ES2311755T3 - Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs. - Google Patents

Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4- fenilciclohexil)benzamida; cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil) benzamida; cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil) benzamida; cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}-4- fenilciclohexil)benzamida; cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil) benzamida; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de CCR5.
Antecedentes de la invención
El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de células T CD4^{+}, con una susceptibilidad asociada a infecciones oportunistas, y su complejo relacionado con el SIDA ("ARC") precursor, un síndrome caracterizado por síntomas tales como una linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Además de CD4, el VIH requiere un correceptor para la entrada en células diana. Los receptores de quimiocinas funcionan junto con CD4 como correceptores para el VIH. Los receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR5 se han identificado como los correceptores principales para el VIH-1. CCR5 actúa como un correceptor principal para la fusión y entrada de VIH con tropismo por macrófagos en células huéspedes. Se piensa que estos receptores de quimiocinas desempeñan un papel esencial en el establecimiento y la diseminación de una infección por VIH. Por lo tanto, se piensa que los antagonistas de CCR5 son útiles como agentes activos terapéuticos contra el VIH.
Actualmente se ha descubierto una serie de compuestos moleculares pequeños no peptídicos que son útiles como inhibidores de la replicación del VIH.
Breve descripción de la invención
La presente invención presenta compuestos que son útiles en la inhibición de la replicación del VIH, la prevención de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y en el tratamiento del SIDA y/o del ARC, ya sea como sales farmacéuticamente aceptables o ingredientes de composiciones farmacéuticas. La presente invención presenta además el uso de los compuestos mencionados anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar el SIDA, para prevenir la infección por VIH y para tratar la infección por VIH como una monoterapia o junto con otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente que son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5. La presente invención presenta además procedimientos para preparar los compuestos mencionados anteriormente.
Sumario de la invención
La presente invención incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
cis 3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclo-
hexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-
fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)benzamida; y
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto de la invención incluye un compuesto de la presente invención para el uso en terapia médica.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una infección vírica. Preferiblemente, la infección vírica es una infección por VIH.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una infección bacteriana. Preferiblemente, la bacteria es Yersinia pestis.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune, rechazo crónico de implantes, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica nefrotóxica, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis autoimmune, trombosis arterial, rinitis alérgica, arterioesclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus eritematoso sistémico, rechazo de injertos, cánceres con infiltración leucocitaria de la piel o de órganos, trastornos infecciosos que incluyen la peste bubónica o neumónica, infección por el virus del papiloma humano, cáncer de próstata, cicatrización de heridas, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos mediados por el sistema inmune.
Un aspecto de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, cápsula o líquido.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento, con otro agente terapéutico, para el tratamiento (incluyendo prevención) de una infección viral en un mamífero. Preferiblemente la composición incluye otro agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocin-G), nucleósidos acíclicos, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de nucleósidos acíclicos, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir),
bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-
POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), fosfoonate de 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-(fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interfe-
rones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transportador de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleucina II, timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, ertropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (loviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdine), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-
2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa e inhibidores de la fusión.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento, con ritonavir, para el tratamiento (incluyendo prevención) de una infección viral en un mamífero.
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Descripción detallada de la invención
El término "alquilo", solo o junto con cualquier otro término, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical alquil éter, donde el término "alquilo" se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil éter adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad relacionada con CCR5, por ejemplo una infección viral, por ejemplo una infección por VIH, en un paciente como monoterapia o junto con otros agentes. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente, o a la mejora de una medición determinable asociada con un trastorno particular, y pueden incluir la supresión de la recurrencia de los síntomas en un paciente asintomático tal como un paciente en el que se ha hecho latente una infección viral. El término "profilaxis" se refiere a prevenir una enfermedad o afección o a prevenir la aparición de síntomas de dicha enfermedad o afección, en un paciente. Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para liberar una cantidad terapéutica del agente terapéutico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas a partir de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio); de amonio, NW_{4}^{+} (donde W es alquilo C_{1-4}) y otras sales de amina. Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+} y NW_{4}^{+} (donde W es un grupo alquilo C_{1-4}).
Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores también incluye una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Pueden prepararse sales de los compuestos de la presente invención por procedimientos conocidos por un especialista en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de la presente invención con una base apropiada o ácido en un disolvente apropiado producirá la sal correspondiente.
Los compuestos de acuerdo con la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto están en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diaestereoisómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de la configuración R o S. Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden representarse en una configuración estereoquímica particular, también se prevén compuestos que tienen la estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o mezclas de los mismos.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente invención excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido ^{13}C o ^{14}C también están dentro del alcance de esta
invención.
Algunos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas. Todas estas formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, la representación de cualquier tautómero pretende incluir el otro.
La presente invención presenta compuestos de acuerdo con la invención para uso en terapia médica, por ejemplo para el tratamiento que incluye profilaxis de infecciones virales, tales como infecciones por VIH y afecciones asociadas. La referencia en este documento a tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones establecidas, síntomas y afecciones clínicas asociadas tales como complejo relacionado con SIDA (ARC), sarcoma de Kaposi y demencia por SIDA.
La presente invención presenta el uso de los compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento que incluye la profilaxis de una enfermedad o afección relacionada con CCR5, por ejemplo, una infección viral, por ejemplo, una infección por VIH.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo prevención) de los síntomas o efectos de una infección viral en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano. De acuerdo con un aspecto de la invención, la infección viral es una infección retroviral, en particular una infección por VIH. Un aspecto adicional de la invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo prevención, de los síntomas o efectos de una infección por HBV.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse en terapia adyuvante en el tratamiento de infecciones por VIH o síntomas o efectos asociados con el VIH, por ejemplo, sarcoma de Kaposi.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en el tratamiento, incluyendo prevención, de otras enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5, incluyendo esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune, rechazo crónico a implantes, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica nefrotóxica, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis autoinmune, trombosis arterial, rinitis alérgica, arterioesclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus eritematoso sistémico, rechazo de injertos, cánceres con infiltración leucocitaria de la piel o de órganos, infección por el virus del papiloma humano, cáncer de próstata, cicatrización de heridas, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos mediados por el sistema inmune.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección clínica en un animal, por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano, donde la afección clínica incluye las que se han analizado anteriormente en este documento. La presente invención también incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de cualquiera de las infecciones o afecciones mencionadas anteriormente.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos pueden emplearse junto con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y otro agente farmacéuticamente activo. El ingrediente o ingredientes activos y agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades de ingrediente o ingredientes activos y el agente o agentes farmacéuticamente activos, y las temporizaciones de administración relativas se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones virales o afecciones asociadas. Entre estos agentes están (1-alfa,2-beta,3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocina-G), nucleósidos acíclicos, por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, y penciclovir, fosfonatos de nucleósidos acíclicos, por ejemplo (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir) y bis-(isopropoxicarboniloximetil)
éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, por ejemplo 2-acetilpiridina-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, por ejemplo 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), dioxolano de (-)-beta-D-2,6-diaminopurina (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodouridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano 5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) y ribavirina, inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometil-piridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4- hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N^{alfa}-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)
bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-
5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida
(MK-944A), interferones, tales como \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores, tales como interleucina II o timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (Ioviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11S,12S)-12-Hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-Cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, por ejemplo PRO-2000, PRO-542 y 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, por ejemplo, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa o inhibidores de la fusión, por ejemplo T-20 y T-1249.
La presente invención incluye adicionalmente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para la administración simultánea o secuencial con al menos otro agente terapéutico, tal como los que se han descrito anteriormente en este documento.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con un agente conocido por inhibir o reducir el metabolismo de compuestos, por ejemplo ritonavir. Por consiguiente, la presente invención presenta el uso de un compuesto de acuerdo con la invención junto con un inhibidor metabólico en la preparación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de una enfermedad como se ha descrito anteriormente en este documento. Dicha combinación puede administrarse simultánea o secuencialmente.
En general, una dosis adecuada para cada una de las afecciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de 0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un ser humano) al día, adecuadamente en el intervalo de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal al día y más adecuadamente en el intervalo de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día y particularmente en el intervalo de 1,0 a 20 mg por kilogramo de peso corporal al día. A menos que se indique otra cosa, todos los pesos de ingrediente activo se calculan como el compuesto de partida de fórmula (I); para sales o ésteres del mismo, los pesos pueden aumentarse proporcionalmente. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. En algunos casos, la dosis deseada puede darse en días alternativos. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 10 a 1000 mg o de 50 a 500 mg, adecuadamente de 20 a 500 mg y más adecuadamente de 50 a 400 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, se prefiere presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivo para el paciente.
Las composiciones farmacéuticas incluyen las que son adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intravítrea). Las composiciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y puede prepararse por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia. Dichos procedimientos representan una característica adicional de la presente invención e incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes adyuvantes. En general, las composiciones se preparan asociando uniforme e íntimamente los ingredientes activos o vehículos sólidos divididos finamente, o ambos, y después, si es necesario, moldeando el producto.
La presente invención incluye adicionalmente una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento donde un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y otro agente terapéutico se presentan por separado como un kit de partes.
Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Dichos parches contienen adecuadamente el compuesto activo 1) en una solución acuosa opcionalmente tamponada o 2) disuelto y/o dispersado en un adhesivo o 3) dispersado en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente el 1% al 25%, adecuadamente de aproximadamente el 3% al 15%. Como una posibilidad particular, el compuesto activo puede liberarse desde el parche por electrotransporte o iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas, comprimidos encapsulados, obleas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de los ingredientes activos; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite-en-agua o una emulsión líquida de agua-en-aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes adyuvantes. Los comprimidos prensados pueden preparase prensando en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada) tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una dosificación lenta o controlada de los ingredientes activos que contiene usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de dosificación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino distintas del estómago.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los ingredientes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y elixires bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones. Las composiciones farmacéuticas que contienen, además del ingrediente activo, estos vehículos, son conocidas en la técnica como apropiadas.
Las composiciones farmacéuticas para administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con un vehículo adecuado que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato u otros materiales usados habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente mezclando la combinación activa con el vehículo o vehículos ablandados o fundidos seguido de congelación y moldeado en moldes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteristáticos y solutos que hacen la composición farmacéutica isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas microparticulados que se diseñan para dirigir el compuesto hacia componentes sanguíneos o uno o más órganos. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis cerrados herméticamente, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en condiciones de secado por congelación (liofilización) que sólo requieren la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de dosificación unitaria incluyen las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria de los ingredientes activos, como se ha indicado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de las mismas.
Debe entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición farmacéutica en cuestión, por ejemplo, los que son adecuados para la administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como agentes edulcorantes, espesantes y aromatizantes.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia se desean sólo como ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo.
Los datos de CL-EM de acceso abierto, de baja resolución, se adquirieron en IEN pos/neg o IQPA en modo pos/neg con exploración de 100-1100 amu a 0,5 seg./exploración. Condiciones de CL: caudal 0,8 ml/min de H_{2}O al 85% (ácido fórmico al 0,1%) a MeOH al 100% (ácido fórmico al 0,075%) en 6 minutos. Columna Phenomenex Max-RP, 2,0 x 50 mm.
Los Espectros de Masas de Alta Resolución se adquirieron usando un espectrómetro de masas Micromass LCT (tiempo-de-vuelo) con inyección de flujo (FIA-EM) a 0,3 ml/min con MeOH al 100% (ácido fórmico al 0,1%), tiempo de realización de 2 minutos, en modo IEN+, exploración de 100-1100 amu a 0,5 seg./exploración. Se usó reserpina como masa de bloqueo (m/z 609,2812) y para ajustar la escala de masa.
Como se apreciará por los especialistas en la técnica, pueden seguirse los siguientes esquemas para preparar los compuestos de la presente invención. Cualquier variabilidad representada dentro del esquema o esquemas ilustrados en este documento debe limitarse al esquema particular y no se extiende necesariamente a lo largo del resto de la presente memoria descriptiva. Además, los compuestos de acuerdo con la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto aparecen en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diaestereoisómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Aunque el esquema o esquemas pueden representar una configuración estereoquímica particular, también se prevén compuestos que tienen la estereoquímica opuesta en un centro quiral dado o mezclas de los mismos y se preparan de una manera similar.
Esquema general Síntesis de derivados de cis y trans ciclohexilamina con dos enlazadores de carbono 
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Esquema 1
1
Los N-metil y N-propil ciclohexiamino aldehídos correspondientes se prepararon de una manera similar a la mostrada en el 1 y se usaron para acoplarse con las aminas por aminación reductora.
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Esquema 2
2 
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Ciclohexilamina con Tres Enlazadores de Carbono 
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Esquema 3
3
Como se ha indicado anteriormente, y como se apreciará por los especialistas en la técnica, también pueden seguirse los esquemas anteriores en la preparación de los análogos de trans correspondientes.
Preparación de Referencia 1
Bencil(4-ciano-4-fenilciclohexil)carbamatos de trans y cis-bencilo
4
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (100,5 g. 474 mmol) a una mezcla agitada de 4-fenil-4-cianociclohexanona (63 g, 316 mmol) y bencilamina (34 g, 316 mmol) en diclorometano (400 ml) durante 5 horas. La reacción se agitó durante una noche antes de interrumpirse cuidadosamente con una solución saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes produjo 1-fenil-4-[(fenilmetil)amino]ciclohexanocarbonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro (90 g, 98%).
A 0ºC, a una solución agitada de 1-fenil-4-[(fenilmetil)amino]ciclohexanocarbonitrilo (29 g, 100 mmol) en
THF/NaHCO_{3} mixto (120 ml/140 ml) se le añadió gota a gota CbzCl (20,5 g, 120 mmol). Después de agitar en un baño de hielo-agua durante 2,5 horas más, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se evaporaron. Las mezclas en bruto se purificaron por cromatografía ultrarrápida para producir dos isómeros: isómero cis (1ª fracción), 25,5 g (sólido de color blanco); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 - 7,44 (m, 2 H), 7,40 - 7,33 (m, 3 H), 7,32 - 7,20 (m, 10 H), 5,24 - 5,17 (m, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,31 (a, + 3,96 (a), 1 H, isómero rotacional), 2,19 - 2,17 (m, 2 H), 2,05 - 1,65 (m, 6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 425,2229, obs. 425,2202, isómero trans (2ª fracción): 12,6 g,
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 - 7,26 (m, 8 H), 7,21 - 7,19 (m, 5 H), 7,03 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 2,67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2,14 (t, J = 13,5 Hz, 2 H), 1,67 - 1,49 (m, 4 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 425,2229, obs. 425,2204.
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Preparación de Referencia 2
Bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo
5
A -78ºC, a una solución agitada de bencil(4-ciano-4-fenilciclohexil) carbamato de cis-bencilo (18,5 g, 43,4 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió lentamente Dibal-H (67 ml, 1,0 M en hexano) durante 30 minutos. Después de un periodo de agitación de 5 horas, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con metanol y después se llevó a la temperatura ambiente. Se añadieron 400 ml de una solución saturada de ácido cítrico. Después, la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. Después de la evaporación de los disolventes, el aldehído en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano/EtOAc, 6:1) para producir un sólido de color blanco (12,8 g, 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,31 (s, 1H), 7,44 - 7,17 (m, 15 H), 5,22 - 5,13 (m, 2 H), 4,42 (a, 2 H), 4,15 (a, + 3,87 (a), 1 H, isómero rotacional), 2,56 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 1,78 - 1:26 (m, 6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 428,2226, obs. 428,2245.
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Preparación de Referencia 3
Bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato de trans-bencilo
6
Se obtuvo bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato de trans-bencilo (7,1 g, 73%) en forma de un sólido de color blanco a partir de bencil(4-ciano-4-fenilciclohexil)carbamato de trans-bencilo (9,6 g, 22,6 mmol) y Dibal-H (34 ml, 1,0 M en hexano), siguiendo el procedimiento indicado en la Preparación 2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,32 (s, 1 H), 7,46 - 7,03 (m, 15 H), 5,13 (a, 2 H), 4,27 - 3,91 (m, 3 H), 2,51 - 2,47 (m, 2 H), 1,69 - 1,54 (m, 6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 428,2226, obs. 428,2245.
Preparación de Referencia 4
Bencil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis- bencilo
7
Etapa 1
A -78ºC, a una suspensión agitada de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (13,7 g, 40 mmol) en THF (60 ml) se le añadió KHMDS (60 ml, 0,5 M en tolueno) mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 3 horas antes de canularse en una solución agitada enfriada previamente (0ºC) de bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo (8,5 g, 20 mmol) en THF (60 ml). La reacción se dejó en agitación durante 6 horas a 0ºC antes de interrumpirse con cloruro de amonio saturado. La mezcla resultante se concentró hasta \sim la mitad del volumen original para retirar el THF y el producto en bruto se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía ultrarrápida proporcionaron una mezcla de isómeros Z/E (aceite, 4,3 g, 67%) La ^{1}H RMN parece complicada debido a la mezcla Z/E así como al anillo de ciclohexilo flexible. EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 456,2539, obs. 452,2538.
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Etapa 2
Una mezcla de isómeros Z/E (4,3 g, 9,5 mmol) preparada a partir de la etapa 1 se agitó vigorosamente en 10 ml de ácido fórmico al 90% durante 6 horas antes de verterse lentamente en una solución agitada de bicarbonato sódico. La solución acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes produjo un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
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Etapa 3
A una solución agitada enfriada previamente (0ºC) del aldehído (\sim9,5 mmol) preparada a partir de la etapa 2 y diclorhidrato de 1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol (3,5 g, 10 mmol) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,2 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas antes de inactivarse con una solución saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclormetano (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía ultrarrápida produjeron bencil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo en forma de una espuma de color blanco (5,33 g, 84% en dos etapas). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,13 (m, 18 H), 5,15 (a, 2 H), 4,57 (a, 3 H), 3,89 (a, 1 H), 3,18 (a, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,37 - 2,29 (m, 2 H), 2,13 - 2,05 (m, 2 H), 1,96 - 1,80 (m, 9 H), 1,72 - 1,55 (m, 7 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 667,3990, obs. 667,4012.
Preparación de Referencia 5
Bencil(4{2-[3-2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato de trans-bencilo
8
Se obtuvo bencil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato de trans-bencilo (787 mg, 52% en tres etapas) en forma de un sólido de color blanco a partir de bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato de trans-bencilo (0,89 g, 2,1 mmol) y 1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol (340 mg, 1,4 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 4. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,12 (m, 16 H), 7,00 (a, 2 H), 5,10 (a, 2 H), 4,63 (m, 1 H), 4,30 - 4,15 (m, 3 H), 3,24 (a, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,44 - 2,33 (m, 4 H), 1,92 - 1,86 (6 H), 1,63 - 1,42 (m, 10 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 667,3990, obs. 667,4009.
Preparación de Referencia 6
cis-4-{2-[3-(2-Metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina 
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9 
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Se calentó bencil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo (4,67 g, 7 mmol) en etanol (80 ml) a la temperatura de reflujo durante 2 horas en presencia de un gran exceso de formiato de amonio (8,8 g,140 mmol) y una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} (0,46 g). Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2}/agua (200 ml/100 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes dio cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (2,0 g, espuma, 63%), que se usó directamente para las acilaciones.
La trans-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina correspondiente se preparó en el mismo procedimiento.
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Preparación 7
cis-3-(Aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4- fenilciclohexil)benzamida 
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10 
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A una mezcla agitada de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexanamina (44 mg, 0,1 mmol) y ácido 3-(aminosulfonil)-4-clorobenzoico (24 mg, 0,1 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (13 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 2 horas antes de diluirse con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la purificación por cromatografía ultrarrápida produjeron cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida en forma de una espuma (40 mg, 61%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38 (s, 1 H), 7,57 - 7,52 (m, 2 H), 7,32 - 7,13 (m, 9 H), 4,60 (a, 1 H), 4,00 (a, 1 H), 3,32 (a, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,30 (a, 3 H), 2,04 - 1,80 (m, 19 H), 1,54 (a, 3 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 660,2775, obs. 660,2762.
Preparación de Referencia 8
cis-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)-1H-pirazol- 4-carboxamida 
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Se obtuvo cis-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)-1H-pirazol-4-carboxamida (28 mg, 52%) en forma de una espuma a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (44 mg, 0,1 mmol), ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (11,2 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (a, 1 H), 7,53 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,42 - 7,40 (m, 3 H), 7,35 - 7,31(m, 2 H), 7,21 - 7,15 (m, 3 H), 4,86 (s, 2 H), 4,81 - 4,76 (m, 1 H), 3,88 (a, 1 H), 3,34 - 3,30 (m, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,48 - 2,40 (m, 2 H), 2,19 - 2,16 (m, 2 H), 2,07 - 2,05 (m, 2 H), 1,99 - 1,86 (m, 8 H), 1,83 - 1,67 (m, 6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 537,3344, obs. 537,3354.
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Preparación 9
cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil) benzamida 
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12 
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Se obtuvo cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil)benzamida (21 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 4-aminosulfonilbenzoico (10 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,92 (a, 4 H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (a, 5 H), 7,15 (a, 3 H), 4,82 (a, 1 H), 4,72 - 4,39 (m, 4 H), 3,92 (a, 1 H), 3,33 (a, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,39 (a, 2 H), 2,08 (a, 2 H), 1,97 - 1,91 (m, 9 H), 1,76 (a, 4 H), 1,63 (a, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 626,3165, obs. 626,3165.
Preparación de Referencia 10
cis-4-(aminosulfonil)-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8 azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilci- clohexil)benzamida 
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13 
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Se obtuvo cis-4-(aminosulfonil)-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida (18 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-fluoro-(4-aminosulfonil)benzoico (12 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,83 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,63 (m, 2 H), 7,51 - 7,48 (m, 1 H), 7,34 - 7,23 (m, 5 H), 7,18 - 7,12 (m, 3 H), 4,73 - 4,67 (m, 1 H), 4,52 (a, 2 H), 3,92 (a, 1 H), 3,28 (a, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,41 - 2,33 (m, 2 H), 2,10 - 2,05 (m, 2 H), 1,96 - 1,72 (m, 14 H), 1,69 - 1,63,(m, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 644,3077, obs. 644,3084.
\newpage
Preparación 11
cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilci- clohexil)benzamida 
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14 
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Se obtuvo cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
etil}-4-fenilciclohexil)benzamida (15 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-(4-aminosulfonil)benzoico (12 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,36 - 7,31 (m, 6 H), 7,21 - 7,14 (m, 3 H), 4,71 - 4,66 (m, 1 H), 3,97 (a, 2 H), 3,30 (a, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,42 - 2,34 (m, 2 H), 2,06 - 2,03 (m, 2 H), 1,99 - 1,71 (m, 14 H), 1,62 - 1,59 (m 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 660,2791, obs. 660,2775.
Preparación de Referencia 12
cis-2-cloro-4-fluoro-5-[(metilamino)sulfonil]-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida 
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15 
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Se obtuvo cis-2-cloro-4-fluoro-5-[(metilamino)sulfonil]-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida (28 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-4-fluoro-5-[(metilamino)sulfonil]benzoico (14 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,58 - 7,56 (m, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 6 H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 4,73 - 4,68 (m, 1 H), 3,99 - 3,94 (m, 1 H), 3,60 (a, 2 H), 3,33 (a, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,44 - 2,36 (m, 2 H), 2,08 - 2,05 (m, 2 H), 1,99 - 1,73 (m. 14 H), 1,66 - 1,64 (m, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 692,2839, obs. 692,2837.
\newpage
Preparación de Referencia 13
Ácido cis-4-cloro-2-fluoro-5-{[(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil- ciclohexil)amino]carbonil}bencenosulfónico 
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16 
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Se obtuvo ácido cis-4-cloro-2-fluoro-5-{[(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
etil}-4-fenilciclohexil)amino]carbonil}bencenosulfónico (10 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-4-fluoro-5-sulfobenzoico (13 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,53 - 7,51 (m, 1 H), 7,43 - 7,33 (m, 6 H), 7,20 - 7,15 (m, 3 H), 4,81 - 4,74 (m, 1 H), 3,91 (a, 1 H); 3,39 (a, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,47 - 2,38 (m, 2 H), 2,14 - 2,12 (m, 2 H), 1,97 - 1,70 (m, 16 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 679,2532, obs. 679,2521.
Preparación 14
cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil- ciclohexil)benzamida 
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17 
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Se obtuvo cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida (20 mg, 62%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 4-fluoro-(3-aminosulfonil)benzoico (12 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 - 8,21 (m, 1 H), 8,11 - 8,08 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 4 H), 7,24 - 7,20 (m, 4 H), 7,19 - 7,10 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,63 (a, 1 H), 3,99 (a, 1 H), 3,25 (a, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 2,09 - 2,03 (m, 2 H), 1,98 - 1,72 (m, 15 H), 1,57 - 1,55 (m, 12 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 644,3091, obs. 644,3071.
\newpage
Preparación de Referencia 15
cis-4-cloro-5-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2-fluoro-N-(4-{2-[3-2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida 
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18 
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Se obtuvo cis-4-cloro-5-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil) benzamida (24 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 4-cloro-5-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2-fluorobenzoico (15 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,30 (m, 5 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,24 - 7,12 (m, 3 H), 6,34 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,64 - 4,59 (m, 1 H), 4,04 (a, 1 H), 3,26 (a, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,40 - 2,28 (m, 4 H), 2,10 (a, 3 H), 1,91 - 1,73 (m, 13 H), 1,60 - 1,59 (m, 2 H), 0,68 - 0,64 (m, 4 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 718,2979, obs. 718,2994.
Preparación de Referencia 16
3-{[(4-{2-[3-(2-Metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)amino]carbonil} benzoato de cis-metilo 
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19 
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Se obtuvo 3-{[(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)amino]carbonil}benzoato de cis-metilo (21 mg, 70%) obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 3-(metoxicarbonil)benzoico (9 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,36 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,35 - 7,31 (m, 4 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 7,24 - 7,12 (m, 3 H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,65 (a, 1 H), 4,09 - 4,04 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,28 (a, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,42 - 2,34 (m, 2 H), 2,08 - 2,05 (m, 3 H), 1,93 - 1,73 (m, 12 H), 1,62 - 1,60 (m, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 605,3488, obs. 605,3492.
\newpage
Preparación de Referencia 17
cis-2,6-difluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil]-3- [(metilsulfonil)amino]benzamida 
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20 
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Se obtuvo cis-2,6-difluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}4-fenilciclo-hexil)-3-[(metilsulfonil)amino]benzamida (14 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2,6-difluoro-3-[(metilsulfonil)amino]benzoico (13 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 4 H), 7,23 - 7,11 (m, 4 H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,67 (a, 1 H), 4,04 (a, 1 H), 3,29 (a, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,38 - 2,30 (m, 2 H), 2,03 - 1,82 (m, 14 H), 1,76 - 1,68 (m, 2 H), 1,61 - 1,59 (m, 2 H), EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 676,3141, obs. 676,3133.
Preparación de Referencia 18
cis-4-cloro-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida 
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21 
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Se obtuvo cis-4-cloro-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclo-hexil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida (20 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-4-fluoro-5-[(metilsulfonil)amino]benzoico (14 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,37 - 7,27 (m, 6 H), 7,23 - 7,12 (m, 3 H), 6,66 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,70 - 4,65 (m, 1 H), 4,02 (a, 1 H), 3,30 (a, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,44 - 2,37 (m, 2 H), 1,98 - 1,88 (m, 15 H), 1,73 - 1,61 (m, 4 H), EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 692,2828, obs. 692,2837. Usando un procedimiento similar, se prepararon compuestos de referencia de la fórmula
22
en la que los R son como se definen en la tabla:
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23
24 
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Usando un procedimiento similar, se prepararon compuestos de referencia de la fórmula
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25 
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en la que los R son como se definen en la tabla:
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26 
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Preparación de Referencia 19
Metil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis- bencilo 
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27 
\newpage
A una solución agitada de metil[4-(2-oxoetil)-4-fenilciclohexil]carbamato de cis-bencilo (18,6 mg, 0,05 mmol) y 1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol (14 mg, 0,05 mmol) en 2 ml de diclorometano se le añadió resina de MP-triacetoxiborohidruro (50 mg, 0,1 mmol). Después de agitar la reacción durante una noche, las perlas del polímero se retiraron por filtración. La evaporación de los disolventes produjo metil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo en forma de una espuma (14 mg, 48%). La pureza fue >95% según se determinó mediante análisis por CL-EM. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,35 - 7,29 (m, 9 H), 7,24 - 7,14 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 4,98 (a, 2 H), 4,02 (a, 1 H), 3,53 (a, 2 H), 2,93 - 2,88 (m, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,18 - 2,00 (m, 9 H), 1,97 - 1,82 (m, 4 H), 1,71 - 1,69 (m, 6 H). CLEM m/z (M+H)^{+} calc. 591,4, obs. 591,4.
Usando un procedimiento similar, se prepararon los siguientes compuestos de referencia:
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28
29
30
31
32
33
Preparación de Referencia 20
(2E)-3-(4-{Bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)prop-2-enoato de cis-metilo
34
A 0ºC, a una solución agitada de dietilfosfonoacetato de metilo (1,83 g, 8,7 mmol) en THF (25 ml) se le añadió en porciones NaH (348 mg, suspensión al 60% en aceite, 8,7 mmol). Se observó la elución del gas hidrógeno. La mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de permitir la adición de una solución de bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo (2,48 g, 5,8 mmol) en THF (25 ml). Después de un periodo de agitación de 4 horas, la reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se concentró hasta la mitad del volumen original. La mezcla restante se diluyó con diclormetano (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 4/1) produjeron (2E)-3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)prop-2-enoato de cis-metilo en forma de un aceite (0,86 g, 46%) (material de partida recuperado, 0,84 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,18 (m, 15 H), 6,92 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,81 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,20-5,14 (m, 2 H), 4,45 (a, 2 H), 4,24 (a, +3,93 (a, 1H, isómero rotacional)), 3,75 (s, 3 H), 2,24 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,90-1,66 (m, 6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 484,2503, obs. 484,2488.
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Preparación de Referencia 21
3-(4-{Bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)propanoato de cis-metilo 
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35 
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Se agitó (2E)-3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)prop-2-enoato de cis-metilo (0,86 g, 1,78 mmol) en EtOH/THF mixto (15 ml/5 ml) en presencia de una cantidad catalítica de Pd al 10%/C en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando un aceite que se sometió a proyección con Cbz como se ha ejemplificado en la Preparación 1. Se obtuvo 3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)propanoato de cis-metilo en forma de un aceite (510 mg, 60%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 - 7,44 (m, 1 H), 7,38 - 7,22 (m, 12 H), 7,20 - 7,16 (m, 2 H), 5,16 (a, 2 H), 4,53 (a, 2 H), 4,03 (a, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 2,06 - 1,93 (m, 4 H), 1,87 - 1,81 (m, 4 H), 1,68 (a, 4 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 486,2641, obs. 486,2644.
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Preparación de Referencia 22
Bencil(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo 
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36 
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A -78ºC, a una solución agitada de 3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)propanoato de cis-metilo (510 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió Dibal-H (2 ml, 1,0 M en tolueno). La reacción se dejó en agitación durante 5 horas a esta temperatura antes de inactivarse con metanol. Después de llevar la mezcla a la temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de solución de sal de Rochelle y la mezcla se agitó durante dos horas más. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes produjo un aceite (470 mg, cuant.), que se usó para la siguiente etapa.
Se obtuvo bencil(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo (498 mg, 73%) en forma de una espuma a partir del aldehído (470 mg, 1 mmol, preparado anteriormente) y diclorhidrato de 1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol (368 mg, 1,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 5. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,16 (m, 14 H), 7,25 - 7,13 (m, 4 H), 5,30 (a, 2 H), 4,71 - 4,53 (m, 3 H), 3,84 (a, 1 H), 3,19 (a, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,38 - 2,30 (m, 2 H), 2,06 - 2,00 (m, 5 H), 1,97 - 1,63 (m, 13 H), 1,01 (a, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 681,4164, obs. 681,4169.
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Preparación de Referencia 23
4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexanamina 
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37 
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Se obtuvo cis-4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexanamina en forma de un sólido (330 mg, cuant.) a partir de bencil(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)carbamato de cis-bencilo (497 mg, 0,73 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 6. El producto deseado se usó sin ninguna purificación.
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Preparación 24
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenil- ciclohexil)benzamida 
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Se obtuvo cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
propil}-4-fenilciclohexil)benzamida (56 mg, 83%) en forma de un sólido a partir de cis-4-{3-[3-(2-metil-1H-benci-
midazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexanamina (46 mg, 0,1 mmol), ácido 3-(aminosulfonil)-4-clorobenzoico (24 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,48 - 7,29 (a, 1 H), 7,14 - 7,10 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 3,93 (a, 1 H), 3,27 (a, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,40 - 2,32 (m, 2 H), 2,10 - 2,00 (m, 9 H), 1,90 - 1,79 (m, 6 H), 1,74 - 1,64 (m, 4 H), 1,05 (a, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 674,2932, obs. 674,2928.
Usando un procedimiento similar, se prepararon los compuestos de referencia de la fórmula
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39 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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en la que los R son como se definen en la tabla:
40 
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Datos biológicos
Se emplean las siguientes definiciones:
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41
Unión del receptor de quimiocinas CC 5 mediante ensayo de proximidad por escintilación (CCR5 SPA) Ensayo de proximidad por escintilación para el receptor de quimiocinas CC humano, CCR-5
Este protocolo describe una exploración de alto rendimiento que usa la unión mediante SPA para identificar compuestos que inhiban la unión de ^{125}I-MIP1\alpha al receptor de quimiocinas humano CCR5.
CCR5 es un receptor acoplado a proteína G que se une a los ligandos de quimiocinas naturales, MIP1\alpha, MIP1\beta y RANTES. CCR5 actúa como un correceptor con CD4 para la entrada del VIH-1 en células T y monocitos humanos. Las quimiocinas también desempeñan un papel en los procesos inflamatorios crónicos y agudos. Las quimiocinas son proteínas solubles producidas y liberadas por una gran diversidad de tipos celulares durante la fase inicial de una respuesta del huésped a una sustancia extraña que entra en el cuerpo.
Se expresan receptores CCR5 humanos en células de ovario de hámster chino (CHO), nº de registro 12025. Las células se cultivaron en suspensión y se preparó un sedimento de células CCR5 de 50 a 80 ml. Preparación de membrana: 1) Pesar el sedimento. 2) Preparar un tampón HEPES 50mM helado, que contiene Pefabloc 0,0025 mg/ml, pepstatina A 0,0001 mg/ml, leupeptina 0,0001 mg/ml, aprotinina 0,0001 mg/ml (cóctel inhibidor de proteasas), pH 7,4. 3) Homogeneizar el sedimento en 5 volúmenes de tampón HEPES. 4) Homogeneizar de nuevo con un homogeneizador de vidrio de 10 a 20 golpes. 5) Centrifugar el homogeneizado a 18.000 rpm en un rotor F28/36 usando una centrífuga refrigerada Sorvall RC26 PIUS durante 30 minutos. 6) Desechar el sobrenadante y resuspender el sedimento en 3 volúmenes de tampón HEPES. 7) Homogeneizar y centrifugar de nuevo usando las etapas 4-6, 2 veces más. 8) Volver a pesar el sedimento y homogeneizar en 3X en peso con respecto a volumen de tampón HEPES. 9) Dividir la preparación de membrana en alícuotas de 0,5 a 1,5 ml en viales pequeños y almacenar a -80 grados centígrados. 10) Determinar la concentración de proteína de la preparación de membrana usando el procedimiento de Bio-Rad o de BCA; 11) El homogeneizado de membrana tiene que caracterizarse para determinar las condiciones de ensayo a.) Concentración de proteína. b.) Proporción óptima de proteína con respecto a perlas en SPA. Y c.) Curva de saturación para determinar la Kd y Bmáx en SPA.
El experimento de curva de saturación de la unión se realiza por adición de cantidades variables de [^{125}I]MIP1\alpha (0-8,5 nM a membranas y perlas en concentraciones elegidas entre la proporción óptima de proteína/perlas. Los datos se analizan usando un programa de ajuste de curvas no lineal. La K_{d} y la Bmáx se obtienen de la curva.
Se disuelve bacitracina 50 mg/ml en agua desionizada, se lleva a ebullición durante 5 minutos (para destruir la actividad proteasa) y se enfría. Se preparan alícuotas de 1 ml y se almacenan a -80ºC.
Se prepara el cóctel inhibidor de proteasas por disolución de 25 mg/ml de Pefabloc, 1 mg/ml de leupeptina; 1 mg/ml de aprotinina y 1 mg/ml de pepstatina A en DMSO al 100%. El cóctel puede dividirse en alícuotas y almacenarse congelado a -20ºC hasta que sea necesario.
Sigmacote: Cualquier frasco y depósito de reactivo que entre en contacto con el radioligando se trata con Sigmacote para reducir la adhesividad. Aclarar los recipientes con Sigmacote sin diluir; aclarar con agua desionizada varias veces y dejar secar al aire antes de usar.
Ensayo de extinción del color - kit [^{125}I] SPA PVT color quench, Nº Cat. RPAQ 4030, Amersham Ltd. Se genera una curva de extinción del color para cada Packard TopCount y se almacena en cada protocolo de recuento específico para los ensayos. Esto se realiza para evitar que los compuestos coloreados interrumpan los recuentos de escintilación.
Preparación de compuestos
Se suministran compuestos para la determinación de una sola concentración (One Shots) en Packard Optiplates de 96 pocillos que contienen 1 \mul de compuesto en DMSO al 100% en las columnas A1-H10 (80 compuestos/placa). Se usan las columnas A11 a H11 para la unión total (Bo) (vehículo -5 \mul de la concentración apropiada de DMSO) y se usan las columnas A12 a D12 para la determinación de la unión inespecífica. No es necesaria una preparación adicional.
Se suministran compuestos para curvas de respuesta a la concentración (10 puntos) en Packard Optiplates de 96 pocillos que contienen 1 \mul de compuesto en DMSO al 100% en las columnas A1-H10. Se desea una curva de respuesta a la concentración de 10 puntos para cada compuesto con una concentración de partida elevada de 30 \muM (en el ensayo final). Se usan las columnas A11 a H11 para la unión total (Bo) (vehículo -5 \mul de la concentración apropiada de DMSO) y se usan las columnas A12 a D12 para la determinación de la unión inespecífica. No es necesaria una preparación adicional.
Materiales
HEPES 1 M, pH 7,4, Gibco, Nº Cat. 15360-080
Bacitracina, Número de catálogo Sigma B-0125
Albúmina de suero bovino, Sigma, Nº Cat. A-7888
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MgCl_{2}, J. T. Baker 2444-01
CaCl_{2}, Sigma, Nº Cat. C5080
MIP1\alpha, Peprotech, Nº Cat. 300-08
Sigmacote, Sigma, Nº Cat. SL2
Perlas de escintilación por proximidad, aglutinina de germen de trigo, Amersham, Nº Cat. RPNQ 0001
[^{125}I]MIP1\alpha, NEN (#NEX298)
Optiplate de fondo plano de 96 pocillos de Packard 96, Nº Cat. 6005190
Placa de fondo redondo de 96 pocillos de Falcon, Nº Cat. 3077
TOPSEAL-S, Packard, Nº Cat. 6005161
Dimetilsulfóxido, EM Science, Nº Cat. MX1458-6
Puntas de pipeta tratadas con silicona, Accutip, volumen 200-1300 \mul, Nº Cat. P5048-85
Puntas de pipeta tratadas con silicona, Bio Plas, Inc., volumen 1-200 \mul, Nº Cat. 60828-908
Depósito de reactivo, Elkay, Nº Cat. 175-RBAS-000
Preparación de tampón de ensayo
Tampón HEPES 50 mM a pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM (esto puede prepararse con antelación como una solución madre 100X), BSA al 1%, bacitracina 0,5 mg/ml, cóctel inhibidor de proteasas (véase la preparación anterior) 100 \mul/100 ml, se añade DMSO para igualar una concentración final del 2% por pocillo (incluye % de compuesto en DMSO) si es necesario.
Detalles experimentales Preparación de [^{125}I]MIP1\alpha
Diluciones de radioligando preparadas en un recipiente tratado con Sigmacote.
Reconstituir cada vial de 50 \muCi con 0,5 ml de agua desionizada y almacenar a 4ºC.
Actividad específica = 2.000 Ci/mmol
Añadir -60.000 cpm (0,17 nM) a cada pocillo de ensayo en 50 \muL
Bo
Hacer una solución de DMSO al 20% y añadir 5 \mul de ésta a cada pocillo en las columnas A11-H11. Esto proporciona una concentración final de DMSO del 2% para el pocillo cuando se añade al 1% en el tampón de ensayo.
NSB
Hacer una dilución madre de MIP1\alpha a 100 \muM usando agua desionizada; dividir en alícuotas y congelar. Diluir la solución madre de MIP-1\alpha hasta una concentración de 2 \muM en la misma solución de DMSO al 20% usada anteriormente y añadir 5 \mul a los pocillos en las columnas A12 a D12 para dar una concentración de ensayo final de 100 nM. Preparar esto en un recipiente tratado con Sigmacote.
Membrana y preparación de perlas SPA
La concentración de ensayo final para la membrana es de 15 \mug por pocillo. Se preparan perlas SPA por adición de 5 ml de tampón de ensayo a un vial de 500 mg. La concentración final de perlas SPA en el ensayo es de 0,25 mg/pocillo. Membranas y perlas están premezcladas con una mezcla de 1:1 (membrana:perla) y se mantienen en mezcla a 4ºC con agitación constante. Se añaden 50 \mul de la mezcla a cada pocillo de ensayo. Después de que se hayan añadido todos los reactivos a las placas (volumen de ensayo total de 100 \mul), las placas se agitan durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de 4 horas, colocar las placas en el TopCount y hacer un recuento de las placas en el TopCount durante 30 s por pocillo usando un programa apropiado (es decir, uno con una curva de extinción establecida para las condiciones del ensayo).
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Reducción de datos
La reducción de datos se realiza usando el Microsoft Excel Addins Robofit o Robosage.
Para ensayos de una sola concentración (One Shots), el resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como % de inhibición usando la siguiente fórmula: 100*(1-(U1-C2)/(C1-C2)). Cuando U1 es la muestra desconocida en cpm observada en un pocillo particular, C1 es la media en cpm de la columna 12 observada en ausencia de cualquier inhibidor añadido y C2 es la media en cpm de la columna 11 observada en presencia de 1\muM de MIP1\alpha.
Para ensayos de respuesta a la concentración, el resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como % B/Bo (% de unión específica total) usando la siguiente fórmula: 100* (U1-C2)/C1-C2).
Se generaron curvas por representación del % B/Bo frente a la concentración y la CI_{50} se obtiene usando la ecuación y = Vmáx*(1-(x^n/(k^n+x^n))).
Controles y patrones
Cada placa contiene 12 pocillos de unión total (columnas A11-H11). Se calcula la media de cpm/pocillo y se usa en la reducción de datos como valor C1. Cada placa también contiene 4 pocillos de unión inespecífica (pocillos A12-D12). Se calcula la media de los recuentos de estos pocillos y se usa en la reducción de datos como valor C2.
Se incluye una placa de patrones en cada experimento. Esta placa contiene una curva de respuesta a la concentración de 14 puntos (por triplicado) para el compuesto patrón MIP1\alpha a una concentración de partida de 1 \muM. El pK_{i} histórico medio obtenido con MIP1\alpha es de 7,6.
El campo de respuesta biológica pertinente para una sola concentración (One Shots) es el % de inhibición. Valores de inhibición de >40 o >50% se consideraban respuestas positivas.
El campo de respuesta biológica pertinente para un experimento de respuesta a la concentración es el ensayo HOS de pK_{1} (También denominado Ensayo de HOS-LTR-Luciferasa)
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Materiales
DMEM (GibcoBRL nº 10564-011)
Tripsina-EDTA (GibcoBRL nº 25300-054)
Suero fetal bovino inactivado por calor (FBS) (Hyclone nº SH30070.03)
Placas tratadas para cultivo de tejidos de fondo transparente y paredes negras de 96 pocillos (Costar nº 3904)
Placas tratadas para cultivo de tejidos de fondo transparente y paredes negras de 96 pocillos (Costar nº 3598)
Solución salina tamponada con fosfato (PBS) (GibcoBRL nº 14190-144)
Dimetilsulfóxido (DMSO) (Sigma nº D2650)
Ensayo Indicador de Luciferasa Luclite (Packard nº 6016911)
HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa (Bioresource Registration nº 21164): línea celular de osteosarcoma humano modificada por ingeniería genética para sobreexpresar CD4 humano y CCR5 humano (AIDS Repository nº cat. 3318) transfectada de forma estable con HIV-1-LTR-indicador de luciferasa.
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Preparación avanzada
Crecimiento y mantenimiento de la línea celular HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa:
Las células se propagaron en DMEM que contenía FBS al 2%. Las células se dividieron mediante tratamiento con tripsina convencional cuando alcanzaron una confluencia del 80% (más o menos cada 2 a 3 días).
Titulación de reservas de virus
Se titularon reservas de virus VIH-1 en el sistema de ensayo para obtener una estimación del número de partículas infecciosas por unidad de volumen (descrito como RLU/ml). Se diluyeron reservas de virus en DMEM que contenía FBS al 2% y se ensayaron como se describe en la sección de "procedimiento" a continuación.
Procedimiento
Se sembraron placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y paredes negras con HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa a de 0,6 a 1,2 x 10^{3} células por pocillo en 50 \mul de DMEM que contenía FBS al 2% y se colocaron en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche. Al día siguiente, se titularon los compuestos de ensayo 4 veces a 2X la concentración final en DMEM + FBS al 2% + DMSO al 0,2%. Se transfirieron 50 \mul de compuesto titulado a las células HOS y las placas se colocaron en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 1 h. Se transfirieron 60 \mul adicionales de compuesto titulado 2X a una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos de paredes transparentes y se añadieron 60 \mul de VIH (diluidos hasta una m. o. i. apropiada) a cada pocillo y se mezclaron minuciosamente. Se transfirieron 100 \mul de la mezcla de VIH/compuesto a las placas de paredes negras que contenían 100 us de células/compuesto. Las placas se colocaron en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 72 h. Después de las 72 horas de incubación, se retiraron 150 \mul de sobrenadante y se añadieron 50 \mul de LUCLITE reconstituido (reactivo del kit) a cada pocillo. Cada placa se selló y se leyó en un luminómetro Topcount (Packard) a 1 s/pocillo.
Reducción de datos
Las unidades relativas de luz (RLU) se expresaban como % del control.
(RLU a [ ] de fármaco/RLU sin fármaco)*100 = % Control
Los valores de CI_{50} se determinaron mediante uno cualquiera de los siguientes cuatro modelos de regresión no lineal:
42
Donde: K es la CI_{50}, Y2 son las medidas basales y N es el coeficiente de Hill.
Se piensa que cada uno de los compuestos de la presente invención proporciona un valor de pCI_{50} de al menos 5 cuando se ensaya en cada uno de los ensayos descritos anteriormente.
Los compuestos de ensayo se emplean en forma libre o de sal.
Todas las investigaciones cumplían con los principios de los cuidados de animales de laboratorio (publicación del NIH Nº 85-23, revisada en 1985) y la política convencional de la industria farmacéutica sobre el uso de animales.

Claims (13)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-
fenilciclohexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-
fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)benzamida; y
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia médica.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la infección viral es una infección por VIH.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la bacteria es Yersinia pestis.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune, rechazo crónico de implantes, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica nefrotóxica, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis autoinmune, trombosis arterial, rinitis alérgica, arterioesclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus eritematoso sistémico, rechazo de injertos, cánceres con infiltración leucocitaria de la piel o de órganos, trastornos infecciosos incluyendo peste bubónica y neumónica, infección por el virus del papiloma humano, cáncer de próstata, cicatrización de heridas, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos mediados por el sistema inmune.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en forma de un comprimido o cápsula.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en forma de un líquido.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento con otro agente terapéutico para el tratamiento de una infección viral en un mamífero.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicha composición comprende otro agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocin-G), nucleósidos acíclicos, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de nucleósidos acíclicos, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oxi-
metileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), fosfoonate de 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H- (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona
(mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-
5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-
alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interferones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transportador de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleucina II, timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, ertropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (loviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdine), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-
1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenil-
metil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), anta-
gonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-
fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa e inhibidores de la fusión.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el otro agente terapéutico es ritonavir.
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