ES2311491T3 - Nuevos carbamatos y ureas como modificadores de la resistencia a multiples farmacos. - Google Patents

Nuevos carbamatos y ureas como modificadores de la resistencia a multiples farmacos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (II'') o (III''): (Ver fórmulas) en las que: Y es O o N; donde: cuando Y es O, entonces R1 es un par aislado y R2 se selecciona del grupo que consiste en Ar, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado; cuando Y es N, entonces R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Ar, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado; o R1 y R2 se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; donde dicho Ar puede contener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, O-[alquilo (C1-C6) lineal o ramificado], halógeno, SO3H y NR3R4; donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C3-C6) lineal o ramificado, hidrógeno y bencilo; o donde R3 y R4 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; J es hidrógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o alquenilo (C3-C6) lineal o ramificado; y w es 1 ó 2.

Description

Nuevos carbamatos y ureas como modificadores de la resistencia a múltiples fármacos.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que pueden mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de las células frente a los agentes terapéuticos o profilácticos. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente apropiados para el tratamiento de las células resistentes a múltiples fármacos, para la prevención del desarrollo de la resistencia multifarmacológica y para uso en la terapia del cáncer resistente a múltiples fármacos.
Antecedentes de la invención
Un problema importante que afecta a la eficacia de los tratamientos de quimioterapia es la evolución de las células, que tras la exposición a un fármaco quimioterapéutico, se convierten en resistentes a una multitud de fármacos y agentes terapéuticos no relacionados estructuralmente. La aparición de esta resistencia multifarmacológica tiene lugar a menudo en presencia de la sobreexpresión de la glucoproteína P de membrana de 170 kDa (gp-170). La proteína gp-170 está presente en las membranas plasmáticas de algunos tejidos sanos, en adición a las líneas celulares cancerosas, y es homóloga a las proteínas bacterianas de transporte (Halt et al., Cancer Communications, Vol. 1(1), 35 (1989); West, TIBS, Vol. 15, 42 (1990)). La proteína actúa como una bomba exportadora, que confiere resistencia a los fármacos a través de la extrusión activa de productos químicos tóxicos. Aunque el mecanismo de la bomba es desconocido, se supone que la proteína gp-170 funciona expeliendo sustancias que comparten ciertas características químicas o físicas, tales
como la hidrofobicidad, la presencia de grupos carbonilo, o la existencia de un conjugado de glutatión (véase West).
Recientemente, otra proteína responsable de la resistencia multifarmacológica, MRP (proteína asociada con la resistencia multifarmacológica), ha sido identificada en las células H69AR, una línea celular MDR que carece de glucoproteína P detectable [S. P. C. Cole et al., Science, 258, pp 1650-54 (1992)]. La MRP ha sido detectada también en otras líneas celulares MDR no P-glucoproteínicas, tales como HL60/ADR y las células MCF-7 del carcinoma de mama [E. Schneider et al., Cancer Res. 54, pp 152-58 (1994); y N. Krishnamachary et al., Cancer Res. 53, pp 3658-61 (1993)].
El gen de la MRP codifica una proteína de 190 kDa asociada a la membrana que es otro miembro de la superfamilia de casetes de unión al ATP. La MRP parece que funciona de la misma manera que la glucoproteína P, actuando como una bomba para separar los fármacos productos naturales de las células. Una posible función fisiológica de la MRP puede ser el transporte de los conjugados de glutatión S dependiente del ATP [G. Jedlitschky et al., Cancer Res. 54, pp 4833-36 (1994); I. Leier et al., J. Biol. Chem., 269, pp 27807-10 (1994); y Muller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp 13033-37 (1994)].
El papel de la MRP en la resistencia clínica a los fármacos sigue sin estar claramente definido, pero parece probable que la MRP pudiera ser otra proteína responsable de una amplia resistencia a los fármacos anti-cáncer.
Diferentes agentes químicos han sido administrados para reprimir la resistencia multifarmacológica y restablecer la sensibilidad frente a los fármacos. Aunque algunos fármacos han mejorado el grado de respuesta de las células resistentes a múltiples fármacos ("MDR") frente a los agentes quimioterapéuticos, a menudo han ido acompañados de efectos clínicos secundarios indeseables (véase Halt et al.). Por ejemplo, aunque la ciclosporina A ("CsA"), un inmunodepresor ampliamente aceptado, puede sensibilizar a las células de ciertos carcinomas frente a los agentes quimioterapéuticos (Stater et al., Br. J. Cancer, Vol. 54, 235 (1986)), las concentraciones necesarias para conseguir tal efecto producen una considerable inmunodepresión en los pacientes cuyos sistemas inmunitarios ya están alterados por la quimioterapia (véase Halt et al.). Adicionalmente, el uso de CsA va acompañado a menudo de efectos secundarios adversos que incluyen nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y trastornos del sistema nervioso central. Similarmente, tanto los bloqueantes del transporte del calcio como los inhibidores de calmodulina sensibilizan las células MDR, pero cada uno de ellos produce efectos fisiológicos indeseables (véase Halt et al., Twentyman et al., Br. J. Cancer, Vol. 56, 55 (1987)).
Desarrollos recientes han llevado a agentes que se consideran con un valor clínico potencialmente mayor en la sensibilización de las células MDR. Estos agentes incluyen análogos de la CsA que no tienen un efecto inmunodepresor, tal como la 11-metilleucina-ciclosporina (11-met-leu-CsA) (véase Halt et al., Twentyman et al.), o agentes que pueden ser efectivos a dosis bajas, tales como el inmunodepresor FK-506 (Epand and Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). A pesar de estos desarrollos, aun existe la necesidad de agentes efectivos que se puedan usar para resensibilizar a las células MDR frente a los agentes terapéuticos o profilácticos o para evitar el desarrollo de resistencia multifarmacológica.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que son útiles para mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad frente a los fármacos en las células resistentes a múltiples fármacos ("MDR"), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para utilizarlos. Los compuestos de esta invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos para mantener, aumentar o restablecer los efectos terapéuticos o profilácticos de los fármacos en las células, especialmente en las células MDR, o para evitar el desarrollo de células MDR. Según una realización de esta invención, estos nuevos compuestos, composiciones y métodos, se usan de forma ventajosa para ayudar o mejorar los tratamientos de quimioterapia para el tratamiento o profilaxis del cáncer y otras enfermedades.
La presente invención proporciona también métodos para preparar los compuestos de esta invención e intermedios útiles en tales métodos.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a una sub-clase de compuestos dentro de la fórmula (I):
1
en la que A es CH_{2}, oxígeno, NH o N-(alquilo C_{1}-C_{4});
en la que B y D son independientemente:
\quad
Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado sustituidos con Ar,
\quad
donde uno cualquiera de los grupos CH_{2} de dichas cadenas alquílicas puede estar opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2}, y NR, donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{4}) lineal o ramificado, y un puente alquilo (C_{1}-C_{4}) en el que se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene un heteroátomo para formar un anillo, y donde dicho anillo está opcionalmente condensado con un grupo Ar;
J se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado y -CH_{2}Ar;
K se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, -CH_{2}Ar y ciclohexilmetilo;
o J y K se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que puede contener un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO y SO_{2};
Z es O o S;
Y es O o N, donde
\quad
cuando Y es O, entonces R_{1} es un par aislado (como se usa aquí, el término "par aislado" se refiere a un par aislado de electrones tal como el par aislado de electrones presente en el oxígeno divalente) y R_{2} se selecciona del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; y
\quad
cuando Y es N, entonces R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; o R_{1} y R_{2} se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina;
donde Ar es un grupo carbocíclico aromático seleccionado del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, y antracenilo;
o un grupo heterocíclico aromático seleccionado del grupo que consiste en 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo;
donde Ar puede contener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, -SO_{3}H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado], O-[alquenilo (C_{3}-C_{4}) lineal o ramificado], O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi, -NR_{3}R_{4}, carboxilo; N-[alquilo (C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{3}-C_{5}) lineal o ramificado]-carboxamidas, N,N-di-[alquilo (C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{3}-C_{5}) lineal o ramificado]-carboxamidas, morfolinilo, piperidinilo, O-X, CH_{2}-(CH_{2})_{q}-X, O-(CH_{2})_{q}-X, (CH_{2})_{q}-O-X y CH=CH-X;
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, hidrógeno y bencilo; o donde R_{3} y R_{4} se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros tal como, por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, X se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, isoxazolilo, 2-metiltiazolilo, tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, y pirimidilo; q es 0-2; y
n es 0 ó 1.
Como se usa aquí para R_{3} y R_{4}, el término "heterocíclico" se refiere a un monociclo estable de 5-6 miembros o a un heterociclo bicíclico de 8-11 miembros, que está saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y en uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usan aquí, los términos "heteroátomos nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El anillo heterocíclico puede estar unido por medio de cualquier heteroátomo del ciclo lo que da como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos típicos de tales heterociclos incluyen piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
Preferiblemente, al menos uno de B o D es independientemente una cadena lineal terminada por un grupo arilo, esto es un grupo representado por la fórmula -(CH_{2})_{r}-(X)-(CH_{2})_{s}-Ar, en la que
r es 1-4;
s es 0-1;
Ar es como se ha definido antes; y
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH_{2}, O, S, SO, SO_{2}, y NR, donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{4}) lineal o ramificado, y un puente alquilo (C_{1}-C_{4}) en el que se forma un puente entre el átomo de nitrógeno y el grupo Ar.
Los grupos Ar preferidos incluyen fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, donde los grupos Ar pueden contener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado], halógeno, SO_{3}H y NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, hidrógeno y bencilo; o donde R_{3} y R_{4} se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros tal como, por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
Los compuestos de la invención se refieren a los compuestos de la fórmula (I), en los que J es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, que tienen la fórmula (II') o (III'), donde Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido antes para la fórmula (I) y Ar es como se ha definido antes para los grupos Ar preferidos y w es 1 ó 2.
2
Como se usan aquí, los compuestos de esta invención se definen para incluir sus derivados farmacéuticamente aceptables. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" indica cualquier sal, éster o sal de dicho éster, farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de esta invención o de cualquier otro compuesto que, tras la administración a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o uno de sus metabolitos o residuos, caracterizado por la capacidad de mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de las células MDR frente a los agentes terapéuticos o profilácticos o de evitar el desarrollo de resistencia multifarmacológica.
Los compuestos de esta invención se pueden obtener usando cualquier técnica convencional. Preferiblemente, estos compuestos se sintetizan químicamente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, tales como los alfa-aminoácidos. Se prefieren también los métodos modulares y convergentes para la síntesis de estos compuestos. En un método convergente, por ejemplo, se reúnen grandes secciones del producto final en las últimas etapas de la síntesis, en lugar de la adición gradual de pequeños trozos a una cadena molecular creciente.
El esquema 1 ilustra un ejemplo representativo de un procedimiento convergente para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I'), un subgrupo preferido de compuestos de la fórmula (I), donde A y Z son oxígenos. El procedimiento comprende la esterificación de un alfa-aminoácido protegido de la fórmula (X), donde P es un grupo protector, con un alcohol de la fórmula (XI). Los alfa-aminoácidos protegidos son bien conocidos en la técnica y muchos están comercialmente disponibles. Por ejemplo, grupos protectores comunes y métodos convenientes para la protección de aminoácidos están descritos en T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2^{nd} Ed. John Wiley and Sons, New York (1991). Los grupos alcoxicarbonilo son preferidos para la protección del átomo de nitrógeno en los compuestos de la fórmula (X), siendo más preferidos t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), y trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc).
Después de la esterificación, los compuestos de la fórmula (XII) se desprotegen en condiciones apropiadas de desprotección (véase Greene, citado antes), y después se acila el grupo amino libre de (XIII) usando un cloruro de acilo de la fórmula (XIV) preparado previamente, para dar un compuesto de la fórmula (I'). El grupo cloro de (XIV) puede ser reemplazado con otros grupos lábiles o grupos de activación conocidos en la técnica, tales como otros grupos halógenos, imidazolilo o pentafluorofenoxi. Los alcoholes de la fórmula (XI) en los que m es 0 (XI') se pueden preparar de forma conveniente, por ejemplo, como se ilustra en los esquemas 2 y 3. La reacción de un reactivo organometálico de la fórmula (XV) y un aldehído de la fórmula (XVI) proporciona alcoholes de la fórmula (XI') (esquema 2).
Alternativamente (esquema 3), se puede acoplar 1,6-heptadiin-4-ol a los haluros aromáticos de la fórmula (XVII), por medio de una reacción catalizada por un metal, para dar un alcohol de la fórmula (XVIII). La subsiguiente hidrogenación proporciona un alcohol de la fórmula (XI''), un subgrupo preferido de los alcoholes de la fórmula (XI).
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Esquema 1
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3 
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Esquema 2
4 
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Esquema 3
5
Por tanto, un método para preparar compuestos de la fórmula (I'), comprende las etapas de:
(a)
esterificar un aminoácido protegido de la fórmula (X) con un alcohol de la fórmula (XI) para dar un intermedio de la fórmula (XII);
(b)
desproteger el grupo protector de amino del intermedio de la fórmula (XII), para dar un aminoéster de la fórmula (XIII); y
(c)
acilar el grupo amino libre del compuesto de la fórmula (XIII) con un haluro de acilo de la fórmula (XIV) u otro de sus derivados activados.
Podrá ser apreciado por los expertos en la técnica, que una gran variedad de compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar fácilmente, según los procedimientos ilustrados en los esquemas de síntesis 1 y 2. Se pueden utilizar los mismos procedimientos para la síntesis de muchos productos finales diferentes, alterando las variables de los materiales de partida.
Se pueden preparar también compuestos de la fórmula (I) ópticamente activos usando materiales de partida ópticamente activos, obviando de este modo la necesidad de la resolución de los enantiómeros o de la separación de los diastereoisómeros en una etapa posterior de la síntesis.
También podrá ser apreciado por los expertos en la técnica, que los anteriores esquemas de síntesis no pretenden incluir una lista completa de todos los medios por los que se pueden sintetizar los compuestos o los intermedios de esta invención. Métodos adicionales o modificaciones de los esquemas generales anteriores serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de esta invención se pueden modificar añadiendo grupos funcionales apropiados para mejorar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica dentro de un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), las que aumentan la disponibilidad oral, las que aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, las que alteran el metabolismo y las que alteran la velocidad de excreción.
Los compuestos de esta invención se caracterizan por la capacidad para aumentar, restablecer o mantener la sensibilidad de las células MDR frente a compuestos citotóxicos, tales como, por ejemplo, los usados típicamente en la quimioterapia. Basándose en tal capacidad, los compuestos de esta invención se usan ventajosamente como agentes quimiosensibilizantes, para aumentar la efectividad de la quimioterapia en individuos que sufren cánceres, tumores, metástasis o enfermedades resistentes a los fármacos. Adicionalmente, los compuestos de esta invención son capaces de mantener la sensibilidad frente a los agentes terapéuticos o profilácticos en células no resistentes. Por tanto, los compuestos de esta invención son útiles para tratar o prevenir la resistencia multifarmacológica en un paciente. Más específicamente, estos compuestos son útiles para tratar o prevenir la MDR mediada por la glucoproteína P y la MDR mediada por una MRP.
Como se usa a lo largo de esta solicitud, el término "paciente" se refiere a los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Y el término "célula" se refiere a células de mamíferos incluyendo las células humanas.
Como se usan aquí, los términos "agente sensibilizante", "sensibilizador", "agente quimiosensibilizante", "quimiosensibilizador" y "modificador de la MDR" indican un compuesto que tiene la capacidad de aumentar o restablecer la sensibilidad de una célula MDR, o de mantener la sensibilidad de una célula no resistente, frente a uno o más agentes terapéuticos o profilácticos. Los términos "sensibilización de la MDR", y "sensibilización" y "resensibilización" se refieren a la acción de un compuesto de este tipo para mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad frente a los fármacos.
Según una realización de esta invención, los compuestos que son útiles para aumentar, restablecer o mantener la sensibilidad frente a los fármacos, son capaces también de unirse a la proteína FKBP-12 o a otras proteínas relacionadas de unión a FK-506, tales como FKBP-13, FKBP-26 y FKBP-52. Los ensayos in vitro (no se muestran datos) de estos compuestos demuestran que los agentes se unen a la FKBP-12. Por tanto, esta invención comprende también una clase de agentes quimiosensibilizantes distintos de FK-506, caracterizados por la capacidad de unirse a la proteína-12 de unión a FK o a proteínas relacionadas de unión a FK, composiciones farmacéuticas que incluyen tales agentes y un adyuvante, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable, y métodos para usar estas composiciones para tratar o prevenir la resistencia multifarmacológica en un paciente.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos y bases orgánicos o inorgánicos. Entre tales sales de ácido se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de una base incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y otros. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales
como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Con ello, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, por pulverización en inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un reservorio implantado, en formas farmacéuticas que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término "parenteral" como se usa aquí, incluye técnicas de inyección o perfusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, con cualquier excipiente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampones tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, poli(vinil-pirrolidona), sustancias basadas en la celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Según esta invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada según métodos conocidos en la técnica usando agentes adecuados dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión, aceites fijos estériles. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo los mono-glicéridos o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también como diluyente o dispersante un alcohol de cadena larga, tal como el alcohol de la Farmacopea Helvética o similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable que incluye, pero sin limitarse a ellas, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubrificantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que por tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo las enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación rectal de supositorios (véase anteriormente), o en una formulación adecuada en enema. También se pueden usar tópicamente parches transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Los excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetoarílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril con pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril con pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también como aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan según métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonados, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales excipientes para producir un única forma farmacéutica variará dependiendo del hospedante tratado y del particular modo de administración. Se debe entender sin embargo, que una pauta específica de dosificación y tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico responsable del tratamiento y la gravedad de la particular enfermedad a ser tratada. La cantidad de ingrediente activo puede depender también del agente terapéutico o profiláctico, si existe, con el que el ingrediente va a ser co-administrado. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para evitar la resistencia multifarmacológica, o mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de las células MDR frente a los fármacos. Son útiles los niveles de dosificación entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, del compuesto ingrediente activo. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, tales preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% de compuesto activo.
Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden ser administrados al paciente secuencialmente o concurrentemente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas según esta invención pueden contener una combinación de un compuesto de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico.
Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, tales como los agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol y colchicina) y/o un agente quimiosensibilizante (por ejemplo, ciclosporina A y análogos, fenotiazinas y tioxantenos), con el fin de aumentar la susceptibilidad de las células MDR del paciente frente al agente o agentes.
Para que esta invención pueda ser entendida más completamente, se detallan los siguientes ejemplos, incluyendo los ejemplos de referencia 1-19. Estos ejemplos se detallan solamente con fines de ilustración y no deben ser considerados de ningún modo como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos Métodos generales
Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (^{1}H NMR) se registraron a 500 MHz en un Bruker AMX 500. Los desplazamientos químicos se registran en partes por millón (\delta) en relación a Me_{4}Si (\delta 0,0). La cromatografía de líquidos analítica de alta resolución se realizó en un cromatógrafo de líquidos Waters 600E o Hewlett Packard 1050.
Ejemplo 1
1,7-Dipiridin-3-il-hept-1,6-diin-4-ol (1): Una mezcla de 1,6-heptadiin-4-ol (25 g, 0,231 mol), acetato de paladio(II) (2,6 g, 11,0 mmol), yoduro de cobre(I) (3,3 g, 11,0 mmol) y trifenilfosfina (9,1 g, 35,0 mmol) en trietilamina (300 ml) desgasificada, se trató con 3-bromopiridina (77,0 g, 0,49 mol). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, se filtró la reacción a través de un lecho de celita y se lavó la celita con acetato de etilo (EtOAc). Se concentró el filtrado para dar un aceite marrón oscuro. Se disolvió este material en ácido clorhídrico (HCl) 2 N y se lavó con EtOAc (2x). Se ajustó el pH de la capa acuosa a pH>8 por adición de hidróxido de sodio (NaOH) 3 N y después se extrajo con EtOAc (2x). Se reunieron los extractos, se lavaron con cloruro de sodio acuoso semi-saturado, y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se pasó el residuo a través de un lecho de gel de sílice (SiO_{2}, elución con EtOAc) para dar 33,1 g del compuesto 1 como un sólido después de secado.
Ejemplo 2
1,7-Dipiridin-3-il-heptan-4-ol (2): Una suspensión de óxido de platino (280 mg) en etanol absoluto (1 ml) se diluyó con metanol absoluto (10 ml) seguido por la adición del compuesto 1 (2,81 g, 10,73 mmol). Se puso la suspensión bajo 275,8 kPa de hidrógeno gas. Una vez que hubo cesado el consumo de hidrógeno, se reemplazó el hidrógeno por nitrógeno y se filtró la reacción y se concentró para dar 2,87 g del compuesto 2 como un aceite viscoso.
Ejemplo 3
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-(1-(3-piridin-3-il-propil)-4-piridin-3-il)-butilo (3): A una solución del compuesto 2 (9,5 g, 35,18 mmol) y (S)-piperidin-1,2-dicarboxilato ácido de 1-terc-butilo (12,1 g, 52,78 mmol) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (427 mg, 3,5 mmol) en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}, 50 ml) a 0ºC, se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,1 g, 52,78 mmol). Se calentó la reacción a temperatura ambiente, y se dejó agitando durante 16 h. Se diluyó la reacción con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) acuoso al 5%, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) anhidro, y se concentró para dar 16,67 g del compuesto 3 como un aceite viscoso.
Ejemplo 4
(S)-Piperidin-2-carboxilato de 2-(1-(3-piridin-3-il-propil)-4-piridin-3-il)-butilo (4): A una solución del compuesto 3 (16,67 g, 34,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC, se añadió ácido trifluoroacético (40 ml). Una vez que se hubo completado la adición, se calentó la reacción a temperatura ambiente, y se agitó durante 4 h. Se concentró la reacción y se recogió el residuo en agua y se alcalinizó con K_{2}CO_{3} sólido. Se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2} (2x). Se reunieron los extractos, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 13,20 g del compuesto 4 como un aceite viscoso.
Ejemplo 5
(S)-1-((3,4,5-Trimetoxifenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo (5): A una mezcla de N-metil-3,4,5-trimetoxianilina (130 mg, 0,66 mmol) y diisopropiletilamina (i-Pr_{2}NEt, 215 \mul, 1,2 mmol) en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}, 1 ml), se añadió fosgeno 1,2 M en tolueno (1,65 ml). Después de agitar durante 2 h, se concentró la reacción y se aplicó vacío para eliminar el fosgeno residual. A una solución del compuesto 4 (225 mg, 0,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) que contiene i-Pr_{2}EtN (215 \mul, 1,2 mmol), se añadió el cloruro de acilo preformado anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). Después de agitar durante 1 h, se diluyó la reacción con acetato de etilo (EtOAc), se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5%, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite viscoso. Por cromatografía del residuo sobre SiO_{2} (elución con 30 a 60% de acetona:hexano) se obtuvieron 238 mg (67%) del compuesto 5 como un aceite viscoso. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44-8,40 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,43 (br s, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,84 (s, 9H), 3,42 (br s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 5H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,70-1,53 (m, 15H).
Ejemplo 6
(S)-1-((3-Triflurometilfenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)- butilo (6): El compuesto 6 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 5, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con N-metil-3-trifluorometilanilina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42-8,39 (m, 4H), 7,50-6,16 (m, 10H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,67-2,53 (m, 4H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 13H).
Ejemplo 7
(S)-1-((4-Terc-butilfenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-bu- tilo (7): El compuesto 7 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 5, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con N-metil-4-terc-butilanilina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,84 (dt, 1H), 2,64-2,52 (m, 4H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,70-1,48 (m, 11H), 1,27 (s, 9H), 1,20-1,02 (m, 2H).
Ejemplo 8
(S)-1-((4-Isopropilfenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-bu- tilo (8): El compuesto 8 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 5, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con N-metil-4-iso-propilanilina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42-8,39 (m, 4H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,35 (br d, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 1,70-1,49 (m, 11H), 1,21 (d, 6H), 1,20-1,02 (m, 2H).
Ejemplo 9
(S)-1-((Piperidin-1-carbonil)-piperidin-2-carboxilato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo (9): El compuesto 9 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 5, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con N-piperidina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42-8,39 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,32-3,09 (m, 8H), 2,64-2,52 (m, 6H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,80-1,30 (m, 15H).
Ejemplo 10
(S)-1-((3,4,5-Trimetoxifenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 4-piridin-1-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo (10): El compuesto 10 se preparó de acuerdo con los protocolos de los ejemplos 1-5, excepto que la 3-bromopiridina fue reemplazada con 1-bromopiridina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (t, 2H), 7,56 (dq, 2H), 7,18-7,08 (m, 4H), 6,43 (s, 2H), 4,97 (q, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,83 (s, 9H), 3,44 (br d, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (dt, 1H), 2,82-2,73 (m, 4H), 2,07 (br d, 1H), 1,81-1,52 (m, 12H).
Ejemplo 11
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y 2-(4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo) (11): El compuesto 11 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 5, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con 3,4,5-trimetoxifenol. El compuesto era una mezcla de rotámeros: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42-8,35 (m), 7,50-7,32 (m), 7,28-7,18 (m), 6,34 (s), 6,27 (s), 5,34-4,90 (m), 4,19-4,01 (m), 3,78 (s), 3,75 (s), 3,22 (br dt), 3,14 (quintete), 3,05-2,90 (m), 2,65-2,53 (m), 2,27-2,21 (m), 2,02 (s), 1,80-1,45 (m).
Ejemplo 12
(S)-Piperidin-2-carboxilato de 2-1-(2-fenil-etil)-3-fenil-propilo (12): El compuesto 12 se preparó de acuerdo con los protocolos de los ejemplos 3-4, excepto que el compuesto 2 del ejemplo 3 fue reemplazado con 1,5-difenilpentan-3-ol.
Ejemplo 13
(S)-1-((3,4,5-Trimetoxifenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 1-(2-fenil-etil)-3-fenil-propilo (13): El compuesto 13 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 5, excepto que el compuesto 4 fue reemplazado con el compuesto 12. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 4H), 7,20-7,14 (m, 6H), 6,47 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (br d, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,94 (dt, 1H), 2,72-2,44 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 4H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H).
Ejemplo 14
Ácido 4-(metil-(2-(1-fenetil-3-fenil-propoxicarbonil)-piperidin-1-carbonil)-amino-bencenosulfónico (14): El compuesto 14 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 13, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con ácido N-metil-4-aminofenilsulfónico.
Ejemplo 15
(S)-Piperidin-2-carboxilato de 1-benciloximetil-2-benciloxietilo (15): El compuesto 15 se preparó de acuerdo con los protocolos de los ejemplos 3-4, excepto que el compuesto 2 del ejemplo 3 fue reemplazado con 1,3-dibenciloxipropan-2-ol.
Ejemplo 16
(S)-1-(Metil-(4-morfolin-1-il-fenil)-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo (16): El compuesto 16 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 5, excepto que el compuesto 4 fue reemplazado con el compuesto 15 y la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina con N-metil-4-morfolinoanilina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,11 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,29 (quintete, 1H), 4,81 (br t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,49 (dd, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,40 (br d, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (t, 4H), 2,86 (dt, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 2H), 1,27-1,08 (m, 3H).
Ejemplo 17
(S)-1-(Metil-(4-piperidin-1-il-fenil)-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato de 2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo (17): El compuesto 17 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 16, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con N-metil-4-piperidinoanilina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,25 (m, 10H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,29 (quintete, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 3,41 (br d, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,87 (dt, 1H), 2,05 (br d, 1H), 1,73-1,67 (m, 4H), 1,61-1,45 (m, 4H), 1,25-1,08 (m, 3H).
Ejemplo 18
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-(2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo) y 1-quinolin-5-ilo (18): El compuesto 18 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 16, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con 5-hidroxiquinolina. El compuesto 18 era una mezcla de rotámeros: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89 (dd), 8,86 (dd), 8,90 (d), 8,24 (d), 7,89 (t), 7,67 (t), 7,63 (t), 7,36-7,18 (m), 5,44 (quintete), 5,36 (quintete), 5,20 (d), 5,02 (d), 4,56-4,44 (m), 4,34 (br d), 4,14 (br d), 3,72-3,56 (m), 3,39 (dt), 3,09 (dt), 2,38 (brt), 1,90-1,49 (m), 1,40-1,29 (m).
Ejemplo 19
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-(2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo) y 1-piridin-3-ilo (19): El compuesto 19 se preparó de acuerdo con el protocolo del ejemplo 16, excepto que la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina fue reemplazada con 5-hidroxipiridina. El compuesto 19 era una mezcla de rotámeros: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46-8,41 (m), 7,48 (dt), 7,43 (dt), 7,34-7,24 (m), 7,18 (dd), 5,40-5,33 (m), 5,03 (dd), 4,57-4,47 (m), 4,17 (br d), 3,69-3,66 (m), 3,27 (dt), 3,05 (dt), 2,33 (br d), 1,81-1,71 (m), 1,69-1,64 (m), 1,56-1,43 (m), 1,35-1,27 (m).
Ejemplo 20
2-(1,3-Dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo (20): El compuesto 20 se prepara de acuerdo con los protocolos de los ejemplos 3-5, pero reemplazando el (S)-piperidin-1,2-dicarboxilato ácido de 1-terc-butilo con N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina.
Ejemplo 21
2-(1,3-Dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato de 3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)-propilo (21): El compuesto 21 se prepara de acuerdo con los protocolos de los ejemplos 3-5, pero reemplazando el (S)-piperidin-1,2-dicarboxilato ácido de 1-terc-butilo con N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina y el 1,7-piridin-3-il-heptan-4-ol con 1,5-dipiridin-3-il-pentan-3-ol.
Ejemplo 22
N-Metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y 2-(4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo) (22): El compuesto 22 se prepara de acuerdo con el protocolo del ejemplo 20, pero reemplazando la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina con 3,4,5-trimetoxifenol.
Ejemplo 23
N-Metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y 2-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-etil)-propilo) (23): El compuesto 23 se prepara de acuerdo con el protocolo del ejemplo 21, pero reemplazando la N-metil-3,4,5-trimetoxianilina con 3,4,5-trimetoxifenol.
Ejemplo 24 Ensayos de sensibilización de la MDR
Para ensayar la capacidad de los compuestos según esta invención para aumentar la actividad antiproliferativa de un fármaco, se pueden usar líneas de células que se sabe que son resistentes a un fármaco particular. Estas líneas de células incluyen, pero sin limitarse a ellas, las líneas celulares L1210, P388D, CHO y MCF7. Alternativamente, se pueden desarrollar líneas celulares resistentes. La línea celular se expone al fármaco frente al cual es resistente, o al compuesto de ensayo; se mide entonces la viabilidad celular y se compara con la viabilidad de las células que se exponen al fármaco en presencia del compuesto de ensayo.
Se han realizado ensayos usando células de leucemia de ratón L1210 transformadas con el retrovirus pHaMDR1/A que lleva un cDNA de MDR1, como está descrito por Pastan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 85, 4486-4490 (1988). La línea resistente, marcada L1210VMDRC.06, se obtuvo del Dr. M.M. Gottesman del National Cancer Institute. Estos transfectantes resistentes al fármaco han sido seleccionados cultivando las células en 0,06 mg/ml de colchicina.
Los ensayos de resistencia multifarmacológica se realizaron poniendo las células (2 x 10^{3}, 1 x 10^{4}, o 5 x 10^{4} células/pocillo) en placas de microtitulación de 96 pocillos y exponiéndolas a un intervalo de concentración de doxorrubicina (50 nM-10 \muM) en presencia o ausencia de compuestos modificadores de la resistencia multifarmacológica ("inhibidores de la MDR") de esta invención (1, 2,5 o 10 \muM) como está descrito en Ford et al., Cancer Res., Vol. 50, 1748-1756 (1990). Después de cultivo durante 3 días, se cuantificó la viabilidad de las células usando colorantes MTT (Mossman) o XTT para evaluar la función mitocondrial. Todas las determinaciones se hicieron en replicados de 4 u 8. Véase también Mossman T., J. Immunol. Methods, Vol. 65, 55-63 (1983).
Los resultados se determinaron por comparación de la IC_{50} de la doxorrubicina (Dox) sola con la IC_{50} de la doxorrubicina + inhibidor de la MDR. Se calculó la relación MDR (IC_{50} de Dox/IC_{50} de Dox + inhibidor) y el valor entero se usó para la comparación de las potencias de los compuestos.
En todos los ensayos, los compuestos según esta invención se ensayaron en cuanto a su actividad antiproliferativa o citotóxica intrínseca. Los resultados se resumen en la Tabla 1 que sigue. Como se demuestra en la Tabla 1, los compuestos generalmente causaron <10% de citotoxicidad en concentraciones 10 \muM o superior. En la Tabla 1, "NT" indica que el compuesto no se ha ensayado a la concentración respectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Evaluación de los compuestos en cuanto a la inversión de la MDR 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Inhibición de la MDR mediada por MRP
Para demostrar que los compuestos de esta invención son efectivos para invertir la MDR mediada por la MRP, en adición a la MDR mediada por la glucoproteína P, se ensayó la inhibición en una línea de células que no expresan la glucoproteína P.
Se pusieron células HL60/ADR en placas de microtitulación de 96 pocillos (4 x 10^{4} células/pocillo). Se expusieron entonces las células a diferentes concentraciones de doxorrubicina (50 nM a 10 \muM) en presencia o ausencia de diferentes compuestos de esta invención a diferentes concentraciones (0,5 - 10 \muM). Después de cultivar las células durante 3 días, se cuantificó su viabilidad usando el método del colorante XTT para evaluar la función mitocondrial. Los resultados se expresaron como una relación de la IC_{50} de la doxorrubicina sola a la IC_{50} de la doxorrubicina + inhibidor de la MDR. Los valores de IC_{50} se expresaron en nM. En todos los ensayos, se determinó también la actividad antiproliferativa o citotóxica intrínseca de los inhibidores de la MDR para las células HL60/ADR. Los resultados de este ensayo se indican en la Tabla 2 que sigue:
TABLA 2 Inversión de la MDR mediada por MRP en células HL60/ADR
7
Aunque se han descrito una serie de realizaciones de esta invención, es obvio que las construcciones básicas de la misma pueden ser alteradas para proporcionar otras realizaciones que utilizan los productos, procedimientos y métodos de esta invención. Por tanto, se podrá apreciar que el alcance de esta invención tiene que ser definido por las reivindicaciones adjuntas, más que por las realizaciones específicas que se han presentado a modo de ejemplo.

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula (II') o (III'):
\vskip1.000000\baselineskip
8
en las que:
\quad
Y es O o N; donde:
\quad
cuando Y es O, entonces R_{1} es un par aislado y R_{2} se selecciona del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado;
\quad
cuando Y es N, entonces R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; o R_{1} y R_{2} se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina;
\quad
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo;
\quad
donde dicho Ar puede contener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado], halógeno, SO_{3}H y NR_{3}R_{4};
\quad
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, hidrógeno y bencilo; o donde R_{3} y R_{4} se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
\quad
J es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; y
\quad
w es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la fórmula (II') o (III') según la reivindicación 1,
en el que:
\quad
Y es O; donde:
\quad
cuando Y es O, entonces R_{1} es un par aislado y R_{2} se selecciona del grupo que consiste en Ar;
\quad
cuando Y es N, entonces R_{1} y R_{2} se seleccionan del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y Ar; o R_{1} y R_{2} se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina;
\quad
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, benciloxi, 4-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, morfolino, piperidina, 4-piperidinilfenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-hidroxipiridilo, 5-hidroxiquinolilo, 4-isopropilanilina, 4-terc-butilanilina, 4-trifluoroanilina, 4-morfolinoanilina y ácido 4-aminofenilsulfónico; y
\quad
w es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\quad
2-(1,3-dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo;
\quad
2-(1,3-dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato de 3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)-propilo;
\quad
N-metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y 2-(4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo); y
\quad
N-metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y 2-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-etil)-propilo);
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
4. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, que contiene además un agente quimioterapéutico.
6. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 4 o 5, que contiene además un quimiosensibilizador, distinto del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a)
esterificar un aminoácido protegido de la fórmula (X) con un alcohol de la fórmula (XI):
9 
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un intermedio de la fórmula (XII):
10 
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
desproteger el grupo protector de amino del intermedio de la fórmula (XII) para dar un aminoéster de la fórmula (XIII):
11 
\vskip1.000000\baselineskip
y
\newpage
(c)
acilar el grupo amino libre del compuesto de la fórmula (XIII) con un haluro de acilo de la fórmula (XIV):
12
o uno de sus derivados activados;
donde K es -CH_{2}Ar, m es O y B y D son ambos -CH_{2}(CH_{2})_{w}CH_{2}Ar o son ambos -CH_{2}OCH_{2}Ar.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US6133456A (en) * 1994-08-18 2000-10-17 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Synthetic multimerizing agents
US6150527A (en) * 1994-08-18 2000-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Synthetic multimerizing agents
US20030036654A1 (en) * 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
AU1597197A (en) * 1996-02-01 1997-08-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thienoquinolines
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5958949A (en) * 1996-12-31 1999-09-28 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
IT1291607B1 (it) * 1997-04-18 1999-01-11 Fabbrica Italiana Sintetici Spa Processo di sintesi di 1,7-diaril oppure eteroaril eptan-4-oli e nuovi intermedi di sintesi
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6268384B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
AU766579B2 (en) * 1997-08-29 2003-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
CN1296408A (zh) 1998-04-08 2001-05-23 伊莱利利公司 抑制mrp1的方法
PL343313A1 (en) 1998-04-08 2001-08-13 Lilly Co Eli Methods for inhibiting mrp1
US6410041B1 (en) * 1998-04-28 2002-06-25 Trustees Of Tufts College Culturing cells in presence of amphipathic weak bases and/or cations and multiple drug resistance inhibitor containing reserpine
IL140040A0 (en) 1998-06-03 2002-02-10 Guilford Pharm Inc N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
CA2333960A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
US6395758B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
JP2003505508A (ja) * 1999-07-30 2003-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非環式又は環式アミド誘導体
AU6388500A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Procter & Gamble Company, The Multivalent sulfonamides
AU6499000A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Procter & Gamble Company, The Multivalent compounds
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
EP1244670B1 (en) 1999-12-21 2006-03-08 MGI GP, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
CA2424345A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
WO2003041128A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Pharmacia Corporation Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells
WO2003062773A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Pei Electronics, Inc. Compact integrated infrared scene projector
EP1402888A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
TWI385164B (zh) * 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II)
WO2011031926A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-n-[3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethyl]propanamide and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71654B (en) * 1979-08-15 1982-01-22 Merck & Co Inc Process for preparing allylsulfoxide enzyme inhibitor
NZ228855A (en) * 1988-04-25 1992-08-26 Hoffmann La Roche Tyrosine analogues and peptides containing them especially cholecystokinin (cck) analogues
FI910084A7 (fi) * 1988-07-08 1991-01-07 Smithkline Beckman Corp Retroviraalisia proteaaseja sitovia peptidejä
ES2070994T3 (es) * 1989-04-20 1995-06-16 Zambon Spa Profarmaco de dopamina.
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
EP0493683A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-08 American Cyanamid Company Fungicidal amino acid amides
DE4102042A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Bayer Ag Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung als fungizide
KR100244372B1 (ko) * 1991-05-09 2000-03-02 조슈아 에스.보저 신규한 면역 억제성 화합물
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
JPH06501961A (ja) * 1991-08-26 1994-03-03 日本たばこ産業株式会社 免疫調節活性を有するシユードペンタペプチド
JPH05294915A (ja) * 1992-04-21 1993-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd タキキニン拮抗剤
US5284840A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity

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