ES2312765T3 - Dispositivos protesicos medicos que tienen biocompatibilidad mejorada. - Google Patents

Dispositivos protesicos medicos que tienen biocompatibilidad mejorada. Download PDF

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Abstract

Un dispositivo protésico médico que comprende un material metálico (A) seleccionado del grupo que consiste en titanio o una aleación del mismo, zirconio o una aleación del mismo, tantalio o una aleación del mismo, hafnio o una aleación del mismo, niobio o una aleación del mismo y una aleación de cromo-vanadio, caracterizado porque partes superficiales del material metálico (A) están revestidas con una capa del correspondiente material de hidróxido (B) seleccionado entre hidróxido de titanio, hidróxido de zirconio, hidróxido de tantalio, hidróxido de hafnio, hidróxido de niobio e hidróxido de cromo y/o vanadio, respectivamente.

Description

Dispositivos protésicos médicos que tienen biocompatibilidad mejorada.
Campo del invento
El presente invento se refiere a dispositivos protésicos médicos que presentan una biocompatibilidad mejorada.
Fundamento del invento
Se ha propuesto mejorar la biocompatibilidad de prótesis metálicas, tal como una prótesis de titanio, al modificar las superficies metálicas de las mismas mediante, por ejemplo, bombardeo con plasma, ataque químico o
electrolisis.
Se ha descrito la oxidación anódica para la formación de una capa gruesa de óxido (es decir, más gruesa que la capa de óxido que se encuentra naturalmente) sobre la superficie de un implante. Por ejemplo, en el Documento WO 00/72777 se describe un procedimiento de oxidación electrolítica por el cual se sumerge un implante en un electrolito ácido y se pone el implante (ánodo) en contacto con una fuente de energía eléctrica conectada a un contraelectrodo (cátodo) sumergido en el mismo electrolito ácido.
También se ha propuesto mejorar la biocompatibilidad de prótesis e implantes al unir o integrar diversas biomoléculas activas a la superficie de la prótesis, por ejemplo, a la superficie metálica de una prótesis de titanio. El propósito con los implantes preparados de este modo ha sido que tuvieran un ajuste mejorado; presentaran una adherencia tisular aumentada y una compatibilidad tisular aumentada; tuvieran una superficie biológicamente activa para un crecimiento, una diferenciación y una maduración celulares aumentadas; presentaran una inmunorreactividad reducida; presentaran actividad antimicrobiana; presentaran capacidades de biomineralización aumentadas; dieran lugar a una cicatrización mejorada de heridas y/o huesos; condujeran a una densidad ósea mejorada; tuvieran un "tiempo de carga" reducido y causaran menos inflamación.
Dicha unión ha sido llevada a menudo a cabo utilizando, por ejemplo, reaccionantes químicos que tienen dos funciones reactivas, tales como el formol y el glutaraldehído, pero la naturaleza reactiva de estos agentes conduce a menudo a que las biomoléculas se vuelvan biológicamente inactivas y/o con una inmunorreactividad potenciada, lo que es indeseable.
Sumario del invento
Se ha hallado ahora que un dispositivo protésico metálico que tiene un revestimiento del correspondiente hidróxido metálico sobre partes metálicas del mismo presenta propiedades estructurales y de biocompatibilidad ventajosas, y que es posible preparar dicho dispositivo por electrolisis.
Por lo tanto, en un primer aspecto, el invento se refiere a un dispositivo protésico médico que comprende un material metálico (A) seleccionado del grupo que consiste en titanio o una aleación del mismo, zirconio o una aleación del mismo, tantalio o una aleación del mismo, hafnio o una aleación del mismo, niobio o una aleación del mismo y una aleación de cromo-vanadio, en el que partes superficiales del material metálico (A) están revestidas con una capa de un correspondiente material de hidróxido (B) seleccionado entre hidróxido de titanio, hidróxido de zirconio, hidróxido de tantalio, hidróxido de hafnio, hidróxido de niobio e hidróxido de cromo y/o vanadio, respectivamente.
En un segundo aspecto, el invento se refiere a un método para preparar dicho dispositivo protésico médico, método que comprende someter partes superficiales del material metálico (A) a un tratamiento de electrolisis bajo unas condiciones que faciliten la formación de hidróxido metálico para formar la capa del material de hidróxido (B).
Se ha hallado además que es posible entrelazar, unir, retener y/o integrar una gran variedad de biomoléculas en, o con, una capa de hidróxido durante el proceso inorgánico de formación de dicha capa de hidróxido sobre metales por electrolisis. Antes de esta observación, se consideraba que era muy difícil unir y estabilizar biomoléculas bioactivas no modificadas sobre metales, especialmente para uso como superficies bioactivas sobre metales para uso como implantes in vivo en el cuerpo de vertebrados.
Por lo tanto, una realización preferida del invento se refiere a un dispositivo protésico médico que comprende un material metálico (A) seleccionado del grupo que consiste en titanio o una aleación del mismo, zirconio o una aleación del mismo, tantalio o una aleación del mismo, hafnio o una aleación del mismo, niobio o una aleación del mismo y una aleación de cromo-vanadio, en el que partes superficiales del material metálico (A) están revestidas con una capa del correspondiente material de hidróxido (B) seleccionado entre hidróxido de titanio, hidróxido de zirconio, hidróxido de tantalio, hidróxido de hafnio, hidróxido de niobio e hidróxido de cromo y/o vanadio, respectivamente, capa de material de hidróxido (B) que comprende una o más sustancias biomoleculares (C) asociadas con ella.
Además, el invento se refiere a un método para preparar un dispositivo protésico médico de acuerdo con la realización preferida anterior, método que comprende someter partes superficiales del material metálico (A) a un tratamiento de electrolisis para formar la capa de material de hidróxido (B), tratamiento de electrolisis que es llevado a cabo en presencia de una o más sustancias biomoleculares (C) bajo unas condiciones que hacen que la biomolécula resulte negativamente cargada.
Descripción detallada del invento
En el presente contexto, la expresión "dispositivo protésico médico" incluye en su alcance cualquier dispositivo destinado a ser implantado en el cuerpo de un animal vertebrado, en particular, de un mamífero tal como un ser humano.
A los dispositivos protésicos médicos se hace también referencia aquí como implantes (médicos).
Son ejemplos no restrictivos de dichos dispositivos los dispositivos médicos que restablecen la anatomía y/o restauran una función del cuerpo, tal como la articulación femoral de la cadera; la cabeza femoral; la cavidad acetabular; el codo, incluyendo vástagos, cuñas e inserciones articulares; la rodilla, incluyendo los componentes femorales y tibiales, el vástago, cuñas, inserciones articulares y componentes rotulares; los hombros, incluyendo, el vástago y la cabeza; la muñeca; los tobillos; la mano; los dedos de la mano; los dedos de los pies; las vértebras; los discos espinales; articulaciones artificiales; implantes dentales; implantes osiculoplásicos; implantes del oído medio, incluyendo el yunque, el martillo, el estribo, el yunque-estribo, el martillo-yunque y el martillo-yunque-estribo; implantes cocleares; dispositivos ortopédicos para fijación, tales como clavos, tornillos, grapas y placas; válvulas cardiacas; marcapasos; catéteres; vasos; implantes para relleno de espacios; implantes para retención de audífonos; implantes para fijación externa; y también dispositivos intrauterinos (DIUs) y dispositivos bioelectrónicos tales como dispositivos electrónicos intracocleares o intracraneales.
Generalmente, un implante médico está compuesto de una o varias partes de implante. Por ejemplo, un implante dental comprende normalmente una fijación dental acoplada a partes de implante secundarias, tales como un soporte y/o un diente de restauración. Sin embargo, a cualquier dispositivo solo, tal como una fijación dental, destinado a la implantación se puede hacer referencia como un implante aun cuando otras partes vayan a estar conectadas a él.
Como se utiliza aquí, la expresión "partes superficiales" se refiere a al menos una región superficial definida de un implante. De este modo, las partes superficiales pueden incluir el área superficial entera del implante o porciones de la misma.
Un ejemplo de partes superficiales de implante destinadas a la implantación en tejido óseo es la superficie de una fijación dental que está destinada a la implantación en el maxilar de un paciente y a estar en contacto con tejido óseo.
Otro ejemplo de partes superficiales de implante destinadas a la implantación en tejido óseo es la superficie de un implante de articulación de cadera que está destinado a la implantación en el cuello del fémur de un paciente.
Como se utiliza aquí, "para implantación en tejido óseo" se refiere a implantes destinados a una implantación al menos parcial en tejido óseo, tales como implantes dentales, implantes ortopédicos y similares. A un implante para implantación en tejido óseo se puede hacer también referencia como un implante de tejido óseo.
En el presente contexto, el término "biomolécula" está destinado a cubrir y comprender en su significado una grandísima variedad de moléculas biológicamente activas en el sentido más amplio de la palabra, sean biomoléculas naturales (es decir, moléculas presentes en la naturaleza y obtenidas de fuentes naturales), biomoléculas sintéticas (es decir, moléculas presentes en la naturaleza y preparadas sintéticamente, así como moléculas no presentes en la naturaleza o formas de moléculas sintéticamente preparadas) o biomoléculas recombinantes (es decir, preparadas mediante el uso de técnicas recombinantes).
A continuación se proporciona una lista no restrictiva de grupos principales de especies de biomoléculas que son consideradas por ser adecuadas para incorporación a una capa de hidróxido metálico (de una manera estable y/o fisiológicamente reversible) de acuerdo con el invento.
Biomoléculas extraídas Bioadhesivos
Fibrina; fibroína; proteína de pie de Mytilus edulis (mefp1; del inglés, Mytilus edulis foot protein; "proteína adhesiva de mejillón"); otras proteínas adhesivas de mejillón; proteínas y péptidos con bloques ricos en glicocola; proteínas y péptidos con bloques de polialanina; y sedas.
Factores de fijación celular
Los factores de fijación celular son biomoléculas que median en la fijación y propagación de células sobre superficies biológicas u otras células y tejidos. Este grupo de moléculas contiene típicamente moléculas que participan en interacciones célula-matriz y célula-célula durante el desarrollo, neogénesis, regeneración y reparación de los vertebrados. Las moléculas típicas de esta clase son moléculas presentes en la superficie exterior de las células, tal como la clase CD de receptores en glóbulos blancos, las inmunoglobulinas y las proteínas hemoaglutinantes, y moléculas/ligandos de la matriz extracelular que se adhieren a dichas moléculas celulares. Son ejemplos típicos de factores de fijación celular con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico: ankirinas; cadherinas (moléculas de adhesión dependientes de calcio); conexinas; sulfato de dermatano; entactina; fibrina; fibronectina; glicolípidos; glicoforina; glicoproteínas; sulfato de heparano; sulfato de heparina; ácido hialurónico; inmunoglobulinas; sulfato de queratano; integrinas; lamininas; N-CAMs (moléculas adhesivas independientes de calcio); proteoglicanos; espectrina; vinculina; y vitronectina.
Biopolímeros
Los biopolímeros son cualesquier moléculas biológicamente preparadas que, bajo las condiciones correctas, pueden ensamblarse en estructuras polímeras macromoleculares. Dichas moléculas constituyen partes importantes de la matriz extracelular, donde participan para proporcionar resiliencia, resistencia, rigidez, integridad, etc., a los tejidos. Son algunos biopolímeros importantes con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico: alginatos, amelogeninas, celulosa, quitosano, colágeno, gelatinas, oligosacáridos y pectina.
Proteínas sanguíneas
Esta clase de proteínas contiene típicamente cualquier proteína disuelta o agregada que está normalmente presente en la sangre completa. Dichas proteínas pueden participar en una gran variedad de procesos biológicos, tales como inflamación, ubicación ("homing") de células, coagulación, señalización celular, defensa, reacciones inmunes, metabolismo, etc. Son ejemplos típicos con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico: albúmina; albumen; citocinas; factor IX; factor V; factor VII; factor VIII; factor X; factor XI; factor XII; factor XIII; hemoglobinas (con o sin hierro); inmunoglobulinas (anticuerpos); fibrina; factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFs; del inglés, platelet derived growth factors); plasminógeno; trombospondina; y transferrina.
Enzimas
Las enzimas son cualesquier proteínas o péptidos que ejercen un efecto catalítico específico sobre uno o más sustratos biológicos que pueden ser casi cualquier cosa, desde azúcares sencillos hasta macromoléculas complejas tales como el DNA. Las enzimas son potencialmente útiles para desencadenar respuestas biológicas en el tejido por degradación de moléculas matriciales, o podrían ser utilizadas para activar o liberar otros compuestos bioactivos en el revestimiento del implante. Son algunos ejemplos importantes con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico: abzimas (anticuerpos con capacidad enzimática); adenilato ciclasa; fosfatasa alcalina; carboxilasas: colagenasas; ciclooxigenasa; hidrolasas; isomerasas; ligasas; liasas; metaloproteasas matriciales (MMPs; del inglés, matrix metalloproteases); nucleasas; oxidorreductasas; peptidasas; péptido hidrolasa; peptidil transferasa; fosfolipasa; proteasas; sacarasa-isomaltasa; TIMPs; y transferasas.
Proteínas y biomoléculas de la matriz extracelular
Unas células especializadas, por ejemplo, fibroblastos y osteoblastos, producen la matriz extracelular. Esta matriz participa en varios procesos importantes. La matriz es crucial para, entre otras cosas, la cicatrización de heridas, la homeostasis, el desarrollo y la reparación de tejidos, la resistencia tisular y la integridad tisular. La matriz también decide el entorno extracelular, tal como el pH, la fuerza iónica, la osmolaridad, etc. Además, las moléculas de la matriz extracelular son cruciales para la inducción y el control de la formación biomineral (hueso, cartílago, dientes, etc). Las proteínas y biomoléculas extracelulares importantes con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico incluyen: ameloblastina; amelina; amelogeninas; colágenos (I a XII); dentina-sialoproteína (DSP); dentina-sialofosfoproteína (DSPP); elastinas; enamelina; fibrinas; fibronectinas, queratinas (1 a 20); lamininas; tuftelina; hidratos de carbono; sulfato de condroitina; sulfato de heparano; sulfato de heparina; ácido hialurónico; lípidos y ácidos grasos; y lipopolisacáridos.
Factores de crecimiento y hormonas
Los factores de crecimiento y las hormonas son moléculas que se unen a estructuras de la superficie celular (receptores) y generan una señal en la célula diana para que se inicie un proceso biológico específico. Son ejemplos de dichos procesos: el crecimiento, la muerte celular programada, la liberación de otras moléculas (por ejemplo, moléculas de la matriz extracelular o azúcar), la diferenciación y la maduración celulares, la regulación del índice metabólico, etc. Son ejemplos típicos de dichas biomoléculas con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico: activinas (Act); anfirregulina (AR); angiopoyetinas (Ang 1 a 4); Apo3 (un inductor débil de apoptosis, también conocido como TWEAK, DR3, WSL-1, TRAMP y LARD); betacelulina (BTC); factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF, FGF-b; del inglés, basic fibroblast growth factor); factor ácido de crecimiento de fibroblastos (aFGF, FGF-a; del inglés, acidic fibroblast growth factor); ligando de 4-1BB; factor neurotrófico procedente del cerebro (BDNF; del inglés, brain-derived neurotrophic factor); bolocina procedente de mama y riñón (BRAK; del inglés, breast and kidney derived bolokine); proteínas morfogénicas de hueso (BMPs; del inglés, bone morphogenic proteins); quimiocina 1 quimioatrayente de linfocitos B/atrayente de células B (BLC/BCA-1; del inglés, B-lymphocyte chemoattractant/B cell attracting chemokine 1); CD27L (ligando de CD27); CD30L (ligando de CD30); CD40L (ligando de CD40); ligando A inductor de la proliferación (APRIL; del inglés, A proliferation-inducing ligand); cardiotrofina 1 (CT-1); factor neurotrófico ciliar (CNTF; del inglés, ciliary neurotrophic factor); factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF; del inglés, connective tissue growth factor); citocinas; quimiocina 6-cisteína (6Ckine); factores de crecimiento epidérmico (EGFs; del inglés, epidermal growth factors); eotaxina (Eot); proteína 78 activante de neutrófilos, procedente de células epiteliales (ENA-78; del inglés, epithelial cell-derived neutrophil activating protein 78); eritropoyetina (Epo); factores de crecimiento de fibroblastos (FGF 3 a 19; del inglés, fibroblast growth factors); fractalcina; factores neurotróficos procedentes de células gliales (GDNFs; del inglés, glial-derived neurotrophic factors); ligando del receptor de TNF inducido por glucocorticoides (GITRL; del inglés, glucocorticoid-induced TNF receptor ligand); factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF; del inglés, granulocyte colony stimulating factor); factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF; del inglés, granulocyte macrophage colony stimulating factor); proteínas quimiotácticas de granulocitos (GCPs; del inglés, granulocyte chemotactic proteins); hormona de crecimiento (GH; del inglés, growth hormone); I-309; oncogén relacionado con el crecimiento (GRO; del inglés, growth related oncogene); inhibinas (Inh); quimioatrayente alfa de células T, inducible por interferón (ITAC; del inglés, interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant); ligando de Fas (FasL); herregulinas (HRGs); factor de crecimiento similar al factor de crecimiento epidérmico, ligante de heparina (HB-EGF; del inglés, heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor); ligando de la tirosina cinasa 3, similar a fms (Flt-3L; del inglés, fms-like tyrosine kinase 3 ligand); quimiocinas CC de producto de hemofiltración (HCC-1 a 4); factor de crecimiento de hepatocitos (HGF; del inglés, hepatocyte growth factor); insulina; factores de crecimiento similares a insulina (IGF 1 y 2; del inglés, insulin-like growth factors); proteína 10 inducible por interferón gamma (IP-10); interleucinas (IL-1 a 18); interferón gamma (IFN-gamma); factor de crecimiento de queratinocitos (KGF; del inglés, keratinocyte growth factor); factor 2 de crecimiento de queratinocitos (FGF-10); leptina (OB); factor inhibidor de la leucemia (LIF; del inglés, leukemia inhibitory factor); linfotoxina beta (LT-B); linfotactina (LTN); factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF; del inglés, macrophage-colony stimulating factor); quimiocina procedente de macrófagos (MDC; del inglés, macrophage-derived chemokine); proteína estimuladora de macrófagos (MSP; del inglés, macrophage stimulating protein); proteínas inflamatorias de macrófagos (MIPs; del inglés, macrophage inflammatory proteins); midcina (MK); proteínas quimioatrayentes de monocitos (MCP 1 a 4; del inglés, monocyte chemoattractant proteins); monocina inducida por IFN-gamma (MIG); MSX1; MSX 2; sustancia inhibidora Mulleriana (MIS; del inglés, Mullerian inhibiting substance); factor 1 inhibidor de progenitores mieloides (MPIF-1; del inglés, myeloid progenitor inhibitory factor 1); factor de crecimiento nervioso (NGF; del inglés, nerve growth factor); neurotrofinas (NTs); péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2; del inglés, neutrophil activating peptide 2); oncostatina M (OSM); osteocalcina; OP-1; osteopontina; ligando de OX40; factores de crecimiento procedentes de plaquetas (PDGF aa, ab y bb; del inglés, platelet derived growth factors); factor 4 de plaquetas (PF4; del inglés, platelet factor 4); pleyotrofina (PTN); quimiocina pulmonar y de activación regulada (PARC; del inglés, pulmonary and activation-regulated chemokine); quimiocina expresada y secretada por células T normales, regulada por activación (RANTES; del inglés, regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted); factor procedente de neuronas sensoriales y motoras (SMDF; del inglés, sensory and motor neuron-derived factor); miembro 26 de la subfamilia A de citocinas inducibles pequeñas (SCYA26); factor de células madre (SCF; del inglés, stem cell factor); factor 1 procedente de células estromales (SDF-1; del inglés, stromal cell derived factor 1); quimiocina del timo y regulada por activación (TARC; del inglés, thymus and activation-regulated chemokine); quimiocina expresada por el timo (TECK; del inglés, thymus expressed chemokine); ligando 1 expresado por leucocitos y relacionado con TNF y ApoL (TALL-1; del inglés, TNF and ApoL-related leukocyte-expressed ligand-1); ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL; del inglés, TNF-related apoptosis inducing ligand); citocina inducida por activación, relacionada con TNF (TRANCE; del inglés, TNF-related activation induced cytokine); proteína homóloga a la linfotoxina, que presenta expresión inducible y compite con la glicoproteína D de HSV por el receptor HVEM de linfocitos T (LIGHT; del inglés, lymphotoxin inducible expression and competes with HSV glycoprotein D for HVEM T-lymphocyte receptor); factor de crecimiento de la placenta (PIGF; del inglés, placenta growth factor); trombopoyetina (Tpo); factores de crecimiento transformantes (TGF alfa, TGF beta 1, TGF beta 2; del inglés, transforming growth factors); factores de necrosis tumoral (TNF alfa y beta; del inglés, tumor necrosis factors); factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF-A, B, C y D; del inglés, vascular endothelial growth factors); calcitoninas; y compuestos esteroides tales como hormonas sexuales presentes en la naturaleza tales como estrógeno, progesterona y testosterona, así como compuestos análogos a las mismas. De esta manera, se podrían contemplar ciertos implantes, tales como DIUs (dispositivos intrauterinos), que comprenden, por ejemplo, estrógenos o progesterona o compuestos análogos a los mismos.
Ácidos nucleicos (DNA)
El DNA codifica los genes para proteínas y péptidos. Además, el DNA contiene un amplio conjunto de secuencias que regulan la expresión de los genes contenidos. Existen diversos tipos de DNA, dependiendo de la fuente, la función, el origen y la estructura. Son ejemplos típicos de moléculas basadas en DNA que pueden ser utilizadas como revestimientos bioactivos de liberación lenta sobre implantes (terapia génica local): A-DNA; B-DNA; cromosomas artificiales que llevan DNA de mamífero (YACs); DNA cromosómico; DNA circular; cósmidos que llevan DNA de mamífero; DNA; DNA de cadena doble (dsDNA; del inglés, double-stranded DNA); DNA genómico; DNA hemimetilado; DNA lineal; cDNA de mamífero (DNA complementario; DNA copia de RNA); DNA de mamífero; DNA metilado; DNA mitocondrial; fagos que llevan DNA de mamífero; fagómidos que llevan DNA de mamífero; plásmidos que llevan DNA de mamífero; plástidos que llevan DNA de mamífero; DNA recombinante; fragmentos de restricción de DNA de mamífero; retroposones que llevan DNA de mamífero; DNA de cadena sencilla (ssDNA; del inglés, single-stranded DNA); transposones que llevan DNA de mamífero; T-DNA; virus que llevan DNA de mamífero; y Z-DNA.
Ácidos nucleicos (RNA)
El RNA es una transcripción de una información codificada por el DNA (a veces, en algunos virus, el RNA es la unidad esencial de codificación de la información). Se ha mostrado que el RNA, además de ser un producto intermediario en la expresión de genes, presenta varias funciones biológicas. Las ribozimas son moléculas de RNA sencillas con acción catalítica. Estos RNAs pueden catalizar la escisión y ligación de DNA y RNA, hidrolizan péptidos, y son el núcleo de la traducción del RNA en péptidos (el ribosoma es una ribozima). Son ejemplos típicos de moléculas de RNA con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico: RNA de transferencia acetilado (tRNA activado, tRNA cargado); RNA circular; RNA lineal; RNA nuclear heterogéneo (hnRNA) de mamífero; RNA mensajero (mRNA) de mamífero; RNA de mamífero; RNA ribosómico (rRNA) de mamífero; RNA de transporte (tRNA) de mamífero; mRNA; RNA poliadenilado; RNA ribosómico (rRNA); RNA recombinante; retroposones que llevan RNA de mamífero; ribozimas; RNA de transporte (tRNA); virus que llevan RNA de mamífero; y RNA inhibitorio corto (siRNA; del inglés, short inhibitory RNA).
Receptores
Los receptores son biomoléculas de la superficie celular que se unen a señales (por ejemplo, ligandos hormonales y factores de crecimiento) y transmiten la señal por la membrana celular y a la maquinaria interna de las células. Los diferentes receptores están diferentemente "conectados", imponiendo diferentes respuestas intracelulares incluso al mismo ligando. Esto hace posible que las células reaccionen diferencialmente a señales externas al variar el patrón de receptores en su superficie. Los receptores se unen típicamente a su ligando de un modo reversible, lo que les hace adecuados como vehículos de factores de crecimiento que van a ser liberados al tejido. Por lo tanto, al revestir los implantes con receptores de factores de crecimiento y cargar luego estos receptores con sus principales ligandos, se consigue una superficie bioactiva que puede ser utilizada para la liberación controlada de factores de crecimiento a los tejidos circundantes después de la implantación. Los ejemplos de receptores adecuados con potencial para uso como revestimiento bioactivo sobre implantes revestidos con hidróxido metálico incluyen: la clase CD de receptores; receptores de EGF; receptores de FGF; receptor de fibronectina (VLA-5); receptor de factores de crecimiento; proteínas ligantes de IGF (IGFBP 1 a 4; del inglés, IGF binding proteins); integrinas (incluyendo VLA 1-4); receptor de laminina; receptores de PDGF; receptores de los factores de crecimiento transformantes alfa y beta; receptores de BMP; Fas; receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (Fit-1); y receptor de vitronectina.
Biomoléculas sintéticas
Las biomoléculas sintéticas son moléculas que se basan en (que remedan) biomoléculas presentes en la naturaleza. Al sintetizar dichas moléculas, se puede introducir una amplio conjunto de modificaciones químicas y estructurales que pueden estabilizar la molécula o hacerla más bioactiva o especifica. De este modo, si una molécula es demasiado inestable o inespecífica para ser utilizada a partir de extractos, es posible construirla y sintetizarla para uso como revestimiento superficial de implantes. Además, muchas biomoléculas son tan poco abundantes que es imposible la extracción a escala industrial. Dichas biomoléculas raras han de ser preparadas sintéticamente, por ejemplo, mediante tecnología recombinante o mediante química (bioquímica). A continuación se enumeran diversas clases de moléculas sintéticas que pueden ser potencialmente útiles para revestimientos de implantes.
DNA sintético
A-DNA; DNA antisentido; B-DNA; DNA complementario (cDNA); DNA químicamente modificado; DNA químicamente estabilizado; DNA; compuestos análogos a DNA; oligómeros de DNA; polímeros de DNA; híbridos de DNA-RNA; DNA de doble cadena (dsDNA); DNA hemimetilado; DNA metilado; DNA de cadena sencilla (ssDNA); DNA recombinante; DNA triple; T-DNA; y Z-DNA.
RNA sintético
RNA antisentido; RNA químicamente modificado; RNA químicamente estabilizado; RNA nuclear heterogéneo (hnRNA); RNA mensajero (mRNA); ribozimas; RNA; compuestos análogos a RNA; híbridos de RNA-DNA; oligómeros de RNA; polímeros de RNA; RNA ribosómico (rRNA); RNA de transporte (tRNA); y RNA inhibitorio corto (siRNA).
Biopolímeros sintéticos
Liposomas catiónicos y aniónicos; acetato de celulosa; ácido hialurónico; poli(ácido láctico); poli(alginato de glicol); poli(ácido glicólico); poliprolinas; y polisacáridos.
Péptidos sintéticos
Decapéptidos que comprenden DOPA y/o diDOPA; péptidos con la secuencia "Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys"; péptidos en que Pro está sustituido por hidroxiprolina; péptidos en que uno o más Pro están sustituidos por DOPA; péptidos en que uno o más Pro están sustituidos por diDOPA; péptidos en que uno o más Tyr están sustituidos por DOPA; hormonas peptídicas; secuencias peptídicas basadas en las proteínas extraídas anteriormente enumeradas; y péptidos que comprenden un motivo RGD (Arg Gly Asp).
Proteínas recombinantes
Todos los péptidos y proteínas recombinantemente preparados.
Inhibidores sintéticos de enzimas
Los inhibidores sintéticos de enzimas varían desde moléculas sencillas, como ciertos iones metálicos, que bloquean la actividad enzimática al unirse directamente a la enzima, hasta moléculas sintéticas que remedan el sustrato natural de una enzima y compiten de este modo con el sustrato principal. Un revestimiento de implantes que incluya inhibidores de enzimas podría contribuir a estabilizar y contrarrestar la descomposición de otras biomoléculas presentes en el revestimiento, de modo que se alcanzarían más tiempo de reacción y/o una mayor concentración del compuesto bioactivo. Son ejemplos de inhibidores de enzimas: pepstatina; poliprolinas; D-azúcares; D-aminoácidos; cianuro; fluorofosfatos de diisopropilo (DFP; del inglés; diisopropyl fluorophosphates); iones metálicos; N-tosil-1-fenilalaninaclorometil-cetona (TPCK; del inglés, N-tosyl-1-phenylalaninechloromethyl ketone); fisoestigmina; paratión; y penicilina.
Vitaminas (sintéticas o extraídas) para incorporación al hidróxido
Biotina; calciferol (vitaminas D; vitales para la mineralización ósea); citrina; ácido fólico; niacina; nicotinamida; nicotinamida adenina dinucleótido (NAD, NAD+); nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP, NADPH); ácido retinoico (vitamina A); riboflavina; vitaminas B; vitamina C (vital para la síntesis de colágeno); vitamina E; y vitaminas K.
Otras moléculas bioactivas para incorporación a los revestimientos de hidróxido
Adenosina difosfato (ADP); adenosina monofosfato (AMP); adenosina trifosfato (ATP); aminoácidos; AMP cíclico (cAMP); 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA); 5,5'-di(hidroxifenil-L-alanina) (diDOPA); diDOPA quinona; o-difenoles de tipo DOPA; ácidos grasos; glucosa; hidroxiprolina; nucleósidos; nucleótidos (bases de RNA y DNA); prostaglandina; azúcares; esfingosina 1-fosfato; rapamicina; hormonas sexuales sintéticas tales como compuestos análogos a estrógeno, progesterona o testosterona, tal como, por ejemplo, el tamoxifeno; moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs; del inglés, selective estrogen receptor modulators), tal como el raloxifeno; bis-fosfonatos tales como alendronato, risendronato y etidronato; y estatinas tales como cerivastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y 3,5-dihidroxi-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(metiletil)-1H-indol-2-il]-hept-6-enoato.
Fármacos para incorporación a los revestimientos de hidróxido
Incorporados a la capa de hidróxido, se podrían utilizar fármacos para efectos locales tales como mejora de la resistencia local frente a microbios invasores, control local del dolor, inhibición local de la síntesis de prostaglandinas, regulación local de la inflamación, inducción local de biomineralización, y estimulación local del crecimiento tisular. Los ejemplos de fármacos adecuados para incorporación a las capas de hidróxido metálico incluyen: antibióticos; inhibidores de la ciclooxigenasa; hormonas; inhibidores de la inflamación; fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs; del inglés, non-steroid antiinfllammatory drugs); analgésicos; inhibidores de la síntesis de prostaglandinas; esteroides; y tetraciclina (también como agente de biomineralización).
Iones biológicamente activos para incorporación a los revestimientos de hidróxido
Los iones son importantes en una diversidad de mecanismos biológicos. Al incorporar iones biológicamente activos a las capas de hidróxido metálico dispuesta sobre los implantes es posible estimular localmente procesos biológicos tales como función enzimática, bloqueo enzimático, incorporación celular de biomoléculas, ubicación de células específicas, biomineralización, apoptosis, secreción celular de biomoléculas, metabolismo celular y defensa celular. Los ejemplos de iones bioactivos para incorporación al hidróxido metálico incluyen: calcio; cromo; cobre; fluoruro; oro; yoduro; hierro; potasio; magnesio; manganeso; selenio; azufre; estaño; plata; sodio; zinc; nitrato; nitrito; fosfato; cloruro; sulfato; carbonato; carboxilo; y óxido.
Biomoléculas marcadoras
Los marcadores biológicos son moléculas que generan una señal detectable, tal como, por ejemplo, emisión de luz, actividad enzimática, radiactividad, color específico, magnetismo, densidad de rayos X, estructura específica, antigenicidad, etc., que puede ser detectada mediante instrumentos o ensayos específicos o mediante microscopía o un método de formación de imágenes tal como rayos X o resonancia magnética nuclear. Los marcadores se utilizan para controlar procesos biológicos en la investigación y desarrollo de nuevas estrategias biomédicas de tratamiento. En los implantes, dichos marcadores se emplearían típicamente para controlar procesos tales como biocompatibilidad, formación de tejido, neogénesis tisular, biomineralización, inflamación, infección, regeneración, reparación, homeostasis tisular, descomposición tisular, recambio tisular, liberación de biomoléculas desde la superficie del implante, bioactividad de biomoléculas liberadas, incorporación y expresión de ácidos nucleicos liberados desde la superficie del implante, y capacidad antibiótica de la superficie del implante para proporcionar la "prueba de viabilidad", el efecto, la eficacia y la validación de seguridad antes de los estudios clínicos.
Las biomoléculas marcadoras adecuadas para incorporación a revestimientos de hidróxido incluyen: calceína; rojo de alizarina; tetraciclinas; fluoresceínas; fura; luciferasa; fosfatasa alcalina; aminoácidos radiomarcados (por ejemplo, marcados con ^{32}P, ^{33}P, ^{3}H, ^{35}S, ^{14}C, ^{125}I, ^{51}Cr o ^{45}Ca); nucleótidos radiomarcados (por ejemplo, marcados con ^{32}P, ^{33}P, ^{3}H, ^{35}S o ^{14}C); péptidos y proteínas radiomarcados; DNA y RNA radiomarcados; inmunocomplejos de oro (partículas de oro con anticuerpos fijados); inmunocomplejos de plata; inmunocomplejos de magnetita; proteína fluorescente verde (GFP; del inglés, green fluorescent protein); proteína fluorescente roja (E5); proteínas y péptidos biotinilados; ácidos nucleicos biotinilados; anticuerpos biotinilados; conectores de carbono biotinilados; genes informadores (cualquier gen que genere una señal cuando se expresa); yoduro de propidio; y amarillo de diamidino.
El dispositivo de acuerdo con el invento puede ser utilizado con diversos fines. Los ejemplos de dichos fines incluyen el uso para: inducir la formación local de tejido duro (por ejemplo, tejido óseo) en el sitio de la implantación; controlar el crecimiento y/o la invasión microbianas en el sitio de la implantación o sistémicamente; reducir la inflamación en el sitio de la implantación o sistémicamente; estimular la reparación, regeneración o formación de ligamentos; inducir la formación de cartílagos; generar núcleos para la biomineralización, y/o controlar y/o modelar la biomineralización; mejorar la fijación entre los implantes y los tejidos; mejorar la osteointegración de los implantes; mejorar la adherencia de los tejidos a un implante; dificultar la adherencia de los tejidos a un implante (semipermanente o temporal); mejorar el contacto entre los tejidos o entre los tejidos y los implantes, mejorando el sellado tisular de una herida (quirúrgica); inducir la apoptosis (muerte celular) en células indeseadas (por ejemplo, células cancerosas); inducir diferenciación y/o maduración celulares específicas, aumentando la resistencia de los tejidos a la tracción; mejorar la cicatrización de heridas; acelerar la cicatrización de heridas; modelar la formación de tejidos; guiar la formación de tejidos; terapia génica local; estimular el crecimiento nervioso; mejorar la vascularización en los tejidos adyacentes a un implante; estimular la síntesis local de matriz extracelular; inhibir la descomposición local de la matriz extracelular; inducir la liberación local de factores de crecimiento; aumentar el metabolismo tisular local; mejorar la función de un tejido o una parte corporal; y reducir el dolor y el malestar locales. La finalidad dependerá del tipo de implante así como de la naturaleza y/o la concentración de cualquier biomolécula presente en la capa de hidróxido situada sobre el implante.
Cuando el material metálico (A) es una aleación de titanio, zirconio, tantalio, hafnio o niobio, puede ser una aleación entre uno o más de estos elementos metálicos; o puede ser una aleación que comprenda uno o más metales distintos, tales como aluminio, vanadio, cromo, cobalto, magnesio, hierro, oro, plata, cobre, mercurio, estaño y zinc; o ambas cosas.
Se prefiere que el material metálico (A) sea titanio o una aleación del mismo, tal como, por ejemplo, una aleación con zirconio, tantalio, hafnio, niobio, aluminio, vanadio, cromo, cobalto, magnesio, hierro, oro, plata, cobre, mercurio, estaño o zinc. En una realización particularmente preferida, el material metálico (A) es titanio.
El correspondiente material de hidróxido (B) es preferiblemente hidróxido de titanio.
Como se indicó anteriormente, los dispositivos protésicos que tienen un revestimiento del correspondiente hidróxido metálico sobre partes metálicas de los mismos presentan propiedades estructurales y de biocompatibilidad ventajosas. Por ejemplo, parece que una capa de hidróxido es más reactiva in vivo que el correspondiente oxido, que parece ser más estable. De esta manera, sin el respaldo de ninguna teoría concreta, se considera que una capa de hidróxido metálico, en mayor grado que una capa de óxido metálico, promoverá la interacción con el fosfato cálcico endógeno a causa de la reactividad in vivo aumentada y, de ese modo, producirá una osteointegración mejorada en comparación con un implante cubierto con el oxido, más inerte.
Preferiblemente, la capa de material de hidróxido comprende una o más sustancias biomoleculares asociadas con ella. Las biomoléculas adecuadas se enumeraron anteriormente. En este contexto, ha de advertirse que se puede formar la capa de hidróxido para que proporcione una liberación controlada in vivo de la(s) biomolécula(s) asociada(s) con ella.
La(s) sustancia(s) biomolecular(es) puede(n) estar presente(s) sobre la superficie del material de hidróxido, presente(s) como un compuesto de inclusión y/o retenida(s) en el material de hidróxido.
Las biomoléculas preferidas para uso en el presente invento son biomoléculas, entre las anteriormente enumeradas, que tienen un punto isoeléctrico (pI) inferior a 7,0 (es decir, que tienen una carga neta negativa en un pH superior a 7,0). Resultará evidente a la persona experta que la propiedad de tener un pI inferior a 7,0 no se limita a un grupo o subgrupo concreto de biomoléculas entre las anteriormente enumeradas, sino que puede hallarse en todos los tipos de biomoléculas de acuerdo con su origen así como de su función en el organismo del cual proceden.
Además, las biomoléculas deberían ser preferiblemente estables en un pH superior a 7,0, más preferiblemente en un pH superior a 8,0, en particular en un pH superior a 9,0. En el presente contexto, con el término "estable" se quiere significar que la biomolécula en cuestión no se desintegra ni descompone (por ejemplo, el RNA se desintegraría en un pH superior a 9,0) ni, en caso alguno, resulta funcionalmente destruida de modo irreversible en los intervalos de pH indicados.
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Son grupos preferidos de biomoléculas para uso en el presente invento:
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Biomoléculas que estimulan la cicatrización ósea, tales como TGFs, BMPs, amelogenina y ameloblastina;
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Biomoléculas que estimulan la cicatrización de heridas, tales como VEGFs, PDGF, HGF, KGF y FGF;
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Biomoléculas que estimulan el depósito de minerales, tales como ameloblastina, poliprolinas y colágenos;
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Biomoléculas que estimulan la fijación celular, tales como matriz extracelular, moléculas CD, integrinas y péptidos-RGD;
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Biomoléculas que estimulan la fijación ósea, tales como matriz extracelular, moléculas CD, integrinas y péptidos-RGD;
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Biomoléculas que estimulan la proliferación celular, tales como factores de crecimiento;
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Biomoléculas que estimulan la proliferación de células osteoblásticas, tales como BMP, TGF, IL-6, osteocalcina, osteoprotegrina, BSP y citocinas;
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Biomoléculas que estimulan la diferenciación celular, tales como amelogenina y factores de crecimiento; y
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Biomoléculas que estimulan la diferenciación de células osteoblásticas, tales como amelogenina y factores de crecimiento.
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La cantidad de sustancia biomolecular (C) presente sobre o en la capa de hidróxido (B) de las partes del dispositivo protésico revestidas con el hidróxido puede variar dentro de amplios límites dependiendo, por ejemplo, de las características químicas y biológicas de la sustancia o sustancias biomoleculares en cuestión. De este modo, la sustancia biomolecular (C) asociada con el material de hidróxido (B) puede estar presente en cantidades que varían desde tan poco como 1 picogramo por mm^{2} hasta tanto como 1 mg por mm^{2} de superficie del implante revestida con hidróxido. Sin embargo, se considera que los revestimientos biomoleculares más útiles variarán de 0,1 nanogramos a 100 microgramos por mm^{2}.
Los dispositivos protésicos médicos de acuerdo con el invento, tanto aquellos que llevan incorporadas una o más sustancias biomoleculares (C) como aquellos que carecen de dichas sustancias biomoleculares, son preferiblemente estériles.
Como se indicó anteriormente, el método del invento para preparar dispositivos revestidos con hidróxido implica someter partes superficiales del material metálico (A) a un tratamiento de electrolisis en un pH superior a 7,0 para formar la capa de hidróxido (B). Las condiciones de la electrolisis se pueden variar para producir capas de hidróxido de rugosidad, porosidad y espesor variables. Con valores de pH inferiores a 7,0, se forma una capa de óxido metálico en lugar de una capa de hidróxido metálico.
En consecuencia, se puede utilizar cualquier pH superior a 7,0, tal como un pH en el intervalo de 7,1 a 14,0, aunque el pH preferido para la preparación de una capa de hidróxido que comprenda una o más biomoléculas está en el intervalo de 7,1 a 12,0, en particular en el intervalo de 7,1 a 11,0, tal como un pH de 7,1 a 10,0, por ejemplo, un pH de 7,1 a 9,0.
Un pH muy elevado (normalmente un pH superior a 12,0) producirá típicamente una superficie metálica subyacente rugosa (atacada), mientras que unas condiciones de pH bajo (típicamente un pH de 7,1-10,0) conservarán la topografía superficial original, es decir, por ejemplo, una superficie metálica subyacente lisa.
Como se utiliza aquí, la expresión "capa de hidróxido" significa una capa que comprende predominantemente hidróxido en comparación con el oxido correspondiente.
Unas condiciones de voltaje elevado (típicamente de entre 10 V y 150 V) producirán una capa de hidróxido más porosa que unas condiciones de voltaje bajo (típicamente inferior a 10 V).
El aspecto temporal es el más importante para el espesor de la capa de hidróxido; a mayor tiempo de electrolisis, más espesa llegará a ser la capa. Sin embargo, también el voltaje, la temperatura y el pH afectarán al espesor de la capa de hidróxido. La capa de hidróxido llega a ser más espesa si se aplica un voltaje mayor. Una temperatura mayor y/o un pH mayor también aumentan el espesor de la capa de hidróxido.
El espesor de la capa de hidróxido puede estar en el intervalo de 1 nm a 50 \mum, y es preferiblemente igual o superior a 0,5 \mum, más preferiblemente igual o superior a 1 \mum, tal como en el intervalo de 1 a 20 \mum, en particular en el intervalo de 4 a 15 \mum.
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Como además se indicó anteriormente, el método del invento para preparar dispositivos revestidos con hidróxido que tienen una o más sustancias biomoleculares (C) asociadas con la capa de hidróxido implica someter partes superficiales del material metálico (A) a un tratamiento de electrolisis para formar la capa de hidróxido (B), tratamiento que es llevado a cabo en presencia de una o más sustancias biomoleculares (C) como las anteriormente discutidas. Se ha hallado que es importante que las condiciones del electrolito (pH, fuerza iónica, etc.) sean tales que la biomolécula tenga una carga neta negativa. Por lo tanto, es ventajoso que las biomoléculas sean anfolitos, es decir, que sean ácidos o bases débiles que cambian su carga neta de acuerdo con la fuerza iónica y el pH de la disolución en que están disueltos. En consecuencia, el asunto principal para la incorporación de las mismas a una capa de hidróxido es la estabilidad bajo las condiciones necesarias para la preparación del biohidróxido, es decir, un entorno que proporcione suficientes iones OH^{-} para la preparación del hidróxido y que al mismo tiempo mantenga negativa la carga neta de la biomolécula en cuestión. Esto significa sobre todo que el electrolito debería tener una baja concentración de sal y, por consiguiente, una baja fuerza iónica; una temperatura comparativamente elevada, aunque preferiblemente inferior a cualquier temperatura desnaturalizante de la sustancia biomolecular; y un pH superior a 7,0.
Por lo tanto, el electrolito puede ser cualquier disolución de sal, preferiblemente acuosa, tal como, por ejemplo, una disolución de cloruro sódico, sulfato sódico, fosfato cálcico, cloruro cálcico, disolución salina tamponada con fosfato (PBS; del inglés, phosphate buffered saline), disolución salina, una disolución de sal que reproduzca condiciones fisiológicas, bicarbonatos, carbonatos, etc., en que se disuelve la biomolécula deseada. La fuerza iónica de la sal es típicamente 1 M, pero las concentraciones pueden ser ajustadas hasta tan bajas como 0,01 M y hasta tan altas como 10 M de acuerdo con las propiedades químicas y la concentración de la(s) biomolécula(s).
La temperatura del electrolito que comprende la biomolécula puede variar desde la temperatura de congelación (0ºC) hasta tanto como el punto de ebullición del electrolito, típicamente cerca de 100ºC. Sin embargo cuando se prepara un dispositivo de acuerdo con el invento que comprende una(s) sustancia(s) biomolecular(es) (C) en la capa de hidróxido, el uso de temperaturas en la parte superior de este intervalo depende claramente de la capacidad de la(s)
sustancia(s) biomolecular(es) (C) presente(s) para resistir tales temperaturas sin daño. Si la biomolécula las puede resistir, una temperatura óptima para la formación de hidróxido es de aproximadamente la temperatura ambiental (20ºC) a 80ºC. Sin embargo, si la biomolécula en cuestión es inestable a temperaturas elevadas, el electrolito puede ser enfriado a una temperatura tan baja como 0ºC si se ajustan el pH y la concentración de sal en consecuencia y se aumenta el tiempo de reacción.
El pH del electrolito es típicamente ajustado al pH deseado por medio de una base fuerte, tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, etc., aunque debería tenerse en cuenta que un pH superior a 12 producirá una superficie de implante irregular y atacada en el titanio mientras que un pH por debajo de 10 conserva casi siempre la topografía superficial original. Si se está preparando un dispositivo que comprende sustancia(s) biomolecular(es), el pH es ajustado de acuerdo con la relación deseada de hidróxido/biomolécula. Un pH elevado produce una superficie de implante con una elevada relación de hidróxido/biomolécula (= más hidróxido metálico), mientras que un pH más próximo al neutro, pero no inferior al pI de la biomolécula en cuestión, producirá una superficie con una baja relación de hidróxido/biomolécula (= relativamente más biomoléculas). En consecuencia, se puede usar cualquier pH superior a 7, tal como un pH en el intervalo de 7,1 a 14,0, aunque el pH preferido está en el intervalo de 7,1 a 12,0, en particular en el intervalo de 7,1 a 11,0, tal como un pH de 7,1 a 10,0, por ejemplo, un pH de 7,1 a 9,0, dependiendo de las características químicas y la concentración de la(s) biomolécula(s), el electrolito utilizado y la relación preferida de hidróxido/biomolécula. Para relaciones mayores de hidróxido/biomolécula(s) (= más hidróxido), se debería ajustar el pH para que fuera más básico, y, para relaciones menores de hidróxido/biomolécula(s) [= más biomolécula(s)], se debería ajustar el pH para que fuera más próximo, aunque superior, al pI_{BIOMOLÉCULA}. El único requisito es que haya iones hidróxido (OH^{-}) y biomoléculas negativamente cargadas (Biomolécula^{-}, carga neta) presentes en el electrolito.
La concentración de la(s) biomolécula(s) (una o cualquier combinación de dos o más) en el electrolito puede variar a lo largo de un amplísimo intervalo dependiendo del tipo de bioactividad, el tipo de molécula, las características químicas y biológicas, la toxicidad, la potencia, el modo de acción, si se va a liberar o no desde la capa de hidróxido, la estabilidad in vivo, la estabilidad en el electrolito, la disponibilidad, el pH óptimo, etc. De este modo, la concentración de la(s) biomolécula(s) en el electrolito puede estar en el intervalo de 1 pg a 50 mg por mililitro. Un intervalo preferido es de entre 10 pg y 1 mg por mililitro, pero la concentración óptima de biomoléculas debería ser siempre finalmente determinada en experimentos piloto con cada biomolécula o mezcla de biomoléculas. Además, el espacio de tiempo durante el cual se lleva a cabo la electrolisis puede variar, pero influye sobre todo en el espesor de la capa de hidróxido y, por consiguiente, en la concentración de biomoléculas en la capa de hidróxido.
La célula electrolítica para uso en los métodos del invento puede tener cualquier diseño convencional, pero es típicamente una célula de dos cámaras sin ninguna conexión conductora entre las cámaras salvo para el electrolito. El implante metálico que va a ser modificado con hidróxido es dispuesto en la cámara del ánodo (es decir, el electrodo positivamente cargado), mientras que el cátodo (el electrodo negativamente cargado), típicamente hecho de platino, es dispuesto en una cámara separada. Los electrolitos de cada cámara son conectados por medio de un filtro poroso de vidrio o porcelana que permite que la corriente pase sin obstáculos, pero sin cambio alguno de electrolitos entre las dos cámaras. Esto es importante cuando se preparan dispositivos que comprenden sustancia(s) biomolecular(es) porque los productos de la reacción del cátodo podrían interferir potencialmente en la formación de la capa de biomolécula-hidróxido o destruir o modificar la biomolécula en el electrolito del ánodo. La separación de las dos células también permite el uso de un volumen de electrolito anódico más pequeño y, por lo tanto, un uso más eficaz de las biomoléculas así como la posibilidad de usar un sistema de dos electrolitos que permita la optimización del proceso electrolítico; por ejemplo, un electrolito óptimo para las biomoléculas en el sitio anódico y, en el sitio catódico, un electrolito que esté optimizado en cuanto a la eficacia de la electrolisis per se (conductividad, evitación de productos tóxicos o incluso producción de subproductos/revestimientos útiles).
Como se indicó anteriormente, la temperatura en la célula anódica (T_{an}) debería ser lo más alta posible, con un valor óptimo de 80ºC para la preparación del hidróxido.
El propio proceso electrolítico también produce calor, lo que puede plantear dos problemas: componentes del electrolito se evaporarán, por lo que el volumen disminuye y la fuerza iónica y la concentración de las biomoléculas aumentan por encima del intervalo preferido; y el aumento de temperatura podría causar precipitación, coagulación, desnaturalización, degradación o destrucción de la(s) biomolécula(s) presente(s). Por lo tanto, el compartimento anódico de la célula electrolítica es preferiblemente provisto de una cubierta enfriada para la condensación del electrolito vaporizado, y de una armadura de radiador a temperatura regulada para estabilizar las temperaturas y los volúmenes durante la electrolisis.
Ajustando la corriente, la carga y la composición del electrolito, puede ser posible proporcionar un entorno favorable para la carga negativa en la mayoría de las biomoléculas. Si no, un sistema electrolítico de campo pulsado en que la polaridad de los electrodos es conmutada en ciclos controlados durante la preparación de la capa de bio-hidróxido podría ser un modo de evitar el problema de una carga neta positiva.
La fuente de alimentación es típicamente una así llamada bomba de corriente, es decir, un dispositivo que suministra una corriente constante aun cuando varíe la resistencia dentro del circuito. Aunque se pueden utilizar voltajes de entre 0,1 y 1000 voltios, el voltaje es típicamente inferior a 10 voltios. La densidad de corriente durante la electrolisis está típicamente en el intervalo de 0,1 mA a 1 A por centímetro cuadrado (cm^{2}) de muestra de implante. Una densidad de carga preferida es 1 mA/cm^{2}, aunque ajustes en el electrolito, el pH y la temperatura para aumentar la compatibilidad de las biomoléculas pueden acarrear desviaciones menores o mayores de este valor.
La duración del proceso depende de varios parámetros, tales como el espesor deseado de la capa de bio-hidróxido, la composición y las características del electrolito, las características de la biomolécula, la temperatura y el pH, la deseada relación de hidróxido/biomolécula, el tamaño de la muestra de implante, el volumen del electrolito anódico, la concentración de la biomolécula, etc. De esta manera, la duración del proceso puede ser de entre 0,5 horas y varios días. Sin embargo, un período de tiempo óptimo es generalmente de entre 8 y 24 horas.
Para controlar el proceso del bio-hidróxido, se puede disponer típicamente un electrodo de calomelanos en la cámara del ánodo. Cuando el proceso de formación de la capa de hidróxido en el ánodo es óptimo, se observa una diferencia de aproximadamente 1 voltio entre el electrodo de calomelanos y el ánodo de titanio. Si la corriente difiere mucho de este valor, el proceso estará transcurriendo bajo condiciones subóptimas y se debería considerar un cambio en el sistema. Además, se puede disponer típicamente una sonda de temperatura y una sonda de pH en la cámara anódica para verificar que el proceso está transcurriendo dentro de los límites de pH y temperatura deseados. También se puede aplicar un dispositivo agitador, tal como un agitador magnético, en la célula anódica para mezclar continuamente el electrolito y para mantener homogénea la temperatura y evitar variaciones en los valores locales de fuerza iónica, pH y concentraciones de biomoléculas.
Después de la operación de electrolisis, el implante metálico ahora revestido con biomolécula/hidróxido es inmediatamente retirado del electrolito y es tratado de acuerdo con el requisito de la(s) biomolécula(s) en cuestión. Típicamente, la muestra de implante estéril es dejada secar al aire y es luego envasada en una bolsa de plástico estéril y hermética en la que es almacenada hasta su uso para implantación. Sin embargo, algunas biomoléculas podrían ser sensibles al secado y, en consecuencia, se podría desear un sistema de almacenamiento en estado húmedo, tal como, por ejemplo, un enlatado o almacenamiento en un fluido similar a la disolución salina o simplemente en el electrolito del proceso de fabricación. Aunque se puede desarrollar la electrolisis bajo condiciones asépticas o incluso estériles, se puede evitar la necesidad de hacer esto al incluir una operación de esterilización antes del uso, utilizando métodos convencionales tales como radiación ionizante, calentamiento, tratamiento en autoclave, óxido de etileno gaseoso, etc. La elección del método dependerá de las características y propiedades específicas de la(s) biomolécula(s) presente(s) en la capa de hidróxido metálico.
Generalmente, la esterilización de los dispositivos médicos se lleva a cabo por tratamiento en autoclave, normalmente a 120ºC. El tratamiento de un dispositivo protésico médico de acuerdo con el invento en un autoclave no afectará a la composición ni la estructura de la capa de hidróxido.
Antes del tratamiento electrolítico, el implante debería ser limpiado a fondo. Esto puede consistir típicamente en que el implante sea pretratado mecánicamente mediante electropulido o mediante proyecciones de arena para modificar la estructura de la superficie, si se desea, y sea posteriormente limpiado a fondo utilizando sosa cáustica caliente seguida de una operación de desengrase en, por ejemplo tricloroetileno, etanol o metanol concentrados, antes de ser tratado en una disolución decapante, tal como, por ejemplo, ácido fluorhídrico, para eliminar los óxidos e impurezas de la superficie. Después del decapado, la muestra de implante es lavada a fondo en agua caliente doblemente destilada y sometida a intercambio iónico.
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Para producir dispositivos estériles que lleven incorporadas una o más sustancias biomoleculares (C), así como aquellos que carecen de dichas sustancias, el proceso para producir los dispositivos puede ser llevado a cabo bajo condiciones estériles o, alternativamente, el implante modificado puede ser esterilizado tras la compleción del proceso. Se puede llevar a cabo una esterilización después del proceso por medio de cualquiera de los métodos con fines de esterilización bien conocidos en el campo de los implantes y dispositivos médicos. Dichos métodos implican típicamente tratamiento en autoclave, calentamiento, exposición a radiación UV o ionizante, o esterilización química con óxido de etileno o productos químicos similares. El método preferido dependerá, inter alia, de la presencia de sustancias biomoleculares, así como de su tipo y cantidad, y también de las normas regulativas para dispositivos médicos. Cuando se trata en particular de dispositivos o implantes que llevan incorporadas una o más sustancias biomoleculares (C), se prefiere llevar a cabo la producción de los mismos bajo condiciones estériles con objeto de interferir lo menos posible en las sustancias biomoleculares.
En una realización especial del invento, se prepara un dispositivo o implante metálico con un revestimiento de dos capas o de zona doble, para lo cual se somete primero el dispositivo o implante a un primer tratamiento de electrolisis como el anteriormente descrito para formar una primera capa o zona de hidróxido sin ninguna sustancia biomolecular (C), lo que va seguido de un segundo tratamiento de electrolisis en presencia de una o más sustancias biomoleculares (C) como las anteriormente descritas para depositar una segunda capa o zona de hidróxido encima de la primera capa, segunda capa que tiene entonces una(s) sustancia(s) biomolecular(es) (C) asociada(s) con ella.
Otra realización del invento se refiere a un dispositivo protésico médico, tal como un implante dental, que comprende una primera zona de hidróxido destinada a que entre en contacto con tejido blando, y una segunda zona de hidróxido destinada a que entre en contacto con tejido duro, en que dicha primera zona comprende una o más biomoléc-
ulas que afectan a tejido blando y dicha segunda zona comprende una o más biomoléculas que afectan a tejido duro.
Por ejemplo, la primera zona puede comprender biomoléculas que estimulen la cicatrización de heridas, tales como VEGFs, PDGF, HGF, KGF y FGF, y la segunda zona puede comprender biomoléculas que estimulen el depósito de minerales, tales como ameloblastina, poliprolinas y colágenos, o biomoléculas que estimulen la fijación de hueso, tales como matriz extracelular, moléculas CD, integrinas y péptidos-RGD. Sin embargo, también se pueden emplear otras combinaciones de biomoléculas.
Ha de advertirse que se pueden emplear más de dos zonas, tal como tres o cuatro zonas.
Otra realización del invento se refiere a un dispositivo protésico médico, tal como un implante dental, que comprende una primera capa de hidróxido que tiene una o más biomoléculas asociadas con ella, y una segunda capa de hidróxido situada encima de la primera capa, segunda capa que tiene una o más biomoléculas asociadas con ella que son diferentes de la(s) biomolécula(s) asociada(s) con la primera capa. La(s) biomolécula(s) asociada(s) con la segunda capa serán liberadas in vivo antes que la(s) biomolécula(s) asociada(s) con la primera capa. La(s) biomolécula(s) de las capas primera y segunda, respectivamente, pueden ser seleccionadas para que la liberación resulte optimizada con respecto a los procesos biológicos que siguen a la implantación. Ha de advertirse que se pueden emplear más de dos capas, tal como tres o cuatro capas.
El invento es adicionalmente ilustrado mediante los siguientes ejemplos no restrictivos, de los cuales, los Ejemplos 1, 2, 3, 5, 7 y 10 describen experimentos dirigidos y los Ejemplos 4, 6, 8, 9 y 11 ilustran ejemplos operativos contemplados.
Ejemplo 1 Preparación y caracterización de una capa de hidróxido de titanio
Después de una limpieza cuidadosa, se polarizaron anódicamente muestras de implantes de titanio electropulido de Calidad 2 con forma de moneda y un área superficial de 0,35 cm^{2} en un baño que consistía en NaCl 0,5 M y NaOH 1 M. Esto se realizó a temperatura elevada para obtener una velocidad adecuada para la reacción entre el titanio y el hidróxido que forman el hidróxido de titanio.
Como temperatura de reacción, se seleccionó una temperatura de 80ºC.
Ejemplo 2 Análisis de implantes de titanio que tienen su biocompatibilidad mejorada por incorporación electrolítica de hidróxido en la superficie
Se fijaron ocho implantes con forma de moneda y un diámetro de 6,25 mm a un electrodo de titanio y se sumergieron en un electrolito estéril que comprendía 0,5 M de NaCl con el pH ajustado a 8,0 mediante el uso de una disolución 1,0 M de NaOH. Se fijó el electrodo a la salida positiva de una fuente de alimentación y se aplicó una corriente eléctrica de 10 voltios a 100 mA de acuerdo con el sistema del Ejemplo 1. Se dejó que el proceso electrolítico que producía una capa delgada de hidróxido de titanio sobre las superficies del implante continuara durante ocho horas a 70ºC. También se incluyeron como testigos ocho implantes más que estaban simultáneamente presentes en el electrolito pero no estaban fijados al electrodo.
Después de la electrolisis, los implantes fueron limpiados en agua estéril y fueron posteriormente dispuestos en recipientes de vidrio estériles, donde se dejaron secar al aire.
Los implantes con superficies de hidróxido de titanio (n = 8) y los testigos (n = 8) fueron dispuestos en defectos óseos corticales calibrados de tibias de conejos (New Zealand blancos). Se realizó una pequeña fenestración central en la médula ósea, debajo de cada implante, para permitir la migración de células osteogénicas a las superficies del implante. Los métodos utilizados fueron todos de acuerdo con un modelo normalizado y validado, establecido para el estudio de la fijación de hueso a superficies de implantes de titanio [H. J. Ronold y J. E. Ellingsen: "The use of a coin shaped implant for direct in situ measurement of attachment strength for osseointegrating biomaterial surfaces", Biomaterials 23, 2201-2209 (2002)]. Cada conejo recibió cuatro implantes, dos en cada tibia. Las situaciones de los implantes de ensayo y testigo fueron aleatorias y el operador trabajó en modo ciego.
Seis semanas después de la implantación, se sacrificaron los conejos y se extirparon las tibias con los implantes fijados.
Directamente después de la escisión, se fijó la tibia en una plantilla especialmente diseñada y se separaron los implantes utilizando un procedimiento de extracción calibrado que mide la fuerza de la unión entre el implante y el hueso. La fuerza necesaria para separar los implantes fue registrada en newtons (N).
Los resultados (Tabla I) demuestran que los implantes de titanio que habían tenido sus superficies modificadas por incorporación electrolítica de iones hidróxido estaban significativamente (p < 0,01) fijados más fuertemente al hueso cortical que los implantes testigo después de seis semanas de cicatrización. Este resultado es clínicamente importante ya que una fijación ósea precoz es un signo de tiempo de cicatrización ósea reducido. Esto es importante para unos resultados clínicos satisfactorios de las estrategias de "carga precoz" en tratamientos con implantes ortopédicos y dentales.
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TABLA I Evaluación de la fijación de implantes mediante la fuerza de extracción necesaria para separar los implantes del hueso, medida en newtons (N)
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Ejemplo 3 Preparación de una capa superficial de implante de hidróxido de titanio que comprende una proteína de matriz extracelular
Se usó el sistema del Ejemplo 1 para producir una capa de hidróxido de titanio que comprendía amelogenina, una molécula de la matriz extracelular, sobre implantes de titanio electropulido con un área superficial de 0,35 cm^{2} expuesta al electrolito. El electrolito de ambas cámaras era NaCl 1 M en agua estéril, con el pH ajustado a 8,5 mediante el uso de NaOH, y la concentración inicial de amelogenina era 0,1 mg/ml. Para la electrolisis, se utilizó un voltaje de 10 voltios con una densidad de carga de 1 mA/cm^{2}. La T_{an} fue ajustada a 70ºC. Se dejó que la electrolisis progresara durante 18 horas, después de lo cual los implantes de titanio fueron retirados de la célula de electrolisis, lavados en agua estéril y dejados secar al aire en un desecador.
Después del secado, las muestras de titanio fueron lavadas tres veces en 1 ml de disolución salina con un pH de 6,5. Después de los lavados, se disolvieron las proteínas que quedaban sobre las superficies de titanio hirviendo las muestras de titanio en 0,1 ml de tampón de muestras de SDS 2X [0,4 g de dodecilsulfato sódico (SDS; del inglés, sodium dodecylsulfate) y 1,0 g de 2-mercaptoetanol en 10 ml de Tris/HCl 0,125 M, pH de 6,8] durante 5 minutos. La cantidad de amelogenina disuelta en la disolución de SDS procedente de las superficies de titanio enjuagadas fue luego analizada por fotometría estándar midiendo la absorbancia lumínica a 280 y 310 nm frente a un blanco de tampón de muestras de SDS 2X y comparando los resultados con una serie de diluciones estándares de amelogenina en tampón de muestras de SDS 2X. Se repitió dos veces el experimento en series de 16 implantes, ambas veces con 5 testigos internos negativos en forma de implantes de titanio idénticos que estaban presentes en la cámara de reacción durante el proceso completo pero no estaban fijados al ánodo.
Este experimento demuestra claramente que se había incorporado una cantidad significativa de amelogenina a la capa de hidróxido durante el proceso electrolítico. Las proteínas amelogenínicas no estaban sólo presentes como un simple revestimiento, ya que no había evidencia alguna de proteínas en las disoluciones de lavado. Sólo con la combinación de un detergente fuerte (SDS), un agente reductor (mercaptoetanol) y una temperatura elevada (100ºC) se pudieron extraer las amelogeninas de la capa superficial del hidróxido de titanio. Se calculó que la cantidad de proteína extraída variaba entre 32 y 94 \mug/cm^{2}, con un valor medio de 67 \mug de amelogenina por cm^{2}, por comparación con el patrón de amelogenina. Los implantes testigo idénticos que habían estado presentes en la misma célula electrolítica que los implantes experimentales pero que no habían sido conectados al ánodo no mostraban proteínas amelogenínicas fijadas a la superficie de titanio.
Ejemplo 4 Preparación de una capa superficial de implante de hidróxido de titanio que comprende un péptido sintético basado en un factor de crecimiento
Se puede utilizar el sistema del Ejemplo 3 para preparar una capa de hidróxido de titanio que comprenda un péptido sintético de factor 4 de crecimiento de fibroblastos (FGF-4) de longitud completa (37 aminoácidos), sobre implantes de titanio electropulido con forma de moneda y un área superficial total de 0,6 cm^{2} expuesta al electrolito. Los electrolitos, el pH, el voltaje, la densidad de corriente y el tiempo de electrolisis pueden adecuadamente ser como en el Ejemplo 3. La concentración inicial de FGF-4 puede adecuadamente ser 0,1 mg/ml, y la temperatura de la cámara anódica puede adecuadamente ser 50ºC.
Después de lavado en disolución salina y tampón para electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE; del inglés, polyacrylamide gel electrophoresis)-SDS 2X, precipitación, centrifugación, nueva disolución en tampón para SDS-PAGE, ebullición y electroforesis, se puede transferir el gel con la proteína a una disolución tintórea de plata y se pueden visualizar los péptidos de FGF-4 sintéticos de longitud completa presentes en forma de bandas claras en el gel. Como testigos, se pueden utilizar implantes testigo idénticos, presentes en la misma célula electrolítica que los implantes experimentales pero no conectados al ánodo.
Ejemplo 5 Preparación de una capa superficial de implante de hidróxido de titanio que comprende ácido nucleico
Se utilizó el sistema del Ejemplo 3 para producir una capa de hidróxido de titanio que comprendía ácidos nucleicos, en forma de DNA total radiomarcado de placenta humana, sobre implantes de titanio electropulido con un área superficial total de 0,35 cm^{2} expuesta al electrolito. El electrolito de ambas cámaras era NaCl 1 M en agua estéril. Se ajustó el pH a 8 mediante el uso de NaOH. La concentración inicial de DNA en el electrolito era 10 \mug/ml. Para la electrolisis, se usaron un voltaje de 10 voltios con una densidad de carga de 1 mA/cm^{2}, y una T_{an} de 65ºC. Se dejó que la electrolisis progresara durante 16 ó 24 horas, después de las cuales las muestras de titanio fueron retiradas de la célula de electrolisis, enjuagadas tres veces en abundantes cantidades de tampón de Tris-EDTA (tampón de TE: Tris-HCl 10 mM y EDTA 1 mM en agua estéril, pH de 7,6) y dejadas luego secar al aire en un desecador durante la
noche.
El DNA fue radiomarcado usando el sistema Prime-It® de Stratagene para Marcación con Cebadores Aleatorios, para la producción de sondas de alta actividad específica, y [\alpha-^{32}P]dATP (Amersham). Después de la marcación del DNA, se midió la radiactividad específica de la sonda de DNA en un contador de centelleo Packard Tricarb®, resultando ser 3,0 x 10^{8} desintegraciones por minuto por microgramo de DNA marcado (dpm/\mug).
Después del secado, las muestras de titanio con ácidos nucleicos tentativos fijados fueron puestas sobre una pantalla de fósforo (Fujii®) durante 15 minutos. Luego se retiraron las muestras y se barrió la pantalla de fósforo en una maquina BioRad® formadora de imágenes de fósforo que mide el número de desintegraciones ocurridas en la superficie de cada implante utilizando una rejilla de 100 \mum (12.265 puntos por implante). Se repitió dos veces el experimento en series de 16 implantes, ambas veces con 5 testigos internos negativos en forma de implantes de titanio idénticos que estaban presentes en la cámara de reacción durante el proceso completo pero no estaban fijados al ánodo. Para la primera serie, el tiempo de reacción fue 24 horas; para la segunda, fue 16 horas. Luego se calculó el número total de dpm por implante y se convirtió en \mug de DNA por centímetro cuadrado (\mug de DNA/cm^{2}).
Este experimento demuestra claramente que se había incorporado una cantidad significativa de DNA a la capa de hidróxido durante el proceso electrolítico. El DNA no estaba sólo presente como un simple revestimiento, ya que el DNA no se disolvió ni eliminó por lavado de los implantes de ensayo durante el enjuague con TE. La cantidad de DNA presente en los implantes variaba entre 0,15 y 0,55 \mug/cm^{2}, con un valor medio de 0,38 \mug de DNA por cm^{2}, cuando el tiempo de reacción era 24 horas. Cuando el tiempo de reacción se redujo a 16 horas, los respectivos valores variaban entre 0,10 y 0,32 \mug/cm^{2}, con una media de 0,28 \mug de DNA por cm^{2}. Esta cifra está bien dentro del intervalo aplicable para terapia génica y vacunas de DNA y para otras aplicaciones de medicina molecular. Los implantes testigo idénticos que habían estado presentes en la misma célula electrolítica que los implantes experimentales pero que no habían sido conectados al ánodo sólo mostraban cantidades pequeñísimas (picogramos) de DNA fijado a la
superficie.
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Ejemplo 6 Preparación de una capa superficial de implante de hidróxido de titanio que induce biominerales
Se puede utilizar el sistema del Ejemplo 3 para preparar una capa de hidróxido de titanio que comprenda un péptido sintético de poliprolina que tenga potencial para actuar como un agente nucleante biológico de la formación mineral en disoluciones saturadas de fosfato cálcico. La biomolécula se puede incorporar a la capa de hidróxido dispuesta sobre la superficie de implantes de titanio electropulido con forma de moneda y un área total expuesta al electrolito de 0,35 cm^{2}. El electrolito de ambas cámaras puede adecuadamente ser NaCl 1 M en agua estéril, con el pH ajustado a 10 por medio de NaOH, y la concentración inicial de la poliprolina sintética puede adecuadamente ser 0,1 mg/ml. Para la electrolisis, se pueden usar un voltaje de 10 voltios con una densidad de corriente de 1 mA/cm^{2}, y una temperatura de la cámara anódica de 40ºC. Se puede dejar adecuadamente que la electrolisis progrese durante 18 horas, después de las cuales los implantes de titanio son sacados de la célula de electrolisis, enjuagados en agua estéril y dejados secar al aire en un desecador.
Después del secado, los implantes de titanio y testigos con el tentativo péptido nucleante de minerales fijado son introducidos en 5 ml de una disolución saturada de fosfato cálcico. Después de una incubación durante 4 horas a temperatura ambiental, los implantes son retirados de la disolución mineral, enjuagados en agua estéril y dejados secar al aire en un desecador. Una vez secos, los implantes pueden ser directamente sometidos a microscopía electrónica de barrido para la evaluación del número de focos minerales presentes sobre las superficies modificadas. Como testigos, se pueden utilizar implantes testigo idénticos, presentes en la misma célula electrolítica que los implantes experimentales pero no conectados al ánodo.
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Ejemplo 7 Preparación de una capa superficial de implante de bio-hidróxido de titanio que induce minerales
Se fijaron ocho implantes con forma de moneda y un diámetro de 6,25 mm a un electrodo de titanio y se sumergieron en un electrolito estéril que comprendía NaCl 0,5 M, con el pH ajustado a 8,0 mediante el uso de una disolución 1,0 M de NaOH, y un péptido sintético de poliprolina (pI = 5,85), del que se cree que estimula la nucleación de cristales minerales, en una concentración final de 0,01 mg/ml. Se fijó el electrodo a la salida positiva de una fuente de alimentación y se aplicó durante ocho horas una corriente eléctrica de 10 voltios a 100 mA y una temperatura de célula de 40ºC de acuerdo con el sistema del Ejemplo 1. El proceso electrolítico produjo una capa delgada de hidróxido de titanio con el péptido sintético incorporado a las superficies del implante. También se incluyeron como testigos ocho implantes más que estaban simultáneamente presentes en el electrolito pero no estaban fijados al electrodo.
Después de la electrolisis, los implantes fueron enjuagados en agua estéril y fueron posteriormente dispuestos en recipientes de vidrio estériles, donde se dejaron secar al aire.
Después del secado, los implantes de titanio estériles modificados con péptido/hidróxido y los testigos fueron sumergidos en 50 ml de una disolución saturada de fosfato cálcico a 50ºC. Luego se dejó que la disolución se enfriara a la temperatura ambiental durante un periodo de 48 h. Los implantes fueron retirados de la disolución mineral, enjuagados brevemente en agua estéril y dejados secar al aire en un desecador. Una vez secos, los implantes se analizaron directamente por microscopía electrónica de barrido (SEM; del inglés, scanning electron microscopy) para la evaluación cualitativa y cuantitativa del número y la naturaleza de los focos de precipitación mineral presentes en sus superficies. El número de unidades formadoras de mineral (mfu; del inglés, mineral forming unit) sobre la superficie corresponde directamente al número de sitios de nucleación mineral presentes sobre la superficie durante los experimentos.
Los resultados (Tabla II) demuestran que los implantes de titanio que han tenido sus superficies modificadas por incorporación electrolítica de moléculas de péptidos sintéticos de poliprolina e iones hidróxido tienen un número significativamente (p < 0,01) aumentado de focos de depósito mineral. El mineral depositado tenía un contenido elevado de calcio y fósforo, lo que indica que todos los depósitos eran de fosfato cálcico. Esto es una acusada indicación de que la incorporación electrolítica de iones hidróxido combinados con una biomolécula puede influir intensamente in vivo en el depósito de mineral óseo sobre las superficies de titanio implantadas. Es probable que las superficies de implantes metálicos que tienen la capacidad para inducir y activar la nucleación y el depósito de mineral óseo (fosfatos cálcicos) sobre sus superficies se comporten clínicamente mejor que otros implantes. Se cree que una velocidad aumentada de depósito de mineral óseo sobre la superficie del implante acelera la osteointegración del implante y estimula la cicatrización del tejido óseo circundante. Se considera que una osteointegración apropiada es el sello de unos resultados clínicos exitosos en los tratamientos con implantes ortopédicos y dentales.
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TABLA II Número de unidades formadoras de mineral (mfu) por milímetro cuadrado de superficie de implante, evaluado por SEM. Los valores superiores a 10.000 son registrados como "confluentes"
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Ejemplo 8 Preparación de una superficie de implante de doble capa de hidróxido de titanio-biomolécula
Se puede utilizar el sistema del Ejemplo 3 para preparar una capa doble de hidróxido de titanio que comprende una biomolécula sobre la superficie de implantes de titanio electropulido con forma de moneda y una superficie total expuesta al electrolito de 0,35 cm^{2}. Se puede preparar la capa interna usando amelogenina como biomolécula de acuerdo con el método del Ejemplo 3. Inmediatamente después de este procedimiento, y sin un secado al aire en medio, se pueden cambiar el electrolito y las condiciones por las del Ejemplo 5 usando DNA humano genómico como biomolécula. De este modo, se pueden preparar implantes de titanio con una capa externa de hidróxido de titanio-DNA que cubre una capa interna de hidróxido de titanio-amelogenina. Después de la electrolisis, los implantes son retirados de la célula electrolítica, enjuagados en agua estéril y dejados secar al aire en un desecador.
Después del secado, las muestras de titanio con tentativos ácidos nucleicos y proteínas fijados son adecuadamente enjuagadas tres veces en tampón de Tris-EDTA (tampón de TE: Tris-HCl 10 mM y EDTA 1 mM en agua estéril). El pH es aumentado en cada enjuague, comenzando con un pH de 7,4, siguiendo con un pH de 7,6 y finalizando con un pH de 8,0. Después del enjuague en TE, el DNA y la proteína que quedan sobre los implantes de titanio son finalmente eliminados utilizando una disolución 0,1 N de NaOH . Las fracciones del enjuague son luego divididas en 2: una parte para el análisis del ácido nucleico y otra para el análisis de proteínas. Las fracciones de DNA son adecuadamente precipitadas con un volumen igual de alcohol absoluto a -20ºC durante 1 hora y son luego separadas del sobrenadante por centrifugación a 13.000 g y 4ºC. Luego se disuelve el sedimento de centrifugación en 50 \mul de tampón de TE, pH de 7,4, y se evalúa la cantidad de DNA de las cuatro disoluciones de enjuague mediante un análisis fluorométrico usando colorante Hoechst (Boehringer Mannheim).
Las fracciones para el análisis de proteínas son adecuadamente precipitadas con un volumen igual de disolución 0,6 N de ácido perclórico, y los sobrenadantes son separados por centrifugación. Los sedimentos de precipitación que comprenden sal y proteínas son luego disueltos en 50 \mul de tampón 2X de muestras para SDS-PAGE (0,4 g de SDS, 1,0 g de 2-mercaptoetanol, 0,02 g de azul de bromofenol y 4,4 g de glicerol en 10 ml de Tris/HCl 0,125 M, pH de 6,8) y son hervidos durante cinco minutos. Todas las muestras son luego sometidas a electroforesis en un gel de poliacrilamida-SDS al 10%, a 80 mA, durante 4 horas. Después de la electroforesis, se transfiere el gel con las proteínas a una disolución tintórea de plata y se visualiza la amelogenina presente en las fracciones en forma de bandas claras en el gel.
Como testigos, se pueden utilizar implantes testigo idénticos, presentes en la misma célula electrolítica que los implantes experimentales pero no conectados al ánodo.
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Ejemplo 9 Preparación de una superficie de implante estratificada de doble capa de hidróxido de titanio-biomolécula
Se puede utilizar el sistema del Ejemplo 3 para preparar dos zonas separadas de capas de hidróxido de titanio. Se trataron implantes de titanio electropulido con forma de varilla y un área superficial total de 2 cm^{2} de acuerdo con los Ejemplos 3 y 4. En primer lugar, los implantes son introducidos en el electrolito del Ejemplo 3 de modo que sólo la mitad de cada implante esté sumergida en el electrolito. Una vez que se ha completado el procedimiento del Ejemplo 1, los implantes son puestos boca abajo y son introducidos en un nuevo electrolito similar al utilizado en el Ejemplo 4 de modo que la mitad no tratada de cada implante esté ahora sumergida en el electrolito. Luego se llevan a cabo el procedimiento y las condiciones de reacción del Ejemplo 4, después de lo cual la muestra de titanio es sacada de la célula electrolítica, enjuagada en agua estéril y dejada secar en un desecador.
Después de la electrolisis, los implantes de doble zona son cortados en dos por el centro. Las mitades estratificadas con hidróxido de titanio-péptido FGF-4 sintético pueden ser sometidas a un análisis de acuerdo con el Ejemplo 4. Las otras mitades de los implantes, estratificadas con hidróxido de titanio-amelogenina, pueden ser analizadas de acuerdo con el Ejemplo 3. Como testigos, se pueden utilizar implantes testigo idénticos, presentes en las mismas células electrolíticas que los implantes experimentales pero no conectados al ánodo.
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Ejemplo 10 Preparación de una capa osteoinductora superficial de implante de hidróxido de titanio que comprende una biomolécula
Se fijaron ocho implantes con forma de moneda y un diámetro de 6,25 mm a un electrodo de titanio y se sumergieron en un electrolito estéril que comprendía NaCl 0,5 M, con el pH ajustado a 8,0 mediante el uso de una disolución 1,0 M de NaOH, y amelogenina (una proteína de la que se cree que estimula la cicatrización de heridas y la formación de hueso) en una concentración final de 1 mg/ml. Se fijó el electrodo a la salida positiva de una fuente de alimentación y se aplicó una corriente eléctrica de 10 voltios a 100 mA, durante 16 horas a 60ºC, de acuerdo con el sistema del Ejemplo 1. El proceso electrolítico produjo una capa delgada de hidróxido de titanio con amelogenina incorporada sobre las superficies del implante. Después de la electrolisis, los implantes fueron enjuagados en agua estéril y fueron posteriormente dispuestos en recipientes de vidrio estériles, donde fueron dejados secar al aire.
Los ocho implantes hidroxidados del Ejemplo 2 fueron incluidos como grupo testigo.
Los implantes de titanio con superficies modificadas con amelogenina/hidróxido (n = 8) y los testigos (n = 8) fueron dispuestos en defectos óseos corticales calibrados de tibias de conejos (New Zealand blancos). Se realizó una pequeña fenestración central en la médula ósea, debajo de cada implante, para permitir la migración de células osteogénicas a las superficies del implante. Todos los métodos usados fueron de acuerdo con un modelo normalizado y validado, establecido para el estudio de la fijación de hueso a superficies de implantes de titanio [H. J. Ronold y J. E. Ellingsen: "The use of a coin shaped implant for direct in situ measurement of attachment strength for osseointegrating biomaterial surfaces", Biomaterials 23, 2201-2209 (2002)]. Cada conejo recibió cuatro implantes, dos en cada tibia. Las situaciones de los implantes de ensayo y testigo fueron aleatorias y el operador trabajó en modo ciego.
Seis semanas después de la implantación, se sacrificaron los conejos y se extirparon las tibias con los implantes fijados.
Directamente después de la escisión, se fijaron las tibias en una plantilla especialmente diseñada y se separaron los implantes utilizando un procedimiento de extracción calibrado que mide la fuerza de la unión entre el implante y el hueso. La fuerza necesaria para separar los implantes fue registrada en newtons (N).
Los resultados (Tabla III) demuestran que los implantes de titanio que habían tenido sus superficies modificadas por incorporación electrolítica de moléculas de amelogenina e iones hidróxido estaban significativamente (p < 0,001) fijados más fuertemente al hueso cortical que los implantes testigo (sólo hidroxidados) después de seis semanas de cicatrización. Este resultado es clínicamente importante ya que una fijación ósea precoz es un signo de tiempo de cicatrización ósea reducido. Esto es importante para unos resultados clínicos satisfactorios de las estrategias de "carga precoz" en tratamientos con implantes ortopédicos y dentales.
TABLA III Evaluación de la fijación de implantes mediante la fuerza de extracción necesaria para separar los implantes del hueso, medida en newtons (N)
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Ejemplo 11 Producción de una superficie microrrugosa y mesoporosa de hidróxido de titanio con un compuesto orgánico de inclusión
Después de una limpieza cuidadosa, se polarizan anódicamente muestras de implantes de titanio electropulido de Calidad 2 con forma de moneda y un área superficial de 0,35 cm^{2} en un baño que consiste en NaCl 0,5 M y NaOH 5 M. Esto se realiza a temperatura elevada para obtener una condición de reacción para formación de hidróxido de titanio que modifique morfológicamente la topografía de la superficie. Se selecciona una temperatura de 80ºC como temperatura de reacción y se lleva la electrolisis a cabo durante 16 horas a 20 V. Luego se analiza la microrrugosidad por microscopía de fuerzas atómicas y microscopía confocal por barrido de láser. La porosidad se evalúa mediante microscopía electrónica de barrido. El espesor de la capa de hidróxido de titanio puede ser determinado por microscopía de cortes metalográficos transversales. Después de la hidroxidación, las muestras de implante son transferidas a otra célula electrolítica que comprende amelogenina, en un sistema idéntico al utilizado en el Ejemplo 3. Después de una electrolisis adicional durante 16 horas en esta célula, la cantidad de proteína en la superficie de titanio modificada es evaluada de acuerdo con el Ejemplo 3.
Este experimento ejemplifica la posibilidad del método para producir una superficie de hidróxido de titanio microestructurada y mesoporosa con inclusiones orgánicas en un procedimiento de dos operaciones.

Claims (11)

1. Un dispositivo protésico médico que comprende un material metálico (A) seleccionado del grupo que consiste en titanio o una aleación del mismo, zirconio o una aleación del mismo, tantalio o una aleación del mismo, hafnio o una aleación del mismo, niobio o una aleación del mismo y una aleación de cromo-vanadio, caracterizado porque partes superficiales del material metálico (A) están revestidas con una capa del correspondiente material de hidróxido (B) seleccionado entre hidróxido de titanio, hidróxido de zirconio, hidróxido de tantalio, hidróxido de hafnio, hidróxido de niobio e hidróxido de cromo y/o vanadio, respectivamente.
2. Un dispositivo de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el material metálico (A) es titanio o una aleación del mismo, preferiblemente titanio.
3. Un dispositivo de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en el que el material de hidróxido metálico (B) se asocia con superficies que están en contacto con hueso u otro tejido cuando el dispositivo se emplea en el cuerpo de un mamífero.
4. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, que restablece la anatomía o restaura una función del cuerpo, tal como la articulación femoral de la cadera; la cabeza femoral; la cavidad acetabular; el codo, incluyendo vástagos, cuñas e inserciones articulares; la rodilla, incluyendo los componentes femorales y tibiales, el vástago, cuñas, inserciones articulares y componentes rotulares; los hombros, incluyendo, el vástago y la cabeza; la muñeca; los tobillos; la mano; los dedos de la mano; los dedos de los pies; las vértebras; los discos espinales; articulaciones artificiales; implantes dentales; implantes osiculoplásicos; implantes del oído medio, incluyendo el yunque, el martillo, el estribo, el yunque-estribo, el martillo-yunque y el martillo-yunque-estribo; implantes cocleares; dispositivos ortopédicos para fijación, tales como clavos, tornillos, grapas y placas; válvulas cardiacas; marcapasos; catéteres; vasos; implantes para relleno de espacios; implantes para retención de audífonos; implantes para fijación externa; dispositivos intrauterinos (DIUs); y dispositivos bioelectrónicos tales como dispositivos electrónicos intracocleares o intracraneales.
5. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, dispositivo que es estéril.
6. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que la capa de material de hidróxido (B) comprende una o más sustancias biomoleculares (C) asociadas con ella.
7. Un dispositivo de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que la sustancia biomolecular (C) es seleccionada del grupo de sustancias que consiste en bioadhesivos naturales o recombinantes; factores de fijación celular naturales o recombinantes; biopolímeros naturales, recombinantes o sintéticos; proteínas sanguíneas naturales o recombinantes; enzimas naturales o recombinantes; proteínas de matriz extracelular naturales o recombinantes; biomoléculas de matriz extracelular naturales o sintéticas; factores de crecimiento y hormonas naturales o recombinantes; hormonas peptídicas naturales, recombinantes o sintéticas; ácidos desoxirribonucleicos naturales, recombinantes o sintéticos; ácidos ribonucleicos naturales, recombinantes o sintéticos; receptores naturales o recombinantes; inhibidores de enzimas; fármacos; aniones y cationes biológicamente activos; vitaminas; adenosina monofosfato (AMP), adenosina difosfato (ADP) o adenosina trifosfato (ATP); biomoléculas marcadoras; aminoácidos; ácidos grasos; nucleótidos (bases de RNA y DNA); y azúcares.
8. Un dispositivo de acuerdo con la Reivindicación 6 o la Reivindicación 7, en el que la sustancia biomolecular (C) está presente sobre la superficie del material de hidróxido (B), presente como un compuesto de inclusión y/o retenida en el material de hidróxido.
9. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 6-8, en el que la sustancia biomolecular o las sustancias biomoleculares (C) está/están asociada/asociadas con el material de hidróxido (B) en una cantidad que varía de 1 picogramo por mm^{2} a 1 mg por mm^{2}, preferiblemente de 0,1 nanogramos a 100 microgramos por mm^{2}.
10. Un método para preparar un dispositivo protésico médico como el definido en la Reivindicación 1, método que comprende someter partes superficiales del material metálico (A) a un tratamiento de electrolisis en un pH superior a 7,0 para formar la capa de material de hidróxido (B), lo que va opcionalmente seguido de un tratamiento de esterilización.
11. Un método de acuerdo con la Reivindicación 10, en el que dicho tratamiento de electrolisis es llevado a cabo en un pH superior a 7,0 en presencia de una o más sustancias biomoleculares (C).
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