ES2313059T3 - Formulaciones de comprimido de liberacion prolongada de venlafaxina. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica o veterinaria de liberación prolongada oral en forma de comprimidos que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre la sal de ácido de hidrocloruro de venlafaxina, o una forma enantiomérica de la misma y un polímero de carboxivinilo.
Description
Formulaciones de comprimido de liberación
prolongada de venlafaxina.
La presente invención se refiere a formulaciones
de comprimido de venlafaxina de liberación prolongada para su
utilización farmacéutica o veterinaria, más particularmente a
formulaciones de comprimido de liberación prolongada o lenta que
contienen venlafaxina y a las formas enantioméricas (R o S) de
venlafaxina, a los procedimientos para preparar dichas formulaciones
y a su utilización.
La venlafaxina,
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclo-hexanol,
es un fármaco importante en el arsenal neurofarmacológico utilizado
para el tratamiento de la depresión y de trastornos generales de
ansiedad. La venlafaxina y las sales de adición de ácido de la misma
se dan a conocer en la patente US nº 4.535.186. La venlafaxina como
sal de hidrocloruro se administra por vía oral actualmente a adultos
en forma de comprimido tomado dos o tres veces al día en el
intervalo de 75 a 350 mg/día. El documento EP 0639374 da a conocer
la utilización de venlafaxina en el tratamiento de la obesidad,
trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno
disfórico en fase luteínica tardía, trastorno de falta de atención,
síndrome de Gilles de la Tourette, bulimia nerviosa, trastorno de
ansiedad generalizada o síndrome de Shy Drager. El documento
EP-A-654264 da a conocer la
utilización de venlafaxina en el tratamiento de la incontinencia. La
patente US nº 5.506.270 (Upton et al.) reivindica la
utilización de venlafaxina en el procedimiento de tratamiento de la
amenorrea hipotalámica en mujeres no deprimidas. La patente US nº
5.530.013 (Husbands et al.) reivindica la utilización de la
venlafaxina para mejorar el conocimiento.
Debe apreciarse que los enantiómeros pueden
separarse unos de otros mediante técnicas de resolución
convencionales conocidas en la materia. Un ejemplo de dichas
técnicas de resolución es la descrita por Yardley et al. para
la resolución de
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
en J. Med. Chem., 1990, vol. 33, nº 10, en la página
2904.
La configuración absoluta del enantiómero (+) de
venlafaxina se estableció como S por un análisis de rayos X de un
solo cristal de la sal hidrobromuro y la técnica de dispersión
anómala (Yardley et al., J. Med. Chem., 1990, 33,
2899).
Las patentes US nº 5.788.986 (Dodman) y nº
5.554.383 (Dodman) dan a conocer y reivindican la utilización
veterinaria de los inhibidores de reabsorción de serotonina
incluyendo (\pm)-, R- o S-venlafaxina en la
modificación del comportamiento de perros.
En la dosificación terapéutica con hidrocloruro
de venlafaxina los comprimidos de liberación inmediata, produce la
disolución rápida en incremento rápido en las concentraciones en el
plasma sanguíneo del compuesto activo poco después de la
administración seguida de una disminución en las concentraciones en
el plasma sanguíneo durante varias horas ya que el compuesto activo
se elimina o metaboliza, hasta que las concentraciones
subterapéuticas en el plasma se aproximan tras aproximadamente doce
horas después de la administración, requiriendo de este modo
dosificación adicional con el fármaco. Con el régimen plural de
dosificación diaria, el efecto secundario más frecuente son las
náuseas, experimentado por aproximadamente el cuarenta y cinco por
ciento de los pacientes en tratamiento con hidrocloruro de
venlafaxina (véase Entsuahi, R. y Chitra, R. Psychopharm.
Bul., vol. 33 (4) 671 1997). Se producen también vómitos en
aproximadamente el diecisiete por ciento de los pacientes.
Para mejorar el problema se han desarrollado
formulaciones encapsuladas de hidrocloruro de venlafaxina de
liberación lenta; ver el documento EP 0797991 A1 publicado el 1 de
octubre de 1997 que da a conocer formulaciones encapsuladas de
liberación lenta de venlafaxina en las que se utilizaron celulosa
microcristalina e hidropropilmetilcelulosa en la preparación
práctica de esferoides que contienen venlafaxina. El documento EP
0797991 A1 explica que resultaba completamente inesperado que una
formulación de liberación prolongada que contiene hidrocloruro de
venlafaxina pudiera obtenerse porque el hidrocloruro de venlafaxina
demostró ser sumamente soluble en agua.
El documento EP 0797991 A1 explica además que se
prepararon numerosas formulaciones de esferoides utilizando
diferentes calidades de celulosa microcristalina y de
hidroxipropilmetilcelulosa, diferentes relaciones de hidrocloruro de
venlafaxina y cargas, diferentes aglutinantes tales como povidona,
metilcelulosa, agua y polietilenglicol de diferentes intervalos de
peso molecular con objeto de encontrar una formulación que
proporcionase una mezcla de granulación adecuada que podría
extrusionarse de manera apropiada. En el procedimiento de extrusión,
se produjo una composición que secó el extruido en tal cantidad que
fue difícil convertir los cilindros extruidos en esferoides. El
documento EP 0797991 A1 explica a continuación además que la adición
de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 a la mezcla de hidrocloruro de
venlafaxina-celulosa microcristalina realiza la
producción de esferoides prácticos.
El documento WO 99/22724 publicado el 14 de mayo
de 1999 da a conocer una formulación de venlafaxina de liberación
prolongada encapsulada que comprende esferoides sustancialmente
exentos de hidroxipropilmetilcelulosa.
El documento WO 94/27589 publicado el 8 de
diciembre de 1994 da a conocer una forma farmacéutica osmótica que
suministra un fármaco por acción osmótica durante un periodo
prolongado de tiempo. La composición del fármaco compuesto de
venlafaxina e hidroxipropilalquilcelulosa se administra por
composición de desplazamiento.
Los comprimidos de hidrocloruro de venlafaxina
de liberación inmediata están comercializados por los laboratorios
Wyeth-Ayerst con la denominación comercial Effexor®.
Una formulación de liberación prolongada de la sal hidrocloruro de
venlafaxina está disponible como Effexor XR para su utilización en
seres humanos que está en forma de cápsula (37,5, 75 mg y 150 mg)
para dosificación una vez al día, por lo general comprendida en el
intervalo de 75 mg/día a 225 mg/día. A partir de los estudios
farmacocinéticos la biodisponibilidad de venlafaxina a partir de
dichas formulaciones es del orden del 40 al 45% (véase Patat et
al., J. Clin. Pharmacol., 38 256 1998). Además dicha
formulación encapsulada resulta de más difícil y larga preparación
que los comprimidos de liberación prolongada que requerirían menos
maquinaria sofisticada. Los comprimidos tienen la ventaja añadida de
que pueden dividirse de modo que la dosis puede ser valorada más
exactamente.
Existe la necesidad de una formulación en
comprimidos de hidrocloruro de venlafaxina que proporcione una
biodisponibilidad mejorada preferentemente con unas características
de liberación prolongada.
Existe la necesidad también de una fórmula de
comprimido de liberación prolongada de hidrocloruro de venlafaxina
que sea más fácil de preparar que la formulación de cápsulas
rellenas.
Se ha descubierto sorprendentemente que es
posible preparar una formulación de comprimido de liberación
prolongada que ha demostrado muy alta biodisponibilidad de
venlafaxina en los experimentos in vivo en animales.
Se ha podido preparar dicho comprimido con
propiedades físicas satisfactorias para la preparación a granel y su
utilización comercial.
Según la presente invención se proporciona una
composición farmacéutica oral de liberación prolongada en forma de
comprimido que comprende hidrocloruro de venlafaxina y un polímero
de carboxivinilo.
Más específicamente la presente invención
proporciona una composición farmacéutica en forma de comprimido para
administración oral que comprende venlafaxina o una sal de
venlafaxina muy soluble en agua y un polímero de carboxivinilo,
siendo las cantidades de polímero de carboxivinilo tales que para
prolongar la liberación del fármaco muy soluble en agua durante un
periodo de aproximadamente 8 horas o más de administración, por
ejemplo, cuando se prueba mediante procedimientos de disolución como
los descritos en la presente memoria utilizando fluidos
gastrointestinales simulados.
A menos que el contexto lo indique de otra
manera, tal como se utiliza en la presente memoria, la referencia a
la venlafaxina debe considerarse que incluye la referencia a formas
ópticas de la misma. Asimismo la referencia a "farmacéutica" o
"farmacéuticamente", por ejemplo, tal como se utiliza en el
término composiciones o sales farmacéuticamente aceptables, debe
considerarse que incluye el equivalente veterinario.
Basándose en los datos del animal las
formulaciones en comprimido de la presente invención pueden
proporcionar, en una sola dosis al día, la liberación prolongada de
venlafaxina de modo que es posible mantener una concentración en el
suero sanguíneo terapéutica en estado estacionario hasta un periodo
de veinticuatro horas. Particularmente mediante la administración de
la formulación de venlafaxina de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para obtener una concentración
estacionaria en el plasma del fármaco para el perfil temporal,
proporcionando de este modo un control del intervalo terapéutico del
plasma más preciso que puede obtenerse con la dosificación múltiple
diaria. Según la presente invención está previsto un procedimiento
para eliminar los picos agudos y los valles (máximos y mínimos) en
las concentraciones de fármaco en el plasma sanguíneo producidas por
la múltiple dosificación diaria con comprimidos de hidrocloruro de
venlafaxina de liberación inmediata convencional. En esencia, las
concentraciones en el plasma de hidrocloruro de venlafaxina
aumentan, tras la administración de las formulaciones de liberación
prolongada de la presente invención, durante aproximadamente cuatro
horas y a continuación comienzan a disminuir mediante una
disminución prolongada, sustancialmente lineal de la concentración
máxima en el plasma para el restante periodo de veinticuatro horas,
manteniendo por lo menos una concentración terapéutica umbral del
fármaco durante el periodo completo de veinticuatro horas. En
consecuencia, según el aspecto de utilización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para moderar los diversos
picos y valles en el plasma sanguíneo atendiendo la utilización
farmacocinética de la dosificación del comprimido de liberación
rápida diaria múltiple con hidrocloruro de venlafaxina que comprende
administrar a un paciente necesitado del tratamiento el hidrocloruro
de venlafaxina,
una formulación de hidrocloruro de venlafaxina en comprimido de liberación prolongada uno al día y carbopol.
una formulación de hidrocloruro de venlafaxina en comprimido de liberación prolongada uno al día y carbopol.
Como resultado del aumento de biodisponibilidad
de venlafaxina en las composiciones de la presente invención,
debería ser posible disminuir la cantidad de dosificación diaria del
componente activo que para las formulaciones en cápsula está
comprendida por lo general entre 75 y 225 mg/día.
Los polímeros de carboxivinilo utilizados en la
presente invención son polímeros de ácido acrílico de peso molecular
elevado que están reticulados químicamente con alcoholes de
polialquenilo o con alcohol divinílico que da como resultado un
polímero que es insoluble pero hinchable en agua. Los polímeros de
carboxivinilo están disponibles en comercializados por B. F.
Goodrich Company, Cleveland, Ohio, EUA con la denominación comercial
Carbopol. El Carbopol 971P resulta particularmente preferido para su
utilización en la presente invención. Por lo general el componente
del polímero de carboxivinilo comprende una cantidad suficiente para
prolongar la liberación de venlafaxina activa durante un periodo no
inferior a 8 horas después de la administración oral y
preferentemente desde aproximadamente 8 a 24 horas después de la
administración en fluidos gastrointestinales simulados.
Ajustando la cantidad del componente del
polímero de carboxivinilo en los comprimidos de la presente
invención puede prolongarse la liberación completa de la venlafaxina
activa durante 8 o más horas después de la administración.
Alternativamente, (o además) puede aplicarse un recubrimiento
funcional, por ejemplo, un recubrimiento entérico o un recubrimiento
de retardo, al comprimido para prolongar más el perfil de liberación
de la sustancia activa.
Por lo general el componente del polímero de
carboxivinilo comprende desde aproximadamente 4% a 40% p/p del
comprimido, por ejemplo, aproximadamente 8% a aproximadamente 40%
p/p, preferentemente de aproximadamente 8% a 30% p/p. Aún más
preferentemente el polímero de carboxivinilo está comprendido entre
aproximadamente 10% y 20% p/p del comprimido, por ejemplo, de
aproximadamente 13% p/p.
Otros excipientes que controlan la velocidad,
por ejemplo las matrices hidrófilas tal como HPMC o las matrices
hidrófobas tales como etilcelulosa, ceras o grasas, pueden
utilizarse junto con el polímero de carboxivinilo en cuyo caso la
cantidad de polímero de carboxivinilo puede reducirse a partir de
los valores anteriores.
El ingrediente activo puede comprender de
aproximadamente 10 al 90% p/p del comprimido, por ejemplo, de
aproximadamente 20 al 50% p/p del comprimido. Preferentemente el
ingrediente activo comprende de aproximadamente 30 al 40% p/p del
comprimido. El ingrediente activo en las formulaciones de la
presente invención es la sal del ácido hidrocloruro de venlafaxina,
o una forma enantiómera de la misma
((R)-venlafaxina,
(S)-venlafaxina).
Además de las formulaciones de comprimido de la
presente invención pueden comprender también excipientes
convencionales incluyendo pero sin limitarse a uno o más de entre
talco, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en
polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol,
almidón, almidón pregelatinizado, fosfato dicálcico, celulosa
microcristalina, lactosa y almidón. El contenido del excipiente es
por lo general de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% p/p del
comprimido, por ejemplo, aproximadamente 28 a 60%, preferentemente
alrededor del 33 al 35%, aún más preferentemente de aproximadamente
40 al 50%.
El fosfato cálcico dibásico (hidratado o
anhidro) utilizado en la presente invención está comercializado.
Los comprimidos pueden comprender también un lubricante, los
lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato
cálcico, estearato de magnesio, aceite mineral, glicerina, sorbitol,
manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico,
laurilsulfato sódico, talco, agente vegetal hidrogenado, estearato
de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo,
agar-agar o mezclas de los mismos. Preferentemente,
se utiliza estearato de magnesio lubricante para ayudar a la
preparación del comprimido.
El dióxido de silicio u otro fluidificante puede
estar también presente.
En otro aspecto de la presente invención puede
aplicarse un recubrimiento funcional, por ejemplo, un recubrimiento
entérico o un recubrimiento de retardo, al comprimido para retardar
y/o prolongar más las características de liberación de la
venlafaxina activa. Los ejemplos de polímeros de recubrimiento
adecuados para proporcionar liberación retardada son las mezclas de
Eudragit RS30D y Eudragit RL30D. Variando la proporción de Eudragit
RS30D y Eudragit RL30D (por ejemplo, por lo general en el intervalo
comprendido entre aproximadamente 8:1 y aproximadamente 5:1
respectivamente) y la cantidad de recubrimiento aplicado (por
ejemplo hasta el 13% p/p) es posible aumentar el periodo de
retardo.
Los comprimidos de la presente invención pueden
prepararse por procedimientos de preparación de comprimidos
convencionales, tal como por ejemplo, granulación en seco,
granulación en húmedo con aglutinante o granulación con
pulverización con aglutinante según los procedimientos conocidos en
la técnica. Por ejemplo, el ingrediente activo puede tamizarse a
través de un tamiz adecuado y mezclarse con excipientes hasta una
mezcla uniforme si se forma. La mezcla en seco puede tamizarse y
mezclarse con estearato de magnesio. La mezcla en polvo resultante
puede comprimirse a continuación en comprimidos de aspecto y tamaño
deseados. La granulación preferida y las técnicas de recubrimiento
se describen a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los materiales, excepto el estearato de
magnesio, se tamizan, a continuación se mezclan durante 15 a 20
minutos en un mezclador de tamaño apropiado. El estearato de
magnesio se tamiza a continuación, se añade al mezclador y se mezcla
durante 2 minutos más. Éste se comprime a continuación para formar
comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El Carbocol y el hidrocloruro de venlafaxina se
mezclan durante 20 minutos en un mezclador de tamaño apropiado. Se
forma un gránulo por adición de un disolvente acuoso u orgánico
apropiado. Cuando se seca el gránulo se muele hasta un tamaño
apropiado. El gránulo se combina con fosfato cálcico y se mezcla
durante 15 a 20 minutos en un mezclador de tamaño apropiado. Se
añade estearato de magnesio tamizado a la mezcla que se mezcla a
continuación durante 2 minutos más. Ésta se comprime a continuación
para formar comprimidos.
Todos los materiales, excepto el estearato de
magnesio, se tamizan, a continuación se mezclan durante 15 a 20
minutos en un mezclador de tamaño apropiado. La mitad del estearato
de magnesio se tamiza a continuación, se añade al mezclador y se
mezcla durante 2 minutos más. Éste se comprime a continuación para
formar compactos que se muelen posteriormente hasta un tamaño
apropiado. El gránulo se mezcla con el restante estearato de
magnesio tamizado durante 2 minutos. Éste se comprime a continuación
para formar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención:
Un comprimido de liberación prolongada de
hidrocloruro de venlafaxina que contiene 75 mg (base) se preparó
según el procedimiento de preparación de granulación en seco
descrito anteriormente con los constituyentes
siguien-
tes:
tes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la prueba de disolución utilizando el
aparato Tipo 2 de USP en 900 ml de agua a 100 rpm o 900 ml de medio
estimulado a 50 rpm durante un periodo de 24 horas. Con el fluido
estimulado, se realizó la disolución en 900 ml de USP (sin enzimas)
de fluido gástrico simulado durante las primeras 2 horas, a
continuación se cambió el medio a 900 ml de fluido intestinal USP
(sin enzimas) simulado. Se realizaron pruebas de disolución a 37ºC.
Se extrajo una muestra de 5 ml del recipiente de disolución en el
intervalo requerido y se determinó el contenido de hidrocloruro de
venlafaxina y por consiguiente la velocidad de disolución por
espectroscopia ultravioleta. Los datos de disolución presentados son
la media de por lo menos 3 comprimidos.
\newpage
Los resultados obtenidos en las pruebas de
disolución se presentan en la Tabla 1 siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados en la Tabla 1 presentan unas
características de liberación prolongada durante >8 horas desde
la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los 2 grupos de 4 perros sabuesos
macho recibió una dosis de 75 mg de venlafaxina de dos formulaciones
en estado alimentado.
- \bullet
- Los perros 1 a 4 recibieron formulación en cápsula de liberación lenta comercial (Effexor XR)
- \bullet
- Los perros 5 a 8 recibieron la formulación del comprimido de venlafaxina HCl de liberación lenta del Ejemplo 1.
\newpage
Resultados de la
biodisponibilidad media de venlafaxina en perros
(n=4)
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados de la
biodisponibilidad media de ODV libre en perros
(n=4)
Estos resultados presentaban un aumento notable
de la biodisponibilidad en perros para la formulación con carbopol
de la presente invención sobre la formulación con EFFEXOR XR
comercial.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un estudio de reticulación en 5
periodos con administración de comprimidos con venlafaxina
HCl/carbo-
pol del Ejemplo 1 y una cápsula de venlafaxina XR de 75 mg comercializada. Veinte (20) pacientes se inscribieron en el estudio y se completó con 19 pacientes. Un paciente abandonó el estudio después de recibir la formulación del Ejemplo 1, pero no recibió la cápsula XR comercializada. Las dos tablas siguientes resumen las características farmacocinéticas de la venlafaxina y su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina para cada formulación:
pol del Ejemplo 1 y una cápsula de venlafaxina XR de 75 mg comercializada. Veinte (20) pacientes se inscribieron en el estudio y se completó con 19 pacientes. Un paciente abandonó el estudio después de recibir la formulación del Ejemplo 1, pero no recibió la cápsula XR comercializada. Las dos tablas siguientes resumen las características farmacocinéticas de la venlafaxina y su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina para cada formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados presentaban un aumento de la
biodisponibilidad en seres humanos para la formulación con carbopol
de la presente invención sobre la formulación con EFFEXOR XR
comercial.
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido de liberación prolongada de
hidrocloruro de venlafaxina que contiene 75 mg (base) se preparó
según el procedimiento de preparación de granulación en seco
descrito en el Ejemplo 1 con los constituyentes representados a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La prueba de disolución se realizó como se
describe en el Ejemplo 1 y proporcionó los resultados representados
en la Tabla 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido de liberación prolongada de
hidrocloruro de venlafaxina que contiene 75 mg (base) se preparó
según el procedimiento de preparación de granulación en seco
descrito en el Ejemplo 1 con los constituyentes representados a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La prueba de disolución se realizó como se
describe en el Ejemplo 1 y dio los resultados mostrados en la Tabla
5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido de liberación prolongada de
hidrocloruro de venlafaxina que contiene 225 mg (base) se preparó
según el procedimiento de preparación de mezcla en seco descrito
anteriormente con los constituyentes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La prueba de disolución se realizó como se
describe en el Ejemplo 1 y dio los resultados mostrados en la Tabla
6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido de liberación prolongada de
hidrocloruro de venlafaxina que contiene 225 mg (base) se preparó
según el procedimiento de preparación de mezcla en seco descrito
anteriormente con los constituyentes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La prueba de disolución se realizó como se
describe en el Ejemplo 1 y dio los resultados mostrados en la Tabla
7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido de liberación prolongada de
hidrocloruro de venlafaxina que contiene 225 mg (base) se preparó
según el procedimiento de preparación de mezcla en seco descrito
anteriormente con los constituyentes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La prueba de disolución se realizó como se
describe en el Ejemplo 1 y proporcionó los resultados mostrados en
la Tabla 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido de liberación prolongada de
hidrocloruro de venlafaxina que contiene 225 mg (base) se preparó
según el procedimiento de preparación por granulación en húmedo
descrito anteriormente con los constituyentes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La prueba de disolución se realizó como se
describe en el Ejemplo 1 y proporcionó los resultados mostrados en
la Tabla 9:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (22)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Composición farmacéutica o veterinaria de liberación prolongada oral en forma de comprimidos que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre la sal de ácido de hidrocloruro de venlafaxina, o una forma enantiomérica de la misma y un polímero de carboxivinilo. - 2. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad de polímero de carboxivinilo es de aproximadamente 4% a 40% p/p del comprimido.
- 3. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad de polímero de carboxivinilo es de aproximadamente 8% a 30% p/p del comprimido.
- 4. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad de polímero de carboxivinilo es de aproximadamente 10% a 20% p/p del comprimido.
- 5. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad de polímero de carboxivinilo es de aproximadamente 13% p/p del comprimido.
- 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el ingrediente activo comprende de aproximadamente 10 a 90% p/p del comprimido.
- 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el ingrediente activo comprende de aproximadamente 20 a 50% p/p del comprimido.
- 8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el ingrediente activo comprende de aproximadamente 30 a 40% p/p del comprimido.
- 9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el ingrediente activo es la sal ácida del hidrocloruro de (R)-venlafaxina o (S)-venlafaxina.
- 10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el comprimido comprende asimismo uno o más excipientes.
- 11. Composición según la reivindicación 10, en la que la cantidad de excipiente comprende de aproximadamente 25 a 75% p/p del comprimido.
- 12. Composición según la reivindicación 10, en la que la cantidad de excipiente comprende de aproximadamente 28 a 60% p/p del comprimido.
- 13. Composición según la reivindicación 10, en la que la cantidad de excipiente comprende de aproximadamente 33 a 55% p/p del comprimido.
- 14. Composición según la reivindicación 10, en la que la cantidad de excipiente comprende de aproximadamente 40 a 50% p/p del comprimido.
- 15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que el excipiente se selecciona de entre uno o más de fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, lactosa y almidón.
- 16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que el excipiente es el fosfato dicálcico.
- 17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el comprimido presenta un recubrimiento para retardar o prolongar la liberación de dicho ingrediente activo.
- 18. Composición según la reivindicación 17, en la que el comprimido presenta un recubrimiento funcional que comprende una mezcla de Eudragit RS30D y Eudragit RL30D.
- 19. Composición según la reivindicación 18, en la que el Eudragit RS30D y el Eudragit RL30D están en una relación de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 5:1.
- 20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que la cantidad de polímero de carboxivinilo es tal que la liberación sustancialmente completa del ingrediente activo tiene lugar en un periodo no inferior a aproximadamente 8 horas tras la administración oral en fluidos gastrointestinales simulados.
- 21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que la liberación del ingrediente activo tiene lugar en un periodo de aproximadamente 18 horas a 24 horas tras la administración.
- 22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el polímero de carboxivinilo es Carbopol 971P.
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