; el alcohol; las substancias que interaccionan con el complejo del canal de cloruro GABA; los sedantes; los ansiolíticos; los hipnóticos o los tranquilizantes, por ejemplo la benzodiazepinas y los barbituratos; los alucinógenos, por ejemplo el LSD; los canabinoides, por ejemplo la marihuana; los estimulantes psicomotores, tal como la 3,4-metilen-dioxi-N-metilanfetamina (éxtasis); la fenciclidina; u otros estimulantes, con inclusión de la cofeína. En el ámbito del tratamiento de conformidad con la invención deben tenerse en consideración, ante todo, las perturbaciones que son promovidas por los opiáceos, especialmente la codeína, por las substancias de tipo anfetamina, especialmente la cocaína o la anfetamina, la nicotina y el alcohol.

Una forma de realización de la presente invención, que está especialmente dirigida al tratamiento de la adicción, se refiere, ante todo, al tratamiento de los síntomas de la adicción tales como cuadros de abstinencia, comportamientos obsesivos y deseos insaciables (craving) en lo que se refiere a la o a las substancias generadoras de adicción. El objetivo del tratamiento, de conformidad con la invención, consiste, de manera especial, en reducir la manifestación y la intensidad de los síntomas de la adicción, apreciados por el individuo afectado, y, de manera preferente, en reprimirlos de tal manera que se facilite, de conformidad con un aspecto especial de la presente invención, el deshabituamiento de la adicción o bien se reduzca la posibilidad de recaída en la adicción tras la abstinencia. De este modo, la presente invención se refiere, de manera especial, a un tratamiento especialmente dirigido a la toma y, bajo ciertas circunstancias, al abuso de substancias psicotrópicas, reduciéndose, ante todo, la motivación de la adicción.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento está dirigido a las perturbaciones, cuyos orígenes se deben, al menos en parte, a una actividad anormal de los receptores D_{3} de la dopamina.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento está dirigido, ante todo, a aquellas perturbaciones que puedan ser influenciadas por medio de un enlace de componentes de enlace (ligandos) preferentemente aportados de manera exógena sobre los receptores D_{3} de la dopamina en el sentido de un tratamiento medicinal específico. De conformidad con una forma especial de realización se tratan aquellas perturbaciones que puedan ser influenciadas por medio de una activación, al menos parcial, sobre los receptores D_{3} de la dopamina. A éstos pertenecen un agonismo parcial e incluso un agonismo completo sobre los receptores D_{3} de la dopamina.

Las enfermedades que deben ser tratadas de conformidad con la invención se caracterizan, frecuentemente, por un desarrollo progresivo, es decir que los estados precedentemente descritos se modifican en el transcurso del tiempo, por regla general aumenta el grado de gravedad y, en caso dado, pueden transformarse unos estados en otros o pueden presentarse otros estados además de los estados ya existentes.

Mediante el tratamiento de las perturbaciones del sistema nervioso central, de conformidad con la invención, puede tratarse una pluralidad de indicios, de síntomas y/o de malfunciones, que se encuentran en conexión con las perturbaciones y, de manera especial, con los estados que han sido citados precedentemente. A éstos pertenecen, por ejemplo, una relación perturbada del realidad, una carencia de entendimiento y la capacidad de cumplir normas sociales o bien con las exigencias usuales de la vida, las modificaciones de la entidad, las modificaciones de los impulsos individuales, tales como el hambre, el sueño, la sed, etc., y el estado de ánimo, las perturbaciones de la capacidad de retención y de combinación, las modificaciones de la personalidad, especialmente la afectabilidad, las alucinaciones, las perturbaciones de la personalidad, el aturdimiento, la ambivalencia, el autismo, la despersonalización, etc., las alucinaciones, las manías, el lenguaje entrecortado, la ausencia de movimiento asociado, la marcha a pasos cortos, la posición inclinada del tronco y de las extremidades, el temblor, la deficiencia de mímica, el lenguaje monótono, las depresiones, la apatía, la espontaneidad y la fuerza de decisión dificultosas, la capacidad deficiente de asociación, el miedo, la inquietud nerviosa, el balbuceo, la fobia social, las perturbaciones de pánico, los síndromes de abstinencia en los casos de dependencia, los síndromes maniformes, los estados de excitación y de confusión, las disforias, los síndromes discinéticos y las perturbaciones de tic, por ejemplo la Chorea-Huntington, el síndrome de Gilles-de-la-Tourette, los síndromes de vértigo, por ejemplo el vértigo de posición, de rotación y de oscilación, la melancolía, la histeria, la hipocondría y similares.

Un tratamiento en el sentido de la presente invención abarca no solamente el tratamiento de indicios, de síntomas y/o de malfunciones agudas o crónicas, sino también un tratamiento profiláctico (profilaxis), de manera especial como profilaxis contra las recidivas o contra las fases. El tratamiento puede estar dirigido de manera sintomática, por ejemplo para la supresión de los síntomas. Éste puede llevarse a cabo durante un corto espacio de tiempo, puede estar orientado durante un período de tiempo medio o puede tratarse también de un tratamiento alargo plazo, por ejemplo en el ámbito de una terapia de mantenimiento.

De conformidad con la invención, para el tratamiento de las indicaciones, que han sido citadas precedentemente, se emplea, al menos, un compuesto de la fórmula general I con los significados indicados al principio. En tanto en cuanto los compuestos de la fórmula I presenten uno o varios centros de asimetría, podrán emplearse también las mezclas de los enantiómeros, especialmente los racematos, las mezclas de los diastereómeros, las mezclas de los tautómeros, de manera preferente sin embargo los enantiómeros, los diastereómeros y los tautómeros correspondientes, esencialmente puros.

De igual modo pueden ser empleadas las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I, ante todo, las sales de adición con ácidos, con ácidos fisiológicamente compatibles. Como ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente compatibles entran en consideración, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido adípico o el ácido benzoico. Otros ácidos, que pueden ser empleados, han sido descritos en la publicación Fortschritte der Arzneimittelforschung -Avances de la investigación de los medicamentos-, tomo 10, página 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966.

Los conceptos tales como alquilo, alcoxi, etc. abarcan grupos hidrocarbonados de cadena lineal o de cadena ramificada, tales como CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-propilo, CH(CH_{3})_{2}, n-butilo, CH(CH_{3})C_{2}H_{5}, 2-metilpropilo, C(CH_{3})_{3}, n-pentilo o n-hexilo, especialmente CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2} o C(CH_{3})_{3}, de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa - 1 hasta 8, de manera especial con 1 hasta 6 y, de forma especialmente preferente, con 1 hasta 4 átomos de carbono.

A "alquilo, alcoxi, etc." substituido pertenecen, por ejemplo:

Halógenoalquilo, es decir alquilo, que está substituido parcial o completamente, de manera especial 1, 2, 3 o 4 veces por átomos de halógeno iguales o diferentes, de manera preferente en la posición \alpha o en la posición \omega, es decir, por ejemplo, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CF_{2}Cl, 2-flúoretilo, 2-cloroetilo o 2,2,2-triflúoretilo, siendo especialmente preferentes CF_{3}, CHF_{2}, CF_{3}Cl y CH_{2}F;

Halógenoalcoxi, es decir alcoxi, que está substituido parcial o completamente, de manera especial 1, 2, 3 o 4 veces por átomos de halógeno, iguales o diferentes, de manera preferente en la posición \alpha o en la posición \omega, es decir, por ejemplo, los restos de halógenoalcoxi que corresponden a los restos de halógenoalquilo, que han sido enumerados precedentemente;

Alcoxialquilo, es decir alquilo substituido por alcoxi, es decir, por ejemplo, CH_{2}OCH_{3} o 2-metoxietilo;

Hidroxialquilo, es decir alquilo que está substituido, de manera preferente una vez, por hidroxi, por ejemplo hidroximetilo o 2-hidroxietilo;

Fenilalquilo, es decir alquilo que está substituido, de manera preferente una vez, por fenilo, por ejemplo bencilo o feniletilo.

El concepto de "cicloalquilo" abarca grupos hidrocarbonados saturados, monocíclicos o bicíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa - 3 hasta 9, de manera especial con 3 hasta 6 y, de forma especialmente preferente, con 5 o con 6 átomos de carbono.

El concepto de "alquenilo" abarca grupos hidrocarbonados no saturados, de cadena lineal o de cadena ramificada, que presentan, de manera preferente, un enlace doble, tales como etenilo, prop-2-en-1-ilo, etc., de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa - 2 hasta 8, de manera especial con 2 hasta 6 y, de forma especialmente preferente, con 2 hasta 4 átomos de carbono.

El concepto de "alquinilo" abarca grupos alquilo no saturados, de cadena lineal o de cadena ramificada, que presentan, de manera preferente, un enlace triple, tales como etinilo, prop-2-in-1-ilo, etc., de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa - 2 hasta 8, de manera especial con 2 hasta 6 y, de forma especialmente preferente, con 2 hasta 4 átomos de carbono.

Alcanoilo significa CO-alquilo, por ejemplo significa acetilo.

El concepto de "alquileno" abarca restos de cadena lineal o de cadena ramificada, tales como metileno, et-1,1-ileno, et-1,2-ileno, prop-1,1-ileno, prop-1,2-ileno, prop-1,3-ileno, prop-2,2-ileno, but-1,1-ileno, but-1,2-ileno, but-1,3-ileno, but-1,4-ileno, but-2,2-ileno, 2-metil-prop-1,3-ileno, pent-1,1-ileno, pent-1,2-ileno, pent-1,3-ileno, pent-1,4-ileno, pent-1,5-ileno, pent-2,2-ileno, pent-2,3-ileno, pent-2,4-ileno, pent-3,3-ileno, 1-metilbut-1,4-ileno, 2-metil-but-1,4-ileno, etc., de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa - 1 hasta 18, de manera especial con 3 hasta 10 y, de forma especialmente preferente, con 3 hasta 8 átomos de carbono. En relación con el grupo D, estos restos pueden abarcar uno o varios restos Z, de tal manera, que pueden producirse restos alquileno, cuya cadena carbonada esté interrumpida por uno o por varios restos Z o en los cuales estén reemplazados enlaces saturados por enlaces insaturados (alquenileno; alquinileno). De este modo pueden producirse restos insaturados de cadena lineal o de cadena ramificada, cuyo número y disposición de los átomos de carbono corresponderá a los de los restos alquileno, que han sido citados precedentemente, estando reemplazados, sin embargo, uno o varios enlaces sencillos por los correspondientes enlaces doblemente insaturados o bien triplemente insaturados.

El concepto de "halógeno" abarca un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo y, de manera especial, un átomo de flúor o de cloro.

El concepto de "resto heterocíclico" abarca, de manera especial, anillos heterocíclicos con 5 y con 6 miembros, que pueden ser aromáticos o no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, y/o que pueden estar benzocondensados, de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa - 1, 2, 3 o 4 heteroátomos iguales o diferentes, elegidos entre O, S y N. A éstos pertenecen, ante todo, el piridinilo, el pirimidinilo, el pirazinilo, el imidazolilo, el indolilo, el benzofuranilo, el benzotienilo, el pirrolilo, el furanilo, el pirazolilo, el tienilo, el oxazolilo, el tiazolilo, el isoxazolilo, el tetrazolilo, el triazinilo, el tiadiazolilo y el triazolilo.

Los compuestos que se han descrito precedentemente de la fórmula general I pueden obtenerse, si

a): se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (II)

(II)L - D - Y^{1}

\quad: en la que Y^{1} significa un grupo disociable usual, tal como, por ejemplo, halógeno, alcanosulfoniloxi, arilsulfoniloxi, etc., y Z presenta los significados precedentemente citados,

\quad: con un compuesto de la fórmula general (III)

(III)H - B - G

\quad: o

b): se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV)

(IV)L - D1 - Z^{1}H

\quad: en la que Z^{1} significa O, NR^{1} o S y D1 significa alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o significa un enlace,

\quad: con un compuesto de la fórmula general (V)

(V)Y^{1}- D2 - B - G

\quad: en la que Y^{1} presenta el significado precedentemente indicado y D2 significa alquileno con 2 hasta 10 átomos de carbono, presentando D1 y D2, en conjunto, desde 1 hasta 18 átomos de carbono;

\quad: o

c): se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI)

(VI)L - Y^{1}

\quad: en la que Y^{1} presenta el significado precedentemente indicado,

\quad: con un compuesto de la fórmula general (VII)

(VII)H - Z^{1}- D - B - G

\quad: en la que Z^{1} presenta los significados precedentemente indicados;

\quad: o

d): se transforma un compuesto de la fórmula (VIII)

(VIII)NC - D -B - G

\quad: en un compuesto del tipo (IX)

4

\quad: y éste se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo, de manera conocida; o

e): se efectúa una transpolarización de un compuesto de la fórmula general (X)

5

\quad: con reactivos conocidos por la literatura, tales como, por ejemplo, el 1,3-propanoditiol, la mezcla de KCN/agua, el TMSCN (cianuro de trimetilsililo) o la mezcla de KCN/morfolina, tal como se ha descrito, por ejemplo, en la publicación

: de Albright, en Tetrahedron, 1983, 39, 3207 o de D. Seebach, en Synthesis 1969, 17 y 1979, 19 o

: de H. Stetter, en Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 o

: de van Niel et al., en Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin et al., Synthesis 1979, 633,

\quad: para dar los productos (Xa) (por ejemplo con el 1,3-propanoditiol)

6

\quad: y se efectúa, a continuación, una prolongación de la cadena con compuestos de la fórmula general (XI)

(XI)Y^{1}- D3 - B - G

\quad: en la que Y^{1} tiene el significado precedentemente indicado y D3 significa alquileno con 3 hasta 9 átomos de carbono, que puede contener un grupo Z, obteniéndose, tras la desprotección o tras la reducción, los compuestos de la fórmula (Ia)

(Ia)T - Z^{3}- D2 - B - G

\quad: en la que Z^{3} significa CO o un grupo metileno y Z^{3} y D2 presentan, en conjunto, desde 4 hasta 10 átomos de carbono;

\quad: o

g): se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula general (XII)

(XII)Y^{3}- D - B - G

\quad: en la que Y^{3} significa un fosforano o un éster del ácido fosfónico, de manera análoga a la de los métodos usuales, como se ha descrito, por ejemplo, en la publicación Houben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie" 4^{a} edición, Thieme Verlag Stuttgart, tomo V/1b página 383 y siguientes o tomo V/1c página 575 y siguientes.

Un procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que abarca el grupo COO o un grupo CONR^{7}, puede consistir en que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIII)

7

en la que Y^{2} significa OH, O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, Cl o, junto con CO, significa un grupo éster activado y D4 significa alquileno con 0 hasta 9 átomos de carbono, que puede contener un grupo Z, con un compuesto de la fórmula (XIV)

(XIV)Z^{2} - D - B - G

en la que Z^{2} significa OH o NR^{7}, presentando L, D, B y G los significados precedentemente indicados.

Los compuestos de la fórmula (III) son compuestos de partida para la obtención de los compuestos de las fórmulas (V), (VII), (VIII).

Los compuestos de la fórmula (III) se preparan según los métodos estándar, como los que han sido descritos, por ejemplo, en la publicación de J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 o en la publicación de C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199,

o si

a): se hace reaccionar, de manera conocida, un compuesto de la fórmula (XV)

(XV)HB3

\quad: en la que B3 significa

8

\quad: o

9

\quad: y Q significa H o un grupo protector de amino usual, por ejemplo butiloxicarbonilo, bencilo, o significa metilo, con un compuesto de la fórmula general (XVI)

(XVI)Y^{4} - Gx

\quad: en la que Y^{4} significa B(OH)_{2}, -SnBu_{3}, triflúormetanosulfoniloxi o tiene los significados que han sido indicados para Y^{1}; o

b): se hace reaccionar, según los procedimientos conocidos, un compuesto de la fórmula general (XVII)

(XVII)Q - B4

\quad: en la que B4 significa

10

\quad: e Y^{4} y Q tienen el significado precedentemente indicado, con un compuesto de la fórmula general (XVIII)

(XVIII)Y^{5} - G

\quad: en la que Y^{5} significa derivados del boro, tal como por ejemplo B(OH)_{2} o un grupo disociable que contenga metal, por ejemplo SnR^{3} (R = butilo o fenilo) o un halogenuro de cinc, cuando Y^{4} signifique halógeno o triflúormetilsulfoniloxi; o Y^{5} significa halógeno o triflúormetilsulfoniloxi, cuando Y^{4} signifique derivados del boro, tal como por ejemplo B(OH)_{2} o un grupo disociable que contenga metal, por ejemplo SnR^{3} (R = butilo o fenilo) o un halogenuro de cinc, tal como se ha descrito en las publicaciones

: de S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 o

: de J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 o bien

: de J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504 o

: de Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis -El estaño en las síntesis orgánicas-", Butterworth 1987; o

c): se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIX)

11

\quad: o

12

\quad: con un compuesto M - G,

\quad: significando M un metal tal como por ejemplo Li, MgY^{6} e Y^{6} significa bromo, cloro o yodo.

El compuesto M-G puede obtenerse según los métodos conocidos en la literatura.

Los compuestos del tipo B o bien son conocidos o bien pueden prepararse de manera análoga a la de los procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo

los 1,4-diazacicloalcanos y los 1,5-diazacicloalcanos:

L. Börjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm. 1975, 32, 145

el 1,4-diazaciclooct-6-eno:

W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143

la 1-azaciclooctanona:

N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066

la 1-azacicloheptanona:

A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631.

Los compuestos del tipo L, así como los compuestos del tipo G, o bien son conocidos, o bien pueden prepararse según procedimientos conocidos tales como, por ejemplo, los que han sido descritos en las publicaciones de A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry -Química comprensiva de los heterociclos-", Pergamon Press, o "The Chemistry of Heterocyclic Compounds -La química de los compuestos heterocíclicos-", J. Wiley & Sons Inc. NY y en la literatura allí citada o en la literatura de patentes que ha sido citada precedentemente.

Los compuestos del tipo de la fórmula (IV) o bien son conocidos o bien pueden ser preparados según procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo, los que han sido descritos en la publicación de A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry -Química comprensiva de los heterociclos -", Pergamon Press, o en la publicación "The Chemistry of Heterocyclic Compounds -La química de los compuestos heterocíclicos-" J. Wiley & Sons Inc. NY y en la literatura allí citada o en la publicación S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 o en la publicación Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955.

Otras posibilidades de síntesis se presentan al técnico en la materia a partir de los procedimientos descritos en las publicaciones WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 97/25324, WO 99/02503 y WO 98/05178 y, de manera particular, a partir de los ejemplos de obtención dados en las mismas a título explicativo.

De conformidad con la invención, entre los compuestos que han sido citados precedentemente son ventajosos, de manera especial, aquellos que tengan una elevada afinidad para los receptores D_{3} de la dopamina. En este sentido son especialmente preferentes los compuestos que tengan in vitro valores K_{i} situados por debajo de 1 \muM y, ante todo, situados por debajo de 200 nM. Los procedimientos de ensayo adecuados para la elección de estos compuestos son conocidos por el técnico en la materia. A título de ejemplo pueden determinarse las afinidades de enlace para los receptores D_{3} en estudios de enlace del receptor mediante el desplazamiento de [^{125}I]-yodosulpirida.

Son especialmente ventajosos aquellos compuestos, entre los que han sido citados precedentemente, que se enlacen de manera selectiva sobre los receptores D_{3} de la dopamina. En este contexto son significativos, ante todo, las selectividades frente a los receptores D_{1}, a los receptores D_{4}, a los receptores adrenérgicos \alpha1 y/o \alpha2, frente a los receptores serotinérgicos, ante todo, el 5HT1A y el 5HT7, a los receptores muscarinérgicos, frente a los receptores histamínicos, frente a los receptores de los opiáceos y, de manera especial, frente a los receptores D_{2} de la dopamina.

Así mismo, el técnico en la materia conoce procedimientos de ensayo pertinentes para estos receptores, destinados a la determinación de las afinidades de enlace. Los estudios de enlace de los receptores sobre los receptores D_{1}, D_{2} y D_{4} pueden llevarse a cabo, por ejemplo, mediante el desplazamiento de [^{3}H]SCH23390, de [^{125}I]-yodosulpirida o bien de [^{3}H]espiperona.

De conformidad con la invención tiene un significado particular la selectividad K_{i}(D_{2})/K_{i}(D_{3}), que, de manera preferente, debe tomar un valor de 10 como mínimo, mejor todavía debe tomar un valor de 50 como mínimo y, de manera especialmente ventajosa, debe tomar un valor de 100 como mínimo.

En lo que se refiere a la función efectora se emplean, de conformidad con una forma preferente de realización de la presente invención, aquellos compuestos, entre los que han sido citados precedentemente, que representen agonistas parciales del receptor D_{3} de la dopamina.

Así mismo, para la determinación de funciones efectoras, el técnico en la materia tiene a su disposición procedimientos de ensayo conocidos desde hace mucho tiempo. A título de ejemplo los agonistas del receptor D_{3} en las células que expresan D_{3} conducen a una disminución del nivel intracelular en AMPc, que pueden ser determinados directamente por medio de la determinación, en sí conocida, del AMPc o, indirectamente, por ejemplo, a través del receptor dependiente del AMPc. Otro ejemplo consiste en el aumento de la afinidad de la subunidad \alpha de la proteína G para GTP, que puede ser medida mediante la estimulación del enlace del ^{35}S-GTP sobre la proteína G. La estimulación de la incorporación de la ^{3}H-timidina en las células neuroblastómicas, que expresan el receptor D_{3}, por medio de los agonistas del receptor D_{3} y la modificación del valor del pH intracelular mediante la modificación de la excreción de ácidos constituyen otras posibilidades para evaluar las funciones efectoras de los compuestos que deben ser empleados de conformidad con la invención.

Los modelos adecuados en el sector de las enfermedades de adicción están basados en el comportamiento típico a la adicción animales, a los que se administran substancias psicotrópicas. A título de ejemplo los animales son entrenados para oprimir una tecla cuando se lleva a cabo el tratamiento con el producto activo y para oprimir otra tecla cuando se lleva a cabo el tratamiento con placebo. La substancia de ensayo se investiga en cuanto a su capacidad para inducir un comportamiento de este tipo, para suprimir la respuesta inducida por otra substancia psicotrópica o para reemplazar otra substancia psicotrópica. De manera similar, los animales pueden ser condicionados de tal manera, que den preferencia a un lugar determinado. Otro ejemplo está basado en la capacidad que tiene un producto activo para hacer que un animal se administre por sí mismo este producto activo, de manera usual mediante la activación de una bomba, que está conectada con un catéter. Así mismo, la capacidad que tiene un producto activo, después de una administración crónica, para provocar síntomas físicos cuando se produce la abstinencia, representa una posibilidad para evaluar el potencial psicotrópico o bien la capacidad para contrarrestar el efecto psicotrópico de un producto activo determinado.

Son muy especialmente ventajosos aquellos compuestos, que presenten tanto las propiedades de enlace ventajosas, que han sido descritas precedentemente, sobre los receptores D_{3} de la dopamina así como, también, que ejerzan una o varias funciones efectoras que han sido descritas de manera ejemplificativa. De manera preferente, tales compuestos no conducen, en las células que expresan D_{2}, a los efectos que han sido descritos precedentemente o únicamente lo hacen con una concentración sensiblemente más elevada.

Son ventajosos aquellos compuestos, que no poseen en sí mismos un efecto psicotrópico. Esto puede observarse también en el ensayo con ratas a las que se retira la autoadministración de substancias psicotrópicas, por ejemplo la cocaína, tras la administración de los compuestos, que pueden ser empleados de conformidad con la invención.

Los sistemas de ensayo adecuados, que han sido descritos precedentemente, y otros similares, pueden constituir el fundamento para procedimientos de cribado in vitro, de manera preferente para el cribado primario, con los cuales puedan seleccionarse, entre los compuestos que han sido descritos, aquellos que ofrezcan ventajas especiales desde el punto de vista de la aplicación de conformidad con la invención. Esto puede llevarse a cabo de manera automática. Los dispositivos robotizados para el cribado sirven para la evaluación eficiente de los ensayos individuales dispuestos, de manera preferente, sobre placas de microtitulación.

Una tecnología, que es especialmente efectiva, para la realización de tales procedimientos consiste en el ensayo de escintilación por proximidad (Scintillation Proximity Assay), abreviadamente SPA, que se conoce en el sector del cribado de productos activos. Los estuches y los componentes para la realización de este ensayo pueden ser adquiridos en el comercio, por ejemplo en la firma Amersham Pharmacia Biotech.

Otra tecnología, que es especialmente efectiva, para la realización de tales procedimientos consiste en la conocida tecnología FlashPlate en el sector del cribado de productos activos. Los estuches y los componentes para la realización de estos ensayos pueden ser adquiridos en el comercio, por ejemplo en la firma NEN Life Science Products. Este principio está basado, así mismo, en placas de microtitulación (de 96 o de 384), que están recubiertas con substancias de escintilación.

Otros procedimientos de ensayo adecuados, ante todo para el cribado secundario, están basados en modelos in vitro y en modelos in vivo para las indicaciones que deben ser tratadas de conformidad con la invención.

El empleo, de conformidad con la invención, de los compuestos que han sido descritos, abarca un procedimiento en el ámbito del tratamiento. En este caso se administra al individuo, que debe ser tratado, preferentemente un mamífero, especialmente un ser humano, un animal útil o un animal doméstico, una cantidad activa de uno o de varios compuestos, por regla general formulado de manera correspondiente a la práctica farmacéutica y a la práctica veterinaria. La idoneidad de un tratamiento de este tipo y la forma en que debe producirse, depende del caso particular y está sometido a una evaluación medicinal (diagnosis), a los indicios, a los síntomas y/o a las malfunciones circunstanciales, de los riesgos para desarrollar determinados indicios, síntomas y/o malfunciones, y teniéndose en consideración otros factores.

El tratamiento se lleva a cabo, por regla general, mediante una administración única o múltiple a lo largo del día, en caso dado junto con o alternativamente con otros productos activos o con otros preparados que contengan productos activos de tal manera, que un individuo, que debe ser tratado, reciba una dosis diaria comprendida de manera preferente entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/kg de peso corporal, en el caso de una administración oral o bien comprendida entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal en el caso de una administración parenteral.

La invención se refiere, así mismo, a la obtención de agentes farmacéuticos para el tratamiento de un individuo, preferentemente de un mamífero, especialmente de un ser humano, de un animal útil o de un animal doméstico. De este modo, se administran los ligandos, de manera usual, en forma de preparaciones farmacéuticas, que comprenden un excipiente farmacéuticamente compatible con, al menos, un ligando de conformidad con la invención y, en caso dado, otros productos activos. Estas composiciones pueden ser administradas, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son las recetas sólidas tales como los polvos, los polvos finos, los granulados, las tabletas, de manera especial las tabletas peliculadas, las pastillas, las bolsitas, los sellos, las grageas, las cápsulas tales como las cápsulas de gelatina blanda y las cápsulas de gelatina dura, los supositorios o las recetas vaginales, las recetas semisólidas, tales como los ungüentos, las cremas, los hidrogeles, las pastas o los emplastes, así como las recetas líquidas tales como las soluciones, las emulsiones, especialmente las emulsiones de aceite-en-agua, las suspensiones, por ejemplo las lociones, las preparaciones inyectables y para infusión, las gotas para los ojos y para los oídos. De igual manera pueden emplearse dispositivos de administración implantados para la administración de los inhibidores, de conformidad con la invención. Por otra parte pueden ser empleados, también, los liposomas o las microesferas.

Para la obtención de las composiciones se mezclan o se diluyen los inhibidores, de conformidad con la invención, de manera usual con excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos, que sirvan como vehículos, como soportes o como medio para el producto activo.

Los excipientes adecuados están enumerados en las monografías de medicamentos correspondientes al ramo. Por otra parte las formulaciones pueden comprender excipientes o productos auxiliares usuales, farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes lubrificantes; los agentes humectantes; los agentes emulsionantes y de suspensión; los agentes para la conservación; los antioxidantes; los productos antiirritantes; los formadores de quelatos; los agentes auxiliares para el grajeado; los estabilizantes de las emulsiones; los formadores de película; los formadores de gel; los agentes para enmascarar el olor; los agentes para corregir el sabor; las resinas; los hidrocoloides; los disolventes; los solubilizantes; los agentes de neutralización; los aceleradores de la permeación; los pigmentos; los compuestos de amonio cuaternario; los agentes reengrasantes y sobreengrasantes; los materiales de base para ungüentos, para cremas o para aceites; los derivados de silicona; los agentes auxiliares de la desintegración; los estabilizantes; los esterilizantes; las bases para supositorios; los productos auxiliares para tabletas, tales como los agentes aglutinantes, los materiales de carga, los agentes lubrificantes, los agentes para la desintegración o los recubrimientos; los agentes propulsores; los agentes desecantes; los agentes para proporcionar turbidez; los agentes espesantes; las ceras; los plastificantes; los aceites blancos. Una configuración correspondiente está basada en los conocimientos del técnico en la materia, como los que han sido descritos, por ejemplo, en la publicación de Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete -Léxico de los productos auxiliares para farmacia, cosméticas y sectores afines-, 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

La presente invención se explica con mayor detalle por medio de los ejemplos siguientes.

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Ejemplo 1

La 5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;

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Ejemplo 2

La 5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;

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Ejemplo 3

El 2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol;

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Ejemplo 4

La 5-(6-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;

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Ejemplo 5

El dicloruro de 1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio;

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Ejemplo 6

La 4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina;

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Ejemplo 7

El 2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]-sulfanil)-4-pirimidinol;

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Ejemplo 8

El 2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol;

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Ejemplo 9

La 5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina;

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Ejemplo 10

La 5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil}-2-butenil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;

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Ejemplo 11

La 5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina;

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Ejemplo 12

La 5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;

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Ejemplo 13

La 4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina;

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Ejemplo 14

El 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol, de manera especial su sal con el ácido fumárico;

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Ejemplo 15

El 3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo;

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Ejemplo 16

La 5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;

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Ejemplo 17

La 4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-
amina;

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Ejemplo 18

La 5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-
4H-1,2,4-triazol-3-amina;

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Ejemplo 19

El dicloruro de 1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin-4-io;

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Ejemplo 20

La 5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}-sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina.

Los compuestos, que han sido indicados en los ejemplos 1 a 20 son ligandos D_{3} selectivos de la dopamina, cuya afinidad con respecto a los receptores D_{2} o bien con respecto a los receptores D_{3} ha sido determinada de conformidad con los métodos, que han sido indicados en los ejemplos de referencia, en una relación K_{i}(D_{2})/K_{i}(D_{3}) con un valor mayor que 10.

Ejemplos de referencia Ensayos biológicos - estudios de enlace con el receptor 1) Ensayo de enlace con D_{3}

Para los estudios de enlace se emplearon fibroblastos de ratón CCL 1,3, que expresan el receptor D_{3} humano clonado, que pueden ser adquiridos en la firma Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.

Preparación de las células

Las células, que expresan el D_{3}, se multiplicaron en RPMI-1640 con un 10% de suero de ternera fetal (GIBCO Nr. 041-32400 N); 100 E/ml de penicilina y 0,2% de estreptomicina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Al cabo de 48 horas se lavaron las células con PBS y se incubaron con un 0,05% de PBS que contiene tripsina, durante 5 minutos. A continuación, se neutralizó el medio y se recogieron las células mediante centrifugación a 300 g. El pellet se lavó brevemente con el tampón de lisis (tris-HCl 5 mM, pH 7,4 con un 10% de glicerina) para la lisis de las células y, a continuación, se incubó a una concentración de 10^{7} células/ml de tampón de lisis durante 30 minutos, a 4ºC. Las células se centrifugaron durante 10 minutos a 200 g y el pellet se almacenó en nitrógeno líquido.

Ensayos de enlace

Para el ensayo de enlace del receptor D_{3} se suspendieron las membranas en tampón de incubación (tris-HCl 50 mM, pH 7,4 con NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 2 mM, quinolinol 10 \muM, 0,1% de ácido ascórbico y 0,1% de BSA) en una concentración de aproximadamente 10^{6} células/250 \mul de carga de ensayo y se incubaron a 30ºC con [^{125}I]-yodosulpirida 0,1 nM en presencia y en ausencia de la substancia de ensayo. El enlace no específico se determinó con espiperona 10^{-6} M.

Al cabo de 60 minutos se separó el radioligando libre y el radioligando enlazado mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) sobre un colector de células Skatron (Skatron, Lier, Noruega) y los filtros se lavaron con tampón tris-HCl refrigerado con hielo, pH 7,4. La radioactividad, medida sobre los filtros, se cuantificó con un dispositivo contador de las escintilaciones para líquidos Packard 2200 CA.

La determinación de los valores Ki se llevó a cabo mediante análisis por regresión no lineal con el programa LIGAND.

2) Ensayo de enlace con D_{2} Cultivo celular

Se cultivaron células HEK-293 con receptores D2A de la dopamina humanos expresados de manera estable en RPMI 1640 con Glutamax I^{TM} y con HE-PES 25 mM con un 10% de albúmina de suero de ternera fetal. Todos los medios contenían 10 unidades por ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina. Las células se mantuvieron en atmósfera húmeda con un 5% de CO_{2} a 37ºC.

La preparación celular para los estudios de enlace se llevó a cabo mediante tratamiento con tripsina (0,05% de solución de tripsina) durante 3-5 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se centrifugaron las células durante 10 minutos a 250 g y se trataron durante 30 minutos a 4ºC con tampón de lisis (tris-HCl 5 mM, 10% de glicerol, pH 7,4). Tras la centrifugación durante 10 minutos a 250 g se conservó el residuo a -20ºC hasta su utilización.

Ensayos de enlace con el receptor

Receptor D_{2} para la dopamina "low affinity state" con [^{125}I]-espiperona (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich).

Las cargas (1 ml) están constituidas por 1 x 10^{5} células en tampón de incubación (tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM y CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4 con HCl) y ^{125}I-espiperona 0,1 nM (enlace total) o, adicionalmente, haloperidol 1 \muM (enlace no específico) o substancia de ensayo.

Una vez llevada a cabo la incubación a 25ºC durante 60 minutos se filtraron las cargas a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) sobre un colector de células Skatron (firma Zinsser, Frankfurt) y los filtros se lavaron con tampón tris-HCl 50 mM refrigerado con hielo, pH 7,4. La radioactividad, medida sobre los filtros, se cuantificó con un dispositivo contador de la escintilación para líquidos Packard 2200 CA.

La evaluación se llevó a cabo como se ha indicado en a).

La determinación de los valores K_{i} se llevó a cabo por medio de análisis de regresión no lineal con el programa LIGAND o mediante conversión de los valores IC_{50} con ayuda de la fórmula de Cheng y de Prusoff.

Los compuestos, de conformidad con la invención, presentan en estos ensayos afinidades muy buenas sobre el receptor D_{3} (< 1 \mumolar, especialmente < 100 nmolar) y elevadas selectividades frente al receptor D_{2}.

Claims

1. Empleo de los compuestos, que se eligen entre

\quad: el 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol,

\quad: la 5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

\quad: la 5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

\quad: el 2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol,

\quad: la 5-(6-{4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

\quad: el dicloruro de 1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio,

\quad: la 4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

\quad: el 2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]sulfanil)-4-pirimidinol,

\quad: el 2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol,

\quad: la 5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

\quad: la 5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil)-2-butenil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

\quad: la 5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

\quad: la 5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

\quad: la 4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

\quad: el 3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo,

\quad: la 5-[(3-(4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

\quad: la 4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

\quad: la 5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,

\quad: el dicloruro de 1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin-4-io y

\quad: la 5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,

o de sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles,

para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la adicción.

2. Empleo según la reivindicación 1 para el tratamiento de perturbaciones, que están inducidas por medio de las substancias psicotrópicas, de manera especial por los opiáceos o por la cocaína.

3. Empleo según una de las reivindicaciones 1 o 2, del 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol o de sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles.

4. Empleo según la reivindicación 3, estando constituidas las sales con ácidos fisiológicamente compatibles por la sal del ácido fumárico.