ES2312048T3 - Nuevos antagonistas del receptor de mch. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que: X es O, o S; q es 0 ó 1 para R 2 distinto de hidrógeno; Ar 1 es un grupo cíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C8, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxi, alcoxi C1-C8, fenilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, alquil C1-C4 arilo, alquil C1-C4 heteroarilo, alquil C1-C4-O-arilo, alquil C1-C4-O-heteroarilo, alquil C1-C4-O-heterocíclico, alquil C1-C4cicloalquilo, ciano, -(CH2)nNR 6 R 6 '', haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, halo, (CH2)nCOR 6 , (CH2)n NR 6 SO2R 6 '', -(CH2)nC(O)NR 6 R 6 '', heterocíclico, y alquil C1-C4 heterocíclico; en las que cada uno del sustituyente cicloalquilo, fenilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo, haloalquilo C1-C4, nitro, ciano, amino, carboxamido, fenilo, arilo, alquilheterocíclico, heterocíclico, y oxo; L1 es un enlace, o un engarce divalente seleccionado entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y -Oalquilo C1-C6; R 1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y alquil C1-C4cicloalquilo; R 2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4; R 3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo, C1-C4 alquilarilo, alquil C1-C4 cicloalquilo, heterocíclico y alquil C1-C4 heterocíclico; y en las que R 3 y L2 pueden se combinase juntos y con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo no aromático de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que opcionalmente contiene de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C4 arilo, alquil C1-C4cicloalquilo, alquil C1-C4 heterocíclico, halo, alquil C1-C4 NR 6 R 6 '', (CH2)nNSO2alquilo C1-C4, (CH2)n NSO2fenilo, (CH2)nNSO2arilo, -C(O)-alquilo C1-C4, y -C(O)Oalquilo C1-C4; L2 es un engarce divalente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C2-C4, fenilo, arilo, alquil C2-C3 arilo, heterocíclico, heteroarilo, alquil C2-C3 heteroarilo y alquil C2-C3 heterocíclico; cada R 4 y R 5 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4 arilo, C1-C4 alquilheteroarilo, alquil C1-C4cicloalquilo, (CH2)nC(O)alquilo C1-C4, CONR 6 R 6 '', SO2R 6 , heterocíclico, y alquil C1-C4 heterocíclico; en las que cada grupo o subgrupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclico está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, fenilo, haloalquilo C1-C8, halo, hidroxi, -O-haloalquilo C1-C8, y alquilarilo; y en las que R 4 y R 5 se combinan opcionalmente juntos y con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o uno o ambos de R 4 y R 5 se combinan opcionalmente con L2 en una posición , , , o respecto al átomo de nitrógeno de NR 4 R 5 para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, cada uno de los heterociclos que contienen nitrógeno tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C4cicloalquilo, halo, (CH2)nNSO2alquilo C1-C4, (CH2)nNSO2fenilo, -C (O)alquilo C1-C4, o -C(O)Oalquilo C1-C4 y alquil C0-C4 NR 6 R 6 ''; R 6 y R 6 '' se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo, arilo, alquil C1-C4 arilo, o alquil C1-C4cicloalquilo; o R 6 y R 6 '' se combinan para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; m es un número entero de 1 a 4; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero farmacéuticamente aceptable o mezcla de o diastereómeros del mismo.
Description
Nuevos antagonistas del receptor de MCH.
La presente invención pertenece al campo de la
medicina, particularmente en el tratamiento de la obesidad y
enfermedades provocadas por o empeoradas por la obesidad. Más
específicamente, la presente invención se refiere a antagonistas de
la hormona concentradora de melanina útiles en la prevención y
tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas.
La opulencia de los años 90, junto con el
aumento exponencial de la producción de alimentos, particularmente
en las economías occidental y asiática ha dado como resultado
patrones de alimentación que conducen a obesidad. La obesidad se
define como tener un sobrepeso excesivo. El peso excesivo se
caracteriza generalmente por una grasa corporal excesiva, debido a
que la energía no utilizada se almacena en los tejidos adiposos en
forma de grasa.
La obesidad tiene asociados consigo costes
económicos y sociales. Las personas obesas, una proporción en
aumento en las sociedades desarrolladas y en desarrollo, se
considera que son aquellas que tienen hábitos alimentarios fuera de
control, a menudo asociados con una baja
auto-estima. Además, es más probable que las
personas obesas tengan problemas médicos asociados con o empeorados
por un exceso de peso corporal. Los ejemplos de afecciones médicas
provocadas, empeoradas o desencadenadas por un peso excesivo
incluyen fracturas óseas, dolores en las articulaciones de la
rodilla, artritis, riesgo aumentado de hipertensión, aterosclerosis,
apoplejía, diabetes, etc.
La hormona concentradora de melanina (MCH) es un
neuropéptido de 19 aminoácidos producido en el área hipotalámica
lateral y en la zona incierta, aunque las neuronas que expresas MCH
se proyectan a numerosas regiones del cerebro. MCH se procesa a
partir de una pre-prohormona mayor que también
incluye un segundo péptido, NEI, y posiblemente un tercero, NGE
(Nahon, Crit Rev in Neurobiology, 8:221-262, 1994).
MCH media sus efectos a través de al menos dos receptores acoplados
a proteína G, MCHR1 y MCHR2 (Saito et al. Nature 400:
265-269, 1999; Hill et al., J. Biol. Chem.
276: 20125-20129, 2001). Ambos receptores se
expresan en regiones del cerebro consistentes con la proyección
neuronal de MCH y la función fisiológica conocida de MCH (Hervieu
et al., Eur J Neuroscience 12: 1194-
1216, 2000; Hill et al., J Biol Chem 276: 20125-20129, 2001; Sailer et al., Proc Nat Acad Sci 98: 7564-7569, 2001).
1216, 2000; Hill et al., J Biol Chem 276: 20125-20129, 2001; Sailer et al., Proc Nat Acad Sci 98: 7564-7569, 2001).
Existen numerosas evidencias que soportan la
actividad orexigénica de MCH. El ARNm de MCH es elevado en modelos
de obesidad en roedores y en estado en ayunas (Qu et al.,
Nature 380: 243-247, 1996). La MCH administrada por
vía Intra-cerebroventricular aumenta la alimentación
y bloquea el efecto anoréxico de la hormona estimulante de
\alpha-melanocitos (Ludwig et al., Am J
Physiol 274: E627-E633, 1998). Ratones
knock-out con MCH (ratones MCH^{-/-}) son
delgados, hipofágicos e hipometabólicos (Shimada et al.,
Nature 396: 670-674, 1998), mientras que los
ratones transgénicos que sobre-expresan MCH son
obesos y resistencia a insulina (Ludwig et al., J Clin
Invest 107: 379-386, 2001). Recientemente se ha
informado de que los ratones MCHR1^{-/-} son delgados e
hipermetabólicos, lo que indica que la isoforma R1 media al menos
algunos de los efectos metabólicos de MCH (Marsh et al., Proc
Nat Acad Sci 99: 3240-3245, 2002).
Además de sus efectos sobre la alimentación, MCH
se ha visto implicada en la regulación del eje
hipotalámico-pituitario-adrenal
mediante modulación de CRF y liberación de ACTH
(Bluet-Pajot et al., J Neuroendocrinol 7:
297-303, 1995). MCH puede jugar también un papel en
la modulación de la función reproductora (Murray et al., J
Neuroendocrinol 12: 217-223, 2000) y en la memoria
(Monzon et al., Peptides 20: 1517-1519,
1999).
El tratamiento actual preferido para la obesidad
así como para diabetes no dependiente de insulina de Tipo II es
dieta y ejercicio con vistas a la reducción de peso y mejora de la
sensibilidad a insulina para diabéticos.l la conformidad de los
pacientes, sin embargo, normalmente es mala. El problema está
agravado por el hecho de que actualmente hay solo dos medicaciones
aprobadas para el tratamiento de la obesidad (sibutramina, o
Meridia^{TM} y orlistat, o Xenical^{TM}.
La solicitud PCT número WO 01/87834, presentada
el 15 de mayo de 2001, describe también compuestos que se han
informado que son útiles como antagonistas del receptor de MCH. En
particular la solicitud WO 01/87834 reivindica un compuesto de
fórmula C.
en la
que;
R representa hidrógeno, halógeno, o un grupo
cíclico opcionalmente sustituido; X representa un enlace o un
espaciador en el que la cadena principal tiene de uno a diez átomos;
Y representa un espaciador en el que la cadena principal tiene de
uno a seis átomos; el anillo A representa un anillo de benceno que
puede tener otros sustituyentes; el anillo B representa un
heterociclo no aromático nitrogenoso de cinco a nueve miembros que
puede tener otros sustituyentes; y R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y cada uno representa hidrógeno, un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden formar un heterociclo
nitrogenoso opcionalmente sustituido en cooperación con el átomo de
nitrógeno adyacente y R^{2} puede formar un heterociclo
nitrogenoso opcionalmente sustituido en cooperación con el átomo de
nitrógeno adyacente e Y.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud PCT WO 01/82925A1 se refiere a
compuestos aromáticos de fórmula
en la que Ar^{1} es un grupo
cíclico opcionalmente sustituido, X es un espaciador que tiene una
cadena principal de 1 a 6 átomos de carbono, Y es un enlace o
espaciador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos de
carbono, Ar es a anillo aromático monocíclico que puede condensarse
con un anillo no aromático de 4 a 8 miembros, y puede tener
sustituyentes adicionales; R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o un grupo hidrocarburo que puede tener sustituyentes;
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden
formar un anillo que contiene nitrógeno que puede tener
sustituyentes; R^{2} puede formar un anillo espiro junto con Ar;
o R^{2} junto con el átomo de nitrógeno adyacente puede formar un
hetero-anillo que contiene nitrógeno que puede
tener sustituyentes; o una sal de los mismos, siendo dichos
compuestos antagonistas de una hormona concentradora de melanina
que se ha sugerido que es útil para prevenir o tratar la
obesidad.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud PCT WO 01/21577A2 (Takeda) se
refiere a compuestos aromáticos de fórmula
o una sal de los mismos, que es
útiles como agente para prevenir o tratar la obesidad; en la que las
variables son como se describen en la citada
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud PCT WO 03/035624 describe un
compuesto de fórmula (I)
en la que A representa un grupo
cíclico opcionalmente sustituido; X representa un enlace o un
espaciador que tiene una cadena principal
C_{1-6}, R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y cada uno representa hidrógeno o un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido (excluyendo CO); R^{3} representa
hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido; y cada
uno del anillo A y anillo B puede tener otro u otros sustituyentes,
y cuando el anillo B tiene otro sustituyente, entonces este
sustituyente puede unirse a R^{1} para formar un anillo; una sal
del compuesto; o un profármaco de cualquiera de estos que tiene
actividad antagonista contra hormona concentradora de melanina y,
de esta manera, es útil como preventivo/remedio para la obesidad,
etc.
\newpage
La solicitud PCT WO 95/32967 describe compuestos
de fórmula
en la que A es CONR, en la que R es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}; Q es un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno,
o azufre; R^{4} es hidrógeno, halógeno, etc.; R^{2} y R^{3}
son independientemente hidrógeno, halógeno, etc.; R^{4} y R^{5}
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; R^{6} es halógeno, hidroxi, etc.;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno; alquilos
C_{1-6}, etc.; m es 0 a 4; n es 0, 1 ó 2; o su
sal, que tiene actividad antagonista 5HT1D y puede se esperase que
mejore la
anorexia.
La solicitud PCT 03/015769A1 se refiere a
compuestos aromáticos aminoalquil-sustituidos de
fórmula
útiles como fármacos anoréxicos en
los que las variables de la fórmula anterior son como se describen
en la citada
referencia.
Los tratamientos actuales dirigidos a obesidad
tienen efectos secundarios. Los ejemplos de dichos tratamientos
incluyen supresores del apetito sin receta eficaces. Estos agentes
no se han demostrado eficaces para todos los pacientes y durante
periodos sostenibles de tiempo. Análogamente, los tratamientos
aprobados, sibutramina (Meridia^{TM}) y orlistat (Xenical^{TM})
se han asociado con efectos secundarios que pueden comprometer la
conformidad y pueden impedir el uso a largo plazo para pérdida de
peso sostenida para ciertas poblaciones de pacientes. La solicitud
PCT WO 2004/011440 describe varios derivados de bencimidazol usados
como antagonistas de MCH.
Por lo tanto, hay una necesidad de nuevos
agentes y/o agentes terapéuticamente eficaces mejorados útiles como
antagonistas de hormona liberadora de melanocortina para controlar
mejor los hábitos de la dieta, minimizar el predominio de la
obesidad y tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de la obesidad
incluyendo, por ejemplo, diabetes.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I
en la
que:
X es O, o S;
q es 0 ó 1 para R^{2} distinto de
hidrógeno;
Ar^{1} es un grupo cíclico opcionalmente
sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, fenilo, arilo,
-O-arilo, -O-heteroarilo,
-O-heterocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{4} arilo, alquil
C_{1}-C_{4} heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{4}-O-arilo,
alquil
C_{1}-C_{4}-O-heteroarilo,
alquil
C_{1}-C_{4}-O-hetero-cíclico,
alquil C_{1}-C_{4}cicloalquilo, ciano,
-(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{6}', haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, halo,
(CH_{2})_{n}COR^{6},
(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{6}',
-(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}',
heterocíclico, y alquil C_{1}-C_{4}
heterocíclico; en las que cada uno de los sustituyentes
cicloalquilo, fenilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico están
opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, carboxamido,
fenilo, arilo, alquilheterocíclico, heterocíclico, y oxo;
L_{1} es un enlace, o un engarce divalente
seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, y
-O-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y alquil
C_{1}-C_{4} cicloalquilo;
R^{2} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, alquil
C_{1}-C_{4} arilo, alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo, heterocíclico y alquil
C_{1}-C_{4} heterocíclico; y en la que R^{3} y
L_{2} pueden se combinase juntos y con el átomo de nitrógeno al
que están unidos para formar un heterociclo no aromático que
contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene de
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
oxo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{4}arilo, alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{4}heterocíclico, halo, alquil
C_{0}-C_{4} NR^{6}R^{6}',
(CH_{2})_{n}NSO_{2}alquilo
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NSO_{2}fenilo,
(CH_{2})_{n}NSO_{2}arilo, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{4}, y -C (O)O alquilo
C_{1}-C_{4};
L_{2} es un engarce divalente seleccionado
entre el grupo constituido por alquilo
C_{2}-C_{4}, fenilo, arilo, alquil
C_{2}-C_{3} arilo, heterocíclico, heteroarilo,
alquil C_{2}-C_{3} heteroarilo y alquil
C_{2}-C_{3} heterocíclico;
cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{4} arilo, alquil
C_{1}-C_{4} heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}C(O)alquilo
C_{1}-C_{4}, CONR^{6}R^{6}',
SO_{2}R^{6}, heterocíclico, y alquil
C_{1}-C_{4} heterocíclico; en el que cada uno
del los grupos o subgrupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo,
o heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con de uno a tres
grupos seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, halo, hidroxi, -Ohaloalquilo
C_{1}-C_{8}, y alquilarilo; y en la que R^{4}
y R^{5} se combinan opcionalmente juntos y con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que
contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o
uno o ambos de R^{4} y R^{5} se combinan opcionalmente con
L_{2} en una posición \alpha, \beta, \gamma o \delta con
el átomo de nitrógeno de NR^{4}R^{5} para formar un heterociclo
de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno, cada uno de los
heterociclos que contienen nitrógeno tiene opcionalmente de uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo,
hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo, halo,
(CH_{2})_{n}NSO_{2}alquilo
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NSO_{2}fenilo, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{4}, o -C(O)Oalquilo
C_{1}-C_{4} y alquil
C_{0}-C_{4} NR^{6}R^{6}';
R^{6} y R^{6}' se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, arilo, alquil
C_{1}-C_{4} arilo, o alquil
C_{1}-C_{4} cicloalquilo; o R^{6} y R^{6}'
se combinan para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5
a 7 miembros opcionalmente sustituido;
m es un número entero de 1 a 4; y n es un número
entero de 0 a 4; o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero o
mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I.
En otra realización, la composición farmacéutica
de la presente invención puede adaptarse para se usa en el
tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas.
La presente invención está relacionada con el
uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un
medicamento para tratar la obesidad y enfermedades relacionadas.
Para los fines de la presente invención, como se
describe y/o reivindica en este documento, a continuación se definen
los siguientes términos.
Generalmente, un especialista en la técnica sabe
que la valencia debe conservarse (completa) para todas las
moléculas estables. Por lo tanto, la implicación necesaria de que
los átomos de hidrógeno son necesarios y están disponibles para
completar la valencia en todas las estructuras incluyendo la fórmula
I, a menos que expresamente se indique otra cosa, se imputa al
conocimiento general de un especialista en la técnica.
Los términos químicos generales usados en la
descripción de los compuestos descritos en este documento llevan
sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo
C_{1}-_{8}" o "alquilo
(C_{1}-C_{8})" o "alquilo
C_{1}-C_{8}" o como se indique, se refiere a
una cadena alifática lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono
incluyendo, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, n-butilo, pentilo, y
similares según se indique. A menos que se indique otra cosa, el
término "alquilo" significa alquilo
C_{1}-C_{8}. Análogamente, el término
"alquilo C_{0}-C_{8}" implica un grupo
alquilo según se indique en el que cuando se aplica el término
C_{0}, el grupo alquilo no está presente, y los demás grupos se
unen directamente al sustrato. Por ejemplo, el grupo -alquil
C_{0}-C_{8} CONR^{10}R^{11} implica que
cuando se aplica C_{0}, el grupo -alquil
C_{0}-C_{8} CONR^{10}R^{11} se convierte en
-CONR^{10}R^{11}.
La invención contempla también que el término
alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6} o términos similares incluyen el
grupo alquilo o alquenilo o similar especificado, que puede ser
quiral, regio o estereoisomérico. Dichos grupos quiral o regio o
estereoisoméricos son también objetos de la presente invención.
Las expresiones "cicloalquilo" o
"cicloalquilo C_{3}-C_{8}" como se usa en
este documento se refieren a radicales hidrocarburo cíclicos o
grupos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono y que no tienen dobles
enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{8} incluyen, aunque sin limitación,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo.
El término "cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}" como se usa en este documento se
refiere a un radical hidrocarburo cíclico o grupo que tiene de 3 a
8 átomos de carbono y que tiene de 1 a 3 dobles enlaces. Los
ejemplos específicos de cicloalquenilo C_{3-8}
incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo.
El término "halo" significa halógenos,
incluyendo yodo, cloro, bromo y fluoro.
El término "haloalquilo
C_{1}-C_{4}" o similares se refiere a un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con uno,
dos o tres átomos de halógeno como posibles y apropiados. Los
ejemplos de haloalquilo C_{1}-C_{4} incluyen,
aunque sin limitación, trifluorometilo, cloroetilo, y
2-cloropropilo. Análogamente, un grupo
"haloalquilo C_{1}-C_{8}" es un resto
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con hasta seis
átomos de halógeno, y más preferiblemente de uno a tres átomos de
halógeno.
Un grupo "alcoxi
C_{1}-C_{8}" es un resto alquilo
C_{1}-C_{8} conectado a través de una unión oxi.
Los ejemplos concretos de grupos alcoxi incluyen, aunque sin
limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
s-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
Las expresiones "haloalcoxi
C_{1}-C_{8}", "haloalquiloxi
C_{1}-C_{8}", "alcoxi
C_{1}-C_{8} halogenado" y similares se
refieren a un grupo alcoxi que tiene un sustituyente halógeno en uno
o más átomos de carbono del grupo. El término engloba grupos que
incluyen, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
2-haloetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi,
4,4,4-trifluorobutoxi, hasta e incluyendo grupos que
tienen los átomos de carbono indicados.
El término "cíclico" como se usa en este
documento se refiere a una estructura de anillo aromático y no
aromático, carbocíclico o heterocíclico, sustituido o no
sustituido. Los grupos cíclicos pueden ser también monocíclicos o
bicíclicos a menos que se indique otra cosa. Los grupos aromáticos
incluyen por ejemplo, fenilo, tiofeno, furano, pirrol, imidazol,
pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina,
pirazina, pirimidina, piridazina, naftilo,
1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
1,2,4,-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, pirrolidina,
imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina,
tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol,
tetrahidroisoxazol, piperidina, tetrahidropiridina,
dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, y hexametilenimina. Los
ejemplos de grupos bicíclicos dentro del ámbito de los grupos
cíclicos como se usa en este documento incluyen benzofurano,
bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiofeno, benzotiazol,
bencisotiazol, naftilo, isoquinolina, quinolina, e indolilo, cada de
los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los sustituyentes
opcionales en los grupos cíclicos incluyen de uno a tres grupos
seleccionados independientemente entre hidroxi, Alcoxialquilo
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, nitro, ciano, amino, mono o di
alquilamina, carboxamido, fenilo, arilo, alquilheterocíclico,
heterocíclico, y oxo.
El término "heterociclo no aromático" es
conocido para un especialista en la técnica y/o puede establecerse
con una investigación mínima consultando textos de referencia
convencionales o referencias bibliográficas relacionadas con la
química y la síntesis orgánica. Los ejemplos de los textos de
referencia convencionales se describen en este documento.
El término "alquilcicloalquilo" como se usa
en este documento se refiere a un grupo alquilo en el que un grupo
cicloalquilo está sustituido. Son ejemplares de grupos
alquilcicloalquilo metilciclopropilo, metilciclohexilo,
metilcicloheptilo, etilciclopropilo, etc. El grupo
alquilcicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con de uno
a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{8}, fenilo, arilo, halo, amino,
alquilsulfonilo, alquilsulfonamida, haloalquilo, carboxialquilo,
carboxamida, alcoxi, y perfluoroalcoxi.
El término "opcionalmente sustituido" como
se usa en este documento y a menos que se indique otra cosa,
significa una sustitución opcional de uno a cinco, preferiblemente
uno a dos grupos seleccionados independientemente entre halo,
hidroxi, oxo, ciano, amino, alquilamino, nitro, fenilo, bencilo,
arilo, -Oarilo, triazolilo, tetrazolilo,
4,5-dihidrotiazolilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{6}', haloalquilo
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, halo,
(CH_{2})_{n}
COR^{6}, (CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{6}', -(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}', heterocíclico, y alquil C_{1}-C_{8}heterocíclico en el grupo, subgrupo, o sustituyente en cuestión.
COR^{6}, (CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{6}', -(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}', heterocíclico, y alquil C_{1}-C_{8}heterocíclico en el grupo, subgrupo, o sustituyente en cuestión.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" representa un anillo estable, saturado,
parcialmente insaturado, totalmente insaturado, o aromático de 4,
5, 6 o 7 miembros (o según se indique), teniendo dicho anillo de
uno a tres heteroátomos que se seleccionan independientemente entre
el grupo constituido por azufre, oxígeno, y nitrógeno. El
heterociclo puede estar unido en cualquier punto que de una
estructura estable. Los heterociclos representativos incluyen
1,3-dioxolano,
4,5-dihidro-1H-imidazol,
4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina,
isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidindiona,
oxazolidona, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina,
piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol,
tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol.
El término "oxo" como se usa en este
documento implica un átomo de oxígeno unido a un átomo de carbono
que es parte de un anillo o una cadena para formar un grupo
carbonilo.
El término "alquilheterocíclico" como se
usa en este documento se refiere a un grupo alquilo sustituido
adicionalmente con un grupo heterocíclico. Los ejemplos de
alquilheterocíclico incluyen, aunque sin limitación,
2-metilimidazolina,
N-metilmorfolinilo, N-metilpirrolilo
y 2-metilindolilo.
El término "que contiene nitrógeno
heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico que tiene al
menos un nitrógeno e incluye grupos heterocíclicos que
opcionalmente tienen además de un átomo de nitrógeno uno o más
átomos de oxígeno y azufre.
El término "grupo básico" se refiere a un
radical orgánico que es un aceptor de protones. El término "grupo
básico" se refiere también a un grupo orgánico que contiene uno o
más radicales básicos. Los radicales básicos ilustrativos son
amidino, guanidino, amino, piperidilo, piridilo, etc., y se excluyen
las amidas.
El término "disolvente adecuado" se refiere
cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes para la
reacción en desarrollo, que solubiliza suficientemente los
reactantes obteniendo un medio dentro del cual efectuar la reacción
deseada.
Como se usa en este documento, el término
"paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como
animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales de
ganadería. Los animales de ganadería son animales criados para
producción alimentaria. Rumiantes o animales "rumiantes" tales
como vacas, toros, terneras, novillos, ovejas, búfalos, bisontes,
cabras y antílopes son ejemplos de animales de ganadería. Otros
ejemplos de ganadería incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales
como pollos, patos, pavos y ocas. Otros ejemplos más de ganadería
incluyen peces, mariscos y crustáceos criados en una piscifactoría.
Se incluyen también animales exóticos usados en producción
alimentaria tales como caimanes, búfalos de agua y rátidas (por
ejemplo, emúes, ñandúes o avestruces). El paciente de tratamiento
preferido es un ser humano.
Las expresiones "tratamiento" y
"tratar", como se usa en este documento, incluyen sus
significados aceptados generalmente, por ejemplo, evitar, prohibir,
prevenir, aliviar, mejorar, ralentizar, detener o invertir el
progreso o gravedad de una patología, o secuela de la misma.
Las expresiones "prevenir", "prevención
de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se
usan en este documento de forma intercambiable y se refieren a
reducir la probabilidad de que el destinatario de un compuesto de
fórmula I contraiga o desarrolle cualquiera de las afecciones
patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en este
documento.
Como se usa en este documento, el término
"cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de
fórmula I que es suficiente para tratar o prevenir una afección o
los efectos perjudiciales de la misma descritos en este documento,
o una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para
antagonizar el receptor MCHR1 para conseguir los objetivos de la
invención.
El término "farmacéuticamente aceptable" se
usa en este documento como adjetivo y significa sustancialmente no
perjudicial para el paciente destinatario.
El término "formulación", como en
formulación farmacéutica, está destinado a incluir un producto que
comprende el ingrediente o ingredientes activos (compuesto o
compuestos de fórmula I), y el ingrediente o ingredientes inertes
que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que de cómo
resultado, directa o indirectamente, la combinación, complejación o
agregado de dos cualquiera o más de los ingredientes, o la
disociación de uno o más de los ingredientes, u otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por
consiguiente, las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención engloban cualquier composición preparada mezclando un
compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéutico, o un
compuesto de fórmula I y un co-antagonista
farmacéuticamente aceptable de MCHR1 útil para el tratamiento y/o
prevención de la obesidad o de una enfermedad relacionada donde el
antagonismo de un receptor de MCH puede ser beneficioso.
Las expresiones "enfermedades relacionadas con
la obesidad" o "enfermedades relacionadas" como se usa en
este documento se refiere a dichos síntomas, enfermedades o
afecciones provocadas por, empeoradas por, inducidas por, o
accesorias a la condición de ser obeso. Dicha enfermedades,
afecciones y/o síntomas incluyen, aunque sin limitación, trastornos
alimentarios (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes,
complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos
sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad y otros trastornos
relacionados con el estrés, tales como, por ejemplo, trastorno de
estrés post-traumático, abuso de sustancias
incluyendo abuso de alcohol, y adicciones no farmacológicas tales
como al juego, al sexo, a internet, etc. Las enfermedades
relacionadas con la obesidad también incluyen ataques epilépticos,
hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca
congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis
reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia,
hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia.
El término "forma de dosificación unitaria"
se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no
humanos (como se ha descrito anteriormente), conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo
farmacéutico adecuado.
Ciertos compuestos de la invención contienen un
resto ácido (por ejemplo, carboxi). Por lo tanto, ciertos
compuestos de fórmula I pueden existir en forma de sal farmacéuticas
de adición de base. Dichas sales incluyen aquellas procedentes de
bases inorgánicas tales como amonio e hidróxidos de metales
alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares,
así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como
aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi
alcaminas, y similares.
Ciertos compuestos de la invención contienen un
resto básico (por ejemplo, amino). Por lo tanto, ciertos compuestos
de fórmula I pueden existir también en forma de sal farmacéutica de
adición de ácidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables y la
metodología habitual para se prepararlas las conoce bien un
especialista en la técnica. Véase, por ejemplo P. Stahl, et
al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections
and Use (VCHA/Wiley-VCH, 200); S. M. Berge, et
al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical
Sciences, Vol. 66, Nº 1, enero de 1977.
Ciertos compuestos de la invención son
particularmente interesantes y preferidos. La siguiente lista indica
diversos grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada una
de las listas puede se combinase con otras listas para crear grupos
adicionales de compuestos preferidos.
Los grupos Ar^{1} preferidos se seleccionan
entre fenilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo,
pirazinilo, piridinilo, pirimidilo, indolilo, naftilo,
benztiazolilo, benztriazolilo, bencimidazolilo, benzotiofencilo,
benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxialquilo, ciano,
halo, fenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, carboxamida, y
carboxialquilo C_{1}-C_{6}. Los grupos Ar^{1}
más preferidos incluyen fenilo, naftilo, tiofenilo, pirazinilo,
piridinilo, benztriazolilo, bencimidazolilo, e indolilo
opcionalmente sustituido. Los grupos Ar^{1} particularmente
preferidos son fenilo, tiofenilo, o pirazinilo sustituido con
1-3 grupos seleccionados independientemente entre
fenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo sustituido.
Se prefiere como L^{1} un enlace o un engarce
divalente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, o -Oalquilo
C_{1}-C_{4}. Se prefiere particularmente L^{1}
como enlace o -OC1-C_{2} alquilo.
Se prefieren como L^{2} los grupos
seleccionados entre el grupo constituido por -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, arilo o heterocíclico opcionalmente
sustituidos incluyendo isooxazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo, y piperidinilo. Lo más
preferido es un grupo L_{2} seleccionado entre -CH_{2}CH_{2}-,
y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
R^{1} se selecciona preferiblemente
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, y alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo. Más preferiblemente,
R^{1} es hidrógeno.
R^{2} se selecciona preferiblemente
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo,
hidroxi, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo. Más preferiblemente,
cada R^{2} es independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, o alcoxi
C_{1}-C_{4}. También más preferiblemente, q es
0, o 1.
R^{3} se selecciona preferiblemente entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{3}-C_{8}cicloalquilo, fenilo, bencilo,
heterocíclico, y alquil
C_{1}-C_{4}heterocíclico. Más preferiblemente,
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, y alquil
C_{1}-C_{3} cicloalquilo.
\newpage
Se prefieren también los grupos R^{3} y
L^{2} que se combinan entre sí, y con el átomo de nitrógeno al
que están unidos para formar un heterociclo no aromático que
contiene nitrógeno opcionalmente sustituido seleccionado entre
2-pirrolina, pirrolidina, imidazolina,
imidazolidina, pirazolina, piperazinilo, piperidinilo, y
pirimidinilo. Lo más preferido es un compuesto en el que R^{3} y
L^{2} se combinan para formar un pirrolidinilo opcionalmente
sustituido.
Los R^{4} y R^{5} preferidos se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, alquil
C_{1}-C_{8} arilo,
(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{6}',
(CH_{2})_{n}C(O)R^{6},
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{6}' y
(CH_{2})_{n}C(O)OR^{6}; en las que los
grupos alquilo, alquenilo, fenilo, y arilo están opcionalmente
sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre oxo, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8},
(CH_{2})_{n}C(O)R^{6},
(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{6}' y
(CH_{2})_{n}C(O)OR^{6}; y en la que n es
0 ó 1.
Los sustituyentes R^{4} y R^{5} preferidos
también se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, acetilo, e
isoquinolilinilo.
Se prefiere también un compuesto en el que uno o
ambos de R^{4} y R^{5} se combinan con L en una posición
\alpha, \beta, \gamma o \delta, con el átomo de nitrógeno
para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7
miembros.
Un R^{6} o R^{6}' preferido se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, fenilo, arilo, alquilarilo, y
cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
Se prefiere también un compuesto de fórmula I en
la que Ar^{1} es fenilo, pirazinilo, piridinilo o tiofenilo;
L_{1} es un enlace, o CH=CH; R^{1} y R^{2} son ambos
hidrógeno; R^{3} es hidrógeno o metilo; L_{2} es un enlace,
etilo, propilo; o L_{2} se combina con R^{3} para formar un
anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente
sustituido; o con uno o ambos de R^{4} o R^{5} para formar un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre metilo,
etilo, isopropilo, acetilo, o R^{4} y R^{5} se combinan para
formar un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente
sustituido seleccionado entre isoquinolinilo, quinolinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, y
piperidinilo.
Lo más preferido es un compuesto de la invención
seleccionado entre el grupo constituido por:
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(3-dietilamino-propil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexil-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2',4'-Difluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2',3'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
[2-(metil-pirrolidin-3-ilmetil-amino)-benzotiazol-6-il]-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(1-etil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexil-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexil-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
N-{2-[Metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-4-fenoxi-benzamida,
{2-[(3-dietilamino-propil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexil-N-{2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
6-(4-Fluoro-fenil)-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-nicotinamida,
4-Ciclohexil-N-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
N-{2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-3-fenoxi-benzamida,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexiloxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
4-Ciclohexilmetoxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
4-Butil-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
4-Ciclohexiloxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
N-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-6-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida,
6-(4-Fluoro-fenil)-N-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-nicotinamida,
4-Ciclohexilmetoxi-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-
carboxílico,
carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico,
N-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-4-fenoxi-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexilmetoxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
{2-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
N-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-4-isobutoxi-benzamida,
{2-[metil-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-fenil-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
\newpage
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-Butil-N-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2'-Cloro-4'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-3-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-3-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-Difluoro-bifenil-4-carboxílico,
3-(4-Fluoro-fenil)-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-il}-acrilamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(2,4-difluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-Fluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(3,4-Difluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
[2,3']bitiofenil-5-carboxílico,
\newpage
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiofeno-2-carboxílico,
y
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-carboxílico,
o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero farmacéuticamente
aceptables y mezcla de diastereómeros de los mismos.
Los benztiazoles anti-obesidad
de fórmula (I, X = S) se preparan por métodos bien conocidos por los
especialistas en la técnica de síntesis orgánica a partir de
compuestos de partida conocidos también por los especialistas en la
técnica. La explicación a continuación se considera útil para los
especialistas en la técnica que deseen se prepara los compuestos de
la presente invención. Los procedimientos preferidos incluyen,
aunque sin limitación, aquellos descritos a continuación.
El Esquema 1 muestra un procedimiento general
usado en la presente invención para se prepara benztiazoles
sustituidos de fórmula (I, X = S).
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Esquema
1
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2-amino-6-nitrobenztiazol
(V) disponible en el mercado se convierte fácilmente en
2-cloro- o
2-bromo-6-nitrobenztiazol
(VI) por la reacción bien conocida de Sandmeyer. La diazotación
puede conseguirse con nitrito de terc-butilo en
acetonitrilo seguido de tratamiento con cloruro de cobre (II) o
bromuro de cobre (II). La reacción puede realizarse desde
temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del acetonitrilo.
Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a
aproximadamente 65ºC durante de 1 a 16 horas según sea necesario
para asegurar que se ha completado la reacción. Aunque la reacción
y sus derivaciones las conocen bien los especialistas en la
técnica, pueden obtenerse referencias y consejos adicionales en
"March's Advanced Organic Chemistry",
Wiley-lnterscience Publishers, 2001, pág. 935.
El tratamiento de
2-halo-6-nitrobenztiazol
(VI) con una amina disponible en el mercado o que se prepara
fácilmente de fórmula
H-N(R^{3})-L_{2}-N(R^{4})(R^{5})
da benztiazoles sustituidos (VII). Las condiciones óptimas incluyen
realizar la reacción en un disolvente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de temperatura ambiente
hasta el punto de ebullición del disolvente. Lo más preferido es
realizar la reacción de sustitución a temperatura ambiente durante
un periodo de tiempo que varía de 1 a 16 horas según sea necesario
para asegurar que se ha completado la reacción.
La formación de
6-aminobenztiazoles (VIII) se consigue por reducción
de los nitro compuestos (VII) correspondientes. Los especialistas
en la técnica conocen una gran cantidad de procedimientos o el
lector puede consultar el libro de texto de R.C. Larock en
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989,
pág. 411, se prefiere la reducción por hidrogenación (H_{2}) con
catalizador de paladio (Pd, al 5% sobre carbono) en etanol a
presión atmosférica o presión elevada, según sea necesario para
asegurar una reducción completa. En unos pocos casos, era
preferible se añade K_{2}CO_{3} y realizar la reacción en
tetrahidrofurano y agua a una temperatura de hasta 40ºC.
La amina (VIII) se hace reaccionar con un agente
de formación de amida apropiadamente sustituido
Ar^{1}-L_{1}-C(=O)-X^{2}
para producir los agentes anti-obesidad diana de
fórmula I (X = S) en condiciones de acilación con nitrógeno.
X^{2} del agente de formación de amida comprende -OH (ácido
carboxílico) o haluro (haluro de acilo), preferiblemente cloro, o
un grupo adecuado proporcionando un anhídrido mixto. La acilación
con nitrógeno de aminas primarias para producir amidas secundarias
en una de las reacciones más antiguas conocidas, y los especialistas
en la técnica conocen abundantemente las condiciones de acilación
con nitrógeno y pueden encontrarse en R.C. Larock en Comprehensive
Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, pág. 972, 979, y
981.
Una preparación alternativa de los compuestos
diana (I, X = S) puede transcurrir por intermediación de la amina
protegida (IX). Se prefiere que el grupo N-protector
sea t-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo
(CBZ). Es más preferido que el grupo protector sea
t-butoxicarbonilo. Un especialista en la técnica
entenderá los procedimientos preferidos para introducir un grupo
protector t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonil y
puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry",
Wiley-lnterscience Publishers, 1991 para
consulta.
La formación de amida obteniendo (X) transcurre
como se ha descrito anteriormente. El intermedio protegido (X) se
desprotege con nitrógeno a la amina correspondiente por medios
conocidos por los especialistas en la técnica para la retirada del
grupo protector de amina. Los medios adecuados para la retirada del
grupo protector de amina dependen de la naturaleza del grupo
protector. Los especialistas en la técnica, conociendo la naturaleza
de un grupo protector específico, saben qué reactivo es preferible
para su retirada. Por ejemplo, se prefiere para retirar el grupo
protector, BOC, se disuelve la amina protegida (X) en una mezcla de
ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1). Cuando se haya
completado, los disolventes se retiran a presión reducida dando la
amina correspondiente (como la sal correspondiente, es decir, la
sal ácido trifluoroacético) que se usa preferiblemente sin
purificación adicional. Sin embargo, si se desea, la amina puede se
purificase adicionalmente por medios bien conocidos por los
especialistas en la técnica, tales como por ejemplo,
recristalización. Además, la forma no salina puede obtenerse, por
ejemplo, preparando la amina basa libre por tratamiento de la sal
con condiciones básicas moderadas. Condiciones de desprotección de
BOC adicionales y condiciones de desprotección para otros grupos
protectores pueden encontrarse en T.W. Green y P.G.M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry",
Wiley-lnterscience Publishers, 1991, pág. 309. Una
reacción de Sandmeyer (véase lo anterior) da el
2-clorobenztiazol (XI) y la sustitución de amina
(véase lo anterior) da las dianas deseadas (I, X = S).
El Esquema 2 y el Esquema 3 demuestran la
flexibilidad de esta química.
Esquema
2
Como se ha mencionado anteriormente, el
tratamiento de
2-cloro-6-nitrobenztiazol
(VI, Y = Cl) con una amina disponible en el mercado o que se
prepara fácilmente de fórmula
H-N(R^{3})-L_{2}-N(R^{4})(R^{5})
tal como, por ejemplo, N,N,N'-trimetiletildiamina
(Aldrich Chemical Co.) o (3R)-(+)-3-(dimetilamino)
pirrolidina (TCI America Inc.), da, respectivamente, los
benztiazoles sustituidos (XIII) y (XIII). Las aminas reducidas
(XIV) y (XV) respectivamente pueden acilarse en las condiciones bien
entendidas de esta invención con un reactivo de formación de amida
disponible en el mercado de fórmula
Ar^{1}-L_{1}-C(=O)-X^{2}
tal como, por ejemplo, ácido
trans-4-(trifluorometil)cinnámico (Aldrich
Chemical Co.) o ácido
4-(4-fluorofenil)benzoico (Array Biofarma
Inc.), en la que X^{2} = OH, para generar los benztiazoles diana
tales como, por ejemplo, los compuestos diana mostrados, incluyendo
el compuesto (XVI).
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Esquema
3
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Los compuestos benzoxazol (I, X = O) de la
presente invención pueden se preparase siguiendo los procedimientos
del Esquema 4 a continuación o usando variaciones del Esquema 4 u
otros procedimientos bien conocidos por los especialistas en la
técnica de la síntesis orgánica.
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Esquema
4
El Esquema 4 muestra un procedimiento general
usado para se prepara benzoxazoles sustituidos de fórmula (I, X =
O). El
2-amino-4-nitrofenol
disponible en el mercado se cicla a la tiona (XVII) mediante el
precedente establecido por R. Lok, et al. (Journal of
Organic Chemistry, 1996, 61(10), 3289-3297).
La activación de la posición 2 a un grupo saliente adecuado puede
realizarse por formación del tiometil éter por tratamiento de tiona
(XVII) con una basa aceptable (se prefiere el hidruro sódico) e
inactivando con yoduro de metilo.
El tratamiento posterior con una amina
disponible en el mercado de fórmula
H-N(R^{2})-L_{2}-N(R^{3})(R^{4})
da benzoxazoles sustituidos (XIX). Las condiciones óptimas incluyen
realizar la reacción en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno,
a temperaturas que varían de temperatura ambiente hasta el punto de
ebullición del disolvente. Es más preferido realizar la reacción de
sustitución a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente
10-20 horas o hasta que se completa la reacción.
La formación de
5-aminobenzoxazoles (XX) se consigue por reducción
de los nitro compuestos correspondientes. Los especialistas en la
técnica conocen una gran cantidad de procedimientos son o el lector
puede consultar el libro de texto de R.C. Larock en
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989,
pág. 411, prefiriéndose la reducción por hidrogenación (H_{2})
con catalizador de paladio (Pd, al 5% sobre carbono) en etanol a
presión atmosférica o presión elevada según sea necesario para
asegurar una reducción completa. Como alternativa, la reducción
puede conseguirse usando Pd(OH)_{2} en presencia de
ciclohexeno en etanol a reflujo, un procedimiento o variaciones
conocidas del mismos pueden determinarlas fácilmente y/o realizarlas
un especialista en la técnica.
La amina (XX) se hace reaccionar con un agente
de formación de amida apropiadamente sustituido de fórmula
Ar^{1}-L_{1}-C(=O)-X^{2}
para producir los agentes anti-obesidad diana de
fórmula (I, X = O) en condiciones de acilación con nitrógeno.
X^{2} del agente de formación de amida comprende -OH (ácido
carboxílico) o haluro (haluro de acilo), preferiblemente cloro, o
un grupo adecuado proporcionando un anhídrido mixto. Las acilación
con nitrógeno de aminas primarias para producir amidas secundarias
en una de las reacciones más antiguas conocidas, y las condiciones
de acilación con nitrógeno las conocen abundantemente los
especialistas en la técnica y pueden encontrarse en R.C. Larock en
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, pág.
972, 979, y 981, Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento de
amida, tales como hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) puede se usalos un especialista en la técnica para formar
amidas a partir de aminas primarias y ácidos carboxílicos. Como
alternativa la amina (XX) se hace reaccionar con un éster de
fórmula
Ar^{1}-L_{1}-C(=O)-X^{2}
en la que X^{2} comprende -OMe o -OEt. La acilación con el éster
puede conseguirse con AI(Me)_{3} (aproximadamente 3
equivalentes) en un disolvente inerte, tal como diclorometano.
El Esquema 5 demuestra adicionalmente la
flexibilidad de esta química.
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Esquema
5
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Como se ha mencionado anteriormente, el
tratamiento de
5-nitro-2-tiometilbenzoxazol
con una amina disponible en el mercado de fórmula
H-N(R^{3})-L_{2}-N(R^{4})(R^{5})
tal como, por ejemplo, (3R)-(+)-3-(dimetilamino)
pirrolidina (TCI America), da los benztiazoles sustituidos (XIX). La
amina reducida posteriormente (XX) puede acilarse en condiciones
bien entendidas de esta invención con un reactivo de formación de
amida disponible en el mercado de fórmula
Ar^{1}-L_{1}-C(=O)-X^{2}
tal como, por ejemplo, ácido
trans-4-(trifluorometil) cinnámico (Aldrich
Chemical) o ácido 4-(4-fluorofenil)benzoico
(Array Biofarma), en la que X^{2}=OH, para generar los
benztiazoles diana tales como, por ejemplo, los compuestos diana
mostrados.
El Esquema 6 demuestra la capacidad para
introducir el sustituyente R^{5} como la última etapa en la
secuencia de reacción. El compuesto XI (Esquema 1) puede tratarse
con una amina disponible en el mercado de fórmula
H-N(R^{3})-L_{2}-N(R^{4})(PG), en la que R^{5} es un grupo protector, obteniendo benztiazoles sustituidos (XXI). La desprotección obteniendo (XXII) y acetilación produce los compuestos deseados (XXIII). Las condiciones óptimas para las reacciones indicadas en el Esquema 6 se describen como en el caso anterior para los Esquemas 1-5.
H-N(R^{3})-L_{2}-N(R^{4})(PG), en la que R^{5} es un grupo protector, obteniendo benztiazoles sustituidos (XXI). La desprotección obteniendo (XXII) y acetilación produce los compuestos deseados (XXIII). Las condiciones óptimas para las reacciones indicadas en el Esquema 6 se describen como en el caso anterior para los Esquemas 1-5.
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Esquema
6
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Para demostrar que los compuestos de la presente
invención tienen la capacidad de unirse a e inhibir la función de
MCHR1, se establecieron ensayos de unión y funcionales. Todos los
ligandos, radioligandos, disolventes y reactivos empleados en estos
ensayos están fácilmente disponibles en fuentes comerciales o los
especialistas en la técnica pueden se preparalos fácilmente.
El ADNc de longitud completa para MCHR1 humano
se clonó de una biblioteca de ADNc cerebral de un humano adulto
(Edge Biosystems, Cat. 38356) por metodología de reacción de
polimerasa en cadena convencional (PCR) empleando los siguientes
cebadores: sentido, 5'-GCCACCATGGACCT
GGAAGCCTCGCTGC-3'; anti-sentido,
5'-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGT GC-3'. La
reacción PCR se realizó en un volumen final de 50 \mul que
contenía 5 \mul de a una solución madre 10x de tampón de PCR, 1
\mul de mezcla dNTP 10 mM (200 \muM final), 2 \mul de
Mg(SO_{4}) 50 mM (2 mM final), 0,5 \mul de soluciones 20
\muM de cada cebador (0,2 \muM final), 5 \muU de ADNc de
molde que contiene 0,5 ng de ADN, 0,5 \muU de ADN polimerasa
Platinum Taq High Fidelity (Gibco Life Technologies) y 36 \mul de
H_{2}O, la amplificación por PCR se realizó en un termociclador
Perkin Elmer 9600. Después de desnaturalización durante 90 s a
94ºC, la secuencia de amplificación constituida por 94ºC durante 25
s, 55ºC durante 25 s y 72ºC durante 2 min se repitió 30 veces,
seguido de una etapa de elongación final a 72ºC durante 10 min. El
producto PCR deseado (1,1 Kb) se confirmó por electroforesis con gel
de agarosa y la banda se extrajo del gel por Geneclean (Biol 01)
siguiendo las instrucciones del fabricante. Después de la
extracción, el fragmento de ADNc se clonó en el plásmido
pCR2.1-TOPO (Invitrogen Corp) para confirmar la
identidad y la secuencia.
Para generar líneas celulares que expresan de
forma estable MCHR1, el inserto se subclonó después en los sitios
Xba I y Not I de
ADNpc(+)-3,1-neomicina (Invitrogen).
Después de la purificación mediante el kit Qiagen
Maxi-prep (QIAGEN, Inc.), el plásmido se transfectó
mediante Fugene 6 (Roche Applied Science) en células AV12 que se
habían transfectado previamente con la proteína G promiscua
G_{\alpha 15}. Las células transfectadas se seleccionaron por
G418 (800 \mug/ml) durante 10-14 días y se
aislaron colonias sencillas de las placas de cultivo. Las colonias
resistentes a G418 se seleccionaron adicionalmente para expresión de
MCHR1 midiendo los tránsitos de Ca^{2+} estimulados por MCH con
un lector de placa de formación de imágenes fluorométrica (FLIPR,
Molecular Devices).
Típicamente, los clones individuales se ponen en
placas de 96 pocillos a 60.000 células por pocillo en 100 \mul de
medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM),
suero bovino fetal al 5%, L-glutamina 2 mM, HEPES
10 mM, piruvato sódico 1 mM, 0,5 mg/ml de zeocina, y 0,5 mg/ml de
geneticina). Después de 24 horas a 37ºC, el medio se retira y se
sustituye con 50 \mul de tampón de carga colorante (solución
salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía HEPES 25 mM,
Pluronato 127 al 0,04% y Fluo3 8 \muM, ambos de Molecular
Probes)). Después de un periodo de carga de 60 min a temperatura
ambiente, el tampón de carga colorante se aspira y se sustituye con
100 \mul de HEPES/HBBS. La placa se pone en FLIPR y se toman
lecturas basales durante 10 s, y en este punto se añaden 100 \mul
de tampón que contiene MCH 2 \muM (1 \muM final) y se toman
medidas durante 105 s. Para corregir las variaciones entre clones
en números de células por pocillo, la respuesta de MCH se normaliza
a la respuesta inducida por epinefrina.
Ambos ensayos de unión a
^{125}I-MCH y unión funcional a
GTP\gamma^{35}S empleaban membranas aisladas de un clon
denominado clon 43. Típicamente, las células de 20 matraces T225
confluentes se procesaron lavando las monofases en solución salina
tamponada con fosfato fría (PBS), raspando las células en la misma y
resuspendiendo el sedimento celular en 35 ml de sacarosa 250 mM,
HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, 24 \mug/ml de ADNasa I, e
inhibidores de proteasa (1 comprimido Complete®, por 50 ml de tampón
preparado, Roche Diagnostics). Como alternativa, podían generarse
mayores niveles de células adaptando el crecimiento celular al
cultivo en suspensión en biorreactores de tanque agitado de 20 l.
Después de la incubación en hielo durante 5 min, las células se
alteraron con 20-25 toques de un homogeneizador de
Teflon/Glass unido a un agitador motorizado en la parte superior, y
el homogenado se centrifugó a 40.000 rpm en un rotor Beckman tipo
70.1 Ti. Los sedimentos se resuspendieron en sacarosa 250 mM, HEPES
50 mM, pH 7,5, CaCl_{2} 1,5 mM, MgSO_{4} 1 mM e inhibidores de
proteasa mediante homogenización con Teflón/Vidrio para conseguir
una concentración de proteína de \sim3-5 mg/ml
(ensayo Pierce BCA con albúmina de suero bovino como patrón). Las
alícuotas se almacenaron a -70ºC.
La unión de compuestos a MCHR1 se evaluó en un
ensayo de unión competitiva empleando ^{125}I-MCH,
el compuesto y membranas del clon 43. Brevemente, los ensayos se
realizan placas opacas blancas de 96 pocillos Costar 3632 en un
volumen total de 200 \mul que contiene HEPES 25 mM, pH 7,0,
CaCl_{2} 10 mM, 2 mg/ml de albúmina de suero bovina,
dimetilsulfóxido al 0,5% (DMSO), 5 \mug de membranas de clon 43,
^{125}I-MCH 200 pM (NEN), 0,625 mg/ml de perlas
de ensayo de centelleo por proximidad de aglutinina de germen de
trigo (perlas WGA-SPA, Amersham Inc., ahora GE
Healthcare Inc.) y una dosis graduada del compuesto de ensayo. La
unión no específica se evalúa en presencia de MCH 0,1 \muM no
marcado. El ^{125}I-MCH unido se determina
poniendo placas selladas en un Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life y
Analytical Sciences Inc) y contando después de 12 h de dilación.
Los valores de CI_{50} (definida como la
concentración de compuesto de ensayo requerida para reducir la
unión específica de ^{125}I-MCH en un 50%) se
determinan ajustando los datos de respuesta a concentración a un
modelo de 4 parámetros (respuesta máx, respuesta mín, coeficiente de
Hill, CI_{50}) usando Excel® (Microsoft Corp.). Los valores
K_{i} se calculan a partir de los valores de CI_{50} usando la
aproximación de Cheng-Prusoff como se describe en
Cheng et al. (Relationship between the inhibition constant
(Ki) y the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition
(CI50) of an enzymatic reaction, Biochem. Pharmacol., 22:
3099-3108 (1973)). La K_{d} durante
1^{25}I-MCH se determina independientemente a
partir de una isoterma de unión de saturación. Los compuestos
ejemplificados mostraban una K_{i} de < 1 \muM en las
condiciones de ensayo de unión. Específicamente, una muestra de
valores de K_{i} observados se proporciona en la Tabla 1 (a
continuación) únicamente con propósitos de demostración.
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\vskip1.000000\baselineskip
El antagonismo funcional de la actividad de MCH
se ensaya midiendo la capacidad del compuesto de ensayo para
inhibir la unión de GTP\gamma^{35}S estimulada por MCH a
membranas del clon 43. Brevemente, los ensayos se realizan en
placas opacas blancas Costar 3632 en un volumen total de 200 \mul
que contiene Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, 10 \mug/ml de
saponina, 1,0 mg/ml de albúmina de suero bovino, NaCl 100 mM, GDP 3
\muM, GTP\gamma^{35}S 0,3 nM, MCH 10 nM (aproximadamente igual
a CE_{90}), 20 \mug de membranas de clon 43, 5,0 mg/ml de
perlas de ensayo de centelleo por proximidad de aglutinina de germen
de trigo (perlas WGA-SPA, Amersham Inc., ahora GE
Healthcare Inc.) y una dosis graduada del compuesto de ensayo. Las
placas se sellan y se dejan durante 16-18 hrs a
4ºC. Después de 1 h de demora para se permite que las placas se
equilibraran a temperatura ambiente, el GTP\gamma^{35}S unido
se determina contando en un Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life y
Analytical Sciences Inc).
Los valores de CI_{50} (definida como la
concentración de compuesto de ensayo requerida para reducir la
unión de GTP\gamma^{35}S estimulada por MCH en un 50%) se
determinan ajustando los datos de respuesta a concentración a un
modelo de 4 parámetros (respuesta máx, respuesta mín, coeficiente de
Hill, CI_{50}) usando Excel® (Microsoft Corp.). Después de
verificar el antagonismo competitivo por análisis de Schild, los
valores K_{b} se calculan a partir de los valores de CI_{50}
para cada antagonista y la CE_{50} para MCH (determinada
independientemente) usando una modificación de la aproximación de
Cheng-Prusoff como se describe en Left y Dougal
(Trends Pharmacol. Sci. (1993) 14: 110-112).
Los compuestos ejemplificado mostraban valores
de CI_{50} de < 1 \muM en las condiciones del ensayo
funcional descritas en este documento.
Para demostrar la eficacia in vivo, los
compuestos de la invención se administraron por sonda oral a ratas
Long-Evans macho obesas inducidas por la dieta
(Harlan, IN) que pesaban 500-550 g. El vehículo
consistía en CMC al 1% y PS-80 al 0,25% en agua.
Los animales se alojaron individualmente en una
sala de temperatura regulada (24ºC) con un ciclo de inversión de 12
horas de luz/oscuridad (oscuridad 10:00/22:00). El agua y la comida
(Teklad 95217, Harlan, Wl) estaban disponibles a discreción. Los
compuestos se dosificaron por vía oral una vez al día antes del
comienzo del periodo de oscuridad durante 3 días. La ingesta de
comida diaria y el cambio de peso corporal se midieron durante el
periodo de 3 días. Los compuestos ejemplificados ensayados a 10
mg/kg mostraron una reducción de 3 días acumulativa de ganancia de
peso corporal cuando que compararon con los controles tratados con
vehículo. Específicamente, una muestra de reducción observada
durante 3 días acumulativa de peso corporal, respecto al control,
se proporciona en la Tabla 2 (a continuación) únicamente con fines
de demostración.
Como antagonista de la unión de MCHR1, un
compuesto de la presente invención es útil para tratar afecciones
en animales humanos y no humanos (especialmente animales de
compañía) en los que el receptor de MCHR1 ha demostrado desempeñar
un papel. Las enfermedades, trastornos o afecciones para las que los
compuestos de la presente invención son útiles para tratar o
prevenir incluyen, aunque sin limitación, diabetes mellitus,
hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, aterosclerosis de arterias coronarias,
cerebrovasculares y periféricas, trastornos gastrointestinales
incluyendo úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis,
(incluyendo la inducida por H. pilori), ulceraciones
intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino,
colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y
gastroulceraciones intestinales, inflamación neurogénica de las
vías respiratorias, incluyendo tos, asma, depresión, enfermedades de
la próstata tales como hiperplasia prostática benigna, síndrome del
intestino irritable y otros trastornos que necesitan una
disminución de la motilidad intestinal, retinopatía diabética,
disfunción neuropática de la vejiga, presión intraocular elevada y
glaucoma y síndrome de descarga diarreica no específica. Inhibiendo
la actividad MCH los compuestos de la presente invención
proporcionan efectos anoréxicos. Es decir, los compuestos de la
invención son útiles como supresores del apetito y/o agentes para
la pérdida de peso. Los compuestos de la invención pueden se usase
también para tratar y/o prevenir la ansiedad y otros trastornos
relacionados con el estrés, tales como trastorno de estrés
post-traumático, abuso de sustancias incluyendo
abuso del alcohol, y adicciones no farmacológica tales como al
juego, al sexo, a internet, etc. Los compuestos de la invención
pueden se usase también junto con otros agentes terapéuticos
aprobados para el tratamiento, prevención y/o mejora de obesidad y
enfermedades relacionadas. En este formato, los compuestos de la
presente invención potencian los efectos positivos de dichos
tratamientos combinados aprobados mientras que minimizan los efectos
secundarios debidos al requisito potencial de menores dosis de
dichos compuestos combinados. Dichas terapias combinadas pueden
suministrarse individualmente o en una formulación combinada. Los
ejemplos de compuestos útiles junto con un compuesto de fórmula I
incluyen agentes de pérdida de peso (Meridia^{TM},
Xenical^{TM}), agentes de disminución del colesterol (tal como,
por ejemplo lovastatina, simvastatina pravastatina, fluvastatina, y
atorvastatina), agentes que controlan o modulan el nivel de glucosa,
agonistas del factor de crecimiento nervioso (tal como por ejemplo,
axokina), compuestos antagonistas del cannabinoide
CB-1 (tal como por ejemplo rimonanbant) y
similares.
En el tratamiento de animales no humanos que no
son animales de compañía, los compuestos de la presente invención
son útiles para reducir la ganancia de peso y/o mejorar la eficacia
de utilización de los alimentos y/o aumentar la masa corporal
magra.
Un compuesto de fórmula I se formula
preferiblemente en una forma de dosificación unitaria antes de la
administración. Por lo tanto, otra realización más de la presente
invención es una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéutico preferiblemente en
envases de dosificación unitaria, sellos, viales u otros
dispositivos de presentación/suministro conocidos por un
especialista en la técnica.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente disponibles añadidos a o mezclados con el
nuevo compuesto de fórmula I. En la preparación de las
formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo
(compuesto de fórmula I) normalmente se mezclará con un vehículo, o
se diluye en un vehículo, o se encierra dentro de un vehículo quizás
en forma de un líquido, comprimido, cápsula, sello, papelillo u
otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser
un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa
como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De
esta manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas, sellos, obleas, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (en forma de
un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y
duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos
envasados estériles. Los ejemplos de vehículos adecuados y
procedimientos para se prepara formulaciones regular y habituales
los conocen los especialistas en la técnica y/o están disponibles
para un especialista en la técnica tras una investigación científica
mínima.
La dosis específica administrada se determina
por las circunstancias particulares que rodean a cada situación.
Estas circunstancias incluyen, la vía de administración, el
historial médico anterior del destinatario, el estado patológico o
síntomas a tratar, la gravedad de la afección/síntoma a tratar y la
edad y el sexo del destinatario. Sin embargo, se entenderá que la
dosificación terapéutica administrada la determinará el médico a la
luz de las circunstancias pertinentes, o por el veterinario para
destinatarios no humanos.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de
un compuesto de fórmula I es de aproximadamente 20 a 200 mg.
Típicamente, una dosis máxima eficaz es de aproximadamente 200 a
2000 mg. La dosis exacta puede determinarla, de acuerdo con la
práctica habitual en las técnicas médicas de "valoración de la
dosis" el destinatario; es decir, administrando inicialmente una
baja dosis del compuesto, y aumentando gradualmente la dosis hasta
que se observa el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos pueden administrarse por diversas
vías, incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal. Una vía de
administración preferido es la oral.
Un compuesto de fórmula I puede se usase junto
con otros fármacos o terapias que se usan en el
tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o
afecciones para las que son útiles los compuestos de fórmula I.
Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una
cantidad usada habitualmente para los mismos, simultánea o
secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto
de fórmula I se usa simultáneamente con uno o más fármacos
distintos, se prefiere una forma de dosificación farmacéutica que
contiene dichos otros fármacos además del compuesto de fórmula I.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen aquellas que contienen también uno o más
ingredientes activos distintos, además de un compuesto de fórmula
I. Los ejemplos de otros ingredientes activos que (si se aprueban)
pueden se combinase con un compuesto de fórmula I, administrado por
separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen,
aunque sin limitación:
sensibilizadores de insulina incluyendo (i)
agonistas de PPAR\gamma tales como las glitazonas (por ejemplo,
troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555,
BRL49653 y similares), y los compuestos descritos en los documentos
WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales
como metformina y fenformina;
(a) insulina o miméticos de insulina;
(b) sulfonilureas tales como tolbutamida y
glipizida;
(c) inhibidores de
alfa-glucosidasa (tal como acarbosa);
(d) agentes de disminución del colesterol tales
como
- i.
- inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas),
- ii.
- secuestrantes (colestiramina, colestipol y un derivado de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado),
- iii.
- alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos,
- iv.
- agonistas del proliferador-activador del receptor \alpha tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato),
- v.
- inhibidores de la absorción de colesterol por ejemplo p-sitosterol e inhibidores de (acil CoA:colesterol aciltransferasa), por ejemplo melinamida,
- vi.
- probucol,
- vii.
- vitamina E, y
- viii.
- tiromiméticos;
(f) agonistas de PPAR\delta tales como
aquellos descritos en el documento WO 97/28149;
(g) compuestos anti obesidad tales como
fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat,
axoquina, rimonanbant, etc.;
(h) agentes modificadores del comportamiento
alimentario tales como antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo,
el neuropéptido Y5) tales como los descritos en los documentos WO
97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823;
(i) agonistas de PPAR\alpha tales como los
descritos en el documento WO 97/36579 de Glaxo;
(j) antagonistas de PPAR\gamma como los
descritos en el documento WO97/10813; y
(k) inhibidores de la recaptación de serotonina
tales como fluoxetina y sertralina,
(l) agentes antipsicóticos tales como, por
ejemplo, olanzapina.
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Los siguientes ejemplos sólo son ilustrativos de
los protocolos de preparación y de la capacidad de los solicitantes
para se prepara compuestos de la presente invención basándose en los
esquemas presentados o conocidos o por sencillas modificaciones de
los mismos. Los ejemplos no están destinados a ser exclusivos o
exhaustivos de los compuestos preparados u obtenibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes y reactivos se usaon tal cual se
compraron a los suministradores químicos y las reacciones se
realizaron en atmósfera ambiente a menos que se indique otra cosa.
Las reacciones se agitaon en un bloque agitador orbital en viales
de 40 ml. Los datos del espectro de masas se obtuvieron en un
espectrómetro Micromass Platform LCZ usando ionización por
electronebulización (EN) con las siguientes condiciones: columna LC:
Waters XTerra C_{18} 2,1 x 50 mm 3,5 \mum; gradiente:
5-100% ACN/MEOH (50/50) p/0,2% formiato de NH_{4}
en 3,5 a 7,0 min después se mantuvo a 100% durante 1,0 min.; temp.
columna: 50ºC +/-10ºC; temp. AS: ambiente; caudal: 1,0 ml/min.
Los datos de RMN se obtuvieron en un
espectrómetro Varian de 400 MHz y se presentan en ppm. Las
abreviaturas comunes usadas en la parte experimental son:
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), metanol (MeOH), etanol (EtOH), diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), diisopropiletil amina (DIEA). Otras
abreviaturas son conocidas para un especialista en la técnica o un
especialista en la técnica puede descifrarlas bien con una
investigación mínima.
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina nitrito de
terc-butilo, (35 ml, 292 mmol, calidad técnica 90%)
y cloruro de cobre (II) (31,7 g, 236 mmol) en acetonitrilo (400 ml)
y se calienta a 65ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se
añade lentamente
2-amino-6-nitrobenztiazol
(41,7 g, 214 mmol) durante 15 min. Se continúa agitando a 65ºC
durante 30 min. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con
CH_{2}Cl_{2}, y se añade HCl 0,1 N para hacer precipitar al
producto. Se filtra y se seca en un horno de vacío durante una noche
obteniendo
2-cloro-6-nitrobenztiazol
(35,1 g, 77%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 9,18 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 8,37 (dd, 1 H, J = 9,0, 2,4 Hz),
8,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz):
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se suspende
2-cloro-6-nitrobenztiazol
(8,49 g, 39,6 mmol) en THF (100 ml). Se añade lentamente
(3R)-(+)-3-(dimetil-amino)pirrolidina
(5,24 g, 45,9 mmol). Se agita la reacción durante una noche a
temperatura ambiente. Se diluye la reacción con acetato de etilo y
después se lava con agua y salmuera. Se concentra la parte orgánica
al vacío, y se tritura el residuo resultante con MeOH obteniendo el
compuesto del título (4,94 g, 43%). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,81 (d, 1 H, J = 2,2 Hz),
8,14 (dd, 1 H, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,52 (d, 1 H, J = 8,8 Hz),
4,00-3,43 (m, 3 H), 3,30 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H),
2,20-2,15 (m, 7 H), 1,93 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se combina
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(12,11 g, 41,4 mmol) y paladio al 5% sobre carbono (12,1 g) en EtOH
(500 ml). Se agita en un agitador Parr a 0,41 MPa (60 psi) de
hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra la mezcla
de reacción a través de papel de filtro y se concentra el filtrado
al vacío obteniendo el compuesto del título en bruto (8,50 g, 78%).
El producto bruto se utilizó tal cual. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1 H, J =
2,6 Hz), 6,69 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz), 3,83 (dd, 1 H, J = 9,7,
7,0 Hz), 3,70 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H),
2,35 (s, 6 H), 2,27 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Procedimiento
A
Se combina ácido
4-fluorocinámico (304 mg, 1,83 mmol), HATU (701 mg,
1,84 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(400 mg, 1,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml). Se añade DIEA
(900 \mul, 5,17 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante
una noche. Se absorbe la mezcla de reacción sobre gel de sílice, y
se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de MeOH en CH_{2}Cl_{2} (10-20%)
obteniendo el compuesto del título (278 mg, 45%). Espectro de masas
(m/e): 411,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,32 (s, 1 H), 8,27 (d, 1
H, J =2,2 Hz), 7,72-7,65 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H, J =
15,9 Hz), 7,48-7,39 (m, 2 H), 7,28 (t, 2 H, J = 8,8
Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 15,9 Hz), 3,73 (dd, 1 H, J = 9,7, 7,2 Hz),
3,62 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,99 (s, 1 H),
2,28-2,22 (m, 7 H), 1,94 (m, 1 H).
Procedimiento
B
Se pesa entre 1,8 y 2,3 g de diisopropilamina,
unida a polímero (malla 100-200, 1% reticulado,
Aldrich), en un vial de 40 ml. Se añade
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(3,0 ml, 0,618 mmol, de una solución madre 0,206 M), HATU (4,0 ml,
0,804 mmol, de una solución madre 0,201 M), y ácido
4-fluorocinámico (0,107 g, 0,644 mmol) y se agita
durante una noche. Se filtra en un vial de 40 ml, aclarando con DMF
(25 ml). Se añade resina PS-SO_{3}H al filtrado y
se agita durante 1 hora. Se filtra para retirar los disolventes, se
lava la resina con THF/MeOH/THF/MeOH (5 ml de cada), y se transfiere
la resina a un vial de 40 ml. Se añade amoniaco 2 N en etanol (15
ml) y se agita durante 1 hora. Se filtra para retirar la resina y
se concentra al vacío. Se absorbe la mezcla bruta sobre gel de
sílice, y se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de 10-20% MeOH en
CH_{2}Cl_{2} obteniendo el compuesto del título (29 mg, 11%).
Espectro de masas (m/e): 411,2 [M+H], 409,2
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina ácido 4-metilcinámico
(0,093 g, 0,572 mmol), CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml), y DMF (3 gotas)
con agitación. Se añade cloruro de oxalilo (0,17 ml, 1,91 mmol) y
se agita la mezcla durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se
concentra la mezcla al vacío, se añade hexano (aproximadamente 10
ml), se re-concentra al vacío, y se añade
CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml). Se transfiere la mezcla a un vial de
reacción de 40 ml y se añade una solución de
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(0,100 g, 0,381 mmol) (Ejemplo 1, etapa 3) en CH_{2}Cl_{2} (5,0
ml). Se agita el vial de reacción durante 1 h a temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (25
ml), se lava con NaOH acuoso 1,0 M (50 ml), se concentra al vacío, y
se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12
g, 10-20% MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 16 min.)
obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
(96 mg, 62%). Espectro de masas (m/e): 407,3 [M+1], 405,2
[M-1]. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,33 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 7,67 (s, 1 H), 7,50 (d,
1 H, J = 9,2 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 7,2 Hz),
7,13-7,19 (m, 3 H), 6,51 (d, 1 H, J = 15,6 Hz),
3,82 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 3,71 (t, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,53 (m, 1 H),
3,39 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 2,89 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,30 (s, 6
H), 2,25 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina ácido 3-clorocinámico
(0,104 g, 0,572 mmol), CH_{2}Cl_{2} (13 ml), y DMF (3 gotas) con
agitación. Se añade cloruro de oxalilo (0,17 ml, 1,91 mmol) y se
agita la mezcla durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se concentra
la mezcla al vacío, se añade hexano (aproximadamente 10 ml), se
re-concentra al vacío, y se añade CH_{2}Cl_{2}
(4,0 ml). Se transfiere la mezcla a un vial de reacción de 40 ml y
se añade una mezcla de
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(0,100 g, 0,381 mmol) (Ejemplo 1, etapa 3) en CH_{2}Cl_{2} (5,0
ml). Se agita el vial de reacción durante 1 h a temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (25
ml), se lava con 1,0 M NaOH (acuoso) (4 x 25 ml), se seca sobre
sulfato sódico, se filtra, y se concentra al vacío. Se purifica el
residuo usando cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g,
10-20% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) obteniendo el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (80 mg, 49%).
Espectro de masas (m/e): 427,2 [M+1], 425,2 [M-1].
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} (salpicado con CD_{3}OD)):
\delta 8,28 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J = 15,6 Hz),
7,47-7,43 (m, 2 H), 7,32 (d, 1 H, J = 7,2 Hz),
7,30-7,23 (m, 2 H), 7,19 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,0 Hz),
6,57 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 3,78 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,68 (t, 1
H, J = 10,0 Hz), 3,50 (m, 1 H), 3,36 (t, 1 H, J = 9,2 Hz), 2,88 (m,
1 H), 2,29 (s, 6 H), 2,23 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H).
Se combina ácido
3,4-diclorocinámico (0,083 g, 0,381 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml), y DMF (3 gotas) con agitación. Se añade
cloruro de oxalilo (0,10 ml, 1,14 mmol) y se agita la mezcla durante
3 h a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla al vacío, se
añade hexano (aproximadamente 10 ml), se
re-concentra al vacío, y se añade CH_{2}Cl_{2}
(5,0 ml). Se transfiere la mezcla a un vial de reacción de 40 ml y
se añade una mezcla de
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(0,100 g, 0,381 mmol) (Ejemplo 1, etapa 3) en CH_{2}Cl_{2} (5,0
ml). Se agita el vial de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (30
ml), se lava con NaHCO_{3} saturado (acuoso) (2 x 25 ml), se seca
sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra al vacío. Se
purifica el residuo usando cromatografía sobre gel de sílice
(columna de 12 g, MeOH al 5-15%/CH_{2}Cl_{2}
durante 45 min) produciendo un residuo amarillo. Se diluye el
residuo con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lava con NaOH 1 M (25 ml).
Se filtra un sólido amarillo que precipita en el embudo de
decantación. Se concentra las aguas madre al vacío y se filtra, se
lava con CH_{2}Cl_{2} frío para obtener un segundo cultivo. Se
combina el precipitado del embudo de decantación, y el segundo
cultivo, obteniendo el compuesto del título (57 mg, 32%). Espectro
de masas (m/e): 461,2 [M+1], 459,2 [M-1]. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,31 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,65
(d, 1 H, J = 15,6 Hz), 7,64 (m, 1 H), 7,52 (d, 1 H, J = 8,4 Hz),
7,46 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,37 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,16 (dd,
1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,53 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 3,86 (t, 1 H, J =
9,2 Hz), 3,74 (t, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,56 (m, 1 H),
3,50-3,42 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,36 (s, 6 H),
2,29 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H).
Se combina ácido
3-cloro-4-fluorocinámico
(0,0765 g, 0,381 mmol), CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml), y DMF (3 gotas)
con agitación. Se añade cloruro de oxalilo (0,10 ml, 1,14 mmol) y se
agita la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. Se concentra la
mezcla al vacío, se añade hexano (aproximadamente 10 ml), se
re-concentra al vacío, y se añade CH_{2}Cl_{2}
(5,0 ml). Se transfiere la mezcla a un vial de reacción de 40 ml y
se añade una mezcla de
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(0,100 g, 0,381 mmol) (Ejemplo 1, etapa 3) en CH_{2}Cl_{2} (5,0
ml). Se agita el vial de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (25
ml), se lava con NaHCO_{3} saturado (acuoso) (2 x 25 ml), se seca
sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra al vacío. Se
purifica el residuo usando cromatografía sobre gel de sílice
(columna de 12 g, 0-10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}
durante 45 min) produciendo a residuo amarillo. Se disuelve el
residuo en CH_{2}Cl_{2} y el producto deseado precipita. Se
filtra y se lava con CH_{2}Cl_{2} frío obteniendo el compuesto
del título en forma de un polvo amarillo pálido (103 mg, 61%).
Espectro de masas (m/e). 445,3 [M+1]. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3} (salpicado con CD_{3}OD)): 8,29 (d, 1 H, J = 2,0 Hz),
7,59 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 7,57 (m, 1 H), 7,47 (d, 1 H, J = 9,2
Hz), 7,38 (m, 1 H), 7,20 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,13 (t, 1 H,
J = 8,0 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 3,82 (t, 1 H, J = 9,2 Hz),
3,72 (t, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,53 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,04 (m, 1
H), 2,37 (s, 6 H), 2,29 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H).
Se combina
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(0,100 g, 0,381 mmol) (Ejemplo 1, etapa 3), disuelta en
CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml), con ácido
5-fenil-isoxazol-3-carboxílico
(0,079 g, 0,419 mmol), HATU (0,145 g, 0,381 mmol), y DIEA (0,20 ml,
1,14 mmol) en un vial de reacción de 40 ml y se agita la mezcla
durante una noche a 40ºC. Se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2}
(25 ml) y se lava con 1,0 M NaOH (25 ml) que da como resultado la
formación de emulsiones. Se espera 3 h para que desaparezcan las
emulsiones, separar las fases y se seca la parte orgánica sobre
sulfato sódico. Se filtra y se concentra al vacío produciendo el
compuesto en forma de un sólido amarillo. Se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2})
obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco
amarillento (117 mg, 71%). Espectro de masas (m/e): 434,2 , 432,2.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,76
(s, 1 H), 8,27 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,98 (m, 2 H),
7,56-7,63 (m, 4 H), 7,49 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H, J =
8,8 Hz), 3,73 (t, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,64 (t, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,49
(m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,21 (s, 6 H), 2,19 (m, 1
H), 1,91 (m, 1 H).
Se combina ácido
4-bifenilcarboxílico (0,124 g, 0,623 mmol),
diclorometano (5,0 ml), y DMF (3 gotas) con agitación. Se añade
cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,25 mmol) y se agita la mezcla durante
2 h a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla al vacío, se
añade hexano (aproximadamente 10 ml), se
re-concentra al vacío, y se
re-disuelve en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml). Se
transfiere la mezcla a un vial de reacción de 40 ml y se añade una
mezcla de
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(0,109 g, 0,415 mmol) (Ejemplo 1, etapa 3) en CH_{2}Cl_{2} (2,0
ml). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se
diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lava
con NaHCO_{3} saturado (acuoso) (25 ml), y extraer la fase acuosa
con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se lava las fases orgánicas combinadas
con NaHCO_{3} saturado (acuoso) (2 x 25 ml), se seca sobre
sulfato sódico, se filtra, y se concentra al vacío produciendo un
sólido amarillo. Se purifica el producto bruto usando cromatografía
sobre gel de sílice (columna de 40 g, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2})
obteniendo el compuesto del título (53 mg, 29%). Espectro de masas
(m/e): 443,4 [M+1], 441,3 [M-1]. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,69-8,58 (m, 1 H), 8,26
(s, 1 H), 7,93 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 7,6 Hz),
7,59 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,50-7,26 (m, 5 H), 3,81
(t, 1 H, J = 10,4 Hz), 3,72 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,52 (m, 1 H),
3,43 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 2,35 (s, 6 H), 2,29 (m, 1 H), 2,04 (m,
1 H).
Se prepara de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1, etapa 4, Procedimiento B, usando ácido
3,4-diclorofenoxiacético (135 mg, 0,611 mmol) y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(162 mg, 0,618 mmol) obteniendo el compuesto del título, espectro de
masas (m/e): 465 [M+H], 463 [M-H].
Procedimiento
C
Se suspende ácido
4-clorocinámico (105 mg, 0,575 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y se añade DMF (2 gotas). Se añade cloruro
de oxalilo (250 \mul, 2,87 mmol) y se agita a temperatura ambiente
durante 4 h. Se añade hexano (aproximadamente 10 ml), se concentra
al vacío, y se re-disuelve en CH_{2}Cl_{2} (8
ml). Se añade a una solución de
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzo-tiazol-6-ilamina
(100 mg, 0,382 mmol) (Ejemplo 1, etapa 3) en CH_{2}Cl_{2} (5,0
ml) y piridina (100 \mul), y se agita a temperatura ambiente
durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, y
se lava con 1 N NaOH y salmuera. Se adsorbe el producto bruto sobre
gel de sílice, y se purifica usando cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH en CH_{2}Cl_{2}
(10-20%) obteniendo el compuesto del título (107 mg,
66%). Espectro de masas (m/e): 427,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s, 1 H), 8,25 (s, 1
H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 7,51 (d,
2 H, J = 8,3 Hz), 7,43-7,41 (m, 2 H), 6,83 (d, 1 H,
J = 15,4 Hz), 3,71 (dd, 1 H, J = 9,9, 6,8 Hz), 3,62 (dt, 1 H, J =
9,3, 2,3 Hz), 3,62 (td, 1 H, J = 13,0, 5,0 Hz), 3,31 (m, 1 H), 2,89
(m, 1 H), 2,21-2,19 (m, 7 H), 1,90 (m, 1 H).
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido
5-clorobenzofuran-2-carboxílico
(109 mg, 0,554 mmol), cloruro de oxalilo (300 \mul, 3,43 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(100 mg, 0,381 mmol) obteniendo el compuesto del título (73 mg,
43%). Espectro de masas (m/e): 441,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,59 (s, 1 H), 8,26 (d, 1 H,
J = 1,8 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 8,6 Hz),
7,73 (d, 1 H, J = 0,9 Hz), 7,60 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,52
(dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,72 (dd, 1
H, J = 9,5, 7,3 Hz), 3,63 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H),
2,89 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 7 H), 1,91 (m, 1
H).
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento B,
usando ácido trans-cinámico (96 mg, 0,648 mmol) y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(162 mg, 0,618 mmol) obteniendo el compuesto del título (31 mg,
13%). Espectro de masas (m/e): 393,0 [M+H].^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,21 (s, 1 H), 8,26 (d, 1
H, J = 1,3 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 15,7
Hz), 7,48-7,37 (m, 5 H), 6,84 (d, 1 H, J = 15,8 Hz),
3,70 (dd, 1 H, J = 9,5, 7,0 Hz), 3,61 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,27
(m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,23-2,11 (m, 7 H), 1,90
(m, 1 H).
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento B,
usando ácido trans-3-fluorocinámico
(98 mg, 0,590 mmol) y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(162 mg, 0,618 mmol) obteniendo el compuesto del título (41 mg,
16%). Espectro de masas (m/e): 411,2 [M+H], 409,2
[M-H].
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido
3-(2-naftil)acrílico (69 mg, 0,348 mmol),
cloruro de oxalilo (150 \mul, 1,72 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(60 mg, 0,229 mmol) obteniendo el compuesto del título (97 mg,
96%). Espectro de masas (m/e): 442,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,27 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H,
J = 1,3 Hz), 8,14 (s, 1 H), 8,00-7,92 (m, 3 H),
7,78 (dd, 1 H, J = 8,5,1,6 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 15,6),
7,59-7,54 (m, 2 H), 7,45-7,42 (m, 2
H), 6,97 (d, 1 H, J = 15,4 Hz), 3,71 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 3,62 (t,
1 H, J = 7,9 Hz), 3,47 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H),
2,21-2,17 (m, 7 H), 1,94-1,86 (m, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento B,
usando ácido trans-4-metoxicinámico
(112 mg, 0,629 mmol) y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(162 mg, 0,618 mmol) obteniendo el compuesto del título (15 mg, 6%).
Espectro de masas (m/e): 423,3 [M+H], 421,3
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido 3, 4-difluorocinámico (107
mg, 0,581 mmol), cloruro de oxalilo (250 \mul, 2,87 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(100 mg, 0,382 mmol) obteniendo el compuesto del título (126 mg,
77%). Espectro de masas (m/e): 429,0 [M+H], 427,0
[M-H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H,
J = 0,9 Hz), 7,72 (m, 1 H), 7,55 (d, 1 H, J = 15,3 Hz),
7,52-7,48 (m, 2 H), 7,43-7,41 (m, 2
H), 6,80 (d, 1 H, J = 15,8 Hz), 3,70 (dd, 1 H, J = 9,7, 7,0 Hz),
3,61 (m, 1 H),3,47(m, 1 H), 3,26 (dd, 1 H, J = 9,9, 8,1 Hz),
2,88 (m, 1 H), 2,21-2,17 (m, 7 H), 1,90 (m, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento B,
usando ácido \alpha-metilcinámico (99 mg, 0,610
mmol) y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(162 mg, 0,618 mmol) produciendo el compuesto del título (31 mg,
12%). Espectro de masas (m/e): 407,3 [M+H], 405,2
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Se suspende ácido
4-trifluorometilcinámico (2,18 g, 10,1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añade DMF (3 gotas). Se añade cloruro
de oxalilo (5,0 ml, 287 mmol) y se agita a temperatura ambiente
durante 2,5 h. Se añade hexano (aproximadamente 10 ml) para
precipitar el cloruro de ácido, se concentra al vacío, y se
re-disuelve en diclorometano (50 ml). Se añade una
alícuota del cloruro de ácido (5,0 ml, 1,02 mmol) a una solución de
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(200 mg, 0,684 mmol) en THF (15 ml) que contiene aproximadamente
2,5 g de diisopropilamina, unida a polímero (malla
100-200, 1% reticulado, Aldrich) y se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Se filtra y se lava con DMF
(5 ml). Se añade aproximadamente 2 g de resina
PS-SO_{3}H y se agita a temperatura ambiente
durante 30 min. Se filtra y se lava con cantidades copiosas de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Se transfiere la resina a un vial de 40
ml y se añade amoniaco 2 N en EtOH (15 ml) y se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Se filtra y se lava con THF (10 ml), y se
concentra el filtrado al vacío obteniendo del compuesto del título
(46 mg, 15%). Espectro de masas (m/e): 461,2 [M+H], 459,2
[M-H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,31 (s, 1 H), 8,27 (s, 1
H), 7,83 (m, 4 H), 7,64 (d, 1 H, J = 15,8 Hz),
7,44-7,42 (m, 2 H), 6,96 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 3,71
(dd, 1 H, J = 9,4, 7,2 Hz), 3,62 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,26 (m,
1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,22-2,17 (m, 7 H), 1,90 (m, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento B,
usando ácido
5-fluoroindolo-2-carboxílico
(110 mg, 0,614 mmol) y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(162 mg, 0,618 mmol) produciendo el compuesto del título (45 mg,
28%). Espectro de masas (m/e): 424 [M+H], 422
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido
benztiofeno-2-carboxílico (123 mg,
0,685 mmol), cloruro de oxalilo (300 \mul, 3,44 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(100 mg, 0,381 mmol) obteniendo el compuesto del título (50 mg,
31%). Espectro de masas (m/e): 423,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 1 H), 8,35 (s, 1
H), 8,25 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 8,06 (dd, 1 H, J = 6,5, 1,9 Hz),
8,01 (dd, 1 H, J = 6,2, 2,7 Hz), 7,55 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz),
7,50-7,43 (m, 3 H), 3,72 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H),
3,48 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H),
2,22-2,17 (m,7 H), 1,92 (m, 1 H).
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento B,
usando ácido
isoquinolina-3-carboxílico
monohidrato (74 mg, 0,427 mmol) y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzotiazol-6-ilamina
(100 mg, 0,381 mmol) obteniendo el compuesto del título (85 mg,
53%). Espectro de masas (m/e): 418,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1 H), 9,47 (s, 1
H), 8,70 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 8,30 (d, 1 H, J = 7,9
Hz), 8,25 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,91 (t, 1 H, J = 1,1 Hz), 7,84 (t,
1 H, J = 7,2 Hz), 7,78 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,46 (d, 1 H, J
= 8,8 Hz), 3,73 (dd, 1 H, J =9,6, 7,1 Hz), 3,63 (m, 1 H), 3,48 (m, 1
H), 3,29 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,25-2,15 (m, 7
H), 1,92 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspende
2-amino-6-nitrobenztiazol
(20,0 g, 102 mmol) y bromuro de cobre (I) (1,75 g, 12,2 mmol) en HBr
al 18% (acuoso) (200 ml) y agua (180 ml). Se añade lentamente
nitrito sódico (61,0 g, 884 mmol). Se continua agitando a
temperatura ambiente durante 30 min. Se filtra y se seca en el
matraz de filtro durante una noche, obteniendo el compuesto del
título (24,6 g, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,19 (d, 1 H, J = 2,2 Hz),
8,36 (dd, 1 H, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,20 (d, 1 H, J = 9,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se suspende
2-bromo-6-nitrobenztiazol
(5,00 g, 19,3 mmol) en THF (150 ml). Se añade
N,N,N-trimetiletilen diamina (5,2 g, 40,0 mmol) y
se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se diluye con
CH_{2}Cl_{2}, se lava con bicarbonato sódico saturado (2 x) y
salmuera, y se concentra al vacío obteniendo el compuesto del título
en bruto (5,79 mg, 100%). Se usa el producto bruto tal cual.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,50 (d, 1 H, J = 2,2
Hz), 8,19 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 9,2 Hz),
3,73 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,64 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,33 (s, 6
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se combina
N,N,N'-Trimetil-N'-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-etano-1,2-diamina
(5,79 g, 20,6 mmol) y paladio al 5% sobre carbono (5,02 g) en EtOH
(200 ml) y THF (25 ml). Se agita en un agitador Parr a 0,41 MPa (60
psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra la
mezcla de reacción a través de papel de filtro, se lava con EtOH
(50 ml), y se concentra al vacío obteniendo el compuesto del título
en bruto (4,1 g, 80%). El producto bruto se utilizó tal cual.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,10
(d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 6,52 (dd, 1 H, J =
8,4,2,2 Hz), 4,80 (s a, 2 H), 3,51 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,04 (s, 3
H), 2,48 (m, 2 H), 2,18 (s, 6 H).
Etapa
4
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento A,
usando ácido 4-(4-fluorofenil)benzoico (572
mg, 2,65 mmol), HATU (1,06 g, 2,79 mmol),
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(500 mg, 2,00 mmol), DIEA (1,15 ml, 6,60 mmol), y un gradiente
cromatográfico de MeOH en CH_{2}Cl_{2} (7-17%)
obteniendo el compuesto del título (535 mg, 60%). Espectro de masas
(m/e): 449,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,29 (s, 1 H), 8,26 (d, 1
H, J = 2,2 Hz), 8,06 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,84-7,78
(m, 4 H), 7,57 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 8,8
Hz), 7,34 (t, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,61 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,14 (s,
3 H), 2,52 (m, 2 H), 2,20 (s, 6 H).
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento A,
usando ácido
trans-4-trifluorometilcinámico (130
mg, 0,601 mmol), HATU (229 mg, 0,602 mmol),
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(100 mg, 0,400 mmol), DIEA (260 \mul, 1,49 mmol), y un gradiente
cromatográfico de MeOH en CH_{2}Cl_{2} (8-20%)
obteniendo el compuesto del título (38 mg, 21%). Espectro de masas
(m/e): 449,0 [M+H], 447,0 [M-H]. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,50 (s, 1 H), 8,31
(d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,87-7,78 (m, 4 H), 7,64 (d, 1
H, J = 15,8 Hz), 7,52 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,44 (d, 1 H, J =
8,8 Hz), 7,03 (d, 1 H, J = 15,8 Hz), 3,97 (dd, 2 H, J = 6,4, 6,4
Hz), 3,39 (dd, 2 H, J = 6,2, 6,2 Hz), 3,13 (s, 3 H), 2,85 (s, 6
H).
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento A,
usando ácido 4-fluorocinámico (100 mg, 0,602 mmol),
HATU (228 mg, 0,600 mmol),
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(100 mg, 0,400 mmol), DIEA (260 \mul, 1,49 mmol), y un gradiente
cromatográfico de MeOH en CH_{2}Cl_{2} (8-20%)
produciendo el compuesto del título (18 mg, 11%). Espectro de masas
(m/e): 399,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,38 (s, 1 H), 8,30 (d, 1
H, J = 1,8 Hz), 7,72-7,66 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H, J
= 15,8 Hz), 7,50 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 8,8
Hz), 7,32-7,25 (m, 2 H), 6,84 (d, 1 H, J = 15,8 Hz),
3,95 (dd, 2 H, J = 6,4, 6,4 Hz), 3,39-3,33 (m, 2 H),
3,13 (s, 3 H), 2,83 (s, 6 H).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
2-cloro-6-nitrobenztiazol
(1,46 g, 6,80 mmol) en THF (20 ml). Se añade lentamente N,
N-isopropilmetil amina (1,50 ml, 14,4 mmol). Se
agita la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se
diluye la reacción con acetato de etilo, se lava con saturado
NaHCO_{3} (acuoso) y salmuera, y se concentra al vacío. Se absorbe
el producto bruto sobre gel de sílice, y se purifica usando
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
MeOH en CH_{2}Cl_{2} (0-3%) obteniendo el
compuesto del título (1,36 g, 80%). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,79 (d, 1 H, J = 2,2 Hz),
8,13 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,45 (m,
1 H), 3,06 (s, 3 H), 1,26 (d, 6 H, J = 6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
isopropil-metil-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina
(1,32 g, 5,25 mmol) y paladio al 5% sobre carbono (3,00 g) en EtOH
(50 ml) y THF (25 ml). Se agita en un agitador Parr a 0,41 MPa (60
psi) hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 h. Se filtra con
papel de filtro, lavando con EtOH (20 ml), y se concentra al vacío
obteniendo el compuesto del título (1,04 g, 90%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,93 (d, 1 H,
J =2,2 Hz), 6,67 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,31 (m, 1 H), 3,62 (s,
2 H), 2,99 (s, 3 H), 1,25 (d, 6 H, J = 6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento A,
usando ácido 4-(4-fluorofenil)benzoico (253
mg, 1,17 mmol), HATU (451 mg, 1,19 mmol),
N^{2}-Isopropil-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(200 mg, 0,904 mmol), DIEA (520 \mul, 2,99 mmol), y un gradiente
cromatográfico de MeOH en CH_{2}Cl_{2} (0-5%)
obteniendo el compuesto del título (196 mg, 52%). Espectro de masas
(m/e): 420,0 [M+H], 418,0 [M-H]. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,28 (s, 1 H), 8,27
(d, 1 H, J = 2,2 Hz), 8,06 (d, 2 H, J = 8,4 Hz),
7,85-7,78 (m, 4 H), 7,56 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2
Hz), 7,40 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,37-7,31 (m, 2 H),
4,34 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 1,23(d, 6 H, J = 6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido
5-(4-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico
(39 mg, 0,174 mmol), cloruro de oxalilo (300 \mul, 3,44 mmol), y
N^{2}-isopropil-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(33 mg, 0,149 mmol) obteniendo el compuesto del título (23 mg,
36%). Espectro de masas (m/e): 427,0 [M+H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H,
J = 2,2 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,66 (d, 2 H, J = 8,4 Hz),
7,60 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,54 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H, J =
8,4 Hz), 4,34 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 1,23 (d, 6 H, J = 6,6
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento D
(Ejemplo 17), usando cloruro de
4-trifluorometilcinamoílo (526 mg, 2,24 mmol)
(Ejemplo 17) y
N^{2}-isopropil-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(332 mg, 1,50 mmol), obteniendo el compuesto del título (163 mg,
26%). Espectro de masas (m/e): 420,2 [M+H], 418,2
[M-H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,30 (s, 1 H), 8,25 (d, 1
H, J = 1,8 Hz), 7,87-7,78 (m, 4 H), 7,64 (d, 1 H, J
= 15,8 Hz), 7,43 (dd, 1 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 8,4
Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 15,4 Hz), 4,32 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 1,22
(d, 6 H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
2-amino-4-nitrofenol
(15,8 g, 102 mmol) y xantato potásico (18,2 g, 114 mmol) en piridina
(200 ml). Se calienta a reflujo durante 1 hora y después se enfría
a temperatura ambiente. Se vierte la reacción en HCl concentrado
(100 ml) e hielo. Se filtra y se lava el producto con HCl 1 N para
retirar el exceso de piridina. Se seca en un horno de vacío a 50ºC
durante 48 h obteniendo el compuesto del título (15,9 g, 79%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,18
(dd, 1 H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,73 (d, 1 H,
J = 8,8 Hz).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
5-nitro-3H-benzooxazol-2-tiona
(5,15 g, 26,3 mmol) en THF (150 ml). Se enfría en un baño de hielo
a 5ºC y se añade hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral) (1,7 g, 42,5 mmol). Se agita durante 15 min a 5ºC. Se
añade gota a gota yodometano (5,0 ml, 80,1 mmol) disuelto en THF (30
ml) durante 1 h. Se continua agitando a temperatura ambiente
durante 4 h. Se absorbe la mezcla de reacción en gel de sílice, y
se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de EtOAc en hexano (0-60%) obteniendo
el compuesto del título (4,75 g, 86%). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (d, 1 H, J = 3,1 Hz),
8,24 (dd, 1 H, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 2,81 (s,
3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol
(1,68 g, 7,99 mmol) en tolueno (8 ml). Se añade
(3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina (1,8
ml) y se calienta a 70ºC durante una noche. Se enfría la reacción a
temperatura ambiente, se diluye con tolueno (10 ml) y se filtra. Se
lava el producto con tolueno (5 ml) y hexano (10 ml). Se seca en el
matraz de filtro durante 30 min obteniendo el compuesto del título
(1,00 g, 45%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,03 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,94 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz),
7,62 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,81 (dd, 1 H, J = 10,1,7,0 Hz), 3,75
(m, 1 H),3,57(dt, 1 H, J = 10,0, 7,2 Hz), 3,34 (m, 1 H), 2,86
(m, 1 H), 2,21-2,13 (m,7 H), 1,87 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
dimetil-[1-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
(1,00 g, 3,62 mmol) y Fe^{0} (1,98 g, 35,4 mmol) en ácido acético
(20 ml) y se agita a 40ºC durante 2 h. Se diluye con agua (50 ml) y
se filtra a través de Celite®. Se lava con cantidades copiosas de
agua y MeOH. Hacer al filtrado alcalino con NaOH 5 N y extraer dos
veces con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Se concentra al vacío obteniendo
el compuesto del título (769 mg, 86%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,00 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1 H, J =
2,2 Hz), 6,32 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,6 Hz), 3,88 (dd, 1 H, J = 9,9,
7,1 Hz), 3,81 (m, 1 H), 3,62-3,50 (m, 3 H), 3,39
(dd, 1 H, J = 1 0,1, 8,8 Hz), 2,83 (m, 1 H), 2,30 (s, 6 H), 2,21 (m,
1 H), 1,93 (m, 1 H).
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido
trans-4-trifluorocinámico (150 mg,
0,694 mmol), cloruro de oxalilo (300 \mul, 3,43 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzooxazol-5-ilamina
(106 mg, 0,430 mmol) obteniendo el compuesto del título (78 mg,
44%). Espectro de masas (m/e): 445,3 [M+H], 443,3
[M-H]. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,26 (s, 1 H),
7,86-7,79 (m, 4 H), 7,72 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,66
(d, 1 H, J = 15,8 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,26 (dd, 1 H, J =
8,6,2,0 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 15,8 Hz), 3,78 (dd, 1 H, J = 9,9,
7,0 Hz), 3,71 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H),
2,22-2,10 (m, 7 H), 1,85 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido 4-metoxicinámico (110 mg,
0,617 mmol), cloruro de oxalilo (300 \mul, 3,43 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzooxazol-5-ilamina
(99 mg, 0,402 mmol) obteniendo el compuesto del título (118 mg,
72%). Espectro de masas (m/e): 407,4 [M+H], 405,3
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de acuerdo con el Procedimiento C
(Ejemplo 9), usando ácido 4-fluorocinámico (107 mg,
0,643 mmol), cloruro de oxalilo (300 \mul, 3,43 mmol), y
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzooxazol-5-ilamina
(97 mg, 0,399 mmol) obteniendo el compuesto del título (109 mg,
69%). Espectro de masas (m/e): 395,3 [M+H], 393,3
[M-H]. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,68 (m, 1 H), 7,53-7,35 (m, 4 H), 7,17 (m, 1 H),
7,07-6,95 (m, 2 H), 6,49 (d, 1 H, J = 15,4 Hz),
3,94-3,77 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H),
2,89 (m, 1 H), 2,31 (s, 6 H), 2,24 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H).
Se combina
2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzooxazol-5-ilamina
(0,100 g, 0,406 mmol), ácido
4-(4-fluorofenil)benzoico (0,073 g, 0,338
mmol), y HATU (0,129 g, 0,338 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se añade
DIEA (0,18 ml, 1,01 mmol). Se agita la mezcla en un bloque agitador
a 40ºC durante 72 h. Se diluye la mezcla de reacción con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml), y se lava con NaHCO_{3} saturado
(acuoso) (2 x 25 ml). Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico
anhidro, se filtra, y se concentra al vacío. Se somete el producto
bruto a cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 40 g)
eluyendo con MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo el compuesto
del título en forma de un sólido blanco azulado (0,116 g, 65%).
Espectro de masas (m/e): 445,3, 443,3. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,23 (s, 1 H), 8,05 (d, 2
H, J = 8,4 Hz), 7,85-7,79 (m, 4 H), 7,75 (d, 1 H, J
= 2,2 Hz), 7,41-7,30 (m, 4 H), 3,79 (dd, 1 H, J =
9,9, 7,1 Hz), 3,72 (m, 1 H),3,54 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,86 (m, 1
H), 2,25-2,12 (m, 7 H), 1,86 (m, 1 H).
Etapa
1
Se suspende
2-cloro-6-nitro-benzotiazol
(21,43 g, 99,8 mmol) en ácido acético glacial (300 ml). Se añade
hierro elemental (12,9 g, 231 mmol) y se agita a 40ºC durante 5 h.
Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite®, se concentra
al vacío, y adsober sobre gel de sílice. Se somete el residuo a
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice en dos
partes [(columna de 120 g,
0-10%CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}), (columna de 120
g, 0-5% CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2})] produciendo el
producto deseado (6,17 g, 33%). Espectro de masas (m/e): 185,0
(M+1).
Etapa
2
Se añade cloruro de oxalilo (10 ml, 114,6 mmol)
y DMF (4 gotas) a una suspensión en agitación de ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(4,9 g, 22,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(150 ml). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra
la mezcla al vacío, se añade n-hexano, se
re-concentra, y se re-disuelve en
CH_{2}Cl_{2}. Se añade la solución de cloruro de
4'-fluoro-bifenil-4-carbonilo
resultante a una mezcla de
2-cloro-benzotiazol-6-ilamina
(3,31 g, 17,9 mmol) y piridina (3,0 ml) en CH_{2}Cl_{2} (150
ml). se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}. Se
lava la mezcla de reacción dos veces con HCl 1,0 M y una vez con
NaOH 1,0 M. Se seca la mezcla sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra
al vacío, y se tritura con MeOH produciendo el producto deseado
(6,34 g, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 10,59 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0
Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,87-7,79 (m, 5
H), 7,38-7,31 (m, 2 H).
Etapa
3
Se añade
(2-cloro-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
4'-cloro-bifenil-4-carboxílico
(0,056 g, 0,146 mmol) a una mezcla de
N,N-dimetil-N-quinolin-2-il-propano-1,3-diamina
(0,100 g, 0,436 mmol) y tolueno anhidro (0,5 ml) en un tubo
sellado. Se purga la mezcla con nitrógeno seco y sellar el tubo.
Sumergir el tubo en un baño de aceite pre-calentado
(150ºC) y se agita durante 1,5 h. Se enfría la mezcla a temperatura
ambiente. Se somete la mezcla a cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) y después se
concentra hasta un residuo. Se tritura el residuo con MeOH
produciendo el producto deseado (0,046 mg, 55%). Espectro de masas
(m/e): 576,0 (M+1), 574,0 (M-1). ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): 10,28 (s, 1 H), 8,23 (d, J =
2,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
7,84-7,79 (m, 4 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,58-7,46 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
7,37-7,30 (m, 2 H), 7,18-7,14
(m,1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,73 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,61
(t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 3,16 (s, 3 H),
2,05-1,95 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disuelve
5-nitro-3H-benzooxazol-2-tiona
(10,58 g, 53,9 mmol) en THF anhidro (300 ml). Se enfría la mezcla a
0ºC en un baño de hielo. Se añade NaH (4,90 g, dispersión al 60% en
aceite mineral) lentamente. Se agita la mezcla resultante a 0ºC
durante 10 min. Se añade yodoetano (20,0 ml, 0,250 mmol) a la mezcla
en agitación. Se permite que la mezcla se calienta a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. Se adsorbe la mezcla de
reacción sobre gel de sílice y se somete a cromatografía en columna
ultrarrápida en 2 lotes (330 g, columnas de 120 g, eluyendo con
acetato de etilo al 10-50%/n-hexano
ambas veces) produciendo el producto deseado (4,93 g, 41%). ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (d, J =
2,4 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J =9,2, 2,6 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz,
1 H), 3,37 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disuelve
2-etilsulfanil-5-nitro-benzooxazol
(1,78 g, 7,95 mmol) en THF anhidro (10 ml) en un tubo de reacción y
soplar nitrógeno al recipiente durante 10 s. Se añade
Rac-metil-(1-metilpirrolidin-3-ilmetil)-amina
(1,53 g, 11,93 mmol) a la solución. Sellar rápidamente el
recipiente y sumergirlo en un baño de aceite
pre-calentado (80ºC) y se agita durante 24 h. Se
concentra la mezcla de reacción al vacío, se lava con NaOH 1,0 M (2
x 50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se concentra
al vacío. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (columna de 120 g, eluyendo con NH_{3} 2
N en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el producto deseado (0,720
g, 31%). Espectro de masas (m/e): 291,3 (M+1).
\newpage
Etapa
3
Se disuelve
rac-metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
(1,48 g, 5,09 mmol) en ácido acético (90 ml) y se añade Fe (1,42 g,
25,4 mmol) a la solución. Se agita la mezcla a 40ºC durante 3 h. Se
filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y se lava con
H_{2}O/MeOH. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se
somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en columna de gel de
sílice (columna de 120 g, NH_{3} 2 N al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el producto deseado (0,913 g,
69%). Espectro de masas (m/e): 261,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,040 g, 0,154 mmol), ácido 4-ciclohexilbenzoico
(0,047 g, 0,230 mmol), HATU (0,058 g, 0,154 mmol), diisopropilamina
unida a poliestireno (0,385 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agita la mezcla durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla y se lava la resina de
poliestireno con 1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Se somete la mezcla a
cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, eluyendo con
NH_{3} 2 M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo un aceite
incoloro. El aceite se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió
hexano. La mezcla se concentró y se secó a alto vacío produciendo el
producto deseado en forma de un sólido blanco (0,034 g, 50%).
Espectro de masas (m/e): 447,3 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,89-7,85 (m, 2 H), 7,71 (d,
J = 2,0 Hz, 1 H), 7,39-7,28 (m, 4 H), 3,59 (m, 2 H),
3,23 (s, 3 H), 2,83-2,58 (m, 6 H), 2,39 (s, 3 H),
2,13-2,01 (m, 1 H), 1,94-1,84 (m, 4
H), 1,83-1,76 (m, 1 H), 1,67-1,57
(m, 1 H), 1,57-1,41 (m, 4 H),
1,40-1,28 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,040 g, 0,154 mmol), ácido
3-(4-trifluorometil-fenil)-acrílico
(0,050 g, 0,230 mmol), HATU (0,058 g, 0,154 mmol), diisopropilamina
unida a poliestireno (0,385 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agita la mezcla durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla y se lava la resina de
poliestireno con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:1. Se somete la mezcla a
cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, eluyendo con
NH_{3} 2 M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el
producto en forma de un sólido blanco amarillento (0,040 g, 57%).
Espectro de masas (m/e): 459,0 (M+1), 457,0 (M-1).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, J = 15,2 Hz, 1
H), 7,61 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz,
1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 15,6 Hz, 1 H),
3,62-3,49 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H),
2,77-2,55 (m, 4 H), 2,44-2,37 (m, 1
H), 2,38 (s, 3 H), 2,09-1,98 (m, 1 H),
1,63-1,53 (m, 1 H).
Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,700 g, 2,69 mmol), ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(0,872 g, 4,03 mmol), HATU (1,43 g, 3,76 mmol), diisopropilamina
unida a poliestireno (7,53 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y
CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se agita la mezcla durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla y se lava la resina de
poliestireno con 1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Se somete la mezcla a
cromatografía en columna ultrarrápida en un ISCO Companion (columna
de 120 g, eluyendo con NH_{3} 2 M al 20% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo una mezcla de productos. Se
somete la mezcla a cromatografía en columna ultrarrápida (3 x 40 g,
eluyendo con NH_{3} 2 M al 20% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo una mezcla de productos. Se concentra las fracciones y
se suspende el residuo en éter dietílico anhidro. Se agita a
temperatura ambiente durante 3 d. Se filtra la mezcla produciendo el
producto en forma de un sólido blanco (0,375 g, 30%). Se somete la
mezcla racémica a cromatografía quiral produciendo el producto
(0,187 g) como el segundo enantiómero de elución; espectro de masas
(m/e): 459,2 (M+1), 457,3 (M-1). ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,22 (s, 1 H),
8,07-8,03 (m, 2 H), 7,85-7,79 (m, 4
H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,40-7,31 (m, 4 H),
3,50 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,65-2,56
(m, 1 H), 2,54-2,47 (m, 2 H),
2,43-2,36 (m, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1
H), 2,23 (s, 3 H), 1,93-1,84 (m, 1 H),
1,49-1,40 (m, 1 H).
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el Ejemplo 34, produciendo el primer isómero de elución (0,188
g). Espectro de masas (m/e): 459,2 (M+1), 457,3
(M-1). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,22 (s, 1 H),
8,07-8,03 (m, 2 H), 7,85-7,79 (m, 4
H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,40-7,31 (m, 4 H),
3,50 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,65-2,56
(m, 1 H), 2,54-2,47 (m, 2 H),
2,43-2,36 (m, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1
H), 2,23 (s, 3 H), 1,93-1,84 (m, 1 H),
1,49-1,40 (m, 1 H).
Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,040 g, 0,154 mmol), ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
(0,062 g, 0,230 mmol), HATU (0,058 g, 0,154 mmol), diisopropilamina
unida a poliestireno (0,385 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agita la mezcla durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla y se lava la resina de
poliestireno con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:1. Se somete la mezcla a
cromatografía en columna ultrarrápida en un ISCO Companion (columna
de 12 g, eluyendo con NH_{3} 2 M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo un aceite incoloro (0,036 g). Se disuelve el aceite en
CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaOH 1,0 M (3 x 25 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra, se concentra al vacío, y se bombea
durante una noche a alto vacío produciendo el producto deseado
(0,031 g, 40%). Espectro de masas (m/e): 509,0 (M+1), 507,0
(M-1). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,28 (s, 1 H), 8,03 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 7,80-7,78 (m, 1 H),
7,73-7,71 (m, 1 H), 7,61-7,48 (m, 4
H), 7,40-7,33 (m, 2 H), 3,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
3,13 (s, 3 H), 2,65-2,55 (m, 1 H),
2,44-2,34 (m, 2 H), 2,28-2,21 (m, 1
H), 2,23 (s, 3 H), 1,93-1,83 (m, 2 H),
1,49-1,39 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,034 g, 0,131 mmol), ácido
3-fenoxi-benzoico (0,042 g, 0,196
mmol), HATU (0,050 g, 0,131 mmol), diisopropilamina unida a
poliestireno (0,327 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y CH_{2}Cl_{2}
(10 ml). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se filtra la mezcla y se lava la resina de poliestireno
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:1. Se concentra la solución produciendo
un residuo amarillo. Se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con
NaOH 1,0 M (2 x 25 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y
se concentra al vacío después de adsorción sobre gel de sílice. Se
somete la mezcla a cromatografía en columna ultrarrápida en un ISCO
Companion (columna de 4 g, NH_{3} 2 M al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el compuesto deseado en forma de
un aceite blanco. Se diluye con CH_{2}Cl_{2} y
n-hexano y se concentra al vacío. Se bombea durante
2 h produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco
(0,027 g, 45%). Espectro de masas (m/e): 457,3 (M+1), 455,3
(M-1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,84 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,51-7,45
(m, 2 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37-7,29 (m,
3 H), 7,20-7,10 (m, 3 H), 7,04-7,00
(m, 2 H), 3,59-3,48 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H),
2,74-2,50 (m, 4 H), 2,38-2,33 (m, 1
H), 2,35 (s, 3 H), 2,05-1,95 (m, 1 H),
1,59-1,49 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,034 g, 0,131 mmol), ácido
4-fenoxi-benzoico (0,042 g, 0,196
mmol), HATU (0,050 g, 0,131 mmol), diisopropilamina unida a
poliestireno (0,327 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y CH_{2}Cl_{2}
(10 ml). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se filtra la mezcla y se lava la resina de poliestireno
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:1. Se concentra la solución al vacío.
Se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaOH 1,0 M (2 x 25 ml),
se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se concentra al vacío.
Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en columna de gel
de sílice en un ISCO Companion (columna de 4 g, eluyendo con
NH_{3} 2 N al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el
producto deseado en forma de un aceite blanco. Se disuelve en
CH_{2}Cl_{2} y se añade n-hexano.
Re-se concentra produciendo el producto deseado en
forma de un sólido blanco (0,031 g, 52%). Espectro de masas (m/e):
457,3 (M+1), 455,3 (M-1). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,12 (s, 1 H),
8,01-7,99 (m, 2 H), 7,70-7,68 (m, 1
H), 7,49-7,42 (m, 2 H), 7,35-7,32
(m, 2 H), 7,25-7,20 (m, 1 H),
7,13-7,07 (m, 4 H), 3,52-3,47 (d, J
= 8,0 Hz, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,66-2,55 (m, 1 H),
2,55-2,47 (m, 2 H), 2,43-2,35 (m, 1
H), 2,55-2,47 (m, 2 H), 2,43-2,35
(m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H),
1,93-1,83 (m, 1 H), 1,49-1,39 (m, 1
H).
Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,034 g, 0,131 mmol), ácido
6-(4-fluoro-fenil)-nicotínico
(0,043 g, 0,198 mmol), HATU (0,050 g, 0,131 mmol), diisopropilamina
unida a poliestireno (0,327 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agita la mezcla durante una noche a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla y se lava la resina de
poliestireno con 1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Se concentra la
solución al vacío. Se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaOH
1,0 M (2 x 25 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se
concentra al vacío. Se somete el residuo a cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice (columna de 4 g, eluyendo
con NH_{3} 2 N al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el
producto deseado en forma de una mezcla impura. Se
re-somete la mezcla a cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (3 x columna de 4 g, NH_{3} 2 N al 5% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el producto deseado en forma de
un aceite blanco (0,030 g, 51%). Espectro de masas (m/e): 460,0
(M+1), 458,0 (M-1). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,10 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,22 (dd, J =
8,0, 2,4 Hz, 1 H), 8,03-7,97 (m, 2 H), 7,72 (d, J =
8,4 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
7,20-7,11 (m, 3 H), 3,58-3,46 (m, 2
H), 3,16 (s, 3 H), 2,72-2,56 (m, 3 H),
2,55-2,48 (m, 1 H), 2,38-2,32 (m, 1
H), 2,33 (s, 3 H), 2,04-1,95 (m, 1 H),
1,57-1,48 (m, 1 H).
Etapa
1
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A, usando
2-etilsulfanil-5-nitrobenzooxazol
(1,17 g, 5,23 mmol) y
metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina
(1,37 ml, 9,42 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 100ºC: (0,608 g, 40%).
Espectro de masas (m/e): 291,0 (M+1).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General B, usando
metil-(1-metil-piperidin-4-il)-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
(0,583 g, 2,01 mmol), ácido acético (8 ml), y hierro (1,12 g, 20,1
mmol) proporcionando el producto (0,474 g, 91%). Espectro de masas
(m/e): 261,2 (M+1).
Etapa
3
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Se añade cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,82 mmol)
y 3 gotas de DMF a una suspensión en agitación de ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(0,197 g, 0,910 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra
la mezcla al vacío, se añade n-hexano, se
re-concentra, y se re-disuelve en
CH_{2}Cl_{2}. Se añade la solución de cloruro de
4'-fluoro-bifenil-4-carbonilo
resultante a una mezcla de
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-di-amina
(0,158 g, 0,607 mmol) y piridina (0,05 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se lava la mezcla con saturado NaHCO_{3} (2 x 20 ml), se
seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se
concentra la mezcla al vacío. Se somete el residuo a cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice (3 x columna de 4 g,
eluyendo con NH_{3} 2 N al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,106
g, 38%). Espectro de masas (m/e): 459,0 (M+1), 457,0
(M-1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,95-7,90 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
7,60-7,54 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,36
(dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,18-7,11 (m, 2 H), 4,21-4,11 (m, 1
H), 3,07 (s, 3 H), 2,97 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H),
2,21-2,12 (m, 2 H), 2,00-1,88 (m, 2
H), 1,83-1,75 (m, 2 H).
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Se añade cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,82 mmol)
y 3 gotas de DMF a una suspensión en agitación de ácido
4-ciclohexil-benzoico (0,197 g,
0,910 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml). Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla
al vacío, se añade n-hexano, se
re-concentra, y se re-disuelve en
CH_{2}Cl_{2}. Se añade la solución de
4-ciclohexil-benzoílo cloruro
resultante a una mezcla de
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,158 g, 0,607 mmol) y piridina (0,05 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se lava la mezcla con NaHCO_{3} saturado (acuoso) (2 x
20 ml), se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra,
y se concentra la mezcla al vacío. Se somete el residuo a
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (3 x columna
de 4 g, eluyendo con NH_{3} 2 N al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,169
g, 62%). Espectro de masas (m/e): 447,3 (M+1). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2
H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H),
7,31-7,27 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
4,19-4,10 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,96 (d, J = 12,0
Hz, 2 H), 2,66-2,50 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,15
(dt, J = 11,6, 2,4 Hz, 2 H), 1,98-1,71 (m, 10 H),
1,48-1,33 (m, 3 H), 1,31-1,19 (m, 1
H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,82 mmol)
y 3 gotas de DMF a una suspensión en agitación de ácido
4-butil-benzoico (0,162 g, 0,910
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla al vacío,
se añade n-hexano, se re-concentra,
y se re-disuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se añade la
solución de cloruro de
4-butil-benzoílo resultante a una
mezcla de
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,158 g, 0,607 mmol) y piridina (0,05 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se lava la mezcla con saturado NaHCO_{3} (ac.) (2 x 20
ml), se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y
se concentra la mezcla al vacío. Se somete el residuo a
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (3 x columna
de 4 g, eluyendo con NH_{3} 2 N al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo el producto deseado en forma de un aceite (0,098 g,
35%). Espectro de masas (m/e): 421,0 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,84-7,78 (m, 1 H), 7,78 (d, J
= 8,0 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,8
Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
4,21-4,11 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,97 (d, J = 11,2
Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,17 (t, J =
11,6 Hz, 2 H), 2,01-1,87 (m, 2 H),
1,83-1,75 (m, 2 H), 1,65-1,56 (m, 2
H), 1,40-1,30 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3
H).
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Se combina
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,150 g, 0,576 mmol), ácido
4-ciclohexil-benzoico (0,177 g,
0,864 mmol), HATU (0,219 g, 0,576 mmol), diisopropilamina unida a
poliestireno (1,44 g, carga: 2,0 a 3,5 mmol/g), y CH_{2}Cl_{2}
(20 ml). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se añade HATU (0,219 g, 0,576 mmol) y se agita durante 21
h a temperatura ambiente. Se diluye con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:1,
se lava con NaOH 1,0 M (igual volumen), se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se concentra al vacío. Se somete la
mezcla a cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (2
x columna de 12 g, NH_{3} 2 M al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2},
después aumentar al 10% después de 10 min) produciendo el producto
deseado en forma de un aceite incoloro (0,103 g, 40%). Se somete el
producto a cromatografía preparativa quiral [columna Chiralpak
AD-H, (8 x 32 cm), eluyendo con 70/30 3A etanol/ACN
w/0,2% dimetiletilamina; Caudal = 350 ml/min] produciendo el isómero
1 (0,039 g). Espectro de masas (m/e): 447,3 (M+1). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83 (s, 1 H), 7,80-7,76
(m, 2 H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1
H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
3,61-3,46 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H),
2,77-2,51 (m, 6 H), 2,42-2,37 (m, 1
H), 2,37 (s, 3 H), 2,07-1,97 (m, 1 H),
1,91-1,80 (m, 4 H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 1 H),
1,61-1,52 (m, 1 H), 1,48-1,22 (m, 4
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el Ejemplo 43. La cromatografía preparativa quiral produjo el
segundo enantiómero de elución (0,040 g). Espectro de masas (m/e):
447,3 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83 (s, 1
H), 7,80-7,76 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),
7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,31 -7,27 (m, 2 H), 7,20 (d, J =
8,4 Hz, 1 H), 3,61-3,46 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H),
2,77-2,51 (m, 6 H), 2,42-2,37 (m, 1
H), 2,37 (s, 3 H), 2,07-1,97 (m, 1 H),
1,91-1,80 (m, 4 H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 1 H),
1,61-1,52 (m, 1 H), 1,48-1,22 (m, 4
H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,30 mmol)
y 3 gotas de DMF a una suspensión en agitación de ácido
3-(4-trifluorometil-fenil)-acrílico
(0,249 g, 1,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra
la mezcla al vacío, se añade n-hexano, se
re-concentra, y se re-disuelve en
CH_{2}Cl_{2}. Se añade la solución de cloruro de
3-(4-trifluorometil-fenil)-acriloílo
resultante a una mezcla de
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,158 g, 0,607 mmol) y piridina (0,06 ml) en
CH_{2}Cl_{2}(5,0 ml). Se agita la mezcla de reacción
durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de
reacción y se lava el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se seca el
producto a alto vacío produciendo el producto deseado en forma de un
sólido blanquecino (0,321 g, 91%). Espectro de masas (m/e): 459,0
(M+1), 457,0 (M-1). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,93-8,89 (m, 1 H), 8,71 (dt,
J =8,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,17-8,13 (m, 1 H),
7,85-7,72 (m, 4 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44
(dd, J = 8,8,1,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 15,8 Hz, 1 H),
4,57-4,47 (m, 1 H), 3,75-3,67 (m, 2
H), 3,36-3,29 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,96 (s, 3
H), 2,41-2,28 (m, 2 H), 2,27-2,18
(m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,30 mmol)
y 3 gotas de DMF a una suspensión en agitación de ácido
3-fenoxi-benzoico (0,247 g, 1,15
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla al vacío,
se añade n-hexano, se re-concentra,
y se re-disuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se añade la
solución de cloruro de
3-fenoxi-benzoílo resultante a una
mezcla de
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,200 g, 0,768 mmol) y piridina (0,06 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5,0
ml). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se lava la mezcla con NaHCO_{3} saturado (acuoso) (3 x
25 ml), se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra,
y se concentra la mezcla al vacío. Se somete el residuo a
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (5 x columna
de 4 g, eluyendo con NH_{3} 2 N al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,163
g, 46%). Espectro de masas (m/e): 457,0 (M+1), 455,0
(M-1). 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,72-7,67 (m, 2 H), 7,60-7,57 (m, 1
H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44-7,38 (m, 2 H),
7,35-7,28 (m, 2 H), 7,22-7,15 (m, 2
H), 7,09-7,05 (m, 2 H), 4,18-4,09
(m, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,06-3,00 (m, 2 H), 2,35
(s, 3 H), 2,24 (dt, J = 12,4, 2,4 Hz, 2 H),
2,03-1,92 (m, 2 H), 1,87-1,80 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,30 mmol)
y 3 gotas de DM F a una suspensión en agitación de ácido
bifenil-4-carboxílico (0,240 g, 1,15
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla al vacío,
se añade n-hexano, se re-concentra,
y se re-disuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se añade la
solución de cloruro de
bifenil-4-carbonilo resultante a una
mezcla de
rac-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,200 g, 0,768 mmol) y piridina (0,06 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se lava la mezcla con NaHCO_{3} saturado (acuoso) (2 x
25 ml), se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra,
y se concentra la mezcla al vacío. Se somete el residuo a
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (5 x columna
de 4 g, eluyendo con NH_{3} 2 N al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo el producto deseado (0,168 g, 50%). Espectro de masas
(m/e): 441,3 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
8,01-7,97 (m, 2 H), 7,74-7,70 (m, 3
H), 7,67-7,64 (m, 2 H), 7,48-7,42
(m, 2 H), 7,39-7,31 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz,
1 H), 4,12-4,02 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (d, J
= 12,0 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,17 (dt, J = 12,4, 2,8 Hz, 2 H),
1,91 (dc, J = 12,0, 4,0 Hz, 2 H), 1,76 (d, J = 12,6 Hz, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disuelve
2-cloro-6-nitro-benzotiazol
(2,20 g, 10,3 mmol) en THF (50 ml). Se añade
N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina
(10,0 ml) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se
concentra la mezcla de reacción al vacío (adsorbiendo sobre gel de
sílice). Se somete la mezcla a cromatografía ultrarrápida en columna
de gel de sílice (columna de 120 g, eluyendo con NH_{3} 2 N 10%
al en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el producto deseado (0,500
g, 18%). Espectro de masas (m/e): 267,3 (M+1).
\newpage
Etapa
2
Se disuelve
N,N-dimetil-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-etano-1,2-diamina
(0,255 g, 0,957 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añade
piridina (0,1 ml, 1,2 mmol). Se añade cloruro de acetilo (0,102 ml,
1,43 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se concentra la mezcla de reacción al vacío (adsorbiendo
sobre gel de sílice) y se somete la mezcla a cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice (columna de 40 g, eluyendo
con 1-10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el
producto deseado (0,295 g, 100%). Espectro de masas (m/e): 309,2
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se agita una mezcla de
N-metil-N-{2-[metil-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amino]-etil}-acetamida
(0,30 g, mmol) y Pd/C (5%, 0,1515 g) en etanol absoluto (50 ml) y
THF anhidro (20 ml) a 0,41 MPa (60 psi) de H_{2}(g) a
temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra la mezcla y se
concentra al vacío. Se re-somete el residuo a
hidrogenación usando Pd/C (0,2101 g) en etanol absoluto (50 ml) y
THF (10 ml) produciendo el producto deseado (0,209 g). Se adsorbe
sobre gel de sílice y se somete a cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (columna de 12 g, eluyendo con MeOH al
1-5%/CH_{2}Cl_{2}). Se adsorbe sobre un cartucho
Silicicle (Ácido Si-Tósico, 35 ml, 10 g) lavando
con MeOH y eluyendo NH_{3} 2 N en MeOH. El producto es 70% puro
por CL-EM (0,146 g,%). Espectro de masas (m/e):
279,0 (M+1). Usado sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añade cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,30 mmol)
y 4 gotas de DMF a una suspensión en agitación de ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(0,243 g, 1,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra
la mezcla al vacío, se añade n-hexano, se
re-concentra, y se re-disuelve en
CH_{2}Cl_{2}. Se añade la solución de cloruro de
4'-fluoro-bifenil-4-carbonilo
resultante a una mezcla de
rac-N-{2-[(6-amino-benzotiazol-2-il)-metil-amino]-etil}-N-metilacetamida
(0,146 g, 0,524 mmol) y piridina (0,06 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (3 x columna de 4 g, eluyendo con acetato
de etilo al 5-10%/n-hexano para
retirar impurezas, después se lava abundantemente el producto con
NH_{3} 2 N/MeOH). Se tritura el residuo con CH_{2}Cl_{2}
produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,110
g, 44%). Espectro de masas (m/e): 477,0 (M+1).
Etapa
1
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A usando
2-metil-sulfanil-5-nitro-benzooxazol
(5,0 g, 23,8 mmol) y
N,N,N-trimetil-etano-1,2-diamina
(15,4 ml, 118,9 mmol) a 140ºC. El producto se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (columna de
330 g, eluyendo con NH_{3} 2 N al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo el producto deseado (2,8 g, 44%). Espectro de masas
(m/e): 265,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General B usando
N,N,
N'-Trimetil-N'-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-etano-1,2-diamina
(4,131 g, 15,63 mmol), ácido acético (50 ml), y Fe (8,72 g, 78,15
mmol), agitando durante 3 h: (3,57 g, 98%). Espectro de masas (m/e):
265,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-(2-Dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,548 g, 2,34 mmol), ácido
4-N-butilbenzoico (0,500 g, 2,81
mmol), cloruro de oxalilo (0,37 ml, 4,21 mmol), y piridina (0,19 ml,
2,34 mmol): (0,146 g, 14%). Espectro de masas (m/e): 395,3 (M+1).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,21
(s a, 1 H), 10,17 (s, 1 H), 7,90-7,86 (m, 2 H),
7,82-7,80 (m, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2
H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2 H),
3,42 (c, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6 H),
2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,63-1,54 (m, 2 H),
1,37-1,27 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(aproximadamente 0,206 g, 0,878 mmol), ácido
4-ciclohexiloxibenzoico (0,232 g, 1,05 mmol),
cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,58 mmol), y piridina (0,07 ml, 0,878
mmol): (0,394 g, aprox. 100%). Espectro de masas (m/e): 437,0 (M+1).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,19
(s a, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 7,95-7,91 (m, 2 H),
7,81-7,79 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 2 H),
7,06-7,02 (m, 2 H), 4,51-4,43 (m, 1
H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,41 (c, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,17 (s,
3 H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6 H), 1,99-1,91 (m, 2 H),
1,76-1,68 (m, 2 H), 1,59-1,22 (m, 6
H).
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(aproximadamente 0,250 g, 1,07 mmol), ácido
6-(4-fluoro-fenil)-nicotínico
(0,278 g, 2,56 mmol), cloruro de oxalilo (0,17 ml, 3,84 mmol), y
piridina (0,09 ml, 1,11 mmol): (0,096 g, 19%). Espectro de masas
(m/e): 434,0 (M+1), 432,3 (M-1). ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (s, 1 H), 9,28 (s
a, 1 H), 9,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,41-8,36 (m, 1
H), 8,28-8,22 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H),
7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,44-7,34 (m, 4 H), 3,90
(t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,91
(s, 6 H).
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(aproximadamente 0,748 g, 3,19 mmol), ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(0,829 g, 2,56 mmol), cloruro de oxalilo (0,50 ml, 5,75 mmol), y
piridina (0,26 ml, 3,19 mmol): (1,38 g, 57%). Espectro de masas
(m/e): 433,3 (M+1), 431,3 (M-1). ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,30 (s, 1 H), 10,15
(s a, 1 H), 8,09-8,04 (m, 2 H),
7,85-7,78 (m, 5 H), 7,45-7,38 (m, 2
H), 7,37-7,31 (m, 2 H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2 H),
3,45-3,39 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,87 (d, J = 4,4
Hz, 6 H).
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-metil-N^{2}I-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,394 g, 1,51 mmol), ácido
6-(4-fluoro-fenil)-nicotínico
(0,365 g, 1,68 mmol), cloruro de oxalilo (0,44 ml, 5,04 mmol); no
se usó piridina: (0,092 g, 12%). Espectro de masas (m/e): 460,3
(M+1), 458,3 (M-1). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,51 (s a, 1 H), 10,48 (s,
1 H), 9,20 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H),
8,28-8,22 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,82
(s, 1 H), 7,44-7,34 (m, 4 H),
4,43-4,33 (m, 1 H), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 2 H),
3,23-3,12 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,75 (d, J = 4,8
Hz, 3 H), 2,30-2,18 (m, 2 H), 1,94 (d, J = 12,4 Hz,
2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,490 g, 2,09 mmol), ácido
3-fenoxi-benzoico (0,537 g, 2,51
mmol), cloruro de oxalilo (0,55 ml, 6,30 mmol), y piridina (0,17 ml,
2,10 mmol): (0,058 g, 6%). Espectro de masas (m/e): 431,3 (M+1).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,28
(s, 1 H), 10,15 (s a, 1 H), 7,80-7,74 (m, 2 H),
7,59-7,52 (m, 2 H), 7,46-7,40 (m, 2
H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 7,25-7,17
(m, 2 H), 7,12-7,05 (m, 2 H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz,
2 H), 3,45-3,38 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,86 (d, J
= 4,4 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,490 g, 2,09 mmol), ácido
4-fenoxi-benzoico (0,537 g, 2,51
mmol), cloruro de oxalilo (0,55 ml, 6,30 mmol), y piridina (0,17 ml,
2,10 mmol): (0,063 g, 7%). Espectro de masas (m/e): 431,3 (M+1).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,20
(s, 1 H), 10,09 (s a, 1 H), 8,03-7,98 (m, 2 H),
7,82-7,80 (m, 1 H), 7,49-7,43 (m, 2
H), 7,39 (s, 2 H), 7,26-7,20 (m, 1 H),
7,13-7,07 (m, 4 H), 3,92 (t, J = 7,2 Hz, 2 H),
3,45-3,42 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,87 (d, J = 4,8
Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento C, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,509 g, 2,17 mmol), ácido
bifenil-4-carboxílico (0,516 g,
2,61 mmol), cloruro de oxalilo (0,57 ml, 6,51 mmol), y piridina
(0,18 ml, 2,17 mmol): (0,085 g, 9%). Espectro de masas (m/e): 415,3
(M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
10,32 (s, 1 H), 10,23 (s a, 1 H), 8,10-8,05 (m, 2
H), 7,88-7,82 (m, 3 H), 7,78-7,74
(m, 2 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,47-7,40 (m,
3 H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,46-3,40 (m, 2 H),
3,19 (s, 3 H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se calienta a reflujo una mezcla de ácido
5-hidroxi-pirazina-2-carboxílico
(6,568 g; 46,88 mmol), cloruro de tionilo (51 ml, 703,2 mmol), y
DMF (0,50 ml) durante 4 h. Se enfría la mezcla a temperatura
ambiente, se concentra al vacío, y se bombea a alto vacío durante 3
h. Se diluye la mezcla con MeOH (25 ml) y se añade piridina (4,5
ml, 55,7 mmol). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se adsorbe la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se
somete la mezcla a cromatografía en columna ultrarrápida (columna de
330 g, acetato de etilo al 25%-60%/n-hexano)
produciendo el producto deseado (7,380 g, 91%). Espectro de masas
(m/e): 173,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disuelve éster metílico del ácido
5-cloro-pirazina-2-carboxílico
(10,0 g, 57,9 mmol) en THF (65 ml) y MeOH (65 ml). Se enfría la
solución a 0ºC antes de se añade NaOH 1 N (63,7 ml) con agitación.
Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 5
h. Se concentra la mezcla al vacío hasta 1/3 del volumen. Inactivar
con HCl 1 N (75 ml) formando un precipitado blanco. Se diluye con
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se filtra. Se lava la torta de filtro
con agua y CH_{2}Cl_{2}. Separar las fases, se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra. Se añade la
capa acuosa al residuo orgánico concentrado y se concentra. Se
purifica por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al
40%/n-hexano, seguido de 10% de MeOH, 3% de ácido
acético y 87% de CH_{2}Cl_{2}. Se recoge las fracciones
mezcladas y se concentra. Se recoge el sólido resultante con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y H2O (50 ml) y se agita. Se filtra el
sólido y se añade a la primera torta de filtrado. Se añade NaOH 5,0
N al filtrado para hacer básica a la solución. Separar las dos
fases. Descartar la fase orgánica, se añade HCl 5,0 a la capa acuosa
hasta acidificarla. Extraer con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se
seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se
concentra. Se añade el sólido a las fracciones puras de la columna.
Se combina las tortas de filtrado puras con las fracciones puras de
la columna, produciendo el producto deseado (8,46 g, 92%). Espectro
de masas (masa exacta): 157,99.
\newpage
Etapa
3
Procedimiento
E
El compuesto del título se prepara usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,250 g, 1,07 mmol), ácido
5-cloro-pirazina-2-carboxílico
(0,186 g, 1,17 mmol), HATU (0,487 g, 1,28 mmol), y DMAP (0,012 g,
0,107 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) a temperatura ambiente. El tiempo
de reacción se prolongó a 24 h y el compuesto se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (columna de
40 g, MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) produciendo
una mezcla impura (98 mg). Espectro de masas (m/e): 375,0 (M+1). La
mezcla se usa directamente en la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disuelve la mezcla impura anterior (0,098 g)
en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3,0 ml). Se añade
ácido 4-fluoro-fenilborónico (0,037
g, 0,262 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(0,030 g, 0,026 mmol), y carbonato potásico (0,108 g, 0,784 mmol) a
la solución, se desgasifica la mezcla tres veces, volviendo a llenar
con un balón lleno de Ar cada vez. Se calienta a reflujo la mezcla
durante 15 h. Se adsorbe la mezcla de reacción sobre gel de sílice
y se concentra al vacío. Se somete la mezcla a cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice (columna de 40 g, eluyendo
con NH_{3} 2 N al 0-10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
produciendo una mezcla impura. Se carga la mezcla en un cartucho
con DMSO y se somete a cromatografía de fase inversa en columna
ultrarrápida (Analogix SuperFlash^{TM} SF40-152 g
(Sepra C10), CH_{3}CN al 5%/HCl al 0,03% (acuoso) durante 5,0 min,
CH_{3}CN al 5%/HCl al 0,03% (ac.)-100% CH_{3}CN
durante 25,0 min) produciendo el producto deseado (0,016 g, aprox.
13%). Espectro de masas (m/e): 435,3 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 9,36 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H),
8,30-8,24 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 7,62 (m, 2 H),
7,31 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,16 (s a, 2 H), 3,62 (s a, 2 H), 3,41
(s, 3 H), 3,31 (s, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,244 g, 1,04 mmol), ácido
4-isobutoxi-benzoico (0,303 g, 1,56
mmol), HATU (0,396 g, 1,04 mmol), y DMAP (0,012 g, 0,104 mmol) en
CH_{3}CN (10 ml): (0,095 g, 20%). Espectro de masas (m/e): 411,2
(M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 10,26 (s a, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 7,98-7,93
(m, 2 H), 7,83 (s a, 1 H), 7,41-7,38 (m, 2 H),
7,07-7,03 (m, 2 H), 3,94 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,83
(d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 3,18 (s,
3 H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6 H), 2,04 (septuplete, J = 6,8 Hz, 1 H),
1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó usando
N^{2}-Metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,368 g, 1,41 mmol), ácido
5-cloro-pirazina-2-carboxílico
(0,247 g, 1,55 mmol), HATU (0,645 g, 1,70 mmol), y DMAP (0,016 g,
0,141 mmol) en CH_{3}CN (20 ml). El compuesto se sometió a
cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 120 g, NH_{3} 2
N al 2-8% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo una
mezcla impura, que se llevó a la siguiente reacción (0,316 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla impura anterior (0,316 g) se disolvió
en 1,4-dioxano (15 ml) y H_{2}O (3,0 ml). Se añade
ácido 4-fluoro-fenilborónico (0,037
g, 0,262 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(0,030 g, 0,026 mmol), y carbonato potásico (0,108 g, 0,784 mmol) a
la solución, se desgasifica la mezcla tres veces, volviendo a
llenar con un balón lleno de argón cada vez. Se calienta a reflujo
la mezcla durante 15 h. Se adsorbe la mezcla de reacción sobre gel
de sílice y se concentra al vacío. Se somete la mezcla a
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (columna de
40 g, eluyendo con NH_{3} 2 N al 0-10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo una mezcla impura. Se carga la
mezcla en un cartucho con DMSO y se somete a cromatografía de fase
inversa en columna ultrarrápida (Analogix SuperFlash^{TM}
SF40-152 g (SepraCIO), CH_{3}CN al 5%/HCl al
0,03% (acuoso) durante 5 min, CH_{3}CN al 5%/HCl al 0,03%
(acuoso)-100% CH_{3}CN durante 25 min) produciendo
el producto deseado (0,067 g, aprox. 17%). Espectro de masas (m/e):
461,0 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 9,37 (d, J
= 1,0 Hz, 1 H), 9,24 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,31-8,25
(m, 3 H), 7,73 (dd, J = 8,8 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz,
1 H), 7,35-7,28 (m, 2 H), 4,62-4,51
(m, 1 H), 3,72 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,37-3,31 (m,
2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,44-2,31 (m, 2
H), 2,24 (d, J = 13,6 Hz, 2 H).
Etapa
1
Se disuelve
2,4-difluoro-1-yodo-benceno
(0,25 ml, 2,08 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro
(30 ml). Se añade ácido
4-metoxicarbonil-fenil-borónico
(0,375 g, 2,08 mmol), fluoruro de cesio (1,58 g, 10,42 mmol), y
aducto de diclorometano de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (0,170 g, 0,208 mmol). Se desgasifica la mezcla tres veces y
volver a llenar con nitrógeno. Sumergir la mezcla en un baño de
aceite pre-calentado (85ºC) y se agita durante una
noche. Se filtra la mezcla caliente a través de Celite® y se
concentra al vacío. Se somete el residuo a cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice (columna de 40 g, acetato
de etilo al 0-10%/n-hexano)
produciendo el producto deseado (0,441 g, 85%). Espectro de masas
(m/e): 249,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve éster metílico del ácido
2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxílico
(0,426 g, 1,716 mmol) en THF (5 ml) y se añade una solución de NaOH
(0,164 g, 4,12 mmol) en agua (5,0 ml). Se agita la mezcla durante 3
d a 40ºC. Se concentra al vacío para retirar THF, se añade HCl 1,0
M hasta pH 2, se adsorbe la mezcla sobre gel de sílice, y se somete
la mezcla a cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 40 g,
eluyendo con acetato de etilo al 50%/n-hexano hasta
100% de acetato de etilo) produciendo el producto deseado (0,373 g,
93%). Espectro de masas (m/e): 233,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se prepara usando
N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(0,178 g, 0,684 mmol), ácido
2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxílico
(0,160 g, 0,684 mmol), HATU (0,260 g, 0,684 mmol), DMAP (0,008 g,
0,068 mmol), y CH_{3}CN (5,0 ml): (0,273 g, 78%). Espectro de
masas (m/e): 477,0 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,59 (s a, 1 H), 10,35 (s,
1 H), 8,09-8,05 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1
H), 7,71-7,64 (m, 3 H), 7,47-7,39
(m, 3 H), 7,25 (dt, J = 8,6, 2,6 Hz, 1 H), 4,44-4,34
(m, 1 H), 3,49 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,23-3,12 (m,
2 H), 2,75 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,31-2,18 (m, 2 H),
1,95 (d, J = 13,2 Hz, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone
2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol
(2,00 g, 9,51 mmol) en un tubo sellado. Se añade amoniaco 2 M en
metanol y se pone la reacción en atmósfera de nitrógeno. Sellar
fuertemente y se calienta a 100ºC durante 18 h. Se enfría a ta
(temperatura ambiente) y se tritura la reacción con metanol. Retirar
por filtración el sólido y se lava con metanol. Se cromatografía
(gel de sílice, eluyendo con NH_{3} 2 M al 0-10%
en MeOH:DCM (diclorometano) produciendo 902 mg (49%) del compuesto
del título: espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 194,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone
1-metil-piperidin-3-ol
en DCM (10 ml). Se añade diisopropiletilamina (DIEA) (1,84 ml, 11,15
mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,866 ml, 11,15 mmol).
Se agita a ta durante 17 h. Se añade DCM (10 ml) y se lava la capa
orgánica con NaOH 1 N (20 ml). Se recoge la fase orgánica, se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra al vacío. Se pone
metil-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
(600 m g, 3,11 mmol) en DMF(10 ml). Se añade NaH al 60% en
aceite mineral (124 mg, 3,11 mmol) y se agita durante 10 min.
Después, se añade
1-metil-piperidin-3-il
éster del ácido metanosulfónico (1,80 g, 9,30 mmol) disuelto en DMF
(5 ml). Se calienta la reacción a 80ºC durante 19 h. Se enfría a ta
y se añade acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Separar la capa
orgánica y se lava con agua (2 x 25 ml), después con salmuera (25
ml). Se recoge la fase orgánica, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra, y se concentra al vacío. Se cromatografía (gel de sílice,
eluyendo con NH_{3} 2 M al 0-10% en MeOH:DCM,
después con NH_{3} 2 M al 10% en MeOH:DCM) produciendo 445 mg
(49%) del compuesto del título: espectro de masas (nebuliz.-ión):
(m/z) = 291,3 (M+1).
\newpage
Etapa
3
Se pone
metil-(1-metil-piperidin-3-il)-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
(440 mg, 1,51 mmol) y polvo de hierro (423 mg, 7,58 mmol) en ácido
acético (10 ml). Se calienta la reacción a 40ºC durante 2 h. Se
enfría a ta y después se carga en una columna Varian^{TM} SCX. Se
lava la columna con metanol y DCM. Retirar lavando abundantemente
el compuesto de la columna eluyendo con NH_{3} 2 M en metanol. Se
recoge el filtrado y se concentra al vacío. Se cromatografía (gel
de sílice, eluyendo con NH_{3} 2 M al 0-10% en
MeOH: DCM, después con NH_{3} 2 M al 10% en MeOH:DCM) produciendo
385 mg (98%) del compuesto del título: espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 261,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61a
Se pone
N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-3-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(190 mg, 0,730 mmol),
4-dimetil-aminopiridina (DMAP) (16
mg, 0,146 mmol), hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio
(HATU) (333 mg, 0,876 mmol), y ácido
bifenil-4-carboxílico (173 mg, 0,876
mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se calienta la reacción a 60ºC
durante 17 h. Se enfría a ta y se cromatografía (gel de sílice,
eluyendo con NH_{3} 2 M al 0-10% en MeOH:DCM)
produciendo 206 mg (59%) del compuesto del título en forma de
racemato. Se purifica por cromatografía quiral usando una sola
inyección con un ciclo de separación de tres pasos utilizando
acetonitrilo:etanol 3A 50/50 con dimetiletilamina al 0,2% a 400
ml/min en una columna Chiralpak AD-H. Se disuelve
los dos enantiómeros en DCM y se añade HCl 4 N en dioxano (1,05
equivalentes molares). Se concentra al vacío produciendo el isómero
1 (30 mg) y el isómero 2 (28 mg): espectro de masas (nebuliz.-ión):
(m/z) = 441,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61b
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 61a produciendo el
isómero 1 (20 mg) y el isómero 2 (19 mg): espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 459,2 (M+1).
Etapa
1
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 61, Etapa 2 usando
2-pirrolidin-1-il-etanol
(537 mg, 4,66 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,434 ml, 5,59
mmol), DIEA (0,924 ml, 5,59 mmol),
metil-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
(300 mg, 1,55 mmol), y NaH al 60% en aceite mineral (62 mg, 1,55
mmol) produciendo 170 mg (38%) de producto: espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 291,3 (M+1).
Etapa
2
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento indicado en el Ejemplo 61, Etapa 3 usando
metil-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
(160 mg, 0,55 mmol), polvo de hierro (154 mg, 2,75 mmol), y ácido
acético (5 ml) produciendo 60 mg (42%) de producto: espectro de
masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 261,2 (M+1).
Etapa
3
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento indicado en el Ejemplo 61a produciendo el
compuesto del título 102 mg (90%). Espectro de masas (nebuliz.-ión):
(m/z) = 459,2 (M+1).
Procedimiento General
F
Se pone
benzotiazol-2,6-diamina (1,0
equiv.), DMAP (0,1 equiv.), HATU (1,3 equiv.), y ácido carboxílico
(1,3 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (11 ml/mmol de
benzotiazol-2,6-diamina). Se agita
la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se
cromatografía (gel de sílice, eluyendo con 0 -NH_{3} 2 M al 10% en
MeOH/DCM) produciendo el producto deseado. Para la separación de la
mezcla racémica en enantiómeros: Se cromatografía mediante una sola
inyección, en tres pasos, reciclado de separación utilizando
Acetonitrilo/etanol 3A 50/50 con dimetiletilamina al 0,2% a 400
ml/min. en una columna Chiralpak AD-H. Para la
formación de la sal clorhidrato: Se disuelve el producto en MeOH o
Et_{2}O/THF y se añade HCl (1,05 equiv., 1,0 M en Et_{2}O o 4,0
M en 1,4-dioxano). Se agita durante 20 min a
temperatura ambiente, se concentra al vacío o decantar el disolvente
y se bombea a alto vacío durante varias horas produciendo el
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
G
Se añade cloruro de oxalilo (3,0 equiv.) y 5
gotas de DMF a una suspensión en agitación de ácido carboxílico
(1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (5,5 ml/mmol
benzotiazol-2,5-diamina). Se agita
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se
concentra la mezcla al vacío, se añade n-hexano, se
re-concentra, y se re-disuelve en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml/mmol de
benzotiazol-2,5-diamina). Se añade
la solución de cloruro de carbonilo resultante a una mezcla de
benzotiazol-2,5-diamina (1,0 equiv.)
y piridina (1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (5,5 ml/mmol de
benzotiazol-2,5-diamina). Se agita
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Si el
producto precipita, se filtra la mezcla de reacción y se lava el
producto con CH_{2}Cl_{2}. Se seca el producto a alto vacío
produciendo el producto deseado. Si el producto es soluble, se lava
la mezcla con NaHCO_{3} saturado (ac.), se seca la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se concentra la mezcla al
vacío. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en columna
de gel de sílice (eluyendo con NH_{3} 2 N al
0-10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo el
producto deseado. Para la separación de la mezcla racémica en
enantiómeros: Se cromatografía mediante una sola inyección, en tres
pasos, reciclado de separación utilizando Acetonitrilo/etanol 3A
50/50 con dimetiletilamina al 0,2% a 400 ml/min. en una columna
Chiralpak AD-H.
Para la formación de la sal clorhidrato: Se
disuelve el producto en MeOH o Et_{2}O/THF y se añade HCl (1,05
equiv., 1,0 M en Et_{2}O o 4,0 M en 1,4-dioxano).
Se agita durante 20 min a temperatura ambiente, se concentra al
vacío o decantar el disolvente y se bombea a alto vacío durante
varias horas produciendo el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se prepara empleando
2-cloro-6-nitrobenzotiazol
(10,68 g, 49,8 mmol), éster terc-butílico del ácido
3-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico
(10,0 g, 49,9 mmol), y trietilamina (7 ml, 50,2 mmol) en THF (500
ml) calentado a de 100ºC a 150ºC durante una noche con agitación.
Se enfría a temperatura ambiente y neutralizar a pH 7 usando HCl 5
N. Extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Se lava la capa
orgánica con salmuera, se recoge la fase orgánica, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra produciendo
10,7 g (57%) del compuesto del título. ^{1}H RMN \delta_{H}
(400 MHz, DMSO) 8,82 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 2,4, 8,8
Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,41 (m, 2 H), 3,37 (m, 1 H),
3,29 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,62 (m,
1 H). 1,37 (s, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disuelve éster terc-butílico
del ácido
3-[(6-nitro-benzotiazol-2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
(5,55 g, 14,7 mmol) en DMF (30 ml) y se enfría a 5ºC. Se añade NaH
al 60% en aceite mineral (1,12 g, 16,13 mmol) y se agita durante 5
min. Se añade yodometano (6,0 ml, 74 mmol) y se agita a 5ºC durante
30 min. Interrumpir la reacción con agua y se diluye con acetato de
etilo. Se lava la capa orgánica con agua (5 x 20 ml), después se
lava con salmuera. Se recoge la fase orgánica, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se concentra al vacío. Se
cromatografía (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
20-60%:Hexano) produciendo 1,96 g (34%) del
compuesto del título, espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) =
393,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, empleando
éster terc-butílico del ácido
3-{[metil-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-metil-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico
(1,96 g, 4,99 mmol) produciendo 1,55 g (86%) del producto, espectro
de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 363,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General G
empleando éster terc-butílico del ácido
3-{[(6-amino-benzotiazol-2-il)-metil-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico
(1,55 g, 4,23 mmol) produciendo 1,92 g (81%) del producto: espectro
de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 461,2 (M+1 - Boc).
\newpage
Etapa
6
Se pone éster terc-butílico del
ácido
3-[({6-{(4'-fluoro-bifenil-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-2-il}-metil-amino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
en DCM (50 ml). Se añade ácido trifluoroacético (100 ml) y se agita
a ta durante 6 h. Se concentra al vacío y después se añade
DCM:Hexano y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en
MeOH:DCM 1:1 y se añade polivinil piridina (3 g) y se agita durante
15 min. Se filtra la solución y se lava la resina con DCM. Se recoge
el filtrado y se concentra al vacío produciendo 1,50 g (95%) del
compuesto del título, espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) =
461,0 (M+1).
Se pone
[2-(metil-pirrolidin-3-ilmetil-amino)-benzotiazol-6-il]-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(16 mg, 0,035 mmol), 2-yodopropano (0,007 ml, 0,070
mmol), y carbonato potásico (15 mg, 0,108 mmol) en DMF (2 ml) y se
agita a ta durante 3 d. Se diluye la reacción con acetato de etilo y
se lava la capa orgánica con agua (5 times). Se cromatografía (gel
de sílice, eluyendo con NH_{3} 2 M al 10% en MeOH:DCM) produciendo
16 mg (91%) del compuesto del título: espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 503,3 (M+1).
Se pone
[2-(metil-pirrolidin-3-ilmetil-amino)-benzotiazol-6-il]-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(123 mg, 0,267 mmol) en THF (3 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade acetaldehído (0,040 ml, 0,716 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (88 mg, 0,415 mmol). Se agita a 0ºC durante 10 min. Se diluye con DCM y se lava con NaOH 1 N. Se recoge la capa orgánica y se cromatografía (gel de sílice, eluyendo con NH_{3} 2 M al 10% en MeOH:DCM) produciendo 102 mg (78%) del compuesto del título: espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 489,0 (M+1).
(123 mg, 0,267 mmol) en THF (3 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade acetaldehído (0,040 ml, 0,716 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (88 mg, 0,415 mmol). Se agita a 0ºC durante 10 min. Se diluye con DCM y se lava con NaOH 1 N. Se recoge la capa orgánica y se cromatografía (gel de sílice, eluyendo con NH_{3} 2 M al 10% en MeOH:DCM) produciendo 102 mg (78%) del compuesto del título: espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 489,0 (M+1).
Se añade cloruro de acetilo y se agita durante
una noche a ta. Se cromatografía (gel de sílice, eluyendo con
NH_{3} 2 M al 10% en MeOH:DCM) produciendo 18 mg (20%) del
compuesto del título: espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) =
503,0 (M+1).
Intermedio
1
Se pone
2-cloro-6-nitro-benzotiazol
(5,82 g, 27,1 mmol) en THF (130 ml). Se añade metilamina al 40% en
agua (7 ml) y se agita hasta que el producto precipita. Se concentra
al vacío y después se tritura con metanol. Retirar por filtración el
producto y se lava con metanol. Se seca minuciosamente produciendo
4,99 g (88%) del compuesto del título: espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 210,0 (M+1).
Intermedio
2
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento general indicado en el Ejemplo 61, Etapa 2,
utilizando
metil-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina
(1,15 g, 5,50 mmol) produciendo 320 mg (19%) de producto, espectro
de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 307,3 (M+1).
Intermedio
3
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento general indicado en el Ejemplo 61, Etapa 2,
utilizando
metil-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina
(1,14 g, 5,45 mmol) produciendo 420 mg (25%) de producto: espectro
de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 307,3 (M+1).
Intermedio
4
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento general indicado en el Ejemplo 61, Etapa 2,
utilizando
metil-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina
(1,18 g, 5,64 mmol) y clorhidrato de
N-(2-cloroetil)-morfolina (2,45 g,
13,17 mmol) produciendo 1,43 g (79%) del producto, espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 323,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento general indicado en el Ejemplo 61, Etapa 2,
utilizando
metil-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina
(979 mg, 4,68 mmol) y clorhidrato de
N-(2-cloroetil)-piperidina (2,01 g,
10,92 mmol) produciendo 1,43 g (79%) del producto, espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 321,3 (M+1).
Los siguientes compuestos, Intermedios 6 a 9, se
preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1,
Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 277,3
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32
(d, J = 8,8 Hz,1H), 6,93 (s, 1 H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H),
3,79 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 2,85 (s
a, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,35 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H). 1,87 (m, 1 H),
1,75 (m, 2 H).
\newpage
Intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): \delta 7,10 (d, J
= 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,50 (dd, J =2,0, 8,8 Hz, 1 H), 4,80
(s a, 2 H), 3,53 (m, 6 H), 3,05 (s, 3 H), 2,52 (m, 2 H), 2,40 (m, 4
H), 2,48 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): \delta 7,23 (d, J
= 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 3,65
(m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,65 (m, 2 H), 2,55 (s a, 4 H), 1,61 (m, 4
H), 1,47 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos, Ejemplos 67 a 70, se
preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General G usando el intermedio apropiado de entre los
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 475,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 475,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 491,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 489,0
(M+1).
\newpage
Los siguientes compuestos, Intermedios 10 y 11,
se preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General A.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 307,3
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 279,3
(M+1).
Los siguientes compuestos, Intermedios 12 y 13,
se preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General B, utilizando el reactivo o intermedio
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,99
(d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,32 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1
H), 3,54 (m, 4 H), 3,15 (s, 3 H), 2,53 (m, 6 H), 1,02 (t, J = 7,2
Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,99
(d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,32 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1
H), 3,55 (m, 4 H), 3,16 (s, 3 H), 2,33 (m, 2 H), 2,23 (s, 6 H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los siguientes compuestos, Ejemplos 71 y 72, se
preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General E utilizando un reactivo y/o intermedio
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 457,3
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 457,3
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos, Ejemplos 73 a 86, se
preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General C, utilizando los reactivos y/o intermedios
apropiados:
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 459,2
(M+1). Tiempo de retención = 4,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 459,2
(M+1). Tiempo de retención = 4,38 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 459,2
(M+1). Tiempo de retención = 4,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 434,2
(M+1). Tiempo de retención = 4,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 433,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 433,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 421,0
(M+1). Tiempo de retención = 5,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 475,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 475,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 473,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 463,2
(M+1). Tiempo de retención = 4,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 435,2
(M+1). Tiempo de retención = 5,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 447,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 445,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento general indicado en el Ejemplo 31, Etapa 3
produciendo 2,04 g (98%) de producto: Espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 491,3 (M+1). Tiempo de retención = 4,71
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos, Ejemplos 88 a 97 se
preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General F usando los intermedios apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 499,0
(M+1). Tiempo de retención = 5,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 431,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,53 min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 455,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 450,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 437,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 411,2
(M+1). Tiempo de retención = 4,74 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 432,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 463,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 413,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 477,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento general indicado en el Ejemplo 31, Etapa 2
produciendo 5,80 g (37%) de producto: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO):
\delta 8,58 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (m, 4 H),
7,62 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,78 (d, J =
15,6 Hz, 6 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos, Ejemplos 99 a 103, se
preparan de acuerdo con el procedimiento general indicado en el
Ejemplo 31, Etapa 3 usando los reactivos y/o intermedios
apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 425,0
(M+1). Tiempo de retención = 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 425,0
(M+1). Tiempo de retención = 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 485,3
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 435,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 475,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos, Ejemplos 104 a 107,
se preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General G usando los intermedios y/o reactivos
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 475,3
(M+1). Tiempo de retención = 4,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 475,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 461,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 461,0
(M+1). Tiempo de retención = 4,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se pone
3-metil-4-nitro-fenilamina
(14,60 g, 96,1 mmol) y tiocianato potásico (34,70 g, 357,1 mmol) en
ácido acético (250 ml). Se agita vigorosamente y se añade bromo
(5,0 ml, 97,6 mmol) disuelto en ácido acético (50 ml) gota a gota.
Se agita a ta (temperatura ambiente), durante una noche. Se
concentra al vacío, se diluye con DCM, y se lava con NaOH 1 N. Se
recoge la capa orgánica y se concentra al vacío. Se tritura el
residuo con agua y después se seca en un horno de vacío a 45ºC
durante una noche produciendo 10,12 g (50%) de una proporción 5:2
del producto:regioisómero deseado: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
\delta 8,18 (s a, 2 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J =
3,2 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3 H).
Etapa
2
Se suspende
7-metil-6-nitro-benzotiazol-2-ilamina
(5,17 g, 24,7 mmol) en HCl conc. (70 ml) y agua (70 ml). Se añade
cloruro de cobre (I) (542 mg, 5,47 mmol) seguido de adición lenta de
nitrito sódico (17,4 g, 252 mmol). Se agita a ta durante 2 h y
después se añade agua (100 ml). Se filtra el sólido y se seca en un
horno de vacío a 40ºC durante una noche produciendo 4,45 g (79%)
del compuesto del título: ^{1}H RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO) 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,71 (s,
3 H).
Etapa
3
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, Etapa 2 produciendo
2,55 g (78%) de producto: espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) =
295,1 (M+1).
Etapa
4
\newpage
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, Etapa 3 produciendo
2,22 g (78%) de producto. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,25 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,63 (m, 2 H),
3,47 (s a, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,64 (s a, 2 H), 2,34 (s, 6 H), 2,27
(s, 3 H).
Etapa
5
El compuesto del título se prepara a partir del
producto de la Etapa 4 anterior de acuerdo con el procedimiento
indicado en el Procedimiento General G produciendo 54 mg (4%) del
producto: Espectro de masas (nebuliz.-ión): (m/z) = 463,0 (M+1).
Tiempo de retención = 4,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del Procedimiento General F usando los
reactivos e intermedios apropiados descritos en este documento o
conocidos por un especialista en la técnica. Espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 391,0 (M+1).
Etapa
2
Se pone
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
5-cloro-pirazina-2-carboxílico
(73 mg, 0,187 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg,
0,025 mmol), ácido 4-fluorofenil borónico (27 mg,
0,193 mmol), y carbonato potásico (134 mg, 0,97 mmol) en una
solución de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). Se
calienta la reacción a reflujo durante una noche. Se cromatografía
(gel de sílice, eluyendo con 7-17% MeOH:DCM)
produciendo 21 mg (25%) del compuesto del título. Espectro de masas
(nebuliz.-ión): (m/z) = 503,0 (M+1). Tiempo de retención = 4,51
min.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento General A, usando ácido
3-fenoxi-benzoico (0,22 g, 1,04
mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,20 g, 0,80 mmol) obteniendo un sólido blanquecino (0,19 g, 53%).
CL/EM: Tiempo de retención = 4,45 min; (m/z): calc. para
C_{25}H_{26}N_{4}O_{2}S (M+H)^{+}: 447,6;
encontrado: 447,3.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento General A, usando ácido
4-ciclohexil-benzoico (0,16 g, 0,78
mmol), y
N^{2}-(2-Dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,15 g, 0,60 mmol) obteniendo un sólido blanco (0,076 g, 29%).
CL/EM: Tiempo de retención = 5,00 min; (m/z): calc. para
C_{25}H_{32}N_{4}OS (M+H)^{+}: 437,6; encontrado:
437,0.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento General A, usando ácido
4-tiofen-2-il-benzoico
(0,098 g, 0,48 mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,10 g, 0,40 mmol) obteniendo el compuesto del título en forma de
un sólido blanco. CL/EM: Tiempo de retención = 4,37 min; (m/z):
calc. para C_{23}H_{24}N_{4}OS_{2} (M+H)^{+}:
437,6; encontrado: 437,3.
\newpage
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster metílico del ácido
4-bromo-3-metil-benzoico
(1,0 g, 4,36 mmol) y ácido fenilborónico (0,64 g, 5,24 mmol) en
n-PrOH (15 ml) se trata con Na_{2}CO_{3} 2 M
(4,4 ml), y se purga con N_{2} durante 10 min, y después se añade
Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,22 mmol). La reacción se
calienta a reflujo durante una noche. El disolvente orgánico se
retira al vacío, el residuo se extrae con CH_{2}Cl_{2} (30 ml),
se lava con Na_{2}CO_{3} al 10% (30 ml), H_{2}O (30 ml); se
seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. La purificación del
material bruto por cromatografía da el compuesto del título (0,10 g,
10%).
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Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster metílico del ácido
2-metil-bifenil-4-carboxílico
(0,10 g, 0,44 mmol) en CH_{3}OH (5 ml) y H_{2}O (0,5 ml) se
hace reaccionar con NaOH (88 mg, 2,2 mmol) a reflujo durante 2 h. El
disolvente orgánico se retira al vacío, el residuo se diluye con
H_{2}O, y se extrae con Et_{2}O. La capa acuosa se acidifica
con HCl 5 M, se extrae con Et_{2}O, se seca con MgSO_{4}, se
filtra y se concentra dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (72 mg, 77%).
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Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento General A, usando ácido
2-metil-bifenil-4-carboxílico
(0,072 g, 0,34 mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,065 g, 0,26 mmol) dando 0,036 g, (31%) de producto. CL/EM: Tiempo
de retención = 4,80 min; (m/z): calc. para C_{26}H_{28}N_{4}OS
(M+H)^{+}: 445,6; encontrado: 445,0.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo cerrado herméticamente se añade ácido
4-yodobenzoico (5,0 g, 20,16 mmol), ciclopenteno
(17,8 ml, 2101,6 mmol), Et_{3}N (8,4 ml, 60,48 mmol) en tolueno
(100 ml). Se purga con N_{2} durante 15 min. Se añaden
Pd(OAc)_{2}
(0,23 g, 1,01 mmol) y P(o-Tol)_{3} (0,61 g, 2,01 mmol). La reacción se agita a 120ºC durante una noche. Se diluye con EtOAc, se lava con HCl 1 M, H_{2}O, y salmuera. La purificación del material bruto por cromatografía da el compuesto del título (2,63 g, 69%).
(0,23 g, 1,01 mmol) y P(o-Tol)_{3} (0,61 g, 2,01 mmol). La reacción se agita a 120ºC durante una noche. Se diluye con EtOAc, se lava con HCl 1 M, H_{2}O, y salmuera. La purificación del material bruto por cromatografía da el compuesto del título (2,63 g, 69%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
4-ciclopent-1-enil-benzoico
(2,6 g, 13,8 mmol) en EtOH (20 ml) se hidrogena con Pd al 10%/C
(0,25 g) a 0,14 MPa (20 psi) de H_{2} durante 2 h. Se filtra a
través de Celite® y se concentra dando 2,46 g (95%) del compuesto
del título. CL/EM (m/z): calc. para C_{12}H_{14}O_{2}
(M-H)^{+}: 189,2; encontrado: 189,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento General A, usando ácido
4-ciclopentil-benzoico (0,099 g,
0,52 mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,10 g, 0,40 mmol) dando 0,38 g (23%) de producto. CL/EM: Tiempo de
retención = 4,97 min; (m/z): calc. para C_{24}H_{30}N_{4}OS
(M+H)^{+}: 423,6; encontrado: 423,0.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 114, Etapa 1, y usando ácido
4-yodobenzoico (3,0 g, 12,10 mmol), y ciclohexeno
(12,3 ml) dando el producto (0,40 g, 1,98 mmol, 16%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento General A, usando ácido
4-ciclohex-2-enil-benzoico
(0,079 g, 0,39 mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,.73 g, 0,30 mmol) dando el producto (0,041 g, 31%). CL/EM: Tiempo
de retención = 5,09 min; (m/z): calc. para C_{25}H_{30}N_{4}OS
(M+H)^{+}: 435,6; encontrado: 435,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
1-bromo-2-cloro-4-metoxi-benceno
(10,0 g, 45,15 mmol) y éster metil benzoico del ácido
4-borónico (8,94 g, 49,67 mmol) dando 6,3 g (50,4%)
de producto. CL/EM (m/z): calc. para C_{15}H_{13}ClO_{3}
(M+H)^{+}: 277,7; encontrado: 277,2.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 2, usando éster
metílico del ácido
2'-cloro-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
(1,92 g, 6,94 mmol) obteniendo 1,65 g (91%) de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento A, usando ácido
2'-cloro-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,26 g, 0,99 mmol), y el isómero 1 de
N^{2}-Metil-N^{2}-(1-metilpirrolidin-3-il)-benzotiazol-2,6-diamina
(0,20 g, 0,76 mmol) obteniendo el producto (0,125 g, 32%). CL/EM:
Tiempo de retención = 5,27 min; (m/z): calc. para
C_{27}H_{27}ClN_{4}O_{2}S m/e: 507,1; encontrado: 507,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento C, usando ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(3,46 g, 16,01 mmol), cloruro de oxalilo (4,65 ml, 53,36 mmol) y el
isómero 2 de
N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzotiazol-2,6-diamina
(2,80 g, 10,76 mmol) dando
{2-[Metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(2,41 g, 49%). El material se disuelve en THF (100 ml), y HCl 1,0 M
en EtOH se añade para ajustar el pH a 1. El sólido resultante se
recoge y recristaliza en EtOH/Heptano dando 2,03 g (78%). CL/EM:
Tiempo de retención = 5,06 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{25}FN_{4}OS (M+H)^{+}: 461,6; encontrado:
461,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento A, usando ácido 4-ciclohexiloxi
benzoico (0,20 g, 0,91 mmol), y
N^{2}-(2-Dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,17 g, 0,68 mmol) obteniendo 0,15 g (36%). CL/EM: Tiempo de
retención = 5,23 min; (m/z): calc. para
C_{25}H_{32}N_{4}O_{2}S : 453,6; encontrado: 453,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento A, usando ácido
4-ciclohexilmetoxi-benzoico (Crooks,
S. L; Merrill, B. A.; Wightman, P. D. WO 9603983 A1), (0,20 g, 0,86
mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,17 g, 0,68 mmol) obteniendo 0,12 g (38%). CL/EM: Tiempo de
retención = 5,67 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{34}N_{4}O_{2}S (M+H)^{+}: 467,7;
encontrado: 467,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2,4-diclorofenil borónico (3,96 g, 15,11 mmol) y
éster metílico del ácido
4-yodo-benzoico (2,88 g, 15,11
mmol), K_{2}CO_{3} (7,31 g, 52,89 mmol) en
1,4-dioxano (85 ml), y agua (20 ml) se purga con
nitrógeno durante 10 min. Se añade Pd(PPh_{3})_{4}
(0,87 g, 0,756 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calienta
a reflujo durante una noche. La reacción se diluye con agua y se
extrae con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavan con
agua, se secan con MgSO_{4} y se concentran. El material bruto se
purifica por cromatografía dando el compuesto del título (2,20 g,
50%). CL/EM (m/z): calc. para C_{13}H_{18}Cl_{2}O_{2}:
267,1; encontrado: 266,9.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento C, usando ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
(6,40 g, 23,97 mmol), (COCl)_{2} (7,0 ml, 79,9 mmol) y
N^{2}-(2-dimetilaminoetil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(4,0 g, 15,9 mmol) dando
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzo-tiazol-6-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
(4,19 g, 54%). El material se disuelve en THF (100 ml), y seguido
de la adición de HCl 1,0 M en EtOH (8,5 ml). El sólido resultante
se recoge dando 4,27 g (93%) de la sal clorhidrato. CL/EM. Tiempo de
retención = 5,17 min; (m/z): calc. para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}OS : 499,5; encontrado: 499,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
1-bromo-2-cloro-4-etoxi-benceno
(2,65 g, 11,25 mmol) y éster metílico del ácido
4-borónico benzoico (2,23 g, 12,28 mmol) obteniendo
2,34 g (72%). CL/EM (m/z): calc. para C_{16}H_{15}ClO_{3}
(M+H)^{+}: 291,8; encontrado: 291,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 2, usando éster
metílico del ácido
2'-cloro-4'-etoxi-bifenil-4-carboxílico
(2,34 g, 8,07 mmol) obteniendo 1,21 g (54%). CL/EM (m/z): calc. para
C_{15}H_{13}ClO_{3} (M-H)-: 275,7; encontrado:
275,3.
\newpage
Etapa
3
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento A, usando ácido
2'-cloro-4'-etoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,48 g, 1,73 mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,33 g, 1,33 mmol) obteniendo
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-etoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,48 g, 71%). El material se disuelve en EtOH y se trata con HCl
1,0 M en EtOH (0,94 ml). El disolvente orgánico se retira al vacío,
el residuo se disuelve en i-PrOH, se añade heptano y
el precipitado resultante se recoge dando 0,43 g (84%) de la sal
clorhidrato. CL/EM: Tiempo de retención = 5,51 min; (m/z): calc.
para C_{27}H_{29}ClN_{4}O_{2}S(M+H)^{+}:
510,1; encontrado: 510,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
1-bromo-2-cloro-4-isopropoxi-benceno
(1,0 g, 4,01 mmol) y éster metílico del ácido
4-borónico benzoico (0,79 g, 4,41 mmol) dando 1,0 g
(86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando éster
metílico del ácido
2'-cloro-4'-isopropoxi-bifenil-4-carboxílico
(1,0 g, 3,44 mmol) obteniendo 0,90 g (90%). CL/EM (m/z): calc. para
C_{16}H_{15}ClO_{3} (M-H)-: 289,7; encontrado:
289,2.
\newpage
Etapa
3
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento A, usando ácido
2'-cloro-4'-isopropoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,35 g, 1,21 mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,23 g, 0,93 mmol) obteniendo
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-isopropoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,23 g, 48%). El material se disuelve en EtOH y se trata con HCl
1,0 M en EtOH (0,44 ml). El disolvente orgánico se retira al vacío,
el residuo se disuelve en i-PrOH, se añade heptano y
el precipitado resultante se recoge dando 0,24 g (96%) de la sal
clorhidrato. CL/EM. Tiempo de retención = 5,73 min; (m/z): calc.
para C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{2}S: 523,1; encontrado:
523,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento A, usando ácido
4-ciclopentiloxi-benzoico (Jones,
C. D.; Suarez, T. Belg. (1977), BE 847718), (0,20 g, 0,97 mmol), y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,19 g, 0,75 mmol) dando
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-ciclopentiloxi-bifenil-4-carboxílico
(0,065 g, 20%). El material se disuelve en EtOH y se trata con HCl
1,0 M en EtOH (0,15 ml). Se añade heptano y el precipitado
resultante se recoge dando 0,059 g, (83%) de la sal clorhidrato.
CL/EM. Tiempo de retención = 0,92 min; (m/z): calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}S: 439,6; encontrado: 439,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento C, usando ácido
4-ciclohexilmetoxi-benzoico
(Crooks, S. L; Merrill, B. A.; Wightman, P. D. WO 9603983 A1), (0,46
g, 1,98 mmol), cloruro de oxalilo (0,66 ml, 7,62 mmol) y el isómero
1 de
N^{2}-metil-N^{2}-(1-metilpirrolidin-3-il)-benzotiazol-2,6-diamina
(0,40 g, 1,51 mmol) obteniendo
4-ciclohexilmetoxi-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida
(0,083 11%). El material se disuelve en EtOH y se trata con HCl 1,0
M en EtOH (0,17 ml). Se añade heptano y el sólido resultante se
recoge dando 0,052 g (59%) de la sal clorhidrato. CL/EM: Tiempo de
retención = 5,38 min; (m/z): calc. para
C_{27}H_{3}4N_{4}O_{2}S (M+H)^{+}: 479,7;
encontrado: 479,3.
Etapa
1
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
1-bromo-2-cloro-4-trifluorometoxi-benceno
(0,23 g, 0,84 mmol) y éster metílico del ácido
4-borónico-benzoico (0,18 g, 1,00
mmol) obteniendo 0,13 g (47%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 2, usando éster
metílico del ácido
2'-cloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,13 g, 0,39 mmol) obteniendo 0,057 g (53%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento A, usando ácido
2'-cloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,057 g, 0,18 mmol), y
N^{2}-(2-Dimetilaminoetil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,38 g, 0,15 mmol) obteniendo
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
cloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
(33 g, 40%). El material se disuelve en EtOH y se trata con HCl 1,0
M en EtOH (0,06 ml). Se añade heptano y el precipitado resultante
se recoge dando 0,028 g (78%) de la sal clorhidrato. CL/EM. Tiempo
de retención = 5,38 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{24}ClF_{3}N_{4}O_{2}S (M+H)^{+}: 549,0;
encontrado: 549,0.
Etapa
1
El compuesto del título se prepara siguiendo el
Procedimiento C, usando ácido
4-yodo-benzoico (4,46 g, 17,97
mmol), cloruro de oxalilo (5,2 ml, 59,11 mmol) y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(3,0 g, 11,98 mmol) obteniendo 3,77 g, 66%). CL/EM. Tiempo de
retención = 5,62 min; (m/z): calc. para C_{19}H_{21}IN_{4}OS:
480,4; encontrado: 480,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido 2-metilfenilborónico
(0,051 g, 0,38 mmol) obteniendo 0,098 g (71%). CL/EM. Tiempo de
retención = 4,75 min; (m/z): calc. para C_{26}H_{28}N_{4}OS
(M+H)^{+}: 445,6; encontrado: 445,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido 4-metoxifenil borónico
(0,057 g, 0,38 mmol) dando 0,025 g (16%). CL/EM. Tiempo de retención
= 4,45 min; (m/z): calc. para C_{26}H_{28}N_{4}O_{2}S
(M+H)^{+}: 461,6; encontrado: 461,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido 2-clorofenil borónico
(0,059 g, 0,38 mmol) obteniendo 0,074 g (51%). EM (m/z): calc. para
C_{25}H_{25}ClN_{4}OS (M+H)^{+}: 466,0; encontrado:
466,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido 2-metoxifenil borónico
(0,060 g, 0,38 mmol) obteniendo 0,050 g (35%). CL/EM. Tiempo de
retención = 4,49 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{28}N_{4}O_{2}S (M+H)^{+}: 461,6;
encontrado: 461,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido 2-cianofenil borónico
(0,055 g, 0,38 mmol) obteniendo 0,012 g (8%). CL/EM. Tiempo de
retención = 4,16 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{25}N_{5}O_{2}S (M+H)^{+}: 456,6;
encontrado: 456,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido
2,4-dicloro-fenil borónico (0,072 g,
0,38 mmol) dando el compuesto del título (0,067 g, 0,13 mmol, 43%).
CL/EM. Tiempo de retención = 5,15 min; (m/z): calc. para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}OS: 499,5; encontrado: 499,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido
4-fluoro-2-metil-fenil
borónico (0,071 g, 0,38 mmol) obteniendo 0,084 g (59%). CL/EM.
Tiempo de retención = 4,79 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{27}FN_{4}OS (M+H)^{+}: 463,6; encontrado:
463,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,15 g, 0,31 mmol) y ácido
2,3-dicloro-fenilborónico (0,072 g,
0,38 mmol) obteniendo 0,13 g (83%). CL/EM. Tiempo de retención =
5,08 min; (m/z): calc. para C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}OS:
499,5; encontrado: 499,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,10 g, 0,21 mmol) y ácido
2-cloro-4-trifluorometil-fenil
borónico (0,056 g, 0,25 mmol) obteniendo 0,045 g (40%). CL/EM.
Tiempo de retención = 5,34 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{24}ClF_{3}N_{4}OS: 533,0; encontrado: 533,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,20 g, 0,42 mmol) y
2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(0,18 g, 0,71 mmol) obteniendo 0,072 g (35%). CL/EM. Tiempo de
retención = 4,98 min; (m/z): calc. para
C_{25}H_{24}ClFN_{4}OS: 483,0; encontrado: 483,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,10 g, 0,21 mmol) y ácido
3-metil-fenil borónico (0,037 g,
0,27 mmol) obteniendo 0,048 g (51%). CL/EM. Tiempo de retención =
4,96 min; (m/z): calc. para C_{26}H_{28}N_{4}OS
(M+H)^{+}: 445,6; encontrado: 445,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,05 g, 0,12 mmol) y ácido
2-cloro-4-metoxi-fenil
borónico (0,026 g, 0,14 mmol) obteniendo 0,036 g (60%). CL/EM.
Tiempo de retención = 4,53 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{27}ClN_{4}O_{2}S (M+H)^{+}: 496,1;
encontrado: 496,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,12 g, 0,25 mmol) y ácido
2,5-dicloro-fenil borónico (0,057
g, 0,30 mmol) obteniendo 0,098 g, (79%). CL/EM. Tiempo de retención
= 5,29 min; (m/z): calc. para C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}OS:
499,5; encontrado: 499,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento del Procedimiento C, usando ácido
5-cloro-pirazina-2-carboxílico
(Kiener, A.; Roduit, J.-P.; Tschech, A.; Tinschert, A.; Heinzmann,
K. Synlett 1994, 814-16), (0,096 g, 1,20 mmol),
cloruro de oxalilo (0,35 ml, 3,99 mmol) y
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzotiazol-2,6-diamina
(0,20 g, 0,80 mmol) obteniendo 0,21 g, (67%). EM (m/z): calc. para
C_{17}H_{19}ClN_{6}OS (M+H)^{+}: 391,9; encontrado:
391,2.
Etapa
2
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
5-cloro-pirazina-2-carboxílico
(0,10 g, 0,26 mmol) y ácido
2-cloro-4-metoxi-fenil
borónico (0,057 g, 0,31 mmol) obteniendo 0,062 g (48%). CL/EM.
Tiempo de retención = 4,89 min; (m/z): calc. para
C_{24}H_{25}ClN_{6}O_{2}S: 497,0; encontrado: 499,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
5-cloro-pirazina-2-carboxílico
(0,077 g, 0,20 mmol) y ácido
2,4-dicloro-fenil borónico (0,045 g,
0,24 mmol) obteniendo el producto. CL/EM. Tiempo de retención =
5,12 min; (m/z): calc. para C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{2}S:
501,4; encontrado: 501,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,40 g, 0,83 mmol) y ácido
2-metil-4-etoxil-fenil
borónico (0,18 g, 0,10 mmol) obteniendo
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-etoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,32 g, 76%). El material se disuelve en EtOH, se trata con HCl
1,0 M en EtOH (0,65 ml), se concentra y se recristaliza en
i-PrOH/Heptano dando 0,30 g (92%) en forma de la
sal clorhidrato. CL/EM. Tiempo de retención = 5,40 min; (m/z): calc.
para C_{28}H_{32}N_{4}O_{2}S (M+H)^{+}: 489,7;
encontrado: 489,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilanino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,40 g, 0,83 mmol) y ácido
2-metil-4-etoxil-fenil
borónico (0,17 g, 0,10 mmol) dando
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
(0,13 g, 0,27 mmol, 33%). El material se disuelve en EtOH, se trata
con HCl 1,0 M en EtOH (0,65 ml), se concentra y se recristaliza en
EtOH/Heptano dando 0,13 g (93%) en forma de la sal clorhidrato.
CL/EM. Tiempo de retención = 5,08 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{27}ClN_{4}OS (M+H)^{+}: 479,4; encontrado:
479,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,40 g, 0,83 mmol) y ácido
2-cloro-4-metil-fenil
borónico (0,17 g, 0,10 mmol) obteniendo
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metil-bifenil-4-carboxílico
(0,21 g, 0,44 mmol, 53%). El material se disuelve en EtOH, se trata
con HCl 1,0 M en EtOH (0,44 ml), se concentra y se recristaliza en
EtOH/Heptano dando 0,20 g (88%) en forma de la sal clorhidrato.
CL/EM. Tiempo de retención = 5,04 min; (m/z): calc. para
C_{26}H_{27}ClN_{4}OS (M+H)^{+}: 479,4; encontrado:
479,0.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-4-yodobenzamida
(0,40 g, 0,83 mmol) y ácido
2,4-dimetil-fenil borónico (0,25 g,
1,67 mmol) obteniendo
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2',4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico
(0,25 g, 66%). El material se disuelve en EtOH, se trata con HCl
1,0 M en EtOH (0,55 ml), se concentra y se recristaliza en
EtOH/Heptano dando la sal clorhidrato. CL/EM. Tiempo de retención =
5,03 min; (m/z): calc. para C_{27}H_{30}N_{4}OS
(M+H)^{+}: 459,4; encontrado: 459,2.
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,40 g, 1,71 mmol), y ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
(0,59 g, 2,22 mmol) obteniendo
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
(0,64 g, 77%). El material preparado (0,23 g, 0,473 mmol) se
disuelve en EtOH y se trata con HCl 1,0 M en EtOH (0,45 ml). La
reacción se calienta a reflujo y la sal clorhidrato se aísla
centrifugando después de la precipitación con heptano en forma de
un sólido blanco (0,18 g, 0,347 mmol, 73%). CL/EM (m/z): calc. para
C_{25}H_{24}ClN_{4}O_{2} HCl (M+H)^{+}: 483,4;
encontrado: 483,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al del Ejemplo 113, Etapa 1, usando
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,12 g, 0,525 mmol), ácido
4-ciclohexilmetoxi-benzoico (0,16
g, 0,683 mmol) dando
4-ciclohexilmetoxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il-benzamida
(0,18 g, 76%). El material se disuelve en EtOH y se trata con HCl
1,0 M en EtOH (0,40 ml) dando la sal clorhidrato (0,11 g, 43%).
CL/EM (m/z): calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{3} HCl
(M+H)^{+}: 451,4; encontrado: 451,2.
Los siguientes compuestos, Ejemplo 148 a 159, se
preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el
Procedimiento General B utilizando la amina apropiada y los
componentes ácidos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM: RT (5,08 min); (m/z): calc. para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 483,4;
encontrado: 483,3.
CL/EM: RT 4,99 min); (m/z): calc. para
C_{26}H_{34}N_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 451,6;
encontrado: 451,2.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM: RT 4,76 min); (m/z): calc. para
C_{26}H_{27}ClN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 462,9;
encontrado: 463,0.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM: RT 4,55 min); (m/z): calc. para
C_{25}H_{24}ClFN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 466,9;
encontrado: 467,0.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM: RT 4,41 min); (m/z): calc. para
C27H27FN4O3 (M+H)^{+}: 475,5; encontrado: 475,0.
\vskip1.000000\baselineskip
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CL/EM: RT 4,88 min); (m/z): calc. para
C_{26}H_{27}ClN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 463,9;
encontrado: 463,0.
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CL/EM: RT = 4,18 min.; (m/z): calc. para
C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 437,3;
encontrado: 437,0.
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CL/EM: RT 4,41 min); (m/z): calc. para
C_{27}H_{27}FN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 475,5;
encontrado: 475,0.
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CL/EM: RT 4,89 min); (m/z): calc. para
C_{28}H_{29}ClN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 489,0;
encontrado: 489,0.
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CL/EM: RT 4,81 min); (m/z): calc. para
C_{27}H_{26}ClFN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 492,9;
encontrado: 493,0.
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CL/EM: RT 4,91 min); (m/z): calc. para
C_{27}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 509,4;
encontrado: 509,0.
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CL/EM: RT 4,98 min); (m/z): calc. para
C_{28}H_{29}ClN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 489,0;
encontrado: 489,0.
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Se combina ácido
2-fenil-oxazol-5-carboxílico
(34 mg, 0,18 mmol), TBTU (58 mg, 0,18 mmol), y
N^{2}-Metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(40 mg, 0,15 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml) y se agita a 60ºC en un
tubo cerrado herméticamente durante una noche. Se enfría la
reacción a temperatura ambiente y se añade agua (1,0 ml) para se
pone la mezcla en un cartucho SCX (previamente acondicionado con
MeOH). Se lava con acetona (3 x 3,0 ml) las impurezas no básicas y
después con MeOH (3 x 3,0 ml). Fluir con una solución 2 N de
NH_{3} en MeOH (4,0 ml) y se concentra obteniendo el compuesto
del título (65 mg, 100%). CL/EM, RT = 4,79 min, espectro de masas
(m/z) calcd encontrado (M+H)^{+}: 432,2. El material se
disuelve en MeOH y se trata con HCl 2 M en éter (2,0 ml). El
disolvente orgánico se retira al vacío y el precipitado resultante
se recoge dando 70 mg (100%) de la sal clorhidrato.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los siguientes compuestos se han preparado de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 160.
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Se añade gota a gota AIMe_{3} 2 N en hexanos
(0,3 ml, 0,6 mmol) a una solución de
N^{2}-Metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(46 mg, 0,176 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 15 min. Después, se añade gota a gota
una solución de éster metílico del ácido
5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
(37 mg, 0,181 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). Se agita la
reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añade gota a
gota una mezcla 9:1 de CH_{2}Cl_{2}-MeOH (5,0
ml) y después una solución de HCl 0,5 N (2,0 ml). La mezcla se
purifica usando un cartucho SCX (acondicionado previamente con
MeOH). Se lava con acetona (3 x 3,0 ml) las impurezas no básicas y
después con MeOH (3 x 3,0 ml). Eluir con una solución 2 N de
NH_{3} en MeOH (4,0 ml) y se concentra obteniendo el compuesto
del título (56 mg, 74%). CL/EM, RT = 4,33 min, espectro de masas
(m/z) encontrado (M+H)^{+}:
433,2. El material se disuelve en MeOH y se trata con HCl 2 M en éter (2,0 ml). El disolvente orgánico se retira al vacío y el precipitado resultante se recoge dando 67 mg (100%) de la sal clorhidrato.
433,2. El material se disuelve en MeOH y se trata con HCl 2 M en éter (2,0 ml). El disolvente orgánico se retira al vacío y el precipitado resultante se recoge dando 67 mg (100%) de la sal clorhidrato.
Los siguientes compuestos se han preparado de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166.
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Se añade ácido 4-fluorofenil
borónico (25 mg, 0,18 mmol),
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-bromotiofen-2-carboxílico
(67 mg, 0,15 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 160) y Pd(PPh_{3})_{4} (40
mg, 0,036 mmol) en una mezcla 2:1 de DME:EtOH (2,0 ml) una solución
2 N de carbonato sódico (0,15 ml). Se desgasifica con nitrógeno y se
calienta en un tubo sellado a 90ºC durante una noche. Se enfría la
mezcla y se filtra a través de Celite. Se concentra y se purifica en
un cartucho SCX como en el procedimiento X. El compuesto se
purifica por HPLC dando 54 mg (77%). CL/EM, RT = 5,31 min, espectro
de masas (m/z) encontrado (M+H)^{+}: 465,2. El material se
disuelve en MeOH y se trata con HCl 2 M en éter (2,0 ml). El
disolvente orgánico se retira al vacío y el precipitado resultante
se recoge dando 60 mg (100%) de la sal clorhidrato.
Los siguientes compuestos se han preparado de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 170 con el ácido
borónico correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina ácido
4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzoico
(55 mg, 0,251 mmol), TBTU (74 mg, 0,232 mmol), y
N^{2}-Metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina
(46 mg, 0,177 mmol) en DMF (1,0 ml) y se agita a temperatura
ambiente. Se añade acetona (2,0 ml) para se pone la mezcla en un
cartucho SCX (acondicionado previamente con MeoH). Se lava con
acetona (3 x 3,0 ml) las impurezas no básicas y después con MeOH (3
x 3,0 ml). Eluir con una solución 2 N de NH_{3} en MeOH (4,0 ml) y
se concentra obteniendo el compuesto del título (87 mg, 100%).
CL/EM, RT = 4,45 min, espectro de masas (m/z) encontrado
(M+H)^{+}: 462,2. El material se disuelve en MeOH y se
trata con HCl 2 M en éter (2,0 ml). El disolvente orgánico se retira
al vacío y el precipitado resultante se recoge dando 96 mg de la sal
clorhidrato.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
X es O, o S;
q es 0 ó 1 para R^{2} distinto de
hidrógeno;
Ar^{1} es un grupo cíclico opcionalmente
sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, fenilo, arilo,
-O-arilo, -O-heteroarilo,
-O-heterocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{4} arilo, alquil
C_{1}-C_{4} heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{4}-O-arilo,
alquil
C_{1}-C_{4}-O-heteroarilo,
alquil
C_{1}-C_{4}-O-heterocíclico,
alquil C_{1}-C_{4}cicloalquilo, ciano,
-(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{6}', haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, halo,
(CH_{2})_{n}COR^{6}, (CH_{2})_{n}
NR^{6}SO_{2}R^{6}',
-(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}',
heterocíclico, y alquil C_{1}-C_{4}
heterocíclico; en las que cada uno del sustituyente cicloalquilo,
fenilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico está opcionalmente
sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente
entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, carboxamido,
fenilo, arilo, alquilheterocíclico, heterocíclico, y oxo;
L_{1} es un enlace, o un engarce divalente
seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, y -Oalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo;
R^{2} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo,
C_{1}-C_{4} alquilarilo, alquil
C_{1}-C_{4} cicloalquilo, heterocíclico y alquil
C_{1}-C_{4} heterocíclico; y en las que R^{3}
y L_{2} pueden se combinase juntos y con el átomo de nitrógeno al
que están unidos para formar un heterociclo no aromático de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno que opcionalmente contiene de uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo,
hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{4} arilo, alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{4} heterocíclico, halo, alquil
C_{1}-C_{4} NR^{6}R^{6}',
(CH_{2})_{n}NSO_{2}alquilo
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}
NSO_{2}fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}arilo, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)Oalquilo C_{1}-C_{4};
NSO_{2}fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}arilo, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)Oalquilo C_{1}-C_{4};
L_{2} es un engarce divalente seleccionado
entre el grupo constituido por alquilo
C_{2}-C_{4}, fenilo, arilo, alquil
C_{2}-C_{3} arilo, heterocíclico, heteroarilo,
alquil C_{2}-C_{3} heteroarilo y alquil
C_{2}-C_{3} heterocíclico; cada R^{4} y
R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo, alquil
C_{1}-C_{4} arilo,
C_{1}-C_{4} alquilheteroarilo, alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}C(O)alquilo
C_{1}-C_{4}, CONR^{6}R^{6}',
SO_{2}R^{6}, heterocíclico, y alquil
C_{1}-C_{4} heterocíclico; en las que cada grupo
o subgrupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclico
está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, fenilo, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, halo, hidroxi,
-O-haloalquilo C_{1}-C_{8}, y
alquilarilo; y en las que R^{4} y R^{5} se combinan
opcionalmente juntos y con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros
opcionalmente sustituido; o uno o ambos de R^{4} y R^{5} se
combinan opcionalmente con L_{2} en una posición \alpha,
\beta, \gamma, o \delta respecto al átomo de nitrógeno de
NR^{4}R^{5} para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de
5 a 7 miembros, cada uno de los heterociclos que contienen nitrógeno
tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre oxo, hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo, halo,
(CH_{2})_{n}NSO_{2}alquilo
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NSO_{2}fenilo, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{4}, o -C(O)Oalquilo
C_{1}-C_{4} y alquil
C_{0}-C_{4} NR^{6}R^{6}';
R^{6} y R^{6}' se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, arilo, alquil
C_{1}-C_{4} arilo, o alquil
C_{1}-C_{4}cicloalquilo; o R^{6} y R^{6}' se
combinan para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7
miembros opcionalmente sustituido;
m es un número entero de 1 a 4; y n es un número
entero de 0 a 4; o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero
farmacéuticamente aceptable o mezcla de o diastereómeros del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que Ar^{1} es un grupo cíclico opcionalmente sustituido
seleccionado entre el grupo constituido por fenilo, naftilo,
piridinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, indazolilo e
indolilo.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el grupo L^{1} es un enlace o un
engarce divalente seleccionado entre el grupo constituido por:
-CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, fenilo, piridilo, pirimidilo y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
4. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que L^{1} es -CH=CH-.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 en el que X es un átomo de
azufre.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 en el que X es O.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6 en el que R^{3} y L^{2}
se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un piperidinilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo
opcionalmente sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 en el que R^{4} y R^{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} amino, fenilo, bencilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropano y metilciclobutano.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 en el que uno de R^{4} y
R^{5} se combina con L para formar un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno opcionalmente sustituido seleccionado entre el
grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, y piperazinilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-7 en el que R^{4} y
R^{5} se combinan para formar un grupo heterocíclico que contiene
nitrógeno opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo
constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, isoquinolinilo,
quinolinilo, piridinilo, y imidazolidinilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(3-dietilamino-propil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-ciclohexil-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2',4'-Difluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2',3'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
[2-(metil-pirrolidin-3-ilmetil-amino)-benzotiazol-6-il]-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(1-etil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexil-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexil-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
N-{2-[Metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-4-fenoxi-benzamida,
{2-[(3-dietilamino-propil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexil-N-{2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
6-(4-Fluoro-fenil)-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-nicotinamida,
4-Ciclohexil-N-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
N-{2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-3-fenoxi-benzamida,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexiloxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
4-Ciclohexilmetoxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
4-Butil-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
4-Ciclohexiloxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
N-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-6-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida,
6-(4-Fluoro-fenil)-N-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-nicotinamida,
4-Ciclohexilmetoxi-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-benzotiazol-6-il}-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-
carboxílico,
carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico,
N-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-4-fenoxi-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido bifenil-4-carboxílico,
4-Ciclohexilmetoxi-N-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-Fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
{2-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
N-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-4-isobutoxi-benzamida,
{2-[metil-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-fenil-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
4-Butil-N-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-benzamida,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-3-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-3-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxílico,
3-(4-Fluoro-fenil)-N-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-il}-acrilamida,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzotiazol-6-il}-amida
del ácido
2'-cloro-4'-metil-bifenil-4-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(2,4-difluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(3,4-difluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
[2,3']bitiofenil-5-carboxílico,
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
\newpage
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiofeno-2-carboxílico,
y
{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-carboxílico,
o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero y mezcla de
diastereómeros farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-11 y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de obesidad y enfermedades
relacionadas incluyendo diabetes mellitus, hiperglicemia, obesidad,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
aterosclerosis de arterias coronarias, cerebrovasculares y
periféricas, trastornos gastrointestinales incluyendo úlcera
péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo la inducida
por H. pilori), ulceraciones intestinales (incluyendo
enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad
de Crohn y proctitis) y gastroulceraciones intestinales, inflamación
neurogénica de las vías respiratorias, incluyendo tos, asma,
depresión, enfermedades de la próstata tales como hiperplasia
prostática benigna, síndrome del intestino irritable y otros
trastornos que necesitan una disminución de la motilidad intestinal,
retinopatía diabética, disfunción neuropática de la vejiga, presión
intraocular elevada y glaucoma y síndrome de descarga diarreica no
específica.
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