ES2312585T3 - Terapia contra la migraña por via topica. - Google Patents

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Abstract

Una formulación tópica para tratar una migraña o cefalea histamínica que comprende: un agonista de serotonina incorporado en un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de un ungüento, crema, loción, pasta o gel para la administración tópica, que se absorbe inmediatamente cuando dicha dosis única se aplica sobre la piel humana; el agonista de serotonina seleccionado del grupo que consiste de sumatriptán, naratriptán, eletriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán, frovatriptán, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Description

Terapia contra la migraña por vía tópica.
Antecedentes de la invención
Las cefaleas migrañosas son una condición debilitante en la cual unos 53 millones de personas por año sufren dolor agudo. Frecuentemente, la migraña va acompañada por nauseas y vómitos y una sensibilidad a la luz y el ruido.
Desde el descubrimiento de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) a lo largo de cuatro décadas atrás, los resultados acumulativos de muchos diversos estudios han indicado que la serotonina juega un papel significante en el funcionamiento del cuerpo del mamífero, tanto en el sistema nervioso central y así como en los sistemas periféricos. Estudios morfológicos del sistema nervioso central han mostrado que las neuronas serotonérgicas, que se originan en el tronco cerebral, forman un sistema muy difuso que proyecta a la mayoría de las áreas del cerebro y la médula espinal. R. A. O'Brien, Serotonin in Mental Abnormalities, 1: 41 (1978); H. W. M. Steinbusch, HANDBOOK OF CHEMICAL NEUROANATOMY, Volume 3, Part II, 68 (1984); N. E. Anden, et al., Acta Physiologica Scandinavia, 67: 313 (1966). Estos estudios han sido complementados por evidencia bioquímica que indica grandes concentraciones de 5-HT existen en el cerebro y en la médula espinal. H. W. M. Steinbusch, supra.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se dice que desempeña un papel clave en la regulación del tono vascular, y la deficiencia de la serotonina se dice que resulta en una vasodilatación que causa la cefalea migrañosa. El inicio de acción se lleva a cabo vía los receptores 5- HT1 en la región de las paredes vasculares de las arterias cerebrales.
En consecuencia, en los últimos años, la estructura química de la serotonina ha sido modificada de varias maneras, resultando en cambios de las propiedades farmacológicas. Por ejemplo, se sintetizaron derivados del indol, que causan los vasos cerebrales que se selectivamente se tonifican (contraen) combinados con una rápida mejora de los síntomas. Estos son los llamados agonistas de la serotonina que tienen una afinidad particular por los receptores 5-HT1.
La clase de agonistas de la serotonina que tienen una afinidad particular para los receptores 5-HT1 se caracterizan, por ejemplo, por sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán, y rizatriptán para nombrar unos pocos. La biodisponibilidad oral es un factor importante en la eficacia de un fármaco y que uno puede contar para la consistencia de la respuesta con el uso repetido. Las tabletas de sumatriptán tienen una baja biodisponibilidad oral (14%). Todos los triptanos de la segunda generación han mejorado la biodisponibilidad (rizatriptán y zolmitriptán, 40-45%; naratriptán, cerca del 70%). Sumatriptán, rizatriptán, y zolmitriptán se metabolizan por el sistema MAO. Todos estos compuestos, sin embargo, tienen algunos efectos adversos que requieren una administración supervisada en dosis eficaces. PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, (48th ed., 1994).
Resumen de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación tópica para el tratamiento de migrañas en humanos que comprende un agonista de serotonina.
Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una formulación terapéutica tópica para la administración sistémica y/o regional de un compuesto que tiene actividad agonista de serotonina.
Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una formulación terapéutica tópica para la administración regional de un compuesto que tiene actividad agonista de serotonina.
Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar un efecto terapéutico más rápido que previas rutas de administración del agonista de serotonina.
Los objetivos anteriores y otros se logran en virtud de la presente invención, que está dirigida en parte a una formulación tópica para tratar una migraña y/o cefalea histamínica y la entrega de una cantidad efectiva terapéuticamente de un agonista de serotonina a un humano en necesidad del tratamiento de estos.
En ciertas modalidades, la formulación reivindicada es útil para tratar una migraña y/o cefalea histamínica que comprende la aplicación de un agonista de serotonina en la región de la cefalea de un paciente humano en una cantidad efectiva para proporcionar alivio de una migraña y/o cefalea histamínica que se está presente o es inminente en el paciente humano.
En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una dosis única de un agonista de serotonina para la administración tópica y la entrega del agonista de serotonina a un humano con necesidad del tratamiento de estos.
El agonista de serotonina está en una formulación tópica. Preferiblemente la formulación tópica se aplica en un área predeterminada de la piel para entregar el agonista de serotonina a un humano.
En ciertas modalidades preferidas, las formulaciones de la presente invención proporcionan una dosis efectiva del agonista de serotonina en el sitio de aplicación, que se absorbe rápidamente. Más preferiblemente las formulaciones de la presente invención son formulaciones de liberación inmediata, de tal modo que una cantidad efectiva terapéuticamente del agonista de serotonina está disponible para una rápida absorción. Las formulaciones de la presente invención preferiblemente son apropiadas para el tratamiento de un ataque de migraña aguda.
La formulación tópica se compone del agonista de serotonina que comprende el agonista de serotonina preferiblemente se aplica en la región cervical posterior del humano experimentando o a punto de experimentar una crisis de migraña y/o cefalea histamínica. Más preferiblemente, la formulación tópica se aplica en la parte posterior del cuello, preferentemente cerca de o en el área de la piel por arriba del tronco cerebral.
En ciertas modalidades preferidas los síntomas de la migraña o cefalea histamínica se alivian dentro de aproximadamente 2 horas, preferiblemente dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1 hora y más preferiblemente dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la aplicación del agonista de serotonina. En ciertas modalidades preferidas, las formulaciones de la presente invención proporcionan un alivio de la migraña o cefalea histamínica dentro de menos de 1 minuto a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas, preferiblemente en aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 15 minutos.
En ciertas modalidades, la presente invención se dirige hacia una dosis única de una formulación tópica para tratar una migraña o cefalea histamínica que comprende un agonista de serotonina incorporado en un vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración tópica sobre la piel de un paciente humano; dicha dosis única que proporciona dicho agonista de serotonina en una forma que se absorbe inmediatamente cuando dicha dosis única se aplica sobre la piel humana; dicho agonista de serotonina que comprende de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 200 mg de sumatriptán, en peso basándose en la sal succinato, o una dosis terapéutica equivalente de otro agonista de serotonina absorbible por vía tópica farmacéuticamente aceptable; y dicha dosis única que proporciona alivio de una migraña o cefalea histamínica dentro de aproximadamente 2 horas después de la administración tópica a dicha paciente humano.
En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una dosis única de una formulación tópica para tratar una migraña o cefalea histamínica que comprende un agonista de serotonina; y un vehículo farmacéuticamente aceptable; dicha dosis única que contiene de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg de dicho agonista de serotonina, y que proporciona alivio del dolor en al menos 50 porciento de una población de pacientes que experimenta una migraña o cefalea histamínica, en un periodo de tiempo dentro de aproximadamente 2 horas después de la aplicación de la dosis única en la región de la cefalea.
En ciertas modalidades, la formulación reivindicada es apropiada para reducir los efectos secundarios de un agonista de serotonina administrado en una terapia de migraña o cefalea histamínica que comprende la administración vía tópica de una cantidad efectiva terapéuticamente de un agonista de serotonina en la región de la cefalea de un paciente con necesidad de una terapia de migraña o cefalea histamínica.
En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación que comprende el agonista de serotonina, además comprende uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste de etoxidiglicol, agua, glicerina, benzoato alquilo C_{12-15}, gliceril estearato, dimeticona, cetearil alcohol, cetearil glucósido, poliacrilamida, alcohol cetílico, silicato de magnesio aluminio, goma xantana, aloe vera (aloe barbadensis), acetato de tocoferil (vitamina E acetato), aceite de la semilla prunas amygadalus amara (almendra amarga), extracto de semilla de vitis vinifera (uva), aceite de gérmen de triticum vulgare (trigo), retinil palmitato (vitamina A palmitato), ascorbil palmitato (vitamina C palmitato), sistema liposómico pro-lipo multi-emulsión, EDTA tetrasódico, fenoxietanol, e hidroximetilglicinato de sodio.
En ciertas modalidades, la presente invención además incluye la aplicación de una dosis adicional de un agonista de serotonina en la región de la cefalea aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas después de la primera aplicación de un agonista de serotonina, preferiblemente 30 minutos a aproximadamente 2 horas después de la primera aplicación de un agonista de serotonina, y más preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la primera aplicación de un agonista de serotonina. Esta modalidad se considera particularmente útil cuando la primera aplicación no alivia los síntomas de la migraña.
En ciertas modalidades preferidas, las formulaciones de la presente invención se proporcionan en un dispositivo de dosis medida. Preferiblemente el dispositivo de dosis medida proporciona una dosis de unidad múltiple de la preparación tópica. Ciertos dispositivos de dosis medidas incluyen, por ejemplo y sin limitación, una jeringa sin una aguja (por ejemplo, una jeringa de tuberculina sin aguja, un gotero, un dispositivo de rociado de dosis medida, tubo de medición, y similares. Preferiblemente el dispositivo de dosis medida incluye un accionador capaz de ser accionado para dispensar dosis de unidad única que comprende el agonista de serotonina a partir del dispositivo.
En ciertas modalidades, la presente invención se dirige adicionalmente hacia un método de manufactura de las formulaciones descritas aquí.
Para los propósitos de la presente invención, una "formulación tópica" incluye, por ejemplo, ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, etc., que libera uno o más fármacos a una velocidad predeterminada durante un periodo de tiempo definido en un sitio de aplicación definido.
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Para propósitos de la presente invención el término "liberación inmediata" significa que el agonista de serotonina está disponible para la absorción inmediata (por ejemplo, disponible dentro de 0 a aproximadamente 5 minutos) bajo la aplicación de la formulación. Esto es en contraste a una absorción retardada o prolongada que usualmente resulta de, por ejemplo, un dispositivo transdérmico terapéutico).
Para propósitos de la presente invención cantidad "efectiva terapéuticamente" o "efectiva" se entiende que es una cantidad no-tóxica pero suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto terapéutico deseado, por ejemplo, evitación del inicio de una migraña y o incremento del alivio de la migraña y/o cefalea histamínica. En el presente caso, por ejemplo, es la dosis de un agonista de serotonina que será efectivo para aliviar los síntomas de la migraña o la cefalea histamínica. Una cantidad "efectiva" de un potenciador de impregnación como se utiliza aquí, por ejemplo, significa una cantidad que proporcionará el deseado incremento en la permeabilidad de la piel y, correspondientemente, la profundidad de penetración deseada, velocidad de administración, y cantidad del fármaco que será liberado.
Para propósitos de la presente invención, el término "entrega" cuando se utiliza con respecto a la de formulación tópica o sistema terapéutico transdérmico significa que la formulación o el sistema proporcionan una velocidad de liberación o flujo relativo medio del fármaco fuera de la formulación o sistema y a través de la piel del paciente.
Por "área predeterminada de la piel" se entiende un área definida de piel viva intacta continua. En ciertas modalidades de la presente invención, el área predeterminada estará en el rango de aproximadamente 1 cm^{2} a aproximadamente 100 cm^{2}, preferiblemente en el rango de aproximadamente 10 cm^{2} a aproximadamente 100 cm^{2}, más preferiblemente en el rango de aproximadamente 20 cm^{2} a aproximadamente 60 cm^{2}. Sin embargo, será apreciado por aquellos de habilidad en el oficio de entrega vía tópica que el área de la piel a través de cual fármaco se administra puede variar significantemente, dependiendo de la formulación, dosis, la aplicación de la formulación, y similares.
La "mejora de la penetración" o "mejora de impregnación" para propósitos de la presente invención se refieren a un incremento en la permeabilidad de la piel a un agente activo farmacológicamente, i.e., de manera que incrementa la velocidad en la cual el fármaco permea a través de la piel y entra a la corriente sanguínea. La impregnación mejorada realizada a través del uso de dichos mejoradores se puede observar, midiendo la velocidad de difusión del fármaco a través de la piel animal o humana utilizando un equipo de celda de difusión.
Para propósitos de la presente invención, la "región de la cefalea" se define como la región de la piel de la cabeza y/o por encima del cual un paciente siente un dolor de migraña o cefalea histamínica que esta ocurriendo o es inminente. Normalmente la región de la cefalea incluye, por ejemplo, la región frontotemporal y/o área cervical posterior superior en el lado de la cefalea. Preferiblemente la región de la cefalea incluye la zona posterior cervical en proximidad cerca al tronco cerebral. Preferiblemente esta zona es una zona relativamente sin pelo de la cabeza y/o cuello del paciente.
Descripción detallada
Las nauseas y vómitos que usualmente se producen en la migraña hace una aplicación oral de la sustancia activa para el difícil tratamiento de la migraña. Por consiguiente, la administración, mediante la administración tópica de un agonista de serotonina puede ofrecer considerables ventajas.
Algunas otras ventajas de la administración tópica pueden incluir el aumento de la eficiencia, evitando el efecto del primer paso del hígado, evitando las molestias y riesgos de un tratamiento intravenoso, evitando los efectos secundarios en la región del tracto gastrointestinal en el caso de medicación oral, y buena aceptación del paciente. Los picos de absorción que implican el riesgo de efectos secundarios sistémicos también se pueden evitar.
En el oficio precedente, ha habido intentos previos para proporcionar un tratamiento más eficaz y seguro utilizando agonistas de la serotonina específicos para el tratamiento del subtipo del receptor.
Por Ejemplo, Patente U.S. No. 5,863,935 a Robertson et al. describe ciertos compuestos que tienen propiedades agonistas del receptor "similar a 5-HT1" y su administración en un número de maneras, incluyendo la aplicación tópica o intranasal.
Adicionalmente, la Patente U.S. No. 5,805,571 a List, describe un sistema transdérmico terapéutico para la administración sistémica de sustancias activas en donde al menos una de las sustancias activas enumeradas es un agonista de serotonina del grupo que comprende derivados del indol. Normalmente, los sistemas transdérmicos no se utilizan en situaciones agudas puesto que no proporcionan un efecto inmediato, sino más bien proporcionan profilaxis o efecto prolongado. Los sistemas transdérmicos como los descritos en la '571 patent a List requieren un periodo de tiempo para que el fármaco pase a través de una capa de barrera y sobre/en la piel que puede tomar por ejemplo, un periodo de tiempo sustancial hasta que la dosis del fármaco que se absorbe sea suficiente para aliviar el dolor asociado con la cefalea.
Las patentes mencionadas anteriormente, no sugieren la aplicación de la formulación tópica o sistema transdérmico terapéutico en la piel por encima del sitio del ataque de la migraña o la cefalea histamínica. Normalmente el sitio de administración de sistemas de entrega transdérmicos han sido seleccionados en varios lugares tales como en el pecho, en el brazo, en los órganos genitales, o en el muslo, por diferentes razones tales como la deseada permeabilidad de la piel con un agente, conveniencia o razones cosméticas. De acuerdo con la presente invención la formulación tópica preferiblemente se aplica en la región de la cefalea para la administración local (por ejemplo, regional) y sistémica de agentes en el área de la migraña o cefalea histamínica y en ciertas modalidades resulta en niveles en suero inferiores necesarios para proporcionar un efecto terapéutico que aquel reportado en el oficio precedente.
Este método y las formulaciones descritas en este documento, permiten que la cefalea sea tratada mucho más rápido y más eficazmente que dichos métodos de administración del oficio previo. Por ejemplo, se contempla que un paciente que experimenta una migraña o cefalea histamínica, o quien percibe que dicha cefalea es inminente, puede aplicar la dosis del agonista de serotonina a la piel en ese sitio y experimenta alivio dentro de, por ejemplo, de aproximadamente 2 horas, preferiblemente dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1 hora, aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos. En una modalidad más preferida, el alivio se experimenta dentro de menos de 1 minuto a aproximadamente 2 horas, de menos de 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, o de menos de 1 minuto a aproximadamente 15 minutos después de la aplicación del agonista de serotonina. El método de la invención además contempla que si la dosis no alivia completamente la cefalea, que una segunda dosis se puede aplicar dentro de aproximadamente 3 horas, preferiblemente dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y más preferiblemente dentro de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la primera aplicación.
Mediante las formulaciones de la presente invención, un porcentaje sustancial de pacientes experimenta alivio dentro de un periodo de tiempo relativamente corto después de la aplicación. Por ejemplo, según se demuestra en al menos un estudio descrito aquí, más del 50 porciento de los pacientes experimentaron alivio del dolor dentro de una hora de la aplicación de la dosis de un agonista de serotonina en la región de la cefalea. En ciertas modalidades preferidas, más del 70 porciento, más preferiblemente más del 80 porciento, de los pacientes experimentaron alivio del dolor.
En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación tópica útil para un paciente humano que sufre de migraña o cefalea histamínica, que comprende un agonista de serotonina que se aplica, según se describe en este documento, en la región de la cefalea, de tal manera que la formulación de entrega vía tópica de una cantidad de agonista de serotonina es efectiva terapéuticamente. Preferiblemente la formulación tópica contiene una dosis única del agonista de serotonina que proporciona alivio de la migraña y/o cefalea histamínica. En ciertas modalidades, la formulación es útil para tratar un inminente ataque de migraña en un paciente que comprende la administración tópica de un agonista de serotonina al paciente que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también puede, si se desea, involucrar el pre-tratamiento de la piel con un potenciador para incrementar la permeabilidad de la piel a la que se le aplica el fármaco. La presente invención puede incluir el pre-tratamiento o "preparación" de la zona de la piel con una sustancia que abre los poros de la piel. Adicionalmente, la presente invención pueden incluir, si se desea, el pre-tratamiento o "preparación" de la piel con una escobillón de algodón con alcohol o similares para librar la área de suciedad, maquillaje, aceite, y similares, antes de la aplicación del fármaco.
En ciertas modalidades, la formulación tópica de la presente invención comprende un agonista de serotonina en una cantidad, que es efectiva terapéuticamente cuando se administra vía tópica en la región de la cefalea, pero que proporciona una concentración en plasma, que es subterapéutica si se administra vía oral.
En ciertas modalidades, mediante la aplicación de la formulación de la presente invención que comprende una dosis de agonista de serotonina en la región de la cefalea de la migraña o cefalea histamínica, puede ser posible para el uso de dosis más bajas del fármaco o alivio más rápido de la cefalea que si se aplica en el tronco o extremidades de un paciente humano, y los niveles en plasma más bajos del fármaco que resulta de las dosis más bajas, por tanto puede reducir los efectos secundarios no deseados del agonista de serotonina. Para propósitos de la presente invención, el "tronco" de un humano es el cuerpo de un humano con exclusión de la cabeza, cuello y extremidades.
El agonista de serotonina para utilizar en la presente invención, incluye por ejemplo sumatriptán, naratriptán, eletriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán, frovatriptán, sales de estos farmacéuticamente aceptables, mezclas de estos, y derivados de estos. Preferiblemente el agonista de serotonina es el sumatriptán (3-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-1H-indol-5-metanosulfonamida), una de sus sales o sus derivados. Como se utiliza aquí, la identificación de un agente que será liberado incluye no solo el agonista de serotonina per se, sino también sus profármacos, metabolitos activos y los profármacos de los metabolitos activos, administrables vía tópica.
Cada triptán tiene un anillo indol básico, pero sus cadenas laterales difieren. Estas cadenas laterales afectan la farmacocinética de estos agentes, de manera que puedan ser clínicamente significantes y que puedan hacerlos más o menos efectivos vía transdérmica.
Sumatriptán, el primer fármaco disponible en esta clase de triptanos, es un triptano de acción-corta con un inicio rápido. Está disponible en tres formas de dosificación; en el orden de velocidad decreciente del inicio de acción, estas son: inyección subcutánea, atomizador nasal, y tableta oral. El segundo triptano en el mercado fue el zolmitriptán, que tiene una mejor biodisponibilidad que el sumatriptán, pero por otra parte es muy similar en el uso clínico. El zolmitriptán está disponible en una formulación de tableta oral. El zolmitriptán, a diferencia del sumatriptán no cruza la barrera hematoencefálica intacta, pero la relevancia clínica de este, no está clara. El tercer triptano disponible fue el rizatriptán que tiene un inicio rápido de acción y está disponible en una formulación convencional de tableta oral y también en una formulación de disco de disolución-rápida, llamada MLT. El disco MLT se disuelve rápidamente en la boca sin agua. El cuarto triptano disponible fue el naratriptán, que es distintivo en que tiene un lento inicio de acción y una vida-media mayor que otros triptanos.
Las dosis orales comparativas de ciertos triptanos son las siguientes: sumatriptán, 50 mg; rizatriptán, 10 mg; naratriptán, 2.5 mg; zolmitriptán, 2.5 mg; y eletriptán, 40 a 80 mg. Por consiguiente, alguien de habilidad en el oficio puede fácilmente determinar las dosis equivalentes terapéuticamente de los agonistas de la serotonina que pueden ser útiles en la presente invención. Sin embargo, se observa que las diferencias en dosis orales no pueden corresponder directamente a las diferencias en dosis que son efectivas terapéuticamente vía entrega transdérmica del agonista de serotonina. Los factores tales como metabolismo del agonista de serotonina, la capacidad del fármaco para pasar a través de la piel, entre otros, pueden afectar la cantidad de agonista de serotonina necesaria para proporcionar un efecto terapéutico. Alguien de habilidad en el oficio podría entender fácilmente esto y ajustarlo para el mismo.
La síntesis de ciertos agonistas de la serotonina de la presente invención se puede llevar a cabo de acuerdo con British Patents No. 2 124 210 B y 2 162 522 B; EP-0 500 086 A; EP-A-303 507; U.S. Pat. No. 4,997,841; EP-A-592 438; U.S. Pat. No. 5,545,644; WO 9206973; EP-A-486 666; EP-A-636 623; U.S. Pat. No. 5,399,574; U.S. Pat. No. 5,466,699; WO 91/18897.
En ciertas modalidades preferidas, la presente invención además es útil para tratar un paciente humano que sufre de migraña o cefalea histamínica que consiste de la aplicación de una formulación tópica, que comprende sumatriptán, una sal farmacéuticamente aceptable de este, o derivados de este, en la región de la cefalea del paciente, la formulación tópica que proporciona un nivel de suero de sumatriptán de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, preferiblemente de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 80 ng/ml. En ciertas modalidades, el nivel de suero del sumatriptán a partir de rangos de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 70 ng/ml.
En ciertas modalidades de la presente invención, el agonista de serotonina está en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg, preferiblemente el agonista de serotonina está en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg.
En ciertas modalidades preferidas, las formulaciones de la presente invención contienen sumatriptán base o una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, sumatriptán succinato) como el agonista de serotonina. Cuando el agonista de serotonina es el sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable de este, la cantidad de sumatriptán está en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, y más preferiblemente está en una cantidad de 12.5 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg.
La cantidad que constituye una cantidad efectiva terapéuticamente puede variar de acuerdo con cualquier fármaco que se coadministra con el agonista de serotonina, duración deseada del tratamiento, el área superficial de la piel sobre la cual la formulación o dispositivo se va a colocar, y otros componentes de la formulación o dispositivo. En consecuencia no es práctico enumerar cantidades preferidas particulares, pero tales se pueden determinar fácilmente por aquellos de habilidad en el oficio, con la debida consideración de estos factores. Generalmente, sin embargo, cuando el agonista de serotonina está presente en un dispositivo de la invención, el agonista de serotonina está presente en una cantidad en peso de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 porciento, preferiblemente aproximadamente 5 a 15 porciento, en peso basándose en el peso total de la capa adhesiva.
En ciertas modalidades de la presente invención, el agonista de serotonina está en una forma de administración tópica (por ejemplo, una formulación tópica) de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, o similares.
Una formulación tópica que contiene un agonista de serotonina de acuerdo con esta invención se puede utilizar para tratar cualquier condición capaz de tratar con los agonistas de la serotonina, por ejemplo, cefaleas migrañosas y cefaleas histamínicas. La formulación tópica se puede aplicar sobre la piel de la región de la cefalea y se deja que permanezca por un tiempo suficiente para obtener o mantener el efecto terapéutico pretendido.
Las formulaciones tópicas de la presente invención (por ejemplo, ungüento, gel, crema, o similares), deben ser apropiadas para la administración tópica de un fármaco, i.e., deben contener excipientes farmacéuticamente aceptable, compatibles con la aplicación al tejido de la piel, y pueden opcionalmente contener una suficiente cantidad de una composición del potenciador según se describe a partir de este momento.
En ciertas modalidades, además del agonista de serotonina, las formulaciones tópicas de la presente invención pueden incluir al menos un adyuvante tal como un potenciador de penetración, anti-oxidante, estabilizador, portador, o vehículo. Adicional o alternativamente, la presente invención puede incluir la aplicación de corriente eléctrica (iontoforesis) para mejorar la impregnación del agonista de serotonina.
En ciertas modalidades de la presente invención, en donde la formulación tópica además incluye una composición del potenciador de penetración, la cantidad de la composición del potenciador presente en la formulación dependerá de un número de factores, por ejemplo, la fuerza de la composición del potenciador particular, el deseado incremento de la permeabilidad de la piel, y la cantidad de fármaco que es necesaria entregar.
En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas que comprenden un agonista de serotonina en un ungüento, gel, crema o similares, usualmente contendrán en el orden de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80% en peso, preferiblemente 0.01 % en peso a 50% en peso del agonista de serotonina, y aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50.0% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de una composición del potenciador de impregnación, con el resto de la composición que comprende un portador o vehículo.
Los mejoradores apropiados incluyen, dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido (C10 MSO), polietilenglicol monolaurato (PEGML), propilenglicol (PG), PGML, glicerol monolaurato (GML), lecitina, las 1-sustituidas azacicloheptan-2-onas, particularmente 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona (disponible bajo la marca comercial Azone® de Whitby Research Incorporated, Richmond, Va.), alcoholes, y similares. El potenciador de impregnación también puede ser un aceite vegetal como se describe en U.S. Pat. No. 5,229,130 a Sharma. Tales aceites incluyen, por ejemplo, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y aceite de maíz.
Adicionales mejoradores para utilizar en conjunción con la presente invención son compuestos lipofílicos que tienen la fórmula [RCOO]_{n} R', en donde n es 1 o 2 y R es un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo, y R' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo. Dentro de este grupo, un primer subconjunto de compuestos se representan por la fórmula [CH_{3} (CH_{2})m COO]n R' en la cual m es un número entero en el rango de 8 a 16, n es 1 o 2, y R' es un residuo del alquil (C1-C3) inferior que es tanto no sustituido o sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. Los potenciadores preferidos dentro de este grupo incluyen un éster que es un alquil (C1-C3) laurato inferior (i.e., m es 10 y n es 1) tal como "PGML". Será apreciado por aquellos de habilidad en el oficio que el material disponible comercialmente vendido como "PGML" es usualmente aunque no necesariamente una mezcla de propilenglicol monolaurato por si mismo, propilenglicol dilaurato, y cualquier propilenglicol, metil laurato, o ambos. De esta manera, los términos "PGML" o "propilenglicol monolaurato" como se utilizan aquí tienen la intención de abarcar tanto el compuesto puro así como la mezcla que se obtiene usualmente de modo comercial. También dentro de este grupo está un segundo subconjunto de compuestos, llamados, ésteres de representados por la fórmula CH_{3} (CH_{2})_{m}-O-CO-CHR_{1} R_{2}, en la cual R_{1} y R_{2} son independientemente un hidrógeno, un hidroxilo, o un alquil (C_{1}-C_{3}) inferior, y m es como se indica anteriormente. Los potenciadores preferidos particularmente dentro de este grupo son lauril lactato y miristil lactato. Además, un tercer subconjunto de compuestos dentro de este grupo son ácidos grasos análogos, i.e., ácidos que tienen la fórmula estructural CH_{3} (CH_{2})_{m} COOH donde m es como se indica anteriormente. Un ácido particularmente preferido es el ácido laúrico.
Otras composiciones del potenciador son, cuando un compuesto lipofílico como se acaba de describir, particularmente PGML se combina con un compuesto hidrofílico, tal como un alcanodiol C_{2}-C_{6}. Un potenciador hidrofílico preferido dentro de este grupo es el 1,3-butanodiol. Tales composiciones del potenciador se describen con detalle en PCT Publication No. WO 95/05137, published Feb. 23, 1995. Otro potenciador hidrofílico que puede incluir en estas composiciones es un éter seleccionado del grupo que consiste de dietilenglicol monoetil éter (Transcutol®) y dietilenglicol monometil éter. Tales composiciones del potenciador se describen con detalle en U.S. Pat. Nos. 5,053,227 y 5,059,426 to Chiang et al.
Otras composiciones del potenciador pueden incluir mezclas o combinaciones de cualquiera de los potenciadores mencionados anteriormente, y similares.
En ciertas modalidades la formulación tópica pueden incluir al menos una alquil celulosa o hidroxialquilcelulosa, insoluble en agua, aprobada farmacológicamente, y similares. Los polímeros de alquil celulosa o hidroxialquilcelulosa para utilizar en esta invención incluyen etil celulosa, propil celulosa, butil celulosa, celulosa acetato, hidroxipropil celulosa, hidroxibutil celulosa, y etilhidroxietil celulosa, solas o en combinación. Además, se puede utilizar un plastificante o un agente reticulante para modificar las características del polímero. Por ejemplo, ésteres tales como dibutil o dietil talato, amidas tales como dietildifenil urea, aceites vegetales, ácidos grasos y alcoholes tales como ácido oleico y miristil se pueden utilizar en combinación con el derivado de celulosa.
En ciertas modalidades, la formulación tópica además puede incluir hidrocarburos tales como parafina líquida, vaselina, parafina sólida, cera micocristalina, etc.; alcoholes alifáticos superiores tales como alcohol cetílico, hexadecil, alcohol, alcohol estearílico, alcohol oleico, etc.; ésteres de ácidos grasos superiores con alcoholes superiores tales como cera de abejas, etc.; ésteres de ácidos grasos superiores con alcoholes inferiores tales como isopropil miristato, isopropil palmitato, etc.; aceites vegetales, aceites vegetales modificados, lanolina hidrato y su derivado, escualeno, escualano; ácidos grasos superiores tales como ácido palmitico, ácido esteárico, etc. y similares.
En ciertas modalidades, la formulación tópica además puede incluir emulsificantes y agentes dispersantes que incluyen, por ejemplo, agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos. Los agentes tensoactivos no iónicos se prefieren debido a sus bajos niveles de irritación de la piel. Los agentes tensoactivos no iónicos típicos son los monoglicéridos de ácidos grasos tales como gliceril monoestearato, etc.; ésteres de sorbitan de ácido graso tales como sorbitan monolaurato, etc.; ésteres de sacarosa de ácido graso; ésteres polioxietileno de ácido graso tales como polioxietilenestearato, etc.; y polioxietilenéteres de alcoholes superiores tales como polioxietileno cetil éter, polioxietileno oleil éter, etc.
En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación tópica puede incluir un agente gelificante tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carcomer, y similares.
En ciertas modalidades de la presente invención, se ha encontrado que el porcentaje de pacientes que experimenta alivio del dolor de migraña o cefalea histamínica se puede mejorar significantemente basándose en una formulación tópica acuosa según se demuestra por los ejemplos anexos. Algunos ejemplos de patentes que revelan las composiciones farmacéuticas que se basan en una composición de gel acuoso como un vehículo para la aplicación de un fármaco son U.S. Pat. Nos. 4,883,660; 4,767,619; 4,511,563; 4,861,760; y 5,318,780.
La formulación tópica además puede incluir uno o más conservantes, estabilizantes, o anti-oxidantes.
Ejemplos de conservantes que se pueden utilizar en una formulación de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos bacteriostáticos y otros conservantes apropiados para la administración tópica incluyendo varios alcoholes, ácido sórbico y sales y derivados de estos, etilendiamina, monotioglicerol, y tiimerosal.
Ejemplos de estabilizantes que pueden estar presentes en una formulación de acuerdo con la presente invención incluyen soluciones reguladoras de pH apropiadas para la administración tópica, agentes acomplejantes, agentes quelantes y similares.
Ejemplos de anti-oxidantes que se pueden utilizar en una formulación de acuerdo con la presente invención incluyen ácido ascórbico y sus derivados, por ejemplo, ascorbil palmitato, así como hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y otros.
Otros adyuvantes que se pueden incluir en la formulación del fármaco incluyen portadores, agentes de pegajosidad, pigmentos, colorantes, y otros aditivos que no afectan adversamente las propiedades mecánicas o adhesivas de la formulación.
Los "portadores" o "vehículos" como se utilizan aquí, se refieren a materiales portadores apropiados para la administración transdérmica del fármaco, e incluyen cualquiera de tales materiales conocidos en el oficio, por ejemplo, cualquier líquido, gel, emulsión, solvente, diluente líquido, solubilizante, o similares, que es no-tóxico y que no interactúa con otros componentes de la composición de una manera nociva. El término "portador" o "vehículo" como se utiliza aquí también se puede referir a estabilizantes, inhibidores de la cristalización, agentes dispersantes u otros tipos de aditivos útiles para facilitar la entrega transdérmica del fármaco. Será apreciado que los compuestos clasificados como "vehículos" o "portadores" pueden algunas veces actuar como mejoradores de la impregnación, y viceversa, y, en consecuencia, estas dos clases de compuestos o composiciones químicas pueden algunas veces superponerse.
Los materiales portadores apropiados para utilizar en las composiciones instantáneas incluyen aquellos bien conocidos para utilizar en los oficios médicos y cosméticos como base de ungüentos, lociones, pomadas, aerosoles, supositorios y similares. Los portadores apropiados incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes líquidos, glicoles líquidos, polialquilenglicoles líquidos, ésteres líquidos, amidas líquidas, hidrolisatos de proteína líquida, hidrolisatos de proteína alquilada líquida, lanolina líquida y derivados de la lanolina, y materiales similares comúnmente empleados en composiciones cosméticas y médicas. Otros portadores apropiados en este punto incluyen por ejemplo alcoholes, incluyendo tanto alcoholes monohídrico y polihídrico, por ejemplo, etanol, isopropanol, glicerol, sorbitol, 2-metoxietanol, dietilenglicol, etilenglicol, hexilenglicol, manitol, y propilenglicol; éteres tales como dietil o dipropil éter; polietilenglicoles y metoxipolioxietilenos (carbowaxes que tienen un peso molecular que oscila de 200 a 20,000); polioxietileno gliceroles, polioxietileno sorbitoles, etearoil diacetin, y similares.
En ciertas modalidades, además del agonista de serotonina, la formulación tópica puede adicionalmente comprender otro ingrediente activo en combinación con el agonista de serotonina, por ejemplo, analgésicos, antimiméticos, agentes sicofarmacológicos, o sedantes.
En ciertas modalidades, la presente invención además proporciona un método para la fabricación de las formulaciones de la presente invención que comprenden la molienda del agonista de serotonina (por ejemplo, sumatriptán succinato) en partículas finas; mezclando las partículas con una solución orgánica y/o acuosa para proporcionar una solución o dispersión del agonista de serotonina; filtración y enjuague del residuo; preferiblemente llevando el volumen del filtrado a aquella del producto final; preferiblemente la concentración del filtrado (preferiblemente utilizando un vacío de baja presión) al 25% del volumen original; mezclando el filtrado condensado con una cantidad necesaria de un portador (por ejemplo, Lipoderm®); y preferiblemente colocando la formulación final en un dispositivo de medición de dosis (o alternativamente, de lo contrario dividiendo la formulación en dosis de unidad antes
de su uso).
La presente invención ahora será descrita más detalle con referencia a los ejemplos anexos.
\newpage
Ejemplos 1
Gel transdérmico
Un gel de sumatriptán se produjo con la fórmula publicada en la Tabla 1 abajo:
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TABLA 1
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de dosificación de la formulación anterior se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:
1. 100 mg de tabletas Imitrex® (sumatriptán succinato) se trituran y mezclan con gel Lecitina/Isopropil Palmitato 50/50.
2. Después, se adiciona el Etoxi diglicol líquido y se mezcla junto con 1.
3. El plurónico F127 al 20% también se adiciona a la mezcla.
4. La formulación resultante se pone a través de un molino de ungüento y 1 ml de dosis de unidad se coloca en jeringas orales de 1 ml. Las jeringas contienen un gel que tiene una concentración de sumatriptán de 100 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Estudio del fármaco utilizando la formulación del ejemplo 1
Un estudio abierto se llevó a cabo cuando el médico, farmacéutico y paciente fueron concientes de la medicación que se utiliza y que saben de los resultados esperados. Dos encuestas escritas se enviaron a cada paciente y una llamada telefónica se realizó a aquellos que no respondieron a la encuesta escrita.
En el estudio, a cada uno de los 43 pacientes se le dio una única jeringa oral de 1 ml que contiene 100 mg/ml de una formulación transdérmica de sumatriptán preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. Los pacientes inicialmente recibieron instrucciones para aplicar 0.25 ml (que contienen 25 mg de sumatriptán) en la sienes al inicio del aura de una migraña o en el inicio de una migraña (cualquiera que les suceda). También se les dijo a los pacientes, que aplicaran en la base del cuello si era necesario. Cuatro bandas-auxiliares se dispensaron con cada prescripción y se les dijo a los pacientes que aplicaran el parche sobre el sumatriptán transdérmico. Sí una dosis de 25 mg no era suficiente, se les dijo a los pacientes que podrían reaplicar una segunda dosis de 25 mg en 2 horas después de la dosis inicial. Se les dijo a los pacientes que lavaran sus manos después de la aplicación.
A.
Una encuesta telefónica dirigida, dio los siguientes resultados:
\quad
2 de 29 pacientes prefirieron sumatriptán inyectable;
\quad
2 de 29 pacientes prefirieron sumatriptán nasal;
\quad
9 de 29 pacientes fueron incapaces de ser alcanzados;
\quad
4 de 29 pacientes reportaron que el sumatriptán transdérmico no funciona;
\quad
6 de 29 pacientes no utilizaron el sumatriptán transdérmico según la encuesta telefónica; y
\quad
6 de 29 pacientes reportaron que el sumatriptán transdérmico funcionó bien.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
B.
De las encuestas escritas, catorce se devolvieron, dando los siguientes resultados:
1.
\underbar{En relación con el tiempo de alivio del dolor}:
\quad
3 de 14 pacientes tuvieron alivio del dolor dentro de 10 a 15 minutos;
\quad
3 de 14 pacientes tuvieron alivio del dolor dentro de 30 minutos;
\quad
2 de 14 pacientes tuvieron alivio del dolor dentro de 60 minutos;
\quad
1 de 14 pacientes tuvieron alivio del dolor en aproximadamente 120 minutos;
\quad
1 de 14 pacientes tuvieron alivio del dolor en más de 120 minutos;
\quad
3 de 14 pacientes no consiguieron alivio a partir del sumatriptán transdérmico; y
\quad
1 de 14 pacientes "realmente" no consiguieron alivio (sin embargo, vía encuesta telefónica, el paciente dijo conseguir alivio).
\vskip1.000000\baselineskip
2.
\underbar{En relación con la recurrencia}:
\quad
2 de 14 pacientes no tuvieron recurrencia;
\quad
2 de 14 pacientes tuvieron recurrencia dentro de 1 hora;
\quad
3 de 14 pacientes tuvieron recurrencia dentro de 4 horas;
\quad
1 de 14 pacientes tuvieron recurrencia dentro de 24 horas;
\quad
6 de 14 pacientes no respondieron a la pregunta; y
\quad
1 de 14 pacientes no consiguieron un alivio inicial, por consiguiente la recurrencia no fue aplicable.
\vskip1.000000\baselineskip
3.
\underbar{En relación con la necesidad de una segunda dosis}:
\quad
3 de 14 pacientes fueron incapaces de contestar la pregunta;
\quad
8 de 14 pacientes aplicaron una segunda dosis; y
\quad
3 de 14 pacientes no aplicaron una segunda dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
4.
\underbar{En relación con el alivio del dolor, si una segunda dosis se aplicó}:
\quad
4 de 8 pacientes no consiguieron alivio del dolor adicional; y
\quad
4 de 8 pacientes no consiguieron alivio con 50 mg de dosis total en ese punto.
\vskip1.000000\baselineskip
5.
\underbar{Con respecto a si los pacientes tuvieron que utilizar otra forma de dosificación para obtener alivio}:
\quad
5 de 14 pacientes no tuvieron que utilizar ninguna otra forma de dosificación para conseguir alivio;
\quad
3 de 14 pacientes utilizaron como una ruta alterna la vía nasal;
\quad
1 de 14 pacientes utilizaron una vía inyectable como ruta alterna;
\quad
3 de 14 pacientes utilizaron vía oral como una ruta alterna; y
\quad
2 de 14 pacientes no respondieron a la pregunta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Estudio del fármaco utilizando la formulación del ejemplo 1
La eficacia del sumatriptán tópico se estudio durante un periodo de seis semanas en 22 migrañosos actualmente tratados con sumatriptán vía inyectable, atomizador nasal u oral. La frecuencia de la migraña de los migrañosos para la cual la terapia de triptano se utilizó oscila de 1 a más de 4 por semana. El uso de las formulaciones de triptano actualmente comercializadas ha sido establecido en algunos de los pacientes por años. El propósito del estudio fue determinar la eficacia y conveniencia de sumatriptán tópico en comparación con las formulaciones previas.
En el estudio, a cada uno de los 22 pacientes se le dio una sola jeringa oral de 1 ml que contiene 100 mg/ml de una formulación transdérmica de sumatriptán preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. Los pacientes inicialmente recibieron instrucciones para aplicar 0.5 ml (que contiene 50 mg sumatriptán) en el lado de la frente cuando el paciente está experimentando su cefalea en un tiempo en el que se suele recurrir al uso del sumatriptán para el alivio. Los pacientes fueron informados que un adicional de 0.5 ml (que contiene 50 mg sumatriptán) se podría aplicar, sí la primera dosis fuese ineficaz, una hora después de la dosis inicial. La aplicación del sumatriptán tópico toma aproximadamente
3 a 5 - segundos colocándola en el dedo y frotando la frente muchas veces.
Los siguientes son resultados de los once pacientes que respondieron a las encuestas realizadas:
A. 6 fuera de 11 pacientes (55%) reportaron que el sumatriptán transdérmico alivio su cefalea.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4 fuera de 11 pacientes (36%) reportaron una preferencia para la ruta transdérmica sobre otras rutas, dando las siguientes razones:
1. 3 de los 4 pacientes indicaron ya que trabajó rápidamente;
2. 4 de los 4 pacientes indicaron ya que fue más conveniente; y
3. 3 de los 4 pacientes indicaron debido a la pérdida de efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 4 de los 11 pacientes (36%) lograron alivio con solo 50 mg de dosis e indicaron los siguientes tiempos de alivio:
1. 1 de los 4 pacientes indicaron alivio en 10 minutos;
2. 1 de los 4 pacientes indicaron alivio en 30 minutos;
3. 1 de los 4 pacientes indicaron alivio entre 60 a 120 minutos;
4. 1 de los 4 pacientes no indicaron tiempo de alivio.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Los siguientes resultados también se indicaron por la encuesta:
1. 2 de los 11 pacientes indicaron una preferencia por el sumatriptán inyectable;
2. 2 de los 11 pacientes indicaron una preferencia por el atomizador nasal; y ninguno indicó una preferencia específica por la forma de píldora (oral).
Ejemplo 4 Transdermal gel
Un gel de sumatriptán con base acuosa, se produjo con la fórmula publicada en la Tabla 2 abajo:
TABLA 2
2
Las formas de dosificación de la formulación anterior en la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:
\global\parskip1.000000\baselineskip
1. 100 mg de tabletas Imitrex® (sumatriptán succinato) se trituran y mezclan con una cantidad suficiente de Lipoderm® para proporcionar una concentración de sumatriptán de 100 mg/ml.
2. La formulación resultante se pone a través de un molino de ungüento y se colocan 1 ml de dosis de unidad en las jeringas orales de 1 ml. Las jeringas contienen un gel que tiene una concentración de sumatriptán de 100 mg/ml.
Ejemplo 5 Estudio del fármaco utilizando la formulación del ejemplo 4
La eficacia del sumatriptán tópico preparada de acuerdo con el Ejemplo 4 se estudio en 10 migrañosos actualmente tratados con sumatriptán inyectable, atomizador nasal u oral.
En el estudio, a cada uno de los 10 pacientes se le dio una jeringa única oral de 1 ml que contiene 100 mg/ml de una formulación transdérmica de sumatriptán del Ejemplo 4. Los pacientes inicialmente recibieron instrucciones para aplicar 0.5 ml (que contiene 50 mg de sumatriptán) en el lado de la frente donde el paciente experimenta la cefalea y 0.5 ml (que contiene 50 mg de sumatriptán) sobre el área cervical posterior (detrás de la región del cuello) en el mismo lado de la cefalea en un tiempo en el que se suele recurrir al uso de sumatriptán para sentir alivio. Sí la cefalea fue bilateral, los pacientes recibieron instrucciones para aplicar la mitad de los 100 mg (0.5 ml) a cada lado en un tiempo en el que se suele recurrir al uso de sumatriptán para sentir alivio. Los pacientes recibieron instrucciones para "preparar" la piel con un escobillón de algodón con alcohol antes de la aplicación del gel para librar el área de suciedad, maquillaje, aceite, etc.
Los siguientes son los resultados de los diez pacientes:
1. Hubo una velocidad de alivio de la cefalea mayor del 80% opuesto al 55% con el aceite basado en la fórmula del ejemplo 1.
2. Hubo mejora en el tiempo para el alivio de la cefalea en comparación con el aceite basado en la fórmula del ejemplo 1.
3. El alivio fue aparente en la mayoría de los pacientes por 10 a 15 minutos, y completamente por 30 a 45 minutos después de la aplicación.
4. El gel acuoso es más fácil de aplicar que la fórmula basada en aceite y dejó poco o ningún residuo, que podría ser fácilmente eliminado con un paño húmedo.
5. La dosis inicial de 100 mg fue más eficaz que la anterior de 50 mg aplicada en el ejemplo 3 y se toleró bien y sin efectos secundarios significativos. Hubo solo una ocasional nota de "una sensación de hormigueo" del cuero cabelludo en el sitio de aplicación.
6. La primera indicación de alivio expresado por los pacientes fue que el cuero cabelludo frontotemporal y los músculos del cuello se "aflojan". Esto fue seguido por la sensación de "sentir la cabeza ligera" con un alivio eventual del dolor de cabeza palpitante. Síntomas similares han sido expresados por pacientes que habitualmente utilizan la inyección de sumatriptán para las cefaleas migrañosas.
Ejemplo 6 Estudio del fármaco utilizando la formulación del ejemplo 4
30 migrañosos establecidos se trataron con 100 mg de sumatriptán transdérmico según se preparó en el Ejemplo 4 para ataques agudos moderados-a-severos. Algunos pacientes utilizaron la formulación de sumatriptán transdérmico en múltiples ocasiones. Después de la limpieza con un escobillón de algodón con alcohol, la formulación de sumatriptán (100 mg/ml) se aplicó en el área cervical posterior en proximidad del tronco cerebral, el sitio de la patología de la migraña, i.e., "generador de la migraña".
A cada paciente se le pidió responder un cuestionario después de utilizar la formulación tópica. En relación con los cuestionarios escritos, los pacientes respondieron como sigue:
1. 
\hskip0.4cm
En relación con los síntomas que el paciente experimentó durante el ataque de migraña:
\quad
23 de los pacientes experimentaron nausea.
\quad
9 de los pacientes experimentaron vómitos.
\quad
26 de los pacientes experimentaron sensibilidad a la luz.
\quad
16 de los pacientes experimentaron sensibilidad al sonido.
\quad
18 de los pacientes experimentaron dolor de cuello.
\quad
11 de los pacientes experimentaron dolor facial.
\quad
30 de los pacientes experimentaron cefalea palpitante.
\quad
15 de los pacientes experimentaron vértigo/mareo.
\quad
6 de los pacientes experimentaron confusión.
Otros: dificultad para respirar y falta de aire (1); síncope (1); insomnio (1); zumbido en los oídos (1); anorexia (1); visión borrosa (3); sudoración (1); frío y húmedo (1); tirantez el cuello (3); opresión detrás de los ojos (1); opresión de los hombros (1); letargo (1); presión del seno nasal (3); sensibilidad del cuero cabelludo (1); diarrea (1); y dolor del brazo (1); congestión del seno nasal (1).
\vskip1.000000\baselineskip
2. 
\hskip0.4cm
Con respecto a cuando el paciente primero experimenta el alivio de cualquier síntoma de la migraña (fuera
{}\hskip1.3cm del alivio del dolor)*:
\quad
15 primero experimentan alivio en menos de 5 minutos.
\quad
15 primero experimentan alivio entre 5 minutos a 15 minutos.
\quad
2 primero experimentan alivio entre 16 minutos a 30 minutos.
\quad
Ninguno experimenta primero el alivio en más de 30 minutos.
*El total de los pacientes enumerados es 32 porque dos de los treinta pacientes indicaron diferentes tiempos con respecto a diferentes ocasiones de uso de la formulación tópica.
\vskip1.000000\baselineskip
3. 
\hskip0.4cm
Con respecto a cuando el paciente experimenta el alivio inicial del dolor*:
\quad
7 experimentan el alivio inicial del dolor en menos de 5 minutos.
\quad
21 experimenta el alivio inicial del dolor entre 5 minutos a 15 minutos.
\quad
5 experimenta el alivio inicial del dolor entre 16 minutos a 30 minutos.
\quad
1 experimenta el alivio inicial del dolor en más de 30 minutos.
*El total de los pacientes es 34 porque cuatro de los treinta pacientes indicaron diferentes tiempos con respecto a diferentes ocasiones de uso.
\vskip1.000000\baselineskip
4. 
\hskip0.4cm
Con respecto a cuando el paciente experimenta alivio completo del dolor (libre de dolor)*:
\quad
9 experimentan alivio completo del dolor en menos de 15 minutos.
\quad
9 experimentan alivio completo del dolor entre 16 minutos a 30 minutos.
\quad
6 experimentan alivio completo del dolor entre 31 minutos a 45 minutos.
\quad
3 experimentan alivio completo del dolor entre 46 minutos a 60 minutos.
\quad
3 experimentan alivio completo del dolor entre 61 minutos a 90 minutos.
\quad
3 experimentan alivio completo del dolor entre 91 minutos a 120 minutos.
\quad
1 experimenta alivio completo del dolor en más de 120 minutos.
*El total de los pacientes es 34 porque tres de los treinta pacientes indicaron diferentes tiempos con respecto a diferentes ocasiones de uso (2 pacientes que indicaron 2 tiempos diferentes y 1 paciente que indicó 3 tiempos diferentes).
\newpage
5. 
\hskip0.4cm
Con respecto a cuando el paciente experimenta el alivio de TODOS los síntomas de la migraña del paciente*:
\quad
5 experimentan el alivio de todos los síntomas de la migraña en menos de 15 minutos.
\quad
10 experimentan el alivio de todos los síntomas de la migraña entre 16 minutos a 30 minutos.
\quad
7 experimentan el alivio de todos los síntomas de la migraña entre 31 minutos a 45 minutos.
\quad
3 experimentan el alivio de todos los síntomas de la migraña entre 46 minutos a 60 minutos.
\quad
3 experimentan el alivio de todos los síntomas de la migraña entre 61 minutos a 90 minutos.
\quad
3 experimentan el alivio de todos los síntomas de la migraña entre 91 minutos a 120 minutos.
\quad
1 experimenta el alivio de todos los síntomas de la migraña en más de 120 minutos.
*El total de los pacientes es 32 porque dos de los treinta pacientes indicaron diferentes tiempos con respecto a diferentes ocasiones de uso.
\vskip1.000000\baselineskip
6. 
\hskip0.4cm
Con respecto a si el paciente experimenta recurrencia del dolor de cefalea dentro de 24 horas:
\quad
28 de los pacientes dijeron que no tuvieron una recurrencia dentro de 24 horas.
\quad
2 de los pacientes dijeron que tuvieron una recurrencia dentro de 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
7. 
\hskip0.4cm
Con respecto a si el paciente experimenta cualquier efecto secundario utilizando sumatriptán transdérmico:
\quad
25 de los pacientes dijeron que no experimentaron ningún efecto secundario.
De los 5 pacientes que experimentaron efectos secundarios, los siguientes fueron los efectos secundarios enumerados: Hormigueo y calor en el sitio de aplicación (1); hormigueo del cuello y mano izquierda (1); Hormigueo de la piel en el sitio de aplicación (1); sensación de quemazón en el cuero cabelludo (1); leve hormigueo de la piel y sensación de "calor" (1).
\vskip1.000000\baselineskip
8. 
\hskip0.4cm
Con respecto a otras formas de medicaciones para la migraña que el paciente ha utilizado en el pasado:
\quad
30 de los pacientes dijeron que han utilizado una formulación de tableta para tratar la migraña.
\quad
2 de los pacientes dijeron que han utilizado una formulación fundida para tratar la migraña.
\quad
3 de los pacientes dijeron que han utilizado una formulación de atomizador nasal para tratar la migraña.
\quad
9 de los pacientes dijeron que han utilizado una formulación de inyección para tratar la migraña.
\vskip1.000000\baselineskip
9. 
\hskip0.4cm
Comentarios que el paciente tuvo en relación con la terapia transdérmica:
Comentarios de los pacientes variados en relación con las formulaciones. Más notablemente, los comentarios de los pacientes fueron de la siguiente manera:
Costo prohibitivo (1); funcionó mejor y más rápido que cualquier que otro tratamiento que ella utilizó (utilizó tableta e inyección en el pasado) (1); alivio más rápido (1); trabajó rápido (1); capaces de utilizar. dosis transdérmica con éxito (edad 8) (1); nunca ha experimentado que trabaje tan bien o tan rápido (1); en dos ocasiones el paciente recibió la tableta Imitrex® sin beneficio, pero respondió a la transdérmica (1); transdérmica no causó el letargo que las píldoras causó (1); exclusivamente usa transdérmica para las migrañas; ha utilizados 20 veces; también un periodo de 3 semanas de cefaleas paro solamente con la transdérmica; la crema se desborona como cualquier queso después de que se aplica pero "no me quejo" (1); usuario regular de transdérmica 10-15 veces; la transdérmica es más delicada que la tableta (1); ha utilizado transdérmica 6-7 veces y trabaja más rápido que la tableta; aplicación no conveniente y algunas veces y alivio del dolor no tan largo como las tabletas imitrex (1); más rápidas que las tabletas (1); utiliza regularmente (1); trabajó rápido, fácil de administrar (1); muy rápido, sin efectos secundarios (1); inicial no absorbe, grasa a base de agua mejor (mejor asimilada); y maravillosa (1).
\vskip1.000000\baselineskip
10. 
\hskip0.4cm
Con respecto a si el paciente debería utilizar sumatriptán transdérmico una vez más para tratar otra migraña:
Todos los 30 pacientes dijeron que usarían el sumatriptán transdérmico otra vez para tratar otra migraña.
Normalmente el primer síntoma de alivio expresado por los pacientes utilizando sumatriptán transdérmico es la relajación de la musculatura cervical, seguido por disminución de nausea y fotofobia y el alivio eventual del dolor de cabeza palpitante. Se considera que con la aplicación local del sumatriptán transdérmico, el tronco cerebral y el tejido circundante se concentran con la responsabilidad del fármaco para su rápida y prolongado efecto clínico. La relativa escasez de efectos secundarios, particularmente los típicos "efectos de triptano" se pueden explicar sobre la base del sistema de absorción mínimo, con gran cantidad del fármaco remanente se concentró cerca del sitio de aplicación. En vista de lo anterior, los datos sugieren que la ruta transdérmica es tan efectiva como la inyección, pero sin los usuales efectos secundarios.
Como se puede observar de los anteriores ejemplos, el porcentaje de pacientes que experimentan alivio del dolor de la migraña o la cefalea histamínica se puede mejorar significantemente utilizando una formulación tópica acuosa. Adicionalmente, el porcentaje de pacientes que experimenta alivio del dolor de la migraña o cefalea histamínica se puede mejorar significantemente sin un incremento significante de los efectos secundarios utilizando un aumento de la dosis según se demuestra por los ejemplos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Una formulación de sumatriptán que tiene una fuerza final de 12.5 mg/0.1 ml se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento:
1. Triturar la cantidad necesaria de tabletas de sumatriptán succinato en un mortero y mano de mortero a un tamaño de partícula pequeño.
2. Remojar el polvo con 95% de alcohol etílico y se tritura. Adicionar agua pura y triturar de nuevo.
3. Filtrar y enjuagar el residuo dos veces con suficiente agua para llevar el volumen del filtrado a aquel del producto final. Por ejemplo, si la preparación de 100 ml de la formulación transdérmica para la migraña, filtrar hasta que el volumen total del filtrado alcance 100 ml.
4. Concentrar el filtrado utilizando vacío de baja presión a 25% del volumen original (por ejemplo, a 25 ml en el ejemplo).
5. Mezclar el filtrado condensado y Lipoderm® en jeringas para mezclar el volumen deseado (por ejemplo, 100 ml en el paso 3). La fuerza final es 12.5 mg de sumatriptán succinato por 0.1 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
12 migrañosos (el paciente 8 se trató en dos ocasiones) cada uno fue tratado con 12.5 mg de sumatriptán de la formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 7. Se les dijo a los pacientes que limpiaran la parte posterior del cuello con un escobillón de algodón con alcohol y se secaran con un tejido limpio antes de la aplicación. Se les dijo a los pacientes que retiraran 12.5 mg (0.1 ml) del gel de sumatriptán transdérmico contenido en una jeringa calibrada de 1 ml para medir la administración, y aplicar 12.5 mg del gel de sumatriptán transdérmico frotando suavemente el gel en la piel sobre la parte posterior del cuello en la aparición de la cefalea y en la repetición en una media hora si la migraña persiste. La siguiente tabla enumera los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripcion
Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.
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\bullet PHYSICIAN'S DESK REFERENCE. 1994 [0005]

Claims (8)

1. Una formulación tópica para tratar una migraña o cefalea histamínica que comprende: un agonista de serotonina incorporado en un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de un ungüento, crema, loción, pasta o gel para la administración tópica, que se absorbe inmediatamente cuando dicha dosis única se aplica sobre la piel humana; el agonista de serotonina seleccionado del grupo que consiste de sumatriptán, naratriptán, eletriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán, frovatriptán, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
2. La formulación tópica de la reivindicación 1, la cual, cuando se aplica como una dosis única en la piel de un paciente humano contiene una cantidad de agonista de serotonina equivalente a una dosis de 0.5 a 200 mg de sumatriptán en peso basándose en la sal succinato.
3. La formulación tópica de las reivindicaciones 1-2, en donde la dosis única proporciona alivio de una migraña o cefalea histamínica dentro de aproximadamente 2 horas después de la administración tópica en la región de la cefalea de un paciente humano.
4. La formulación tópica de las reivindicaciones 1-3, que proporciona un alivio del dolor en al menos 50 porciento de una población de pacientes experimentaron una migraña o cefalea histamínica, en un periodo de tiempo dentro de aproximadamente 2 horas después de la aplicación de la dosis única en la región de la cefalea.
5. La formulación tópica de la reivindicación 4, en donde la aplicación de la dosis única es la región frontotemporal, el área cervical posterior superior en el lado de la cefalea, o ambos.
6. La formulación tópica de las reivindicaciones 1-5, que comprende aproximadamente 0.5 a aproximadamente 200 mg de sumatriptán succinato incorporado en un portador tópico farmacéuticamente aceptable, dicha preparación tópica que proporciona la inmediata disponibilidad de una cantidad efectiva de dicho sumatriptán para la absorción, cuando dicha dosis única se aplica para una cefalea
7. La formulación tópica de la reivindicación 6, que se aplica en la piel del área cervical posterior de un paciente humano para obtener un alivio de una migraña o cefalea histamínica dentro de 2 horas después de la aplicación tópica de dicha formulación tópica.
8. La formulación tópica de las reivindicaciones 1-7, que además comprende un potenciador de impregnación.
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