ES2312845T3 - Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural: (Ver fórmula) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: X es CH o N; Y es seleccionado del grupo que consta de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea de puntos entre los anillos II y IV) está ausente, y cuando Y es C, está presente ese enlace covalente opcional; G es (CHR 4 )n o C(=O); R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -N(R 4 )2 donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes, y -OR 4 , donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, -OR 4 , -N(R 4 )2 donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes, -C(O)R 4 y -C(O)N(R 4 )2 donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes; la posición a del anillo I es N o N+O-, y las posiciones b, c y d restantes representan C(R 1 ) o C(R 2 ); R 1 y R 2 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de: H, halo, -CF3, -OR 4 , -C(O)R 4 , -OCF 3 , -SR 4 , -S(O)nR 5 , benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo, donde dicho alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR 4 o -C (O)OR 4 , alquilo, donde dicho alquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR 4 o -C(O)OR 4 , -N(R 4 )2, donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes, -NO2, -OC(O)R 5 , -C(O)OR 4 , -CN, -N(R 4 )C(O)OR 4 , -SR 5 C(O)OR 4 y -SR 5 N(R 4 )2 (siempre que R 5 en -SR 5 N(R 4 )2 no sea -CH2-), donde cada R 4 es seleccionado independientemente; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un enlace opcional, de tal manera que cuando está presente un doble enlace, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de -R 4 , halo, -OR 4 , -C(O)OR 4 , -OC(O)OR 4 o -OC(O)R 4 , y cuando no está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de (H2), -(OR 5 )2, (H y halo), (dihalo), (H y R 5 ), (R 5 )2, (H y -OC(O)R 4 ), (H y -OR 4 ), (=O) y (H, (=NOR 4 ) o (-O-(CH2)p-O-) donde p es 2, 3 ó 4); R 3 es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo; R 4 es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, arilo y aralquilo; R 5 es alquilo o arilo; R 6 es H o alquilo; n es un número de 1 a 4; q es un número de 1 a 8; y en la cual el alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; el arilo contiene de 6 a 14 átomos de carbono; el heteroarilo contiene de 5 a 14 átomos en el anillo; el cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y el heterociclilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo.
Description
Inhibidores de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 para el
tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos.
Esta invención se refiere a inhibidores de la
deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de
Tipo 3, a composiciones que contienen los inhibidores y a métodos
de utilización de los inhibidores para el tratamiento o la
prevención de enfermedades dependientes de andrógenos.
Las enfermedades dependientes de andrógenos, por
ejemplo enfermedades cuya aparición o progreso está favorecido por
la actividad androgénica, son bien conocidas. Estas enfermedades
incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia
benigna de próstata, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia
androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de
ovario poliquístico. Las enfermedades dependientes de estrógenos,
por ejemplo enfermedades cuya aparición o progreso se ve favorecido
por la actividad estrogénica, son también bien conocidas. Éstas
incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, endometriosis,
leiomioma y pubertad precoz.
Las actividades androgénica y estrogénica pueden
ser suprimidas por la administración de antagonistas de los
receptores androgénicos y estrogénicos, respectivamente. Ver, por
ejemplo, WO 94/26767 y WO 96/26201. Las actividades androgénica y
estrogénica pueden ser también reducidas mediante la supresión de la
biosíntesis de andrógenos y estrógenos utilizando inhibidores de
enzimas que catalizan una o más etapas de tales biosíntesis. El
17\beta-HSD3 es el enzima principal que convierte
la androstenodiona en testosterona en los testículos. Inhibidores
de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides
de Tipo 3 y de Tipo 5 están descritos en WO 99/46279. Inhibidores
de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides
de Tipo 5 están también descritos en WO 97/11162. Las actividades
androgénica y estrogénica pueden ser también reducidas mediante la
supresión de las secreciones ováricas o testiculares por métodos
conocidos. Ver, por ejemplo, WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733,
WO 86/01105.
WO 2003/022835 y WO 2003/033487 describen
ciertos tipos de inhibidores de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. WO
2004/046111 describe también ciertos tipos de inhibidores de la
deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de
Tipo 3. US 6.362.188 B1 describe compuestos tricíclicos útiles para
inhibir la proteína transferasa de farnesilo.
Existe una necesidad continua de nuevos
compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar
enfermedades y trastornos asociados con la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. Es por tanto
un objeto de esta invención proporcionar compuestos útiles para el
tratamiento o la prevención o el alivio de tales enfermedades y
trastornos.
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una nueva clase de compuestos como inhibidores
de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides
de Tipo 3, métodos para preparar tales compuestos, composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos, métodos
para preparar composiciones farmacéuticas que contienen uno o más
de tales compuestos y métodos para el tratamiento, la prevención, la
inhibición o el alivio de una o más enfermedades asociadas con la
deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de
Tipo 3 que utilizan tales compuestos o composiciones
farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud describe un
compuesto, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente
aceptable, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada
en la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- \quad
- X es CH o N;
- \quad
- Y es seleccionado del grupo que consta de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea de puntos entre los anillos marcados como II y IV) está ausente, y cuando Y es C, está presente ese enlace covalente opcional;
- \quad
- G es (CHR^{4})_{n} o C(=O).
- \quad
- R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y -OR^{4}, donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, -OR^{4}, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -C(O)R^{4} y -C(O)N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes; la posición a del anillo I representa N o N^{+}O^{-}, y los grupos b, c y d restantes representan C(R^{1}) o C(R^{2});
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de:
- H, halo, -CF_{3}, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -OCF^{3}, -SR^{4}, -S(O)_{n}R^{5}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo, donde dicho alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, alquilo, donde dicho alquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, -N(R^{4})_{2}, donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -NO_{2}, -OC(O)R^{5}, -C(O)OR^{4}, -CN, -N(R^{4})C(O)OR^{4}, -SR^{5}C(O)OR^{4} y -SR^{5}N(R^{4})_{2} (siempre que R^{5} en -SR^{5}N(R^{4})_{2} no sea -CH_{2}-), donde cada R^{4} es seleccionado independientemente;
- \quad
- la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un enlace opcional, de tal manera que cuando está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de -R^{4}, halo, -OR^{4}, -C(O)OR^{4}, -OC(O)OR^{4} o -OC(O)R^{4}, y cuando no está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de (H_{2}), -(OR^{5})_{2}, (H y halo), (dihalo), (H y R^{5}), (R^{5})_{2}, (H y -OC(O)R^{4}), (H y -OR^{4}), (=O) y (H, (=NOR^{4}) o (-O-(CH_{2})_{p}-O-) donde p es 2, 3 ó 4);
- \quad
- R^{3} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo;
- \quad
- R^{4} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, arilo y aralquilo;
- \quad
- R^{5} es alquilo o arilo;
- \quad
- R^{6} es H o alquilo;
- \quad
- n es un número de 1 a 4;
- \quad
- q es un número de 1 a 8;
- \quad
- y en la cual
- \quad
- el alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena;
- \quad
- el arilo contiene de 6 a 14 átomos de carbono;
- \quad
- el heteroarilo contiene de 5 a 14 átomos en el anillo;
- \quad
- el cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y
- \quad
- el heterociclilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles
como inhibidores de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 y pueden ser
útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades asociadas
con la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención
describe compuestos que están representados por la Fórmula
estructural I, o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente
aceptables, en la que los diferentes restos son según se
describieron anteriormente.
En una realización preferida, A y B del anillo
II son H_{2}, esto es, el enlace opcional está ausente y el
puente C5-C6 no está sustituido.
En otra realización preferida, R^{1} y R^{2}
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos
independientemente H o halo.
En otra realización preferida, X es CH.
En otra realización preferida, X es N.
En otra realización preferida, Y es N.
En otra realización preferida, Y es CH.
En otra realización preferida, R^{3} es H y q
es 8.
En otra realización preferida, R^{3} es
alquilo y q es 1.
En otra realización preferida, R^{3} es
alcoxialquilo y q es 1.
En otra realización preferida, R^{3} es
aralquilo.
En otra realización preferida, R^{4} es H,
alquilo o arilo.
En otra realización preferida, R^{5} es
alquilo.
En otra realización preferida, R^{6} es H.
En una realización preferida adicional, la
posición a del anillo I es N.
En una realización preferida adicional, la
posición a del anillo I es N y las posiciones b, c y d son todas
iguales y son C(R^{1}).
En una realización preferida adicional, R^{1}
y R^{2} son iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos
seleccionado independientemente de H, Br, F y Cl. Sustituciones
ilustrativas no limitantes en los anillos I y III de la Fórmula I
incluyen compuestos sustituidos con trihalo, dihalo y monohalo,
tales como, por ejemplo: los compuestos sustituidos con (i)
3,8,10-trihalo; (ii) 3,7,8-trihalo;
(iii) 3,8-dihalo; (iv) 8-halo; (v)
10-halo y (vi) 3-halo (esto es, sin
sustituyentes en el anillo III); en los que cada halo es
seleccionado independientemente. Compuestos preferidos de Fórmula I
incluyen: (1) los compuestos
3-Br-8-Cl-10-Br-sustituidos;
(2) los compuestos
3-Br-7-Br-8-Cl-sustituidos;
(3) los compuestos
3-Br-8-Cl-sustituidos;
(4) los compuestos
3-Cl-8-Cl-sustituidos;
(5) los compuestos
3-F-8-Cl-sustituidos;
(6) los compuestos 8-Cl-sustituidos;
(7) los compuestos
10-Cl-sustituidos; (8) los
compuestos 3-Cl-sustituidos; (9) los
compuestos 3-Br-sustituidos y (10)
los compuestos 3-F-sustituidos.
En una realización preferida adicional, R es
seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo
sustituido con un heterociclilo, -NH_{2} y
t-butoxi, donde dicho heterociclilo puede estar sin
sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos
seleccionados del grupo que consta de -C(O)alquilo y
-C(O)N(alquilo)_{2}, donde los dos
restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
En una realización preferida adicional, R^{3}
es ter-butilo y q es 1.
En una realización preferida adicional, R^{3}
es 2-(metoxi)etilo y q es 1.
En una realización preferida adicional, R^{3}
es n-butilo y q es 1.
En una realización preferida adicional, R^{4}
es H.
En una realización preferida adicional, R^{4}
es alquilo.
En una realización preferida adicional, R^{5}
es metilo.
En una realización preferida adicional, n es
1.
En una realización preferida adicional, q es
1.
En una realización preferida adicional, p es
1.
Un grupo de compuestos particularmente
preferidos están mostrados en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Según han sido utilizados anteriormente, y a lo
largo de toda esta descripción, se entiende que los términos
siguientes, a no ser que se indique de otro modo, tienen los
significados siguientes:
"Paciente" incluye humanos y animales.
"Mamífero" significa humanos y otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado y que contiene de 1
aproximadamente a 20 átomos de carbono aproximadamente en la cadena.
Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 aproximadamente a 12
átomos de carbono aproximadamente en la cadena. Los grupos alquilo
más preferidos contienen de 1 aproximadamente a 6 átomos de carbono
aproximadamente en la cadena. Ramificado significa que uno o más
grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están
unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior"
significa un grupo que tiene de 1 aproximadamente a 6 átomos de
carbono aproximadamente en la cadena que puede ser lineal o
ramificada.
"Arilo" indica un sistema de anillos
aromáticos monocíclico o multicíclico que contiene de 6
aproximadamente a 14 átomos de carbono aproximadamente,
preferiblemente de 6 aproximadamente a 10 átomos de carbono
aproximadamente. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados
incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que contiene de 5
aproximadamente a 14 átomos en los anillos aproximadamente,
preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos en los anillos
aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos de los anillos
es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno
o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos
contienen de 5 aproximadamente a 6 átomos en los anillos
aproximadamente. El prefijo aza, oxa o tia anterior al nombre raíz
del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del
anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser
opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. Ejemplos
no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, N-óxido
de piridilo, piracinilo, furanilo (furilo), tienilo, pirimidinilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piracinilo, piridacinilo,
quinoxalinilo, ftalacinilo,
imidazo[1,5-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triacinilo,
benzotiazolilo, etcétera.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el
alquilo son según se describieron previamente. Los aralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el
resto parental es a través del alquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillos no aromáticos mono o multicíclico que contiene de 3
aproximadamente a 10 átomos de carbono aproximadamente,
preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos de carbono
aproximadamente. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen
de 5 aproximadamente a 7 átomos en el anillo aproximadamente.
Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados
incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etcétera. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos
adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo,
adamantilo, etcétera.
"Halógeno" o "halo" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo)
significa un sistema de anillos no aromáticos saturados monocíclico
o multicíclico que contiene de 3 aproximadamente a 10 átomos en los
anillos aproximadamente, preferiblemente de 5 aproximadamente a 10
átomos en los anillos aproximadamente, en el cual uno o más de los
átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono,
por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No
hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema
de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de 5
aproximadamente a 6 átomos en los anillos aproximadamente. El
prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo
significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, de
oxígeno o de azufre, respectivamente, como un átomo de los anillos.
El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o
diferentes, y son según se definen en la presente. El átomo de
nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente
oxidado para dar el correspondiente N-óxido,
S-oxido o S,S-dióxido. Ejemplos no
limitantes de anillos de heterociclilos monocíclicos incluyen
piperidilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, etcétera.
"Sustituyente del sistema de anillos"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o
no aromáticos que, por ejemplo, sustituye a un hidrógeno disponible
en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos
seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo,
arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo,
heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo,
nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo,
heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y son seleccionados independientemente del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Sustituyente del sistema de anillos" significa también un
anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo de los cuales
1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo mediante
sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno del anillo de
dicho anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o
heterociclenilo. Ejemplos no limitantes incluyen:
etcétera.
El término "heteroaralquilo" o
"heteroarilalquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y el
alquilo son según se describió previamente. Los heteroarilalquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitantes de grupos heteroarilalquilo adecuados incluyen
piridin-4-ilmetilo,
tien-3-ilmetilo, etcétera. El
enlace con el resto parental es a través del alquilo.
El término "heterociclilalquilo" significa
un grupo heterociclil-alquilo en el cual el
heterociclilo y el alquilo son según se describió anteriormente.
Los heterociclilalquilo preferidos contienen un grupo alquilo
inferior. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclilalquilo
adecuados incluyen
piperidin-4-ilmetilo,
pirrolidin-3-ilmetilo, etcétera. El
enlace con el resto parental es a través del alquilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos del átomo designado están sustituidos con una
selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia
normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y
que la sustitución tenga como resultado un compuesto estable. Las
combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles
únicamente si tales combinaciones tienen como resultado compuestos
estable. Por "compuesto estable" o "estructura estable"
se quiere indicar un compuesto que es suficientemente robusto para
sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de
una mezcla de reacción, y a la formulación para dar lugar a un
agente terapéutico eficaz.
El término "sustituido opcionalmente"
significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o
restos especificados.
Como nota general para todas las Tablas que
están unidas a esta solicitud así como para la Descripción, los
Ejemplos y los Esquemas de la misma, cualquier átomo de nitrógeno
abierto con una valencia sin rellenar en las estructuras químicas
de la presente se refiere a NH, o en el caso de un nitrógeno
terminal, a -NH_{2}. De manera similar, cualquier átomo de
oxígeno o cualquier átomo de carbono abierto con una valencia sin
rellenar en las estructuras químicas de la presente se refiere a
-OH y cualquier átomo de carbono abierto con una valencia sin
rellenar es rellenado de forma apropiada con -H.
Cuando se dice que un grupo funcional de un
compuesto está "protegido", esto significa que el grupo está en
forma modificada para impedir reacciones colaterales no deseadas en
el lugar protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción.
Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por las personas
con experiencia habitual en la técnica así como mediante referencia
a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T.W. Greene y
col., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New
York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) está presente más de una vez en
cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada
aparición es independiente de su definición en cualquier otra
aparición.
Según se utiliza en la presente, el término
"composición" tiene la intención de incluir un producto que
contenga los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado,
directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
En la presente están contemplados también
solvatos de los compuestos de la invención.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
solvente. Esta asociación física implica grados variables de unión
iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos
casos el solvato podrá ser aislado, por ejemplo cuando se incorporen
una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido
cristalino. "Solvato" incluye solvatos en fase de solución y
solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados
incluyen etanolatos, metanolatos, etcétera. "Hidrato" es un
solvato en el que la molécula de solvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" tiene la intención de describir una
cantidad de un compuesto o de una composición de la presente
invención eficaz para inhibir la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 y producir
así el efecto terapéutico, aliviador, inhibidor o preventivo
deseado.
Los compuestos de Fórmula I forman sales que
están también dentro del ámbito de esta invención. Se entiende que
en la presente la referencia a un compuesto de Fórmula I incluye una
referencia a las sales del mismo, a no ser que se indique de otro
modo. El término "sal(es)", según se emplea en la
presente, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u
orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u
orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene un
resto básico tal como, pero sin limitarse a, piridina o imidazol, y
contiene además un resto ácido tal como, pero sin limitarse a, un
ácido carboxílico, pueden formarse iones anfotéricos
("zwitteriones") y están incluidos dentro del término
"sal(es)" según se utiliza en la presente. Se prefieren
las sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas,
fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también
útiles. Las sales de los compuestos de Fórmula I pueden ser
formadas, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de
Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipite o
en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y las
bases) que son considerados en general adecuados para la formación
de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos
básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, en S. Berge y col.,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1),
1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics
(1986) 33, 201-217; Anderson y col., The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en
su página web) y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.),
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,
(2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp.
330-331. Estas descripciones se incorporan a la
presente por referencia a las mismas.
Sales de adición de ácido ejemplares incluyen
acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos,
bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos,
canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos,
digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos,
glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos,
hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos,
metanosulfonatos, metil sulfatos,
2-naftalénsulfonatos, nicotinatos, nitratos,
oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales
como los mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos,
toluénsulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos,
etcétera.
Sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con
bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como
benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas
con
N,N-bis(deshidroabietil)etiléndiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina,
colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina,
lisina, etcétera. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
hacerse cuaternarios con agentes tales como haluros de alquilo
inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de
cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros
de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas están
destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del
ámbito de la invención y todas estas sales ácidas y básicas se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de Fórmula I, y las sales y
solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por
ejemplo como una amida o un imino éter). Se contempla en la presente
que tales formas tautoméricas son todas ellas parte de la presente
invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos, etcétera) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos así como las sales y los solvatos de los
profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas
enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las
formas diastereoméricas, se consideran dentro del ámbito de esta
invención, igual que los isómeros posicionales (tal como, por
ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo).
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden estar mezclados como, por ejemplo, racematos o
con todos los demás estereoisómeros o con otros estereoisómeros
seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden
tener la configuración S o R según está definida por las
Recomendaciones de la IUPAC 1974. La utilización de los
términos "sal", "solvato", "profármaco", etcétera,
es aplicada igualmente a la sal, al solvato y al profármaco de los
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros
posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la
invención.
La invención incluye también compuestos de
Fórmula I en forma aislada y purificada.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
Fórmula I pueden ser inhibidores de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. Se espera
que los nuevos compuestos de Fórmula I sean útiles en la terapia de
enfermedades proliferativas asociadas con la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula I
pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades
dependientes de andrógenos o estrógenos en un paciente que lo
necesite, lo cual comprende la administración a dicho paciente de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
Fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención del cáncer de próstata y de otras neoplasias
dependientes de andrógenos, de la hiperplasia benigna de próstata,
de la neoplasia intraepitelial prostática, de la alopecia
androgénica (esto es, un patrón de calvicie en pacientes masculinos
y femeninos), del hirsutismo, del síndrome del ovario poliquístico y
del acné en un paciente que lo necesite, que comprende la
administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención de enfermedades dependientes de andrógenos en un
paciente que lo necesite, que comprende la administración
(simultáneamente o secuencialmente) a dicho paciente de una cantidad
eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I en combinación o
asociación con al menos un agente anti-androgénico
(esto es, agentes que disminuyen la síntesis o la actividad de los
andrógenos).
Esta invención proporciona también un método
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de la hiperplasia benigna de próstata en un paciente que
lo necesite, que comprende la administración (simultáneamente o
secuencialmente) a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos
un compuesto de Fórmula I en combinación o asociación con al menos
un agente útil en el tratamiento o la prevención de la hiperplasia
benigna de próstata.
Esta invención proporciona también un método
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de la pérdida del cabello en un paciente que lo necesite,
que comprende la administración (simultáneamente o secuencialmente)
a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de
Fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente útil
para el tratamiento o la prevención de la alopecia, por ejemplo
agonistas de los canales de potasio o inhibidores de la
5\alpha-reductasa.
Esta invención proporciona también un método
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de la caída del cabello que comprende la administración
(simultáneamente o secuencialmente) a un paciente que lo necesite,
de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación
con al menos un agonista de los canales de potasio, por ejemplo
minoxidil y KC-516, o con un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, por ejemplo finasterida.
Esta invención proporciona también un método
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de enfermedades proliferativas en un paciente que lo
necesite, especialmente de cánceres (tumores), que comprende la
administración (simultáneamente o secuencialmente) a dicho paciente
de una cantidad eficaz de (1) al menos un compuesto de Fórmula I en
combinación o asociación con (2) una cantidad eficaz de al menos un
agente anticanceroso, esto es, de un agente quimioterapéutico, un
agente biológico y/o cirugía, por ejemplo prostatectomía y/o
terapia de radiación.
Ejemplos no limitantes de cánceres (esto es
tumores) que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero sin
limitarse a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de
pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático
tal como, por ejemplo, el carcinoma pancreático exocrino), cánceres
de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por
ejemplo, el adenocarcinoma de colon y el adenoma de colon), cánceres
renales, leucemias mieloides (por ejemplo, la leucemia mielógena
aguda (LMA)), cáncer folicular tiroideo, el síndrome
mielodisplásico (SMD), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico,
melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata.
El método para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades proliferativas (cáncer), de
acuerdo con esta invención, incluye un método para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento (inhibición) del crecimiento
anormal de células, incluyendo células transformadas, en un paciente
con necesidad de tal tratamiento, mediante la administración,
simultánea o secuencial, de una cantidad eficaz de al menos un
compuesto de esta invención y de una cantidad eficaz de al menos un
agente quimioterapéutico, un agente biológico, cirugía (por
ejemplo, prostatectomía) y/o radiación. Un crecimiento anormal de
células significa, por ejemplo, un crecimiento celular
independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo,
la inhibición por contacto o la apoptosis), incluyendo el
crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que
expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las
cuales la proteína ras está activada como resultado de una mutación
oncogénica en otro gen y (3) células benignas y malignas de otras
enfermedades proliferativas.
En sus realizaciones, la presente invención
incluye métodos para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la inhibición del crecimiento tumoral en un paciente
con necesidad de tal tratamiento, mediante la administración,
simultánea o secuencial, de (1) una cantidad eficaz de al menos un
compuesto de esta invención y (2) una cantidad eficaz de al menos
un agente antineoplásico/agente que afecta a los microtúbulos, un
agente biológico y/o cirugía (por ejemplo, prostatectomía) y/o
terapia de radiación. Ejemplos de tumores que pueden ser tratados
incluyen, pero no se limitan a, cánceres epiteliales, por ejemplo
cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma
de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma
pancreático tal como, por ejemplo, el carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de mama, cánceres renales, cánceres de colon
(por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo,
adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de ovarios y
carcinoma de vejiga. Otros cánceres que pueden ser tratados incluyen
melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, la leucemia mielógena
aguda), sarcomas, cáncer folicular tiroideo y el síndrome
mielodisplásico.
Según se utilizan en la presente, los términos
siguientes tienen los significados siguientes, a no ser que se
indique de otro modo:
- \quad
- "Agente antineoplásico" significa un agente quimioterapéutico eficaz contra el cáncer;
- \quad
- "Simultáneamente" significa (1) simultáneamente en el tiempo o (2) a diferentes tiempos durante el curso de un programa de tratamiento común; y
- \quad
- "Secuencialmente" significa (1) la administración de un componente del método ((a) compuesto de la invención o (b) agente antineoplásico y/o terapia de radiación) seguida por la administración del otro componente; después de la administración de un componente, el segundo componente puede ser administrado sustancialmente inmediatamente después del primer componente, o el segundo componente puede ser administrado después de un periodo de tiempo eficaz tras la administración del primer componente; el periodo de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo dada para la obtención de un beneficio máximo derivado de la administración del primer componente.
Una dosificación preferida es de 0,001 a 500
mg/kg de peso corporal/día aproximadamente del compuesto de Fórmula
I. Una dosificación especialmente preferida es de 0,01 a 25 mg/kg de
peso corporal/día aproximadamente de un compuesto de Fórmula I o de
una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente
aceptable.
A continuación se describen ciertos agentes
útiles para combinación/asociación:
Clases de compuestos que pueden ser utilizados
como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen:
agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus
derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos) y
productos sintéticos. Ejemplos no limitantes de compuestos dentro de
estas clases son:
Agentes alquilantes (incluyendo mostazas
nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos,
nitrosoureas y triazenos): Mostaza de uracilo, Clormetina,
Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo,
Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietiléntiofosforamina, Busulfán,
Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y
Temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo antagonistas del
ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e
inhibidores de la adenosina desaminasa): Metotrexato,
5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina,
6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina,
fosfato de Fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo
alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas,
linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina,
Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina,
Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (el paclitaxel
está disponible comercialmente como Taxol® y se describe con más
detalle posteriormente en la subsección titulada "Agentes que
Afectan a los Microtúbulos"), Mitramicina, Desoxicoformicina,
Mitomicina-C, L-Asparraginasa,
Interferones-\alpha y \beta (especialmente
IFN-\alpha), Etopósido y Tenipósido.
Agentes hormonales y esteroides (incluyendo
análogos sintéticos): 17\alpha-Etinilestradiol,
Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona,
propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona,
Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona,
Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona,
Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Goserelina y Zoladex.
Productos sintéticos (incluyendo complejos
inorgánicos tales como complejos de coordinación con platino):
Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina,
Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno,
CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina,
Ralozifina, Droloxifina y Hexametilmelamina.
Ejemplos no limitantes de agentes biológicos
útiles en los métodos de esta invención incluyen, pero no se
limitan a, interferón-\alpha,
interferón-\beta y terapia génica.
Según se utiliza en la presente, un agente que
afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la
mitosis celular, esto es, tiene un efecto antimitótico, afectando a
la formación y/o a la acción de los microtúbulos. Tales agentes
pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizantes de los microtúbulos
o agentes que alteran la formación de los microtúbulos.
Ejemplos no limitantes de agentes que afectan a
los microtúbulos útiles en la invención incluyen alocolchicina (NSC
406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757),
derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10
(NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598),
paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo,
los derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792),
tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842),
sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona,
discodermolida, estramustina, nocodazol, MAP4, etcétera.
Agentes particularmente preferidos son
compuestos con actividad similar a la del paclitaxel. Éstos
incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, derivados de paclitaxel
(compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus
derivados están disponibles comercialmente. Más específicamente, el
término "paclitaxel", según se utiliza en la presente, se
refiere al fármaco disponible comercialmente como Taxol®.
Ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se
limitan a, inhibidores de la 5\alpha-reductasa de
Tipo 1 y/o de Tipo 2, por ejemplo, finasterida, SKF105.657,
LY191.704, LY320.236, dutasterida, flutamida, nicalutamida,
bicalutamida, agonistas de la LHRH, por ejemplo, leuprolida y
zoladex, antagonistas de la LHRH, por ejemplo, abarelix y
cetrorelix, inhibidores de la
17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20,
por ejemplo, YM116, CB7630 y liarozol; inhibidores de la
deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de
Tipo 5 y/o de otros isoenzimas de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides/17\beta-oxidorreductasa,
por ejemplo, EM-1404.
\newpage
Tipos de enfermedades dependientes de andrógenos
o de estrógenos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata,
hiperplasia benigna de próstata, neoplasia intraepitelial de
próstata, acné, seborreas, hirsutismo, alopecia androgénica,
pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome de ovario
poliquístico, cáncer de mama, endometriosis y leiomioma.
Ejemplos de agente útiles para el tratamiento o
la prevención de la hiperplasia benigna de próstata incluyen, pero
no se limitan a, antagonistas \alpha-1
adrenérgicos, por ejemplo tamsulosina y terazosina.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden ser confirmadas mediante varios ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se
describen más adelante han sido llevados a cabo con los compuestos
de acuerdo con la invención y sus sales.
Esta invención está también dirigida a
composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de
Fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente
aceptable, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas
pueden contener de un 5 aproximadamente a un 95 por ciento
aproximadamente de ingrediente activo. En la técnica se conocen
vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas,
polvos, sellos y cápsulas pueden ser utilizados como formas de
dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos
de vehículos farmacéuticamente aceptables y de métodos para producir
las diferentes composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro
(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición,
(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden
mencionarse soluciones en agua o en agua-propilén
glicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y
opacificadores para las soluciones, suspensiones y emulsiones
orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también
soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo
nitrógeno.
Están también incluidas preparaciones en forma
sólida que están destinadas a ser convertidas, justo antes de su
utilización, en preparaciones en forma líquida para administración
oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser
también susceptibles de ser administrados transdérmicamente. Las
composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones,
aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche
transdérmico de tipo matriz o de tipo reservorio como es habitual en
la técnica para este fin.
Los compuestos de esta invención pueden ser
también administrados subcutáneamente.
Preferiblemente, el compuesto es administrado
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosificación unidad. En tal forma, la preparación
es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una
cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede ser variada o ajustada desde 1 mg
aproximadamente hasta 100 mg aproximadamente, preferiblemente de 1
mg aproximadamente a 50 mg aproximadamente, más preferiblemente de
1 mg aproximadamente hasta 25 mg aproximadamente, según la
aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de los requisitos del paciente y de la gravedad de la condición que
esté siendo tratada. La determinación del régimen de dosificación
apropiado para una situación particular está dentro de la
experiencia en la técnica. Por comodidad, la dosificación diaria
total puede ser dividida y administrada en porciones durante el
día, según se requiera.
La cantidad y la frecuencia de la administración
de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos serán reguladas según el criterio del
médico asistente considerando factores tales como la edad, la
condición y el tamaño del paciente así como la gravedad de los
síntomas que estén siendo tratados. Un régimen de dosificación
diaria recomendado típico para administración oral puede variar de 1
mg/día aproximadamente a 500 mg/día aproximadamente,
preferiblemente de 1 mg/día a 200 mg/día en dos a cuatro dosis
divididas.
El agente quimioterapéutico y/o la terapia de
radiación pueden ser administrados en combinación o asociación con
los compuestos de la presente invención según la dosificación y el
programa de administración indicados en la hoja informativa del
producto de los agentes aprobados, en Physicians Desk
Reference (PDR) así como en los protocolos terapéuticos bien
conocidos en la técnica. La Tabla A posterior proporciona rangos de
dosificación y regímenes de dosificación de algunos agentes
quimioterapéuticos ejemplares útiles en los métodos de la presente
invención. Será obvio para los expertos en la técnica que la
administración del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de
radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad que esté siendo
tratada y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o
de la terapia de radiación sobre esa enfermedad. Además, de acuerdo
con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos
(por ejemplo, las cantidades de dosificación y los tiempos de
administración) pueden ser variados a la vista de los efectos
observados de los agentes quimioterapéuticos administrados (esto
es, del agente antineoplásico o de la radiación) sobre el paciente,
y a la vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los
agentes terapéuticos administrados.
Los agentes antiandrogénicos, los agentes
anti-hiperplasia benigna de próstata, los agonistas
de canales potasio y los agentes biológicos pueden ser
administrados en asociación con los compuestos de la presente
invención según la dosificación y el programa de administración
reflejado en la hoja de información sobre el producto de los
agentes aprobados, en la Physicians Desk Reference (PDR) así
como en protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será
obvio para los expertos en la técnica que la administración de estos
agentes puede variar dependiendo de la enfermedad que esté siendo
tratada y de los efectos conocidos de los agentes sobre esa
enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico
experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades
de dosificación y los tiempos de administración) pueden variar a la
vista de los efectos observados de los agentes administrados sobre
el paciente, y a la vista de las respuestas observadas de la
enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
Otro aspecto de esta invención es un kit que
contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de Fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, y un transportador, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de esta invención es un kit que
contiene una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula I, o de
una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, y
una cantidad de al menos uno de los agentes adicionales enumerados
anteriormente, donde las cantidades de los dos o más ingredientes
tienen como resultado el efecto terapéutico deseado.
Los kits anteriormente descritos pueden contener
dichos ingredientes en uno o más recipientes dentro de dicho
kit.
La invención descrita en la presente está
ejemplificada por las preparaciones y ejemplos siguientes:
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros
de ^{1}H fueron obtenidos en un Varian VXR-200
(200 MHz, ^{1}H), en un Varian Gemini-300 (300
MHz) o en un XL-400 (400 MHz) y se presentan como
ppm a campo bajo en relación a Me_{4}Si, con el número de
protones, las multiplicidades y las constantes de acoplamiento en
Hertzios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de
LC/MS, los análisis fueron realizados utilizando un espectrómetro
de masas API-100 de Applied Biosystems y una columna
para LC SCL-10A de Shimadzu: Altech platinum C18,3
micras, 33 mm x 7 mm de diámetro interno; flujo del gradiente: 0
minutos -CH_{3}CN 10%, 5 minutos -CH_{3}CN 95%, 7 minutos
-CH_{3}CN 95%, 7,5 minutos -CH_{3}CN 10%, 9 minutos -parada. Se
dan el tiempo de retención y el ión parental observado.
Los solventes y reactivos siguientes pueden ser
referidos por sus abreviaturas entre paréntesis:
- Cromatografía en capa fina: TLC
- acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
- trifluoroacetato: TFA
- trietilamina: TEA
- butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear: RMN
- espectrometría de masas cromatografía líquida: LCMS
- espectrometría de masas de alta resolución: HRMS
- mililitros: ml
- milimoles: mmoles
- microlitros: \mul
- gramos: g
- miligramos: mg
- temperatura ambiente o ta (ambiente): 25ºC aproximadamente.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser
producidos mediante procesos conocidos por los expertos en la
técnica. En los esquemas representativos, preparaciones y ejemplos
siguientes se muestran procedimientos ilustrativos. Algunos de los
compuestos producidos mediante estos procesos están enumerados en la
Tabla 1. Según se manifestó anteriormente, se considera que todos
los tipos de formas isoméricas de los compuestos están dentro del
ámbito de esta invención.
A no ser que se indique de otro modo, los
ejemplos preparativos describen compuestos que no están de acuerdo
con la invención y los ejemplos describen compuestos que son parte
de la invención.
El núcleo central de
piperidina-piperazina es añadido a un cloruro
apropiado. La desprotección y el acoplamiento con ácido acético
piperidina N-BOC, seguido por desprotección y
acilación, da lugar al producto deseado (Esquema 1).
Esquema
1
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Alternativamente, el producto intermedio de
piperidina-piperazina deseado del Esquema 1 puede
ser preparado a partir de una piperidona apropiada (Esquema 2).
Esquema
2
Alternativamente, el núcleo central de
piperidina-piperazina-piperidina es
añadido a un cloruro apropiado para dar lugar al producto deseado,
seguido por desprotección y acilación (Esquema 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, el núcleo central de
piperazina-piperidina es añadido a una piperidona
apropiada para dar lugar al producto deseado (Esquema 4).
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los cloruros deseados puede ser
llevada a cabo mediante la reducción de una cetona apropiada
(Esquema 5). El alcohol resultante es convertido posteriormente en
el cloruro requerido bajo condiciones estándar (Patente de EE.UU.
Nº 5.719.148).
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las piperazinas sustituidas pueden ser
preparadas mediante la reducción de dicetopiperazinas disponibles
comercialmente o, alternativamente, a partir de los aminoácidos
deseados (Esquema 6).
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El N-BOC o la
N-acil piperidina ácido acético pueden ser
preparados según se describió anteriormente mediante la reducción
de 4-piridina ácido acético (Esquema 7).
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de DCC (43,2 ml, 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se
añadió
N-t-BOC-L-leucina
(10 g, 43,2 mmoles). A la suspensión resultante se añadió
N-bencilglicinato de etilo (8,1 ml, 1,0 eq.)
durante 15 minutos. La solución resultante fue agitada a 0ºC durante
2 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y
concentrada para dar lugar a un aceite incoloro (20,7 g, LCMS:
MH^{+} = 407). El producto intermedio fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y a través de la solución se burbujeó HCl
(g) durante 4 horas. La solución fue purgada con N_{2} y
concentrada bajo presión reducida. El residuo fue neutralizado con
NaHCO_{3} saturado y extraído con EtOAc (3 x 200 ml). Los
productos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados
sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados para dar lugar a un
sólido blanco que fue utilizado sin purificación adicional (11,3 g,
rendimiento 100%). LCMS: MH^{+} = 261.
Ejemplos preparativos
2-4
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 1, sustituyendo únicamente
por los aminoácidos de la Tabla 1A, Columna 2, se prepararon los
compuestos del título de la Tabla 1A, Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(S)-3-isopropil-2,5-piperazindiona
(5,0 g, 32 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC se añadió LAH (137 ml, 1,0
M en THF, 4,3 eq.) gota a gota. Una vez que se completó la adición,
la solución resultante fue calentada a reflujo durante una noche.
La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y
amortiguada mediante la adición lenta, secuencial, de agua (5,23
ml), NaOH 1 N (5,23 ml) y agua (5,23 ml). La suspensión resultante
fue diluida con EtOAc y filtrada a través de un tampón de Celita. El
residuo fue lavado con EtOAc (4 x 100 ml) y las fases orgánicas
combinadas fueron concentradas bajo presión reducida. El producto
bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando
un gradiente de MeOH 5%, MeOH 10%, (NH_{4}OH 10%) al 5% en MeOH,
(NH_{4}OH 10%) al 10% en MeOH y (NH_{4}OH 10%) al 20% en MeOH en
CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido de color amarillo
pálido (3,03 g, rendimiento 74%). LCMS: MH^{+} = 129.
Ejemplos preparativos
6-11
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 5, sustituyendo únicamente
por las piperazindionas de la Tabla 2, Columna 2, se prepararon los
compuestos del título de la Tabla 2, Columna 3:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo preparativo
12
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-Boc-4-piperidina
ácido acético (preparado según está descrito en la Patente de EE.UU.
Nº 5.874.442; 35,0 g, 144 mmoles) y TEA (20,0 ml, 1,0 eq.) en
tolueno (100 ml) a 0ºC, se añadió cloruro de trimetilacetilo (17,7
ml, 1,0 eq.). La suspensión resultante fue agitada a 0ºC durante 1,5
horas antes de añadir el compuesto del título del Ejemplo
Preparativo 8 (33,5 g, 151 mmoles, 1,05 eq.) en tolueno (100 ml) y
la solución resultante fue templada hasta temperatura ambiente y
agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue neutralizada
por la adición de NaOH 1 N y extraída con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y
concentradas. El producto bruto fue purificado mediante
cromatografía instantánea utilizando como eluyente una solución
50:50 de EtOAc:Hexano (34,4 g, rendimiento 51%). LCMS: MH^{+} =
458.
Ejemplo preparativo
13
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 12 (34,0 g, 74,3 mmoles) en EtOH absoluto (600
ml) se añadió Pd/C 10% (35,0 g, húmedo, 50%) y NH_{4}HCO_{2} (94
g, 10 eq.). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3
horas, enfriada hasta temperatura ambiente, filtrada a través de un
tampón de Celita y concentrada bajo presión reducida. El residuo
fue diluido con EtOAc y lavado secuencialmente con H_{2}O, NaOH 1
N, H_{2}O y solución saturada de cloruro de sodio. Las fases
orgánicas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y
concentradas in vacuo. El producto bruto fue purificado
mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente desde
un 5% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} hasta un
10% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} (20 g,
rendimiento 74%). LCMS: MH^{+} = 368.
Ejemplo preparativo
14
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 7 (8,2 g, 31,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (300
ml) se añadió (BOC)_{2}O (7,5 g, 1,02 eq.). La solución
resultante fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción fue amortiguada mediante la adición de NaHCO_{3} saturado
y separada. La capa orgánica fue lavada con una solución saturada
de cloruro de sodio, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y
concentrada bajo presión reducida. El producto bruto fue purificado
mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente EtOAc
al 10% en una solución de hexanos (10,6 g, rendimiento 99%). LCMS:
MH^{+} = 333.
Ejemplo preparativo
15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 14, sustituyendo
únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 9 de
la Tabla 3, Columna 2, se preparó el compuesto del título de la
Tabla 3, Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 14 (10,4 g, 31,3 mmoles) y Pd/C 10% (1,95 g) en
EtOH (130 ml) fue hidrogenada en un aparato de Parr a 50 psi durante
una noche. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita y
el filtrado fue concentrado in vacuo para dar el producto
como un aceite incoloro (6,93 g, rendimiento 91%) que fue utilizado
sin purificación adicional. LCMS: MH^{+} = 243.
Ejemplos preparativos
17-20
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 16, sustituyendo
únicamente por los compuestos de la Tabla 4, Columna 2, se
prepararon los compuestos del título de la Tabla 4,
Columna 3:
Columna 3:
Ejemplo preparativo
21
Se disolvió
4-4'-bipiperidina (17,5 g, 72,55
mmoles) en H_{2}O (70 ml), se trató con NaOH 5 N hasta un pH de
8-9 y se diluyó hasta 400 ml con EtOH. A la mezcla
agitada a temperatura ambiente se añadió dicarbonato
di-t-butilo (16,8 g, 76,96 mmoles)
en 200 ml de EtOH en una porción. La mezcla de reacción fue tratada
periódicamente con NaOH 5 N hasta un pH de 8-9.
Después de 5 horas, la mezcla fue concentrada. El residuo fue
disuelto en 500 ml de H_{2}O:Et_{2}O 1:1 y se ajustó el pH a 12
con NaOH 5 N. La fase acuosa fue extraída con Et_{2}O y las fases
orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución saturada de
cloruro de sodio, ácido cítrico acuoso al 5%. La solución de lavado
de ácido cítrico fue ajustada a pH 12-13 con NaOH 5
N y extraída 3 veces con 250 ml de Et_{2}O. El Et_{2}O
combinado fue lavado con solución saturada de cloruro de sodio,
secado sobre MgSO_{4} y concentrado bajo vacío para dar el
producto deseado (8,61 g, rendimiento 44,2%). FABMS: MH^{+} =
269.
\newpage
Ejemplo Preparativo
22
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
1-bencil-4-piperidona
(4,00 g, 21,13 mmoles),
t-BOC-piperazina (3,94 g, 21,14
mmoles) y
Ti(OiPr)_{4} (7,5 g, 26,38 mmoles) a temperatura ambiente bajo N_{2} en CH_{2}Cl_{2} seco (8 ml) durante una noche. Se añadió a la reacción EtOH absoluto (60 ml), seguido por NaCNBH_{3} (1,32 g, 21 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, diluida con 10 ml de EtOAc; se añadieron 20 g de un filtro de Celita, 100 ml de H_{2}O enfriada en hielo y se agitó durante 1 hora. La mezcla fue filtrada posteriormente y la pasta resultante fue lavada con CH_{2}Cl_{2}. Los CH_{2}Cl_{2} combinados fueron lavados con solución saturada de cloruro de sodio, secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando un 3-5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido incoloro (2,45 g, rendimiento 32%). FABMS: MH^{+} = 360.
Ti(OiPr)_{4} (7,5 g, 26,38 mmoles) a temperatura ambiente bajo N_{2} en CH_{2}Cl_{2} seco (8 ml) durante una noche. Se añadió a la reacción EtOH absoluto (60 ml), seguido por NaCNBH_{3} (1,32 g, 21 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, diluida con 10 ml de EtOAc; se añadieron 20 g de un filtro de Celita, 100 ml de H_{2}O enfriada en hielo y se agitó durante 1 hora. La mezcla fue filtrada posteriormente y la pasta resultante fue lavada con CH_{2}Cl_{2}. Los CH_{2}Cl_{2} combinados fueron lavados con solución saturada de cloruro de sodio, secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando un 3-5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido incoloro (2,45 g, rendimiento 32%). FABMS: MH^{+} = 360.
Etapa
B
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 22, Etapa A (1,29 g, 3,59 mmoles) y Pd/C (0,4
g, 10%) en MeOH (25 ml) se añadió HCOOH al 96% (1 ml, 5,0 eq.). La
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante una
noche y filtrada a través de una almohadilla de Celita y lavada con
MeOH. El filtrado combinado fue concentrado hasta un jarabe, al
mismo se añadieron 5 ml de agua y se ajustó a pH 12 con NaOH al
15%. La mezcla fue extraída con EtOAc (30 ml) dos veces y con
EtOH:CH_{2}Cl_{2} 1:4 (50 ml) dos veces. Las fases orgánicas
combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y
concentradas para dar lugar a un sólido incoloro (0,91 g,
rendimiento 94%). FABMS: MH^{+} = 270.
Ejemplo Preparativo
23
Etapa
A
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 21 (2,66 g, 9,93 mmoles) en 40 ml de MeOH
acuoso al 50% se añadió Na_{2}CO_{3} (2,1 g), seguido por la
adición gota a gota de CbzCl (1,7 ml, 11,9 mmoles). La mezcla
resultante fue agitada a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se añadieron a la reacción 100 ml de agua
destilada y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (100 ml). El
producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea
utilizando MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un
sólido blanco (2,97 g). FABMS: MH^{+} = 403.
Etapa
B
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 23, Etapa A (1,3 g, 3,23 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se añadió gota a gota TFA (31 ml) a
lo largo de 10 minutos. La mezcla resultante fue agitada a
0-5ºC durante 2 horas y posteriormente fue
concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O, ajustado a pH 12 mediante la adición de
NaOH 5 N, separado, y la capa acuosa fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas
sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas para dar lugar a
un sólido blanco (0,885 g) que fue utilizado sin purificación
adicional. FABMS: MH^{+} = 303.
Etapa
C
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 23, Etapa B,
N-Boc-4-piperidina
ácido acético (preparado según está descrito en la Patente de
EE.UU. Nº 5.874.442; 0,124 g), DEC (0,86 g), HOBt (0,6 g) y NMM
(0,75 ml) en DMF anhidra (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente
durante 24 horas. La reacción fue amortiguada por la adición de
NaOH 1 N y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y
concentradas. El producto bruto fue purificado mediante
cromatografía instantánea utilizando como eluyente acetona al 10%
en una solución de hexanos para dar lugar al producto deseado (1,75
g, rendimiento 98%). FABMS: MH^{+} = 528.
Etapa
D
Una suspensión del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 23, Etapa C (1,18 g, 2,24 mmoles) y un 10% de
Pd/C (0,2 g) en MeOH (25 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los catalizadores fueron eliminados por filtración
a través de Celita. El filtrado fue concentrado hasta dar un jarabe,
que fue utilizado sin purificación adicional. FABMS: MH^{+} =
394.
Ejemplo Preparativo
24
Etapa
A
A una solución de
piperidina-4-ácido acético (10,0 g, 70,0 mmoles) en
EtOH (100 ml) se añadió HCl concentrado (2,68 ml, 2,2 eq.). La
solución resultante fue calentada a reflujo durante 12 horas. La
mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y
utilizada sin purificación adicional (10 g, rendimiento 84%).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 24, Etapa A (2,0 g, 9,6 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se añadió TMSNCO (6,3 ml, 5,0 eq.)
seguido por TEA (2,0 ml, 1,5 eq.). La solución resultante fue
agitada a 0ºC durante 3 horas y amortiguada por la adición de agua y
diluida con NaHCO_{3} saturado. La mezcla fue extraída con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas fueron secadas
sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto
fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como
eluyente un 8% de(NH_{4}OH al 10% en MeOH) en
CH_{2}Cl_{2} (1,2 g, rendimiento 60%). FABMS: MH^{+} =
215.
Etapa
C
Una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 24, Etapa B (1,23 g, 5,7 mmoles) y LiOH (0,33
g, 2,4 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (29 ml), EtOH (29 ml) y agua (14 ml)
fue calentada a reflujo durante 3 horas. La solución resultante fue
enfriada hasta temperatura ambiente, neutralizada mediante la
adición de HCl 1 N (16,1 ml, 2,98 eq.) y concentrada bajo presión
reducida. El producto de reacción fue posteriormente secado
mediante la eliminación azeotrópica del agua con tolueno para dar
lugar a una goma blanquecina (1,1 g, rendimiento cuantitativo).
FABMS: MH^{+} = 187.
Ejemplo Preparativo
25
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa C, sustituyendo
únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 24 y
el compuesto de piperidina-piperidina (preparado
según procedimientos conocidos), se obtuvo el compuesto del
título.
Ejemplo Preparativo
26
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa B, sustituyendo
únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 25,
se produjo el compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 366.
Ejemplo Preparativo
27
Una solución del compuesto
piperazina-anhídrido (preparado según procedimientos
conocidos, 0,2 g, 0,78 mmoles) en EtOH (5 ml) fue calentada a
reflujo hasta que desapareció el material de partida. La solución
resultante fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada
bajo presión reducida para dar lugar al producto deseado.
Ejemplo Preparativo
28
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa C, sustituyendo
únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 27,
se produjo el compuesto del título. Punto de fusión =
70-76ºC. FABMS: MH^{+} = 427.
Ejemplo Preparativo
29
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa B, sustituyendo
únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 28,
se produjo el compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 327.
Ejemplos Preparativos
30-37
La síntesis de los cloruros deseados de la Tabla
5, Columna 2, está descrita en las patentes y solicitudes de
patentes correspondientes (ver, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº
5.719.148).
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Ejemplo Preparativo
38
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A una solución del compuesto del título del
Ejemplo 21 (0,47 g, 1,75 mmoles, 1,135 eq.) y Et_{3}N (0,24 ml)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) se añadió el compuesto del
Ejemplo Preparativo 32 recién preparado (1,54 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml). La mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente fue evaporado
bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía
instantánea utilizando como eluyente un 5%, un 10% y un 15% de EtOAc
en Hexano para dar un sólido blanco hinchado (0,8 g, rendimiento
90%). FABMS: MH^{+} = 574.
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Ejemplo Preparativo
39
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 38, sustituyendo
únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 22
(0,475 g, 1,76 mmoles), utilizando como eluyente MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}, se produjo el compuesto del título (0,65 g,
rendimiento 73%). FABMS: MH^{+} = 575.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos Preparativos
40-46
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo Preparativo 38 o en el Ejemplo Preparativo
39, sustituyendo únicamente por los cloruros de la Tabla 6, Columna
2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 6, Columna
3:
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Ejemplo Preparativo
47
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A una solución de 4-piperidona
(0,2 g, 1,3 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió Et_{3}N (0,95 ml, 6,5
mmoles, 5 eq.) y se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla de
reacción se añadió el compuesto del título del Ejemplo Preparativo
30 (0,67 g, 1,95 mmoles, 1,5 eq.) y se agitó durante una noche. La
reacción fue amortiguada por la adición de NaHCO_{3} saturado y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas
fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El
producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea
utilizando como eluyente una solución de EtOAc al 3% en
CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al producto deseado (0,4 g,
rendimiento 73%). FABMS: MH^{+} = 405.
Ejemplo Preparativo
48
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A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 19 (0,15 g, 0,617 mmoles) y el compuesto del
título del Ejemplo Preparativo 47 (0,254 g, 0,629 mmoles, 1,02 eq.)
en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) se añadió
NaBH(OAc)_{3}, ácido acético (0,05 ml) y se agitó
durante 3 días. La reacción se hizo básica por la adición de NaOH
50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro de
sodio, secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El
producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea
utilizando como eluyente MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a
un sólido blanco (0,163 g, rendimiento 42%). Punto de fusión =
83-87ºC. FABMS: MH^{+} = 633.
Ejemplos Preparativos
49-52
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 8, sustituyendo únicamente
por la piperazina de la Columna 2 de la Tabla 7, se prepararon los
compuestos del título de la Columna 3 de la Tabla 7:
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Ejemplo Preparativo
53
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A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 38 (0,72 g, 1,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(20 ml) a 0ºC se añadió gota a gota TFA (11 ml). La mezcla
resultante fue agitada a 0-5ºC durante 2 horas,
posteriormente fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue
disuelto en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O, ajustado a pH 13 mediante la
adición de NaOH 1 N, separado, y la capa acuosa fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas
sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas para dar un sólido
blanco (0,59 g, rendimiento 99%) que fue utilizado sin purificación
adicional. FABMS: MH^{+} = 474.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos Preparativos
54-63
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 53, sustituyendo
únicamente por los compuestos de la Tabla 8, Columna 2, se
prepararon los compuestos del título de la Tabla 8,
Columna 3:
Columna 3:
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Ejemplos Preparativos 64 y
65
Los compuestos del título fueron preparados
mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del
título del Ejemplo Preparativo 53 mediante HPLC preparativa con una
columna CHIPALPAK AD utilizando como eluyente Hexano:IPA, 85:15,
con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 64 [primer isómero en eluir
(+)]: FABMS: MH^{+} = 474.
Ejemplo Preparativo 65 [primer isómero en eluir
(-)]: FABMS: MH^{+} = 474.
Ejemplo Preparativo
66
Una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 53 (0,26 g, 0,55 mmoles),
N-Boc-4-piperidina
ácido acético (preparado según está descrito en la Patente de EE.UU.
Nº 5.874.442; 0,2 g, 0,822 mmoles), DEC (0,14 g, 0,73 mmoles), HOBt
(0,096 g, 0,71 mmoles) y NMM (0,1 ml, 0,91 mmoles) en DMF anhidra
(8,0 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La
reacción fue amortiguada por la adición de NaOH 1 N y extraída con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas
sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto
fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como
eluyente una solución al 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar
lugar a un sólido amarillo hinchado (1,38 g, rendimiento 99%).
FABMS: MH^{+} = 699.
Ejemplos Preparativos
67-81
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 66, sustituyendo
únicamente por los compuestos de la Tabla 9, Columna 2, se
prepararon los compuestos del título de la Tabla 9,
Columna 3:
Columna 3:
Ejemplo Preparativo
82
Alternativamente, mediante esencialmente el
mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 38,
sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo
Preparativo 36 y por el compuesto del título del Ejemplo
Preparativo 25, se produjo el compuesto del título de este Ejemplo
(1,09 g, rendimiento 62%). FABMS: MH^{+} = 777.
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 82, sustituyendo
únicamente por los compuestos de la Tabla 10, Columna 2 y por los
compuestos de la Tabla 10, Columna 3, se prepararon los compuestos
del título de la Tabla 10, Columna 4:
Ejemplos Preparativos 83 y
84
Los compuestos del título fueron preparados
mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del
título del Ejemplo Preparativo 82 mediante HPLC preparativa con una
columna CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexanos:IPA, 85:15,
con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 83 [primer isómero en eluir
(+)]: FABMS: MH^{+} = 777.
Ejemplo Preparativo 84 [segundo isómero en eluir
(-)]: FABMS: MH^{+} = 777.
Ejemplos Preparativos 85 y
86
Los compuestos del título fueron preparados
mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del
título del Ejemplo Preparativo 79 mediante HPLC preparativa con una
columna CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexanos:IPA, 85:15,
con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 85 (primer isómero en
eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 742.
Ejemplo Preparativo 86 (segundo isómero en
eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 742.
Ejemplos Preparativos 87 y
88
Los compuestos del título fueron preparados
mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del
título del Ejemplo Preparativo 80 mediante HPLC preparativa con una
columna CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexanos:IPA, 85:15,
con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 87 (primer isómero en
eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 756.
Ejemplo Preparativo 88 (segundo isómero en
eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 756.
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Ejemplo Preparativo
89
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A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 76 (0,261 g, 0,36 mmoles) en tolueno (15 ml) y
MeOH (5 ml) se añadieron PPh_{3} (0,037 g, 0,14 mmoles), DBU
(0,061 g, 0,40 mmoles) y PdCl_{2} (0,005 g, 0,028 mmoles). La
mezcla resultante fue transferida a un reactor de CO y calentada a
80ºC a 100 psi de CO durante 3,5 horas. La reacción fue enfriada
hasta temperatura ambiente, agitada a temperatura ambiente durante
2 días y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto
en 150 ml de EtOAc, lavado con H_{2}O, secado sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrado y concentrado. El producto bruto fue
purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como
eluyente una solución al 30% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}, para dar
lugar al producto deseado.
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Ejemplo Preparativo
90
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa B, sustituyendo
únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 68
(0,46 g, 0,66 mmoles), se produjo el compuesto del título (0,39 g,
rendimiento 99%). FABMS: MH^{+} = 599.
\newpage
Ejemplos Preparativos
91-112
Los Ejemplos Preparativos 91-111
son ejemplos de acuerdo con la invención.
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 90, sustituyendo
únicamente por los BOC-compuestos de la Tabla 11,
Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 11,
Columna 3:
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A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 90 (0,14 g, 0,233 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(4 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, se añadió TMSNCO 85%
(0,25 ml, 1,89 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción fue amortiguada
por la adición de NaHCO_{3} saturado y extraída con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas
sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto
fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando una
solución al 5% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente para dar lugar a un polvo amorfo blanco (0,105 g,
rendimiento 70%). FABMS: MH^{+}
= 642.
= 642.
\newpage
Ejemplos
300-2400
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo 200, sustituyendo únicamente por los
compuestos de la Tabla 12, Columna 2, se prepararon los compuestos
del título de la Tabla 12, Columna 3:
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El Ejemplo 2400 no es un ejemplo de acuerdo con
la invención.
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(No de acuerdo con la
invención)
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo Preparativo 48, sustituyendo
únicamente por la piperazina del compuesto del título del Ejemplo
Preparativo 29, se produjo el producto deseado. Punto de fusión =
91-127ºC; LCMS: MH^{+} = 715.
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A una solución del compuesto del título del
Ejemplo 1500 (0,05 g, 0,08 mmoles) en EtOH (1 ml) y H_{2}O (1 ml)
se añadió LiOH\cdot2H_{2}O y se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Se añadieron a la reacción unas cuantas gotas de
HCl 1 M hasta que fue ligeramente ácida. La reacción fue concentrada
y purificada mediante cromatografía instantánea utilizando como
eluyente MeOH 50%/HOAc 0,1%/H_{2}O para dar lugar a un sólido
(0,042 g, rendimiento 83%). Punto de fusión =
131,9-134,8ºC. FABMS: MH^{+} = 640.
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución del compuesto del título del
Ejemplo Preparativo 100 (0,096 g, 0,153 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) a 0ºC se añadió TEA (0,039 ml, 5 eq.) y AcCl (0,016 ml, 1,2
eq.). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 horas. La reacción fue amortiguada por la adición de
NaHCO_{3} saturado y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4},
filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante
cromatografía instantánea utilizando como eluyente una solución de
MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido blanco
(0,061 g, rendimiento 66%). Punto de fusión =
94-101ºC; FABMS: MH^{+} = 597.
\newpage
Ejemplos
2800-3400
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
que el descrito en el Ejemplo, sustituyendo únicamente por los
compuestos de la Tabla 13, Columna 2, se prepararon los compuestos
del título mostrados en la Tabla 13,
Columna 3:
Columna 3:
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El Ejemplo 3400 no es un ejemplo de acuerdo con
la invención.
Ejemplos 3500 y
3600
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título fueron preparados
mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del
título del Ejemplo 3000 mediante HPLC preparativa con una columna
CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexano:IPA, 85:15, con un
0,2% de DEA:
Ejemplo 3500 (primer isómero en eluir): FABMS:
MH^{+} = 684; punto de fusión = 89-111ºC.
Ejemplo 3600 (segundo isómero en eluir): FABMS:
MH^{+} = 684; punto de fusión = 93-105ºC.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
como inhibidores de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. Esta
utilidad fue demostrada mediante el ensayo siguiente.
Con el fin de preparar el enzima deshidrogenasa
de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3
recombinante humano, células HEK-293 transfectadas
de manera estable con la 17\beta-HSD de Tipo 3
humana fueron cultivadas hasta confluencia y recogidas para
determinar el enzima. Las células fueron resuspendidas en un tampón
de aislamiento (KH_{2}PO_{4} 20 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 0,25 M,
PMSF 1 mM, 5 \mug/ml de pepstatina A, 5 \mug/ml de antipaína y
5 \mug/ml de leupeptina) a una concentración entre 5,0 x 10^{6}
y 1,0 x 10^{7} células/ml. Las células fueron sonicadas sobre
hielo utilizando un disruptor celular microultrasónico, fijándose la
salida en el Nº 40, durante cuatro estallidos de 10 segundos. Las
células rotas fueron posteriormente centrifugadas a 100.000 x g
durante 60 minutos a 4ºC, y la pella resultante fue resuspendida,
alicuotada en tubos de microfuga y almacenada a -80ºC.
Con el fin de medir la conversión de
^{14}C-androstenodiona en
^{14}C-testosterona, se añadieron tampón de
reacción (KH_{2}PO_{4} 12,5 mM, EDTA 1 mM), cofactor NADPH (1 mM
final), compuesto de ensayo, el enzima
17\beta-HSD3 (30 \mug de proteína) y el sustrato
^{14}C-androstenodiona (100 nM; 2,7 nCi/tubo) a
tubos de vidrio de borosilicato de 13 x 100 hasta un volumen total
de 0,5 ml/tubo. Los tubos fueron colocados en un baño de agua
precalentado a 37ºC durante 30 minutos. La reacción fue parada
posteriormente por la adición de 1 ml de éter etílico. Los tubos
fueron centrifugados durante 20 minutos a 3000 rpm a 4ºC en una
centrífuga de sobremesa y posteriormente congelados
instantáneamente en un baño de hielo seco-metanol.
La capa de éter fue decantada en otro tubo de vidrio y
posteriormente evaporada hasta sequedad utilizando gas nitrógeno
comprimido. Las muestras fueron resuspendidas en cloroformo (20 ml)
y depositadas en placas para cromatografía en capa fina de sílice
G60. La ^{14}C-androstenodiona sustrato y el
producto ^{14}C-testosterona fueron separados
mediante la colocación de las placas en cloroformo:acetato de etilo
(3:1). Las placas fueron secadas, expuestas durante una noche,
escaneadas y cuantificadas en un "Phosphorimager" FUJI
FLA2000.
Los compuestos de esta invención presentaban un
rango de actividad de unión a la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3, desde 0,025
nM aproximadamente hasta > 100 nM aproximadamente. Varios
compuestos de esta invención tienen una actividad de unión en el
rango de 0,025 nM a 10 nM aproximadamente.
Claims (40)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural:
o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
- \quad
- X es CH o N;
- \quad
- Y es seleccionado del grupo que consta de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea de puntos entre los anillos II y IV) está ausente, y cuando Y es C, está presente ese enlace covalente opcional;
- \quad
- G es (CHR^{4})_{n} o C(=O);
- \quad
- R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y -OR^{4}, donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, -OR^{4}, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -C(O)R^{4} y -C(O)N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes; la posición a del anillo I es N o N^{+}O^{-}, y las posiciones b, c y d restantes representan C(R^{1}) o C(R^{2});
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de:
- H, halo, -CF_{3}, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -OCF^{3}, -SR^{4}, -S(O)_{n}R^{5}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo, donde dicho alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, alquilo, donde dicho alquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, -N(R^{4})_{2}, donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -NO_{2}, -OC(O)R^{5}, -C(O)OR^{4}, -CN, -N(R^{4})C(O)OR^{4}, -SR^{5}C(O)OR^{4} y -SR^{5}N(R^{4})_{2} (siempre que R^{5} en -SR^{5}N(R^{4})_{2} no sea -CH_{2}-), donde cada R^{4} es seleccionado independientemente;
- \quad
- la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un enlace opcional, de tal manera que cuando está presente un doble enlace, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de -R^{4}, halo, -OR^{4}, -C(O)OR^{4}, -OC(O)OR^{4} o -OC(O)R^{4}, y cuando no está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de (H_{2}), -(OR^{5})_{2}, (H y halo), (dihalo), (H y R^{5}), (R^{5})_{2}, (H y -OC(O)R^{4}), (H y -OR^{4}), (=O) y (H, (=NOR^{4}) o (-O-(CH_{2})_{p}-O-) donde p es 2, 3 ó 4);
- \quad
- R^{3} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo;
- \quad
- R^{4} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, arilo y aralquilo;
\global\parskip0.960000\baselineskip
- \quad
- R^{5} es alquilo o arilo;
- \quad
- R^{6} es H o alquilo;
- \quad
- n es un número de 1 a 4;
- \quad
- q es un número de 1 a 8;
- \quad
- y en la cual
- \quad
- el alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena;
- \quad
- el arilo contiene de 6 a 14 átomos de carbono;
- \quad
- el heteroarilo contiene de 5 a 14 átomos en el anillo;
- \quad
- el cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y
- \quad
- el heterociclilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A y B del anillo II son ambos H_{2} y el puente
C5-C6 no está sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} es cada uno de ellos independientemente H o
halo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es CH.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es N.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es N.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es CH.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido,
alquilo sustituido con un heterociclilo, -NH_{2} y
t-butoxi, donde dicho heterociclilo puede estar sin
sustituir o puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
restos seleccionados del grupo que consta de
-C(O)alquilo y
-C(O)N(alquilo)_{2}, donde los dos
restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es H y q es 8.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es alquilo y q es 1.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es alcoxialquilo o aralquilo y q es 1.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es H, alquilo o arilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es alquilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es H.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que la posición a es N.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que la posición a es N y las posiciones b, c y d son todas iguales
y son C(R^{1}).
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, siendo cada uno de
ellos seleccionado independientemente de H, Br, F y Cl.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es seleccionado del grupo que consta de
n-butilo, ter-butilo y
2-(metoxi)etilo y q es 1.
19. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que R^{4} es H.
20. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que R^{5} es metilo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que n, q y p son todos ellos igual a 1.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que los anillos I y III son: (i)
3-Br-8-Cl-10-Br-sustituidos;
(ii)
3-Br-7-Br-8-Cl-sustituidos;
(iii)
3-Br-8-Cl-sustituidos;
(iv)
3-Cl-8-Cl-sustituidos;
(v)
3-F-8-Cl-sustituidos;
(vi) 8-Cl-sustituidos; (vii)
10-Cl-sustituidos; (viii)
3-Cl-sustituidos; (ix)
3-Br-sustituidos o (x)
3-F-sustituidos.
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23. Un compuesto de la reivindicación 1
representado por las fórmulas:
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o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
24. Utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3.
25. Utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad
dependiente de andrógenos.
26. Utilización de la reivindicación 25, en la
que dicha enfermedad dependiente de andrógenos es cáncer de
próstata, hiperplasia benigna de próstata, neoplasia intraepitelial
prostática, hirsutismo, acné, alopecia androgénica o síndrome de
ovario poliquístico.
27. Utilización de la reivindicación 25 ó 26,
que comprende la administración a un mamífero que tenga necesidad
de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de la reivindicación 1 en combinación con al menos un
agente antiandrogénico.
28. Utilización de la reivindicación 27, en la
que dicho agente antiandrogénico es seleccionado del grupo que
consta de inhibidores de la 5\alpha-reductasa de
Tipo 1 y/o de Tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida,
agonistas de la LHRH, antagonistas de la LHRH, inhibidores de la
17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20
e inhibidores de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 5 e isoenzimas
de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides/17\beta-oxidorreductasa.
29. Utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia
benigna de próstata, que comprende la administración a un paciente
que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que contiene al menos un compuesto de la reivindicación
1 en combinación o asociación con al menos un agente útil para el
tratamiento o la prevención de la hiperplasia benigna de
próstata.
30. Utilización de la reivindicación 29, en la
que dicho agente útil para el tratamiento o la prevención de la
hiperplasia benigna de próstata es un antagonista
\alpha-1 adrenérgico seleccionado de tamsulosina
o terazosina.
31. Utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida del
cabello, que comprende la administración a un paciente que lo
necesite de una composición que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la
reivindicación 1 en combinación o asociación con al menos un agente
anti-alopecia.
32. Utilización de la reivindicación 31, en la
que el agente anti-alopecia es un agonista de los
canales de potasio o un inhibidor de la
5\alpha-reductasa.
33. Utilización de la reivindicación 32, en la
que el agonista de los canales de potasio es minoxidil o
KC-516.
34. Utilización de la reivindicación 32, en la
que el inhibidor de la 5\alpha-reductasa es
finasterida o dutasterida.
35. Utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicación 1 a 23 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades
proliferativas, que comprende la administración, simultáneamente o
secuencialmente, a un paciente que necesite tal tratamiento de una
composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al
menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación o
asociación con una cantidad eficaz de al menos un método
terapéutico seleccionado del grupo que consta de un agente
quimioterapéutico, un agente biológico, cirugía y terapia de
radiación.
36. Utilización de la reivindicación 35, en la
que dicha enfermedad proliferativa es seleccionada del grupo que
consta de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon,
cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular tiroideo,
síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma
epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de
próstata.
37. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
las reivindicaciones 1 a 23 en combinación con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
38. La composición farmacéutica de la
reivindicación 37, que contiene adicionalmente uno o más agentes
seleccionados del grupo que consta de inhibidores de la
5\alpha-reductasa de Tipo 1, inhibidores de la
5\alpha-reductasa de Tipo 2, flutamida,
nicalutamida, bicalutamida, agonistas de la LHRH, antagonistas de la
LHRH, inhibidores de la
17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20,
inhibidores de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 5, isoenzimas
de la deshidrogenasa de
17\beta-hidroxiesteroides/17\beta-oxidorreductasa,
tamsulosina, terazosina, un agonista de los canales de potasio, un
inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un agente
quimioterapéutico y un agente biológico, opcionalmente en
asociación con al menos un método seleccionado de cirugía y terapia
de radiación.
39. Un kit que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o de una sal o solvato
del mismo farmacéuticamente aceptable, y un transportador, vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que dichos
ingredientes pueden estar en uno o más recipientes dentro de dicho
kit.
40. El kit de la reivindicación 39, que contiene
además una cantidad de al menos un agente adicional de acuerdo con
la reivindicación 38.
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