ES2311268T3 - Formulacion estable de oxaliplatino. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica estable en el almacenamiento que comprende una solución de oxaliplatino en agua y un carbohidrato, en la que la cantidad de carbohidrato está en el intervalo de 0,0010% a 0,05% en p/v de la solución de oxaliplatino en agua.
Description
Formulación estable de oxaliplatino.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica estabilizada administrable por vía
parenteral de oxaliplatino y a un procedimiento para la preparación
de la misma.
Los complejos de platino (II) han tenido una
gran aceptación para el tratamiento de una variedad de tumores, en
especial el cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de ovario, cáncer
testicular, cáncer de vejiga, cáncer urotelial y cáncer de
cabeza/cuello tanto en seres humanos como en animales. De estos
análogos de platino, el oxaliplatino (documento US 4.169.846),
también conocido como L-OHP, un complejo de platino
de tercera generación que contiene el ligando portador
diaminociclohexano, está aprobado para el tratamiento del carcinoma
avanzado de colon o recto en combinación con infusión de
5-FU/LV.
Actualmente, las formulaciones comercializadas
de oxaliplatino están disponibles en forma de un polvo liofilizado
o congelado-secado, que hay que reconstituir justo
antes de la administración usando un disolvente acuoso,
preferiblemente agua para inyección, y administrar la solución así
obtenida después de dilución con soluciones de dextrosa.
Sin embargo, la formulación de oxaliplatino
liofilizada está asociada con varias desventajas tales como:
- a)
- Manipulación doble: para administrar una preparación liofilizada, es necesaria la doble manipulación del fármaco. Primero debe reconstituirse la torta liofilizada y después administrarse;
- b)
- Tiempo de disolución de la torta: en algunos casos, la disolución completa del polvo puede requerir la agitación prolongada debido a problemas de solubilización;
- c)
- Riesgo para la salud: la reconstitución no adecuada de un polvo liofilizado a veces da como resultado la formación de gotas arrastradas por el aire ("retorno del aire"), que en el caso de un potente agente antitumoral como los complejos de platino puede ser un riesgo para la salud para el personal que prepara la solución para la inyección;
- d)
- Dosis inadecuada: Siempre hay un problema en la reconstitución de un polvo liofilizado en cuanto que se puede usar una cantidad inadecuada de diluyentes debido a un tamaño del vial diferente. Esto podría dar como resultado la administración de una dosis inadecuada a un paciente; y
- e)
- Coste de fabricación: la fabricación de una formulación liofilizada es bastante costosa, puesto que no sólo requiere la inversión de capital para la instalación de un liofilizador, si no también su mantenimiento.
En general, la estabilidad de la solución
reconstituida no es un problema principal, puesto que dichas
soluciones deben ser administradas inmediatamente o en un tiempo
prescrito, que en general no supera las 8 h. Sin embargo, el
oxaliplatino es una excepción, puesto que después de las
reconstituciones el oxaliplatino tiene tendencia a la inestabilidad,
en particular en soluciones que contienen determinados agentes
nucleófilos. Por ejemplo, algunas soluciones de reconstitución que
contienen iones cloruro, tal como soluciones de cloruro sódico al
0,9%, conocidas también como soluciones salinas normales, que se
usan con mucha frecuencia en hospitales, si se usan para dicha
reconstitución del polvo liofilizado de oxaliplatino, tienen la
consecuencia grave de la rápida descomposición del complejo metálico
del oxalilplatino, formando un precipitado (complejo de
dicloro-diaminociclohexano-platino).
Como consecuencia de las limitaciones mencionadas, se han propuesto
varias composiciones farmacéuticas acuosas listas para usar:
- a)
- En el documento US 5.716.988, Ibrahim y col. describen una preparación de oxaliplatino farmacéuticamente estable para la administración parenteral que comprende una solución acuosa de oxaliplatino con una concentración de 1 a 5 mg/ml, y con un pH en el intervalo de 4,5 a 6. La memoria descriptiva establece que esta preparación no tiene ningún otro componente y, en principio, no debe contener más de aproximadamente 2% de impurezas. Sin embargo, posteriormente, los documentos US 6.306.902 y 6.476.068 describieron que las soluciones acuosas sencillas de oxaliplatino preparadas de acuerdo con las enseñanzas de esta patente particular no son suficientemente estables.
- b)
- En el documento US 6.306.902, Anderson y col. describen una formulación de solución de oxaliplatino estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de oxaliplatino, una cantidad estabilizante eficaz de un agente de tamponamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el agente de tamponamiento es ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo.
- c)
- En el documento US 6.476.068, Lauria y col. describen una formulación de solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino y una cantidad estabilizante eficaz de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- d)
- En el documento WO 01/15691, Ibrahim y col. describen soluciones farmacéuticamente estables de al menos 7 mg/ml de oxaliplatino que contienen una cantidad suficiente de un disolvente que tiene al menos un derivado hidroxilado seleccionado de 1,2-propanodiol, glicerol, maltitol, sacarosa e inositol. La memoria descriptiva establece que estos son los únicos agentes adecuados, y la elección limitada de derivados hidroxilados para usar se hizo después de un gran número de experimentos y después de considerar varias opciones.
- e)
- En el documento US 03/0109515, Lauria y col. describen una formulación de solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino y una cantidad estabilizante eficaz de ácido malónico y/o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido malónico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- f)
- En el documento EP 1466599, Schridde y col. describen un concentrado para infusión que contiene oxaliplatino y un carbohidrato fisiológicamente compatible como potenciador de la solubilidad.
- \quad
- La memoria descriptiva establece que con concentraciones mayores de carbohidratos, la formación de los productos de degradación o de reacción del oxaliplatino producidos por la presencia de aniones hidróxido se reduce notablemente o se elimina. Además, puesto que estas soluciones que contienen carbohidratos son adecuadas para solubilizar el oxaliplatino, la concentración de carbohidratos, preferiblemente glucosa, debe ser al menos 50 mg/ml.
- g)
- En el documento EP 1466600, Schridde y col. describen una solución de oxaliplatino que preferiblemente contiene además ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido etanosulfónico o ácido paratoluenosulfónico.
- h)
- En el documento US 05/0090544, Whittaker y col. describen una formulación líquida farmacéutica de oxaliplatino para administración parenteral que comprende oxaliplatino, agua y un aditivo seleccionado del grupo que consiste en ácido tartárico, una sal de ácido tartárico, un derivado farmacéuticamente aceptable de ácido tartárico y mezclas de los mismos.
A partir de las descripciones anteriores, será
evidente que la mayoría, si no todos los procedimientos para
estabilizar las soluciones de oxaliplatino implican el uso de
agentes de tamponamiento para ajustar el pH de la formulación y
mantener la formulación dentro de un intervalo de pH deseado. Como
se ha mencionado antes, se han propuesto varios ácidos
dicarboxílicos tales como ácido oxálico, ácido láctico, ácido
malónico, ácido tartárico, varios ácidos monocarboxílicos tales
como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido etanosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico y sus sales farmacéuticamente
aceptables como agentes de tamponamiento y estabilización del
oxaliplatino. Sin embargo, la mayoría de estas sustancias
auxiliares tienen varias desventajas que limitan su uso en
productos farmacéuticos. Por ejemplo, el uso de ácido oxálico o su
sal, que debido al principio de Le Chatelier reduce la formación de
ion oxalato generado por hidrólisis del oxaliplatino en solución
acuosa, tiene una notable nefrotoxicidad. Además, en la terapia
intravenosa, concentraciones más altas de oxaliplatino o ion
oxalato presentan el riesgo de efectos secundarios locales y
sistémicos, tales como dolor local, agregación de trombocitos,
trombosis, piedras en el riñón, etc., haciendo que en general no
sea deseable la adición de iones oxalato en inyección, una razón
plausible de por qué el ácido oxálico o para este asunto el ácido
malónico usados como aditivos en los documentos US 6.306.902 y US
03/0109515 no están aprobados por la USFDA para incluir en una
composición parenteral.
Además, para seleccionar una sustancia auxiliar
adecuada para lograr la estabilización, no hay ninguna norma
general ni puede extraerse una conclusión de las enseñanzas de las
memorias descriptivas mencionadas antes. Por ejemplo, el documento
US 6.306.902 describe que, excepto el ácido oxálico, el uso de
otros agentes de tamponamiento como acetato, citrato, fosfato,
glicina o tampón tris no estabiliza la solución acuosa de
oxaliplatino. El documento US 6.476.068 también apoya y sugiere que
los tampones de acetato y citrato no son adecuados para las
soluciones de oxaliplatino. Sin embargo, la enseñanza del documento
EP 1.466.600 es exactamente la opuesta, y establece que se podrían
usar los ácidos fosfórico, sulfúrico u otros ácidos para preparar
una solución estable de oxaliplatino.
Otro procedimiento usado para estabilizar la
solución de oxaliplatino es por la potenciación de la solubilidad
del oxaliplatino como se describe en el documento WO 01/15691, por
adición de 1,2-propanodiol, glicerina, maltitol,
sacarosa o inositol o como se describe en el documento EP 1.466.599
por adición de un carbohidrato fisiológicamente compatible en
concentraciones de al menos 50 mg/ml.
Sin embargo, todos estos aditivos tienen grandes
desventajas cuando se usan en las concentraciones especificadas
para preparar soluciones medicinales inyectables. Todos estos
carbohidratos son las fuentes de energía más fácilmente
disponibles, lo cual puede conducir a desequilibrar el metabolismo,
en especial debido a la diabetes mellitus producida por la edad
ampliamente extendida en la terapia del oxaliplatino. Además, el
inositol y la glucosa son azúcares intracelulares fisiológicamente
importantes y sus sales son componente esenciales de la cascada de
transducción de señales. El inositol también se administra por vía
oral e intravenosa en terapia experimental como promotor de la
maduración en bebés prematuros. Además, también tiene potenciales
efectos secundarios neurológicos no deseados.
Además, se puede mencionar que otros derivados
hidroxilados descritos en el documento WO 01/15691 no pertenecen a
las sustancias auxiliares estándar con efectos secundarios
conocidos que se usan para preparar las soluciones parenterales.
Estos compuestos se usan normalmente sólo en preparaciones
farmacéuticas como sustancias auxiliares para uso externo u oral y
no están recomendadas por las autoridades sanitarias mundiales para
uso parenteral.
Además, se puede mencionar que las autoridades
sanitarias de todo el mundo están muy preocupadas por el nivel de
productos de degradación e impurezas presentes en un fármaco o un
producto medicinal. Como consecuencia, las normas reguladoras de
aprobación ahora son muy estrictas respecto al nivel de impurezas
presentes en un fármaco o un producto medicinal. En vista de esto,
es bastante intrigante cómo una solución de oxaliplatino que
contiene muy a menudo cantidades de aditivos en un porcentaje más
grande como se sugiere en las enseñanzas anteriores puede cumplir
con las especificaciones de la farmacopea, incluso aunque estas
soluciones puedan ser estables.
A partir de lo anterior, será evidente que no
hay un procedimiento o sistema universal para estabilizar una
solución de oxaliplatino que sea sencillo, conveniente, económico y
no dependa de particularidades de parámetros críticos tales como
pH, cantidad y naturaleza de los aditivos, requisitos especiales de
ácido monocarboxílico o ácido dicarboxílico, o naturaleza de
disolventes hidroxilados, etc.
Por lo tanto existe necesidad de una composición
farmacéutica de oxaliplatino que sea universal, sencilla,
conveniente, y que no dependa de particularidades de parámetros
críticos como pH, naturaleza y cantidad de aditivos, requisitos
especiales de ácido monocarboxílico o ácido dicarboxílico, o
naturaleza de disolventes hidroxilados,
etc.
etc.
La presente invención es una etapa en esta
dirección y supera la mayoría, si no todas las limitaciones de los
procedimientos de la técnica anterior al proporcionar un
procedimiento nuevo y sencillo para estabilizar soluciones de
oxaliplatino.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica de oxaliplatino que sea
estable en el almacenamiento durante un periodo de tiempo
farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica de oxaliplatino que sea
estable y sufra menos degradación.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica de oxaliplatino que pueda
estabilizarse por el uso de una cantidad catalítica de un aditivo
adecuado.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica de oxaliplatino que pueda
estabilizarse mediante el uso de una cantidad catalítica de un
aditivo adecuado, que no esté asociada con nefrotoxicidad, así como
con otros efectos secundarios sistémicos locales.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica de oxaliplatino que pueda
estabilizarse mediante el uso de una cantidad catalítica de un
aditivo adecuado, que no conduzca a ningún desequilibrio del
metabolismo, en especial a diabetes mellitus.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica estable de oxaliplatino, que sea sencilla, conveniente
y económica.
Un objetivo más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad
de cáncer en un ser humano o un animal, que comprenda administrar
dichas composiciones farmacéuticas estables de oxaliplatino al ser
humano o animal que necesite dicho tratamiento.
Por lo tanto, de acuerdo con el aspecto
principal de la presente invención, se proporciona una composición
farmacéutica estable en el almacenamiento que comprende una
solución de oxaliplatino en agua y una cantidad catalítica de un
carbohidrato.
En su esfuerzo por encontrar un procedimiento
adecuado para estabilizar una solución acuosa de oxaliplatino lista
para usar, los autores de la presente invención, para su sorpresa,
han encontrado que se puede suministrar dicha solución no sólo para
que tenga una vida en almacenamiento notablemente larga, si no
también para que presente una caída insignificante de la potencia
así como una calidad significativamente superior en términos de
niveles mínimos y aceptables de productos de degradación e impurezas
formados durante el almacenamiento de la solución.
Se ha encontrado que dicha solución acuosa de
oxaliplatino lista para usar que tiene una vida en almacenamiento
larga con una caída insignificante de su potencia y calidad
significativamente superior en términos de niveles mínimos y
aceptables de productos de degradación e impurezas formados durante
el almacenamiento de la solución, se podía obtener por adición de
una cantidad catalítica de un aditivo a la solución.
Además, se ha encontrado que dicha solución
acuosa de oxaliplatino lista para usar que tiene una vida en
almacenamiento larga con una caída insignificante de su potencia y
calidad significativamente superior en términos de niveles mínimos
y aceptables de productos de degradación e impurezas formados
durante el almacenamiento de la solución, se podía obtener por
adición de una cantidad catalítica de un carbohidrato a la
solución.
Los carbohidratos que se pueden usar para
estabilizar la composición se seleccionarían de los usados
habitualmente en las preparaciones farmacéuticas tales como
glucosa, lactosa, dextrosa, sacarosa, etc.
Se ha encontrado que los carbohidratos, cuando
se usan en una cantidad en el intervalo de 0,0010% a 0,05% de la
solución de oxaliplatino, imparten a la solución la estabilidad en
el almacenamiento deseada. Sin embargo, se ha encontrado que la
estabilidad óptima con caída insignificante de la potencia y
calidad significativamente superior en términos de niveles mínimos y
aceptables de productos de degradación e impurezas formados durante
el almacenamiento, se puede lograr cuando los carbohidratos se usan
en una cantidad en el intervalo de 0,0010% a 0,02% en p/v de la
solución de oxaliplatino, más preferiblemente en una cantidad en el
intervalo de 0,0010% a 0,005% en p/v de la solución de
oxaliplatino.
Además, se ha encontrado que el uso de la
concentración mencionada del carbohidrato en la composición no sólo
conserva la potencia o análisis original/inicial del fármaco, es
decir el oxaliplatino, durante el almacenamiento térmico, si no que
también se ha encontrado que conduce a una formación mínima de
sustancias relacionadas o productos de degradación, así como otras
impurezas, y que además cumple con los requisitos de la
farmacopea.
En particular, se ha encontrado que una solución
acuosa de oxaliplatino lista para usar, que contiene una cantidad
catalítica de uno cualquiera de los carbohidratos mencionados en una
concentración de 0,0010% a 0,02% en p/v es superior a las
soluciones en las que se ha usado una "cantidad no catalítica"
del mismo carbohidrato, en especial en una concentración >0,05%,
y en particular, en una concentración de 5% a 50% como enseñan
Schridde y col. en el documento EP 1466599.
Además, se ha encontrado que una solución acuosa
de oxaliplatino lista para usar que contiene una cantidad
catalítica de un carbohidrato presenta una vida en anaquel
farmacéuticamente aceptable a una temperatura de hasta 40ºC durante
3 meses con 75% de HR, en la que hay una pérdida mínima o no hay
pérdida de potencia/análisis comparado con la solución en la que se
han usado cantidades mayores de algunos carbohidratos, como enseñan
Schridde y col. en el documento EP 1466599.
Se debe mencionar que una solución de
oxaliplatino en agua en almacenamiento da siempre como resultado la
formación de determinados productos de degradación así como
impurezas, ambos conocidos, caracterizados y descritos en los foros
de farmacopea, así como otros que no se han caracterizado o son
desconocidos.
Los productos de degradación/impurezas de
oxaliplatino conocidos que se encuentran en la monografía de la
farmacopea europea son los siguientes:
- 1)
- Ácido oxálico denominado impureza "A"
- 2)
- (SP-4-2)-diacua[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina-\kappaN,\kappaN']platino (diacua-diamino-ciclohexano-platino) denominado impureza "B"
- 3)
- (OC-6-33)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina-\kappaN,\kappaN'] [etanodioato(2-)-\kappaO^{1}, -\kappaO^{2}]dihidroxiplatino denominado impureza "C"
- 4)
- (SP-4-2)-diacua[(1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina-\kappaN,\kappaN'] [etanodioato(2-)-\kappaO^{1}, -\kappaO^{2}]platino (enantiómero S,S del oxaliplatino) denominado impureza "D"
- 5)
- (SP-4-2)-di-\mu-oxobis[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina-\kappaN,\kappaN']diplatino (dímero de diacua-diamino-ciclohexano-platino) denominado impureza "E"; cuyas estructuras químicas se dan a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que cuando se usa una cantidad
catalítica de un carbohidrato, el nivel total de impurezas
disminuye comparado con cuando se usa una concentración mayor de 5%
a 50% de un carbohidrato.
Además, la formulación permanece estable durante
un periodo de tiempo largo a una temperatura de hasta 40ºC durante
3 meses con 75% de HR, comparado con las enseñanzas de la técnica
anterior, documento EP 1466599, que recomienda una almacenamiento
en frío a 2-8ºC para la estabilidad a largo plazo de
concentrados de soluciones de oxaliplatino (Por favor, véase la
Tabla 6 del documento EP 1466599).
Además, el documento EP 1466599 enseña que la
reducción del pH de la solución por adición de ácidos o tampones
estabiliza más la solución. Sin embargo, la adición de ácido junto
con la cantidad más alta de glucosa no reduce significativamente la
descomposición de la sustancia activa en el concentrado de solución
de oxaliplatino. (Por favor, véase la tabla 7 del documento EP
1466599).
Finalmente, pero no menos importante, se ha
encontrado que una solución acuosa de oxaliplatino lista para usar
que contiene una cantidad catalítica de carbohidrato de la presente
invención, presenta una pérdida de potencia insignificante
comparado con dichas soluciones acuosas en las que no se añade
aditivo, como se enseña en el documento US 5.716.988.
Las ventajas y la superioridad de la formulación
en solución acuosa lista para usar que contiene una cantidad
catalítica de un carbohidrato como la presente invención frente a
la solución acuosa de oxaliplatino lista para usar que no contiene
carbohidrato o sin ácido o con grandes cantidades de carbohidratos,
se entenderán mejor a partir de la comparación dada en la Tabla
I.
Además, también se estudió el efecto en el
análisis y el nivel de impurezas cuando se usa un carbohidrato con
una concentración más alta que 0,02% en p/v de la solución de
oxaliplatino, que indicaba que cuando el carbohidrato, en especial
la lactosa, se usa con una concentración en el intervalo de
0,05%-5% en p/v de la solución, se encuentra que da una disminución
gradual del análisis así como un aumento gradual del nivel de los
productos de degradación. Esto se resume en la Tabla II.
La presente invención se detalla a
continuación.
Como se ha mencionado en lo que antecede, la
presente invención se dirige a una solución acuosa de oxaliplatino
lista para usar y estable en el almacenamiento, en la que la
estabilización se logra por la adición de una cantidad catalítica
de un aditivo, en particular una cantidad catalítica de un
carbohidrato y a un procedimiento para preparar dichas soluciones
acuosas estables listas para usar.
Otra vez, como se ha discutido en lo que
antecede, la minimización de los productos de degradación, así como
la estabilidad potenciada se podría lograr por el uso de una
cantidad catalítica de un carbohidrato.
Los carbohidratos que se pueden usar son
aquellos que no sólo se usan habitualmente en la preparación de
composiciones farmacéuticas sino que también están aceptados por
las autoridades reguladoras y sanitarias.
Los carbohidratos adecuados incluyen lactosa,
glucosa, sacarosa y dextrosa, etc., de los cuales la lactosa es el
carbohidrato más preferido.
Normalmente, el carbohidrato se puede usar en
una concentración en el intervalo de 0,0010% a 0,020% en p/v de
solución de oxaliplatino, preferiblemente de 0,0025% en p/v de
solución de oxaliplatino.
Dicha composición farmacéutica, que se pretende
usar para infusión IV normalmente es una solución estéril contenida
en un vial adecuado, que, no hace falta decir, se prepara en
condiciones asépticas.
Los viales de vidrio típicos que se pueden usar
para contener la formulación de solución acuosa de oxaliplatino
lista para usar y estable son viales de vidrio normales que no son
vidrios de tipo pretratados/calidad especial, aunque también se
podrían usar dichos viales de vidrio para contener la composición
farmacéutica de oxaliplatino.
Los viales hechos de vidrio de tipo I USP,
normalmente llamado "vidrio de clase I hidrolítico normal" o
vidrio de borosilicato son corning® Pyrex® 7740 y Wheaton 180, 200
y 400.
Otra vez, normalmente, los viales de vidrio
pueden estar cerrados con tapones normales así como especiales,
siendo adecuados los primeros.
En una realización específica, una composición
estable contendría solución de oxaliplatino de 5 mg/ml en agua y
una cantidad catalítica de carbohidrato en viales de vidrio
normalmente cerrados con tapones de elastómero y con cierres
"flip-off" de aluminio.
Un procedimiento típico para preparar la
formulación de solución acuosa de oxaliplatino lista para usar
comprende disolver una cantidad conocida de oxaliplatino en agua a
la que se añade una cantidad pesada de carbohidrato. La cantidad de
carbohidrato añadida está en el intervalo de 0,0010% a 0,05% en p/v
con respecto a la solución. La solución resultante se filtra a
través de una membrana de filtro de calidad adecuada en condiciones
asépticas, se carga en viales y se tapa y cierra con cierres
flip-off de aluminio.
Los siguientes ejemplos describen la invención
con más detalle en relación a la preparación inyectable de acuerdo
con la invención, su fabricación y comparación de su
estabilidad.
Estos se ofrecen sólo con propósitos
ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la
invención de ninguna forma.
\vskip1.000000\baselineskip
A agua doblemente destilada contenida en un
recipiente de vidrio se añade una cantidad de oxaliplatino
necesaria para obtener una concentración de 5 mg/ml y se agita a
30-35ºC (mantenido usando un dispositivo de control
de temperatura adecuado) hasta que se ha disuelto todo el
fármaco.
Por separado, se prepararon soluciones madre de
concentraciones de los respectivos carbohidratos, es decir,
lactosa, dextrosa y sacarosa, en agua doblemente destilada en
matraces volumétricos. Se añadieron cantidades suficientes de estas
soluciones madre a las soluciones de oxaliplatino, de modo que la
concentración final del respectivo carbohidrato en la solución
fuera 0,001%, 0,002%,0,0025%, 0,005%, 0,01% y 0,02% en p/v de
solución de oxaliplatino. Además, se añadió agua doblemente
destilada para llevar las soluciones a su volumen final. Las
soluciones resultantes se filtraron a través de membrana de filtro
de calidad adecuada.
Se distribuyeron volúmenes de 10 ml de la
solución en viales de vidrio incoloro de tipo I. Los viales se
taparon inmediatamente con tapones de caucho y se cerraron con
cierres superiores flip-off de aluminio.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución en los viales almacenados en
configuración invertida se sometió a condiciones aceleradas de
40ºC/75% de humedad relativa durante hasta 3 meses. Los datos de
estabilidad obtenidos usando cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC) se usaron para determinar la potencia y el
perfil de impurezas. Además, el contenido de carbohidrato de los
respectivos carbohidratos en esas soluciones se determinó usando la
cromatografía de iones "Dionex" en el punto de tiempo inicial
y después de una duración de 3 meses en condiciones aceleradas. El
aspecto de las formulaciones se valoró en los puntos de tiempo
inicial, 1 mes, 2 meses y 3 meses.
Por conveniencia, la Tabla I se resume otra vez
en los siguientes ejemplos (1, 2 y 3) en lo sucesivo.
Esto está de acuerdo con los descubrimientos de
la presente invención de que cuando la concentración de
carbohidrato aumenta, el nivel de impurezas aumenta. A
concentraciones mayores de carbohidrato, el nivel de impurezas
alcanzado en una duración de un mes iguala o supera el nivel
obtenido con la cantidad catalítica de carbohidrato de la presente
invención incluso después de tres meses.
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Se preparó una solución acuosa de oxaliplatino
de 5 mg/ml usando agua doblemente destilada contenida en un
recipiente de vidrio y se añadió la cantidad requerida de lactosa
seguida de agitación a 30-35ºC hasta que se produjo
la disolución completa del fármaco. Se añadió la solución madre de
carbohidrato, es decir lactosa, a la solución anterior para alcanzar
las concentraciones finales. Los resultados de estabilidad de
dichas soluciones se resumen en la
Tabla III.
Tabla III.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se preparó una solución acuosa de oxaliplatino
de 5 mg/ml usando agua doblemente destilada contenida en un
recipiente de vidrio y se añadió la cantidad requerida de dextrosa
seguido de agitación a 30-35ºC hasta que se produjo
la disolución completa del fármaco. Se añadió la solución madre de
carbohidrato, es decir dextrosa, a la solución anterior para
alcanzar las concentraciones finales. Los resultados de estabilidad
de dichas soluciones se resumen en la Tabla IV.
Se preparó una solución acuosa de oxaliplatino
de 5 mg/ml usando agua doblemente destilada contenida en un
recipiente de vidrio y se añadió la cantidad requerida de sacarosa
seguido de agitación a 30-35ºC hasta que se produjo
la disolución completa del fármaco. Se añadió la solución madre de
carbohidrato, es decir sacarosa, a la solución anterior
para alcanzar las concentraciones finales. Los resultados de estabilidad de dichas soluciones se resumen en la Tabla V.
para alcanzar las concentraciones finales. Los resultados de estabilidad de dichas soluciones se resumen en la Tabla V.
Las soluciones transparentes así obtenidas, se
pueden hacer para consumo humano o animal por procedimientos
convencionales, para el tratamiento de una enfermedad cancerosa de
un ser humano o un animal, por administración de dichas
composiciones farmacéuticas de oxaliplatino estables.
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Esta lista de las referencias citadas por el
solicitante es sólo para fines de comodidad del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto la
mayor atención durante la recopilación de las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones. La EPO rechaza toda
responsabilidad al respecto.
\bullet US 4169846 A [0002]
\bullet US 5716988 A [0003] [0025]
\bullet US 6306902 B [0003] [0003] [0004]
[0005]
\bullet US 6476068 B [0003] [0003] [0005]
\bullet WO 0115691 A, Ibrahim [0003] [0006]
[0007]
\bullet US 030109515 B, Lauria [0003]
[0004]
\bullet EP 1466599 A, Schridde [0003] [0006]
[0019] [0019] [0023] [0023] [0024] [0024]
\bullet EP 1466600 A, Schridde [0003]
[0005]
\bullet US 050090544 B, Whittaker [0003]
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica estable en el
almacenamiento que comprende una solución de oxaliplatino en agua y
un carbohidrato, en la que la cantidad de carbohidrato está en el
intervalo de 0,0010% a 0,05% en p/v de la solución de oxaliplatino
en agua.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la cantidad de carbohidrato está en
el intervalo de 0,0010% a 0,02% en p/v de la solución de
oxaliplatino en agua.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la cantidad de carbohidrato está en
el intervalo de 0,0010% a 0,005% en p/v de la solución de
oxaliplatino en agua.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el
carbohidrato se selecciona de lactosa, dextrosa, sacarosa y
glucosa.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la que el carbohidrato es lactosa.
6. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende las etapas de:
- (a)
- disolver una cantidad conocida de oxaliplatino en agua;
- (b)
- añadir una cantidad de carbohidrato en el intervalo de 0,0010% a 0,05% en p/v con respecto a la solución de la etapa (a);
- (c)
- agitar la mezcla de la etapa (b) para conseguir una solución transparente;
- (d)
- filtrar la solución de la etapa (c) a través de una membrana de filtro en condiciones asépticas; y
- (e)
- introducir la solución resultante de la etapa (d) en viales de vidrio cerrados con tapones de elastómero y cierres flip-off de aluminio.
7. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que el agua usada en la etapa (a) es agua para inyección.
8. Un procedimiento para preparar la composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el
carbohidrato usado en la etapa (b) se selecciona de lactosa,
dextrosa, sacarosa y glucosa.
9. Un procedimiento para preparar la composición
farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
6 y 8, en el que el carbohidrato es lactosa.
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