ES2313154T3 - Composiciones que comprenden talodimina y dexametasona para el tratamiento de cancer. - Google Patents
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Abstract
Una cantidad eficaz de talidomida en combinación con dexametasona para usar en el tratamiento del cáncer.
Description
Composiciones que comprenden talidomida y
dexametasona para el tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere a composiciones
y medicamentos para uso en el tratamiento de la angiogénesis
indeseable en un humano o animal. Más particularmente, la presente
invención se refiere a composiciones y su uso para prevención de la
angiogénesis indeseable, particularmente en enfermedades
dependientes o asociadas con angiogénesis, por administración de
compuestos tales como talidomida y compuestos afines.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"angiogénesis" significa la generación de nuevos vasos
sanguíneos en un tejido u órgano. En condiciones fisiológicas
normales, los humanos o animales sufren solamente angiogénesis en
situaciones restringidas muy específicas. Por ejemplo, se observa
angiogénesis normalmente en la curación de las heridas, el
desarrollo fetal y embrionario y en la formación del cuerpo lúteo,
el endometrio y la placenta. El control de la angiogénesis es un
sistema rigurosamente regulado de estimuladores e inhibidores
angiogénicos.
Se ha descubierto que el control de la
angiogénesis se altera en ciertos estados de enfermedad y, en muchos
casos, el deterioro patológico asociado con la enfermedad está
relacionado con angiogénesis incontrolada.
Se cree que tanto la angiogénesis controlada
como la incontrolada transcurren de manera similar. Las células
endoteliales y los pericitos, rodeados por una membrana basal,
forman vasos sanguíneos capilares. La angiogénesis comienza con la
erosión de la membrana basal por enzimas liberadas por células
endoteliales y leucocitos. Las células endoteliales, que revisten
interiormente el lumen de los vasos sanguíneos, sobresalen luego a
través de la membrana basal. Los estimuladores angiogénicos inducen
la migración de las células endoteliales a través de la membrana
basal erosionada. Las células emigrantes forman un "brote" que
parte del vaso sanguíneo originario, donde las células endoteliales
sufren mitosis y proliferan. Los brotes endoteliales se fusionan
unos con otros para formar bucles capilares creando el nuevo vaso
sanguíneo. En el estado de enfermedad, la prevención de la
angiogénesis podría prevenir el daño causado por la invasión del
nuevo sistema microvascular.
Una angiogénesis persistente y no regulada se
presenta en una multiplicidad de estados de enfermedad, metástasis
de tumores y crecimiento anormal por células endoteliales, y soporta
el deterioro patológico observado en estas condiciones. Los
diversos estados patológicos creados debido a angiogénesis no
regulada se han agrupado como enfermedades dependientes de
angiogénesis o asociadas con angiogénesis. Las terapias dirigidas al
control de los procesos angiogénicos podrían conducir a la
anulación o mitigación de estas enfermedades.
Un ejemplo de una enfermedad mediada por
angiogénesis es la enfermedad neovascular ocular. Esta enfermedad
se caracteriza por la invasión de nuevos vasos sanguíneos en las
estructuras del ojo tales como la retina o la córnea. La misma es
la causa más común de ceguera y está involucrada en aproximadamente
veinte enfermedades oftálmicas. En la degeneración macular
relacionada con la edad, los problemas visuales asociados están
causados por un crecimiento interno de capilares coroideos a través
de defectos en la membrana de Bruch con proliferación de tejido
fibrovascular por debajo del epitelio pigmentario retiniano. El
deterioro angiogénico está asociado también con retinopatía
diabética, retinopatía de la prematuridad, rechazo de injertos de
córnea, glaucoma neovascular y fibroplasia retrolental. Otras
enfermedades asociadas con neovascularización de la córnea incluyen,
pero sin carácter limitante, queratoconjuntivitis epidémica,
deficiencia de vitamina A, uso excesivo de lentes de contacto,
queratitis atópica, queratitis de los miembros superiores,
queratitis seca del pterigio, síndrome de Sjögren, acné rosácea,
filectenulosis, sífilis, infecciones por Mycobacteria,
degeneración lipídica, quemaduras químicas, úlceras bacterianas,
úlceras fúngicas,infecciones por Herpes símplex, infecciones
por Herpes zóster, infecciones por protozoos, sarcoma de
Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien,
queratólisis marginal, artritis reumatoide, lupus sistémico,
poliarteritis, traumatismos, sarcoidosis de Wegener, escleritis,
enfermedad de Stevens-Johnson, queratotomía radial,
penfigoide y rechazo de injertos de córnea.
Enfermedades asociadas con neovascularización
retiniana/coroidal incluyen, pero sin carácter limitante,
retinopatía diabética, degeneración macular, anemia de células
falciformes, sarcoide, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad
de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva
carotídea, uveítis/vitritis crónica, infecciones por micobacterias,
enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de la
prematuridad, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones
causantes de retinitis o coroiditis, histoplasmosis ocular
supuesta, enfermedad de Best, miopía, pozos ópticos, enfermedad de
Stargardt, pars planitis, desprendimiento crónico de retina,
síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, traumatismos y
complicaciones post-láser. Otras enfermedades
incluyen, pero sin carácter limitante, enfermedades asociadas con
rubeosis (neovascularización del ángulo) y enfermedades causadas
por la proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso con
inclusión de todas las formas de vitreorretinopatía
proliferativa.
Otra enfermedad en la cual se cree que está
implicada la angiogénesis es la artritis reumatoide. Los vasos
sanguíneos en el revestimiento sinovial de las articulaciones sufren
angiogénesis. Además de formar nuevas redes vasculares, las células
endoteliales liberan factores y especies químicas de oxígeno
reactivas que conducen a crecimiento del pannus y destrucción del
cartílago. Los factores implicados en la angiogénesis pueden
contribuir activamente al estado inflamado crónicamente de la
artritis reumatoide, y favorecer el mantenimiento del mismo.
Los factores asociados con la angiogénesis
pueden desempeñar también cierto papel en la osteoartritis. La
activación de los condrocitos por factores relacionados con la
angiogénesis contribuye a la destrucción de la articulación. En una
etapa posterior, los factores angiogénicos podrían promover
formación de hueso nuevo. La intervención terapéutica que previene
la destrucción del hueso podría detener el progreso de la enfermedad
y proporcionar alivio para las personas que sufren artritis.
La inflamación crónica puede implicar también
angiogénesis patológica. Estados de enfermedad tales como la
colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn exhiben cambios
histológicos con el crecimiento interno de nuevos vasos sanguíneos
en los tejidos inflamados. La bartonelosis, una infección bacteriana
encontrada en América del Sur, puede dar como resultado un estado
crónico que se caracteriza por proliferación de células vasculares
endoteliales. Otro papel patológico asociado con la angiogénesis se
encuentra en la ateroesclerosis. Se ha demostrado que las placas
formadas dentro del lumen de los vasos sanguíneos tienen actividad
estimuladora de la angiogénesis.
Una de las enfermedades angiogénicas más
frecuentes de la infancia es el hemangioma. En la mayoría de los
casos, los tumores son benignos y regresan sin intervención. En
casos más graves, los tumores progresan hasta grandes formas
cavernosas e infiltrantes y crean complicaciones clínicas. Formas
sistémicas de hemangiomas, las hemangiomatosis, tienen una tasa de
mortalidad elevada. Existen hemangiomas resistentes a la terapia que
no pueden ser tratados con los medios terapéuticos utilizados
actualmente.
La angiogénesis es responsable también del
deterioro encontrado en enfermedades hereditarias tales como la
enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o
telangiectasia hemorrágica hereditaria. Esta es una enfermedad
heredada caracterizada por pequeños angiomas, tumores de los vasos
sanguíneos o linfáticos múltiples. Los angiomas se encuentran en la
piel y las membranas mucosas, acompañados a menudo por epistaxis
(hemorragias nasales) o hemorragia gastrointestinal y a veces con
fístula arteriovenosa pulmonar o hepática.
La angiogénesis es prominente en la formación de
tumores sólidos y metástasis. Se han encontrado factores
angiogénicos asociados con varios tumores sólidos tales como
rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma,
y osteosarcoma. Un tumor no puede expandirse sin un suministro de
sangre para proporcionar nutrientes y eliminar desechos celulares.
Tumores en los cuales la angiogénesis es importante incluyen tumores
sólidos, y tumores benignos tales como neuroma acústico,
neurofibroma, tracoma y granulomas piogénicos. La prevención de la
angiogénesis podría detener el crecimiento de estos tumores y el
daño resultante al animal debido a la presencia del tumor.
Debe indicarse que la angiogénesis ha sido
asociada con tumores transportados por la sangre tales como las
leucemias, cualquiera de diversas enfermedades neoplásticas agudas o
crónicas de la médula ósea en las cuales tiene lugar proliferación
incontrolada de glóbulos blancos, acompañada usualmente por anemia,
coagulación deteriorada de la sangre, y engrosamiento de los
ganglios linfáticos, el hígado, y el bazo. Se cree que la
angiogénesis juega un papel en las anormalidades de la médula ósea
que dan lugar a tumores semejantes a las leucemias.
La angiogénesis es importante en dos etapas de
la metástasis tumoral. La primera etapa en la cual es importante la
estimulación de la angiogénesis es en la vascularización del tumor
que permite que las células tumorales entren en el torrente
sanguíneo y circulen por el cuerpo. Después que las células
tumorales han abandonado el sitio primario, y se han depositado en
el sitio secundario, sitio de la metástasis, tiene que producirse
angiogénesis antes que el nuevo tumor pueda crecer y expandirse. Por
tanto, la prevención de la angiogénesis podría conducir a la
prevención de la metástasis de los tumores y refrenar posiblemente
el crecimiento neoplástico en el sitio primario.
El conocimiento del papel de la angiogénesis en
el mantenimiento y la metástasis de los tumores ha conducido a un
indicador de pronóstico para el cáncer de mama. La cantidad de
neovascularización encontrada en el tumor primario se determinó por
conteo de la densidad de microvasos en el área de la
neovascularización más intensa en el carcinoma invasivo de mama. Se
encontró que un alto nivel de densidad de microvasos estaba
correlacionado con la recurrencia del tumor. El control de la
angiogénesis por medios terapéuticos podría conducir posiblemente a
la cesación de la recurrencia de los tumores.
La angiogénesis está involucrada también en
procesos fisiológicos normales tales como la reproducción y la
curación de las heridas. La angiogénesis es un paso importante en la
ovulación y también en la implantación de la blástula después de la
fertilización. La prevención de la angiogénesis podría utilizarse
para inducir amenorrea, para bloquear la ovulación o para prevenir
la implantación por la blástula.
En la curación de las heridas, la reparación o
fibroplasia excesiva puede ser un efecto secundario perjudicial de
los procedimientos quirúrgicos y puede estar causada o exacerbada
por la angiogénesis. Las adhesiones son una complicación frecuente
en la cirugía y conducen a problemas tales como obstrucción del
intestino delgado.
Se han utilizado varias clases de compuestos
para prevenir la angiogénesis. Taylor et al. han utilizado
protamina para inhibir la angiogénesis, véase Taylor et al.
Nature 297:307 (1982). La toxicidad de la protamina limita
su uso práctico como agente terapéutico. Folkman et al. han
expuesto el uso de heparina y esteroides para controlar la
angiogénesis. Véase Folkman et al., Science 221:719
(1983) y las Patentes U.S. Núms. 5.001.116 y 4.994.443. Se ha
encontrado que esteroides, tales como tetrahidrocortisol, que
carecen de actividad de glucocorticoides y corticoides minerales,
son inhibidores angiogénicos.
Otros factores encontrados endógenamente en
animales, tales como una glicoproteína de 4 kDa del humor vítreo de
los bovinos y un factor derivado de cartílago, han sido utilizados
para inhibir la angiogénesis. Factores celulares tales como el
interferón inhiben la angiogénesis. Por ejemplo, se ha demostrado
que el interferón a o el interferón \beta humano inhibe la
angiogénesis inducida por tumores en la dermis del ratón estimulada
por células neoplásticas humanas. El interferón \beta es también
un inhibidor potente de la angiogénesis inducida por las células
alogénicas del bazo. Véase Sidky et al., Cancer
Research 47:5155-5161 (1987). Se ha consignado
que el interferón a humano recombinante (alfa/A) ha sido utilizado
con éxito en el tratamiento de la hemangiomatosis pulmonar, una
enfermedad inducida por angiogénesis. Véase White et al.,
New England J. Med. 320:1197-1200
(1989).
Otros agentes que se han utilizado para inhibir
la angiogénesis incluyen éteres de ácido ascórbico y compuestos
afines. Véase Japanese Kokai Tokkyo Koho No.
58-131978. El polisacárido sulfatado DS 4152 exhibe
también inhibición angiogénica. Véase Japanese Kokai Tokkyo Koho
No. 63-119500. Un producto fúngico, la fumagillina,
es un agente angiostático potente in vitro. El compuesto es
tóxico in vivo, pero un derivado sintético, AGM 12470, se ha
utilizado in vivo para tratar la artritis causada por el
colágeno tipo II. La fumagillina y derivados de fumagillina
sustituidos en O, se describen en las publicaciones EPO Núms.
0325199A2 y 0357061A1.
La Solicitud PCT No. WO 92/14455 concedida a
Kaplan et al. está dirigida a un método para controlar la
concentración anormal de TNF-a por administración
de talidomida o derivados de talidomida a un paciente con
concentraciones tóxicas de TNF-a.
Los compuestos anteriores son productos
terapéuticos tópicos o inyectables. Por esta razón, existen
inconvenientes en cuanto a su uso como inhibidor angiogénico
general y carecen de la potencia adecuada. Por ejemplo, en la
prevención de la curación excesiva de las heridas, la cirugía en los
órganos corporales internos implica incisiones en diversas
estructuras contenidas dentro de las cavidades del cuerpo. Estas
heridas no están accesibles a aplicaciones locales de inhibidores
angiogénicos. Los sistemas de suministro locales implican también
vendajes frecuentes que son impracticables para las heridas
internas, y aumentan el riesgo de infección o deterioro del tejido
de granulación delicado para heridas superficiales.
Así pues, se precisan un método y una
composición que sean capaces de inhibir la angiogénesis y que se
administren fácilmente. Un método simple y eficaz de tratamiento
sería por la ruta oral. Si pudiera administrarse un inhibidor
angiogénico por la ruta oral, las numerosas clases de enfermedades
expuestas anteriormente, y otras patologías dependientes de la
angiogénesis, podrían tratarse fácilmente. La dosificación óptima
podría distribuirse en una forma que el paciente pudiera
auto-administrarse.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan composiciones y medicamentos que pueden utilizarse para
tratar la angiogénesis indeseable. Estas composiciones se
administran fácilmente por diferentes rutas, con inclusión de la
ruta oral, y pueden administrarse en dosis que son seguras y
proporcionan inhibición angiogénica en sitios internos. La presente
invención proporciona composiciones y medicamentos para uso en el
tratamiento de enfermedades de los mamíferos mediadas por
angiogénesis indeseable e incontrolada. Estas composiciones
comprenden un compuesto antiangiogénico en una dosis suficiente para
tratar el cáncer.
La presente invención incluye también compuestos
inhibidores de la angiogénesis que contienen un grupo epóxido.
Estos compuestos inhibidores de la angiogénesis pueden administrarse
a un humano o animal solos o con compuestos inhibidores de las
epoxi-hidrolasas.
La presente invención incluye también
composiciones que comprenden un compuesto antiangiogénesis y un
compuesto antiinflamatorio. El compuesto antiinflamatorio puede ser
un compuesto antiinflamatorio esteroidal o no esteroidal. Se
prefieren los compuestos antiinflamatorios no esteroidales,
denominados NSAIDs.
Las composiciones y los medicamentos de acuerdo
con la invención pueden utilizarse para tratar ciertas enfermedades
oculares neurovasculares tales como la degeneración macular. Los
compuestos que se contemplan como parte de la presente invención
pueden administrarse preferiblemente por vía oral al paciente y
detener de este modo la progresión de la enfermedad. Otras
enfermedades que pueden tratarse utilizando la presente invención
son la retinopatía diabética, el glaucoma neovascular y la
fibroplasia retrolental.
En un primer aspecto de la invención, se
proporciona una cantidad eficaz de talidomida en combinación con
dexametasona para el tratamiento del cáncer.
En un segundo aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende talidomida y
dexametasona y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto de la invención, se
proporciona el uso de una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona para la fabricación de un medicamento
para el uso en un método de tratamiento del cáncer.
Realizaciones preferidas de la invención en
cualquiera de sus diversos aspectos son como se describe a
continuación o como se define en las reivindicaciones
subordinadas.
\newpage
Las Figuras 1 a 3 son una lista de compuestos
representativos en el género representado por las fórmulas generales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 4 es una lista de compuestos
representativos en el género representado por la fórmula general
siguiente:
La Figura 5 es una lista de compuestos
representativos en el género representado por la fórmula general
siguiente:
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
La Figura 6 muestra el efecto de talidomida y
EM12 sobre la angiogénesis en un modelo de angiogénesis en la
córnea de un conejo.
La Figura 7 muestra el efecto de la talidomida
sobre el área de vascularización de la córnea en un modelo de
angiogénesis en la córnea de un conejo.
La Figura 8 muestra el efecto de talidomida,
sulindac, o una combinación de los dos sobre la inhibición del
crecimiento del tumor del carcinoma V2 en conejos hembra Blancos de
Nueva Zelanda.
La presente invención incluye composiciones y
los medicamentos para uso en el tratamiento de enfermedades que
están mediadas por angiogénesis. Una realización de la presente
invención es el uso de talidomida o los metabolitos de talidomida
como se describe en esta memoria para inhibir la angiogénesis
indeseable. La presente invención incluye también compuestos que
causan dismelia en el feto en desarrollo y tienen actividad
antiangiogénica. La presente invención comprende el uso de estas
composiciones y estos medicamentos para el uso en el tratamiento de
la angiogénesis indeseable en un humano o animal. Tales
composiciones y medicamentos comprenden una cantidad eficaz de un
compuesto teratógeno que es antiangiogénico.
Los compuestos que pueden utilizarse de acuerdo
con la presente invención incluyen compuestos incluidos en las
fórmulas generales siguientes. Ejemplos de compuestos que tienen
propiedades antiangiogénicas que tienen una de las tres fórmulas
(A), (B), o (C) siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores A), B), y C),
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden seleccionarse de: -H;
-OH; =O, alcanos, alquenos y alquinos de cadena lineal y ramificada;
alcanos, alquenos y alquinos cíclicos; combinaciones de alcanos,
alquenos y alquinos cíclicos y acíclicos; restos alcohol, aldehído,
cetona, ácidos carboxílicos, ésteres, o éteres en combinación con
restos acíclicos, cíclicos, o restos de combinación
acíclico/cíclicos; aza; amino; -XO_{n} u
O-XO_{n}, donde X = N y n = 2; X = S y n = 2 ó 3;
o X =
\hbox{P y n = 1-3; y halógenos; R _{5} ,
R _{6} , R _{7} y R _{8} se seleccionan cada uno
independientemente de:}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
o -O-, donde Y es opcional y es
igual que se ha definido arriba para R_{1}; y R_{10} es igual
que se ha definido arriba para R_{1}, o cuando Y está ausente,
R_{10} es =O; y R_{9} es un resto que tiene la fórmula D), E),
F), G) o
H):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada uno de
R_{11}-R_{17} es independientemente igual que se
ha definido arriba para
R_{5};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{18}, R_{19} y R_{20}
se seleccionan independientemente
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y n = 1 a
4.
De acuerdo con ello, la presente invención
expone el uso de los compuestos anteriores para uso en la inhibición
de la angiogénesis en un mamífero. Los compuestos se administran en
una dosis suficiente para inhibir la angio-
génesis.
génesis.
En realizaciones preferidas, el compuesto tiene
la fórmula B), donde R_{5} y R_{6} se seleccionan del grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{9} tiene la fórmula F) o H);
y R_{14} y R_{16} se seleccionan del grupo constituido
por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{21} es -H, -CH_{3}, o
-OH. Compuestos específicos preferidos de acuerdo con este aspecto
de la presente invención incluyen talidomida, sus precursores,
metabolitos y análogos. Análogos particulares incluyen
EM-12, ácido
N-ftaloil-DL-glutámico
(PGA) o anhídrido de
N-ftaloil-DL-glutamina.
Ejemplos de compuestos que son miembros de este género se enumeran
en las Figuras 1 a 3. Debe entenderse que los compuestos incluidos
como parte de la presente invención no deben considerarse limitados
a los compuestos que se muestran en las Figuras 1 a 3, e incluyen
todos los demás compuestos que son miembros del género descrito por
las fórmulas generales de esta
memoria.
Compuestos de la fórmula siguiente que tienen
propiedades antiangiogénicas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Donde R_{22} y R_{23} son
(independientemente), -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH_{3}, o
-CH_{2}-CH_{3}; y R_{24} es -H, -CH_{3}, o
-CH_{2}-CH_{3}.
La presente invención expone también el uso de
los compuestos anteriores para uso en la inhibición de la
angiogénesis en un mamífero. Los compuestos se administran en una
dosificación suficiente para inhibir la angiogénesis. Ejemplos de
compuestos específicos que son miembros de este género se presentan
en la Figura 4.
Productos de hidrólisis de la talidomida
inhibidores de la angiogénesis que tienen la fórmula general
siguiente pueden utilizarse en la práctica de la presente
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es R_{6} como se define
arriba,
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{25} y R_{26} son,
independientemente, -OH, -H, o NH_{2}, y n = 1 a 4. Ejemplos de
tales compuestos se muestran en la Figura
5.
Compuestos inhibidores de la angiogénesis que
tienen la fórmula general siguiente pueden utilizarse en la
práctica de la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, radicales alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, el radical fenilo, y el radical bencilo; en donde R' se
selecciona del grupo constituido por el radical ftalimido y el
radical succinimido; en donde X es CH_{2} o C=O; y en donde R'' es
H, -CH_{2}CH_{3}, -C_{6}H_{5}, -CH_{2}C_{6}H_{5},
-CH_{2}CH=CH_{2},
o20 y productos de
hidrólisis de los compuestos en los cuales R'' es H y el anillo
piperidino o ambos anillos piperidino e imido están
hidrolizados.
o
Otra serie de compuestos que se consideran parte
de la presente invención son los epóxidos de talidomida,
EM-12 y EM-138. Compuestos
epoxídicos representativos se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que el epóxido puede estar unido
en el sitio 6,1 en el anillo de benceno, el sitio 1,2, el sitio
2,3, el sitio 3,4 o el sitio 4,5. La totalidad de estos compuestos
se contemplan como parte de la presente invención.
Los epóxidos de la talidomida,
EM-12, y EM-138 pueden hidrolizarse
a los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que el grupo hidroxilo puede
estar localizado en los carbonos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del anillo de
benceno. Se contemplan también como parte de la presente invención
compuestos dihidroxilados en los cuales los dos grupos hidroxilo
están localizados en posición bis uno con respecto al otro en los
carbonos 1, 2, 3, 5 y 6 de los compuestos anteriores. Los epóxidos,
los productos de hidrólisis de los epóxidos, y los productos de
hidrólisis de la talidomida se contemplan todos ellos como parte de
la presente invención.
Es sabido que los epóxidos son hidrolizados por
un grupo de enzimas conocidas como
epóxido-hidrolasas. Existe una clase de compuestos
que son inhibidores de las epóxido-hidrolasas.
Ejemplos de estos compuestos son valpromida
(2-propilpentanamida) y ácido valproico (ácido
2-propilpentanoico). Dado que los epóxidos son
inhibidores importantes de la angiogénesis, se contemplan como
parte de la presente invención composiciones que comprenden
cualquiera de los compuestos inhibidores de la angiogénesis citados
en esta memoria en combinación con inhibidores de las
epóxido-hidrolasas. Los inhibidores de las
epóxido-hidrolasas pueden administrarse a un humano
o animal juntos o secuencialmente. El grupo epóxido parece ser un
sustituyente importante común a varios inhibidores de la
angiogénesis. El uso de inhibidores de las
epóxido-hidrolasas para potenciar la actividad de
cualquier inhibidor de la angiogénesis que contenga un epóxido se
contempla como parte de la presente invención. Por ejemplo, los
inhibidores de las epóxido-hidrolasas pueden
administrarse con los compuestos antiangiogénesis siguientes que
contienen epóxido: AGM 1470, Eponimicina, metabolitos microbianos de
Scolecobasidium arenarium designados f/2015, fr/111142 y
fr/18487. Véase Oikawa, Biochem. Biophys. Res. Comm, Vol.
81:1070 (1971) y Otsuka J. Microbial. Biotech., Vol. 1:163
(1991).
La presente invención contempla también el uso
de los inhibidores de la angiogénesis que contienen epóxido con o
sin inhibidores de las epóxido-hidrolasas en
composiciones y en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de enfermedades mediadas por niveles elevados o tóxicos
de TNF-a. El TNF-a ha sido
reconocido como manifestador de una toxicidad dependiente de la
dosis. Si está presente a niveles bajos durante un período de
tiempo largo, el TNF-a puede dar como resultado
caquexia. La caquexia es una pérdida general de peso y masa
muscular que se produce en el curso de algunas enfermedades crónicas
tales como cáncer, infecciones oportunistas del SIDA, enfermedades
inflamatorias, enfermedades parasitarias, tuberculosis, y terapia
con dosis elevadas de IL-2. Los inhibidores de la
angiogénesis que contienen epóxidos, con o sin inhibidores de las
epóxido-hidrolasas, son también eficaces en el
tratamiento de enfermedades tales como choque séptico, lepra y
enfermedad de rechazo
inverso.
inverso.
Otras realizaciones están dentro de la presente
invención. Por ejemplo, otros compuestos causantes de dismelia
pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención, v.g. ácido
4-metilftálico, piridoxina, vasopresina,
acetazolamida, o un compuesto que tiene la fórmula siguiente (donde
R=H, -OH, o -CH_{3}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que son teratógenos, tales como
el ácido valproico (ácido 2-propilpentanoico) los
retinoides, tales como el ácido cis-retinoico, y la
rifampina pueden utilizarse también de acuerdo con la invención.
En resumen, los compuestos preferidos son
talidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos
y precursores de la talidomida que son teratógenos, y, más
específicamente, que causan dismelia. Sin embargo, debe entenderse
que no es necesario que un compuesto tenga a la vez actividad
teratógena y actividad inhibidora de la angiogénesis para ser
considerado como parte de la presente invención. Los compuestos
causantes de dismelia pueden identificarse por los procedimientos
generales de Helm, Arzneimittelforschung,
31(i/6):941-949 (1981), en los cuales se
examinan crías de conejo después de exposición al compuesto en el
útero. Los compuestos pueden adquirirse generalmente, v.g., de
Andrulis Pharmaceuticals, Beltsville, MD, o sintetizarse de acuerdo
con procedimientos conocidos; Debe entenderse que los compuestos de
la presente invención pueden existir como enantiómeros y que la
mezcla racémica de enantiómeros o los enantiómeros aislados están
considerados todos ellos dentro del alcance de la presente
invención.
Muchos de los compuestos que se contemplan como
parte de la presente invención pueden estar enriquecidos en
enantiómeros ópticamente activos de los compuestos arriba
especificados. Específicamente, Blaschke ha comunicado que
los S-enantiómeros pueden ser desproporcionadamente
responsables del efecto productor de dismelia de estos compuestos.
Véase en líneas generales Blaschke, Arzneimittelforschung,
29:1640-1642 (1979). Los artículos citados
anteriormente describen en líneas generales procedimientos para
obtener preparaciones ópticamente activas de los compuestos de
interés. Véase, v.g. Shealy et al., Chem. Indus. 1030
(1965); y Casini et al., Farmaco Ed. Sci. 19:563
(1964).
Adicionalmente, compuestos antiinflamatorios,
sea solos o en combinación con otros compuestos inhibidores de la
angiogénesis, tales como los arriba descritos, pueden utilizarse en
composiciones y en la fabricación de un medicamento para uso en la
inhibición de la angiogénesis y el tratamiento de enfermedades
dependientes de angio-
génesis.
génesis.
Estos compuestos antiinflamatorios pueden ser
esteroides o fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs).
Ejemplos de esteroides que pueden utilizarse en la invención
incluyen, pero sin carácter limitante, cortisona, cortisol,
corticosterona, hidrocortisona, hidrocortisol, prednisona,
prednisolona, dexametasona, beclometasona, betametasona,
mometasona, mometasona-furoato, budesonida,
triamcinolona-acetónido, y fluticasona. Esteroides
preferidos son prednisona, hidrocortisona, cortisol, dexametasona,
betametasona, y beclometasona. Esteroides especialmente preferidos
son hidrocortisona, dexametasona, y betametasona.
Ejemplos de NSAIDs que pueden utilizarse en la
invención incluyen, pero sin carácter limitante, aspirina,
acetaminofeno, ibuprofeno, esculetina, fenidona, quercetina,
quetoprofeno, ácido nordihidroguayarético (NDGA), sulindac,
sulindac-sulfona, sulindac-sulfuro,
indometacina, NS-398 (un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2), inhibidores de la
ciclooxigenasa-1,
metilheptil-imidazol, furegrelato sódico,
SKF525AHCL, inhibidores del tromboxano, toradol, ECASA, salsalato,
diflunisal, ácido mefenámico, naproxeno,
naproxeno-sodio, floctafenina, meclofenamato,
fenilbutazona, oxifenbutazona, diclofenaco, etodolac, fenoprofeno,
ácido flufenámico, flurbiprofeno, pirprofeno, tolmetina, apazona,
fenbufeno, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, salicilato, y
tenoxicam. NSAIDs preferidos son sulindac,
sulindac-sulfona, sulindac-sulfuro,
indometacina, NS-398,
metilheptil-imidazol, furegrelato sódico, y
SKF525AHCL. NSAIDs especialmente preferidos son indometacina y
sulindac.
El sulindac, que incluye ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil-sulfinil)fenil]-metileno]-1H-indeno-3-acético,
o ácido
cis-5-fluoro-2-metil-1-[p-(metilsulfinil)-benciliden]-indeno-3-acético,
tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos pueden utilizarse para tratar
enfermedades dependientes de la angiogénesis. Dichos compuestos
pueden utilizarse solos o en combinación con otros compuestos
inhibidores de la angiogénesis para tratar enfermedades
dependientes de la angiogénesis, tales como el cáncer.
Los compuestos arriba descritos pueden
proporcionarse como formulaciones farmacéuticamente aceptables
utilizando métodos de formulación conocidos por quienes poseen una
experiencia ordinaria en la técnica. Estas formulaciones pueden
administrarse por rutas estándar. En general, las combinaciones
pueden administrarse por la ruta tópica, transdérmica, oral, rectal
o parenteral (v.g., intravenosa, subcutánea o intramuscular).
Adicionalmente, las combinaciones pueden incorporarse en polímeros
biodegradables que permiten la liberación sostenida del compuesto,
implantándose los polímeros en la proximidad de donde se desea el
suministro del fármaco, por ejemplo, en el sitio de un tumor. Los
polímeros biodegradables y su uso se describen, por ejemplo, en
detalle en Brem et al., J. Neurosurg.
74:441-446 (1991).
La dosificación del compuesto dependerá de la
afección de que se trate, del compuesto particular, y otros
factores clínicos tales como el peso y el estado del humano o animal
y la ruta de administración del compuesto. Debe entenderse que la
presente invención tiene aplicación para uso tanto humano como
veterinario. Para administración oral a humanos, es generalmente
suficiente una dosificación comprendida entre aproximadamente 0,1 y
300 mg/kg/día, con preferencia entre aproximadamente 0,5 y 50
mg/kg/día, y de modo muy preferible entre aproximadamente 1 y 10
mg/kg/día.
Las formulaciones incluyen aquéllas que son
adecuadas para administración oral, rectal, oftálmica (con inclusión
de las vías intravítrea o intracameral), nasal, tópica (con
inclusión de bucal y sublingual), vaginal o parenteral (con
inclusión de las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa,
intradérmica, intratraqueal, y epidural). Las formulaciones se
pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y
pueden prepararse por técnicas farmacéuticas convencionales. Dichas
técnicas incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente
activo y el o los vehículos o excipientes farmacéuticos. En general,
las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, en caso
necesario, conformando el producto.
Formulaciones de la presente invención adecuadas
para administración oral pueden presentarse como unidades discretas
tales como cápsulas, sellos o tabletas que contienen en cada caso
una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o
gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o
un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua
o una emulsión de agua en aceite y como un bolus, etc.
Una tableta puede producirse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios.
Tabletas comprimidas pueden prepararse por compresión, en una
máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma que fluye por
sí misma tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un
aglomerante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente
tensioactivo o dispersante. Pueden producirse tabletas moldeadas
por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto
pulverizado mojado con un diluyente líquido inerte. Las tabletas
pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y se pueden formular de
tal modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del
ingrediente activo contenido en ellas.
Formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen rótulas que comprenden los ingredientes
en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma
arábiga; y elixires bucales que comprenden el ingrediente a
administrar en un vehículo líquido adecuado.
Formulaciones adecuadas para administración
tópica a la piel pueden presentarse como ungüentos, cremas, geles y
pastas que comprenden el ingrediente a administrar en un vehículo
farmacéutico aceptable. Un sistema de suministro tópico preferido
es un parche transdérmico que contiene el ingrediente a
administrar.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que
comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Formulaciones adecuadas para administración
nasal, en las cuales el vehículo es un sólido, incluyen un polvo de
grano grueso que tiene un tamaño de partícula comprendido, por
ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra
de la manera en que se administra el rapé, es decir, por inhalación
rápida a través del conducto nasal desde un envase del polvo
mantenido muy cerca de la nariz. Formulaciones adecuadas, en las
cuales el vehículo es un líquido, para administración, como por
ejemplo, una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen
soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.
Formulaciones adecuadas para administración
vaginal pueden presentarse como pesarios, Tamports, cremas, geles,
pastas, espumas o formulaciones de spray que contienen, además del
ingrediente activo, vehículos tales como los que se conocen en la
técnica como apropiados.
Formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no
acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes
bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con
la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles acuosas y
no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de
dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales
herméticamente cerrados, y pueden guardarse en condiciones secadas
por congelación (liofilizadas) que requieren únicamente la adición
del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones,
inmediatamente antes de su utilización. Pueden prepararse soluciones
y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos,
gránulos y tabletas estériles de la clase descrita previamente.
Formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son aquéllas que contienen una dosis o unidad diaria, o
sub-dosis diaria del ingrediente administrado, como
se ha expuesto anteriormente en esta memoria, o una fracción
apropiada de la misma.
Debe entenderse que, además de los ingredientes
mencionados particularmente arriba, las formulaciones de la
presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la
técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión,
por ejemplo, aquéllas que son adecuadas para administración oral
pueden incluir agentes
saborizantes.
saborizantes.
Enfermedades asociadas con la neovascularización
de la córnea que pueden tratarse utilizando las composiciones y los
medicamentos de la presente invención incluyen, pero sin carácter
limitante, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad,
rechazo de injertos de córnea, glaucoma neovascular y fibroplasia
retrolental, queratoconjuntivitis epidémica, deficiencia en
Vitamina A, uso excesivo de lentes de contacto, queratitis atópica,
queratitis límbica superior, queratitis seca del pterigio, síndrome
de Sjögren, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, infecciones por
Mycobacteria, degeneración lipídica, quemaduras químicas,
úlceras bacterianas, úlceras fúngicas,infecciones por Herpes
símplex, infecciones por Herpes zóster, infecciones por
protozoos, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración
marginal de Terrien, queratólisis marginal, traumatismos artritis
reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis, sarcoidosis de Wegener,
escleritis, enfermedad de Stevens-Johnson,
queratotomía radial, penfigoide y rechazo de injertos de
córnea.
córnea.
Enfermedades asociadas con neovascularización
retinal/coroidal que pueden tratarse utilizando las composiciones y
los medicamentos de la presente invención incluyen, pero sin
carácter limitante, retinopatía diabética, degeneración macular,
anemia de células falciformes, sarcoide, sífilis, pseudoxantoma
elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial,
enfermedad obstructiva carotídea, uveítis/vitritis crónica,
infecciones por micobacterias, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso
sistémico, retinopatía de la prematuridad, enfermedad de Eales,
enfermedad de Behcet, infecciones causantes de retinitis o
coroiditis, histoplasmosis ocular supuesta, enfermedad de Best,
miopía, pozos ópticos enfermedad de Stargardt, pars planitis,
desprendimiento crónico de retina, síndromes de hiperviscosidad,
toxoplasmosis, traumatismos y complicaciones
post-láser. Otras enfermedades incluyen, pero sin
carácter limitante, enfermedades asociadas con rubeosis
(neovascularización del ángulo) y enfermedades causadas por la
proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso con
inclusión de todas las formas de vitreorretinopatía proliferativa,
estén asociadas o no con diabetes.
Con las composiciones y los medicamentos de la
presente invención pueden tratarse enfermedades asociadas con
inflamación crónica. Enfermedades con síntomas de inflamación
crónica incluyen enfermedades intestinales inflamatorias tales como
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, sarcoidosis y
artritis reumatoide. La angiogénesis es un elemento clave que
tienen en común estas enfermedades inflamatorias crónicas. La
inflamación crónica depende de la formación continua de brotes
capilares para mantener el aflujo de células inflamatorias. El
aflujo y la presencia de las células inflamatorias producen
granulomas y, de este modo, mantienen el estado inflamatorio
crónico. La inhibición de la angiogénesis por las composiciones y
los métodos de la presente invención podría prevenir la formación
de los granulomas y aliviar la enfermedad.
Las composiciones y los medicamentos de la
presente invención pueden utilizarse para tratar pacientes con
enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa. Tanto la enfermedad de Crohn como la
colitis ulcerosa se caracterizan por inflamación crónica y
angiogénesis en diversos sitios del tracto gastrointestinal. La
enfermedad de Crohn se caracteriza por inflamación granulomatosa
crónica a todo lo largo del tracto gastrointestinal constituida por
nuevos brotes capilares rodeados por un cilindro de células
inflamatorias. La prevención de la angiogénesis por las
composiciones y los métodos de la presente invención inhibe la
formación de los brotes y previene la formación de granulomas.
La enfermedad de Crohn ocurre como una
enfermedad inflamatoria crónica transmural que afecta en la mayoría
de los casos al íleo distal y el colon, pero puede presentarse
también en cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la
boca al ano y al área perianal. Los pacientes con enfermedad de
Crohn tienen generalmente diarrea crónica asociada con dolor
abdominal, fiebre, anorexia, pérdida de peso e hinchamiento
abdominal. La colitis ulcerosa es también una enfermedad crónica,
inespecífica, inflamatoria y ulcerosa que se origina en la mucosa
del colon y se caracteriza por la presencia de diarrea
sanguinolenta.
Las enfermedades intestinales inflamatorias
exhiben también manifestaciones extraintestinales tales como
lesiones en la piel. Dichas lesiones se caracterizan por
inflamación y angiogénesis y pueden presentarse en muchos sitios
distintos del tracto gastrointestinal. Las composiciones y los
medicamentos de la presente invención son capaces también de tratar
estas lesiones por prevención de la angiogénesis, reduciendo con
ello el aflujo de células inflamatorias y la formación de
lesiones.
La sarcoidosis es otra enfermedad inflamatoria
crónica que se caracteriza como un trastorno granulomatoso
multisistémico. Los granulomas de esta enfermedad pueden aparecer en
cualquier parte del cuerpo y, por tanto, los síntomas dependen del
sitio de los granulomas y de si la enfermedad es activa. Los
granulomas son originados por los brotes capilares angiogénicos que
proporcionan un suministro constante de células inflamatorias.
Las composiciones y los medicamentos de la
presente invención pueden tratar también las afecciones
inflamatorias crónicas asociadas con la psoriasis. La psoriasis,
una enfermedad de la piel, es otra enfermedad crónica y recurrente
que se caracteriza por pápulas y placas de diversos tamaños. La
prevención de la formación de los nuevos vasos sanguíneos
necesarios para mantener las lesiones características conduce al
alivio de los síntomas.
Otra enfermedad que puede tratarse utilizando
las composiciones y los medicamentos de la presente invención es la
artritis reumatoide. La artritis reumatoide es una enfermedad
inflamatoria crónica caracterizada por inflamación inespecífica de
las articulaciones periféricas. Se cree que los vasos sanguíneos en
el revestimiento sinovial de las articulaciones sufren
angiogénesis. Además de formar nuevas redes vasculares, las células
endoteliales liberan factores y especies químicas de oxígeno
reactivas que conducen al crecimiento del pannus y la destrucción
del cartílago. Los factores implicados en la angiogénesis pueden
contribuir activamente a, y ayudar a mantener el estado
crónicamente inflamado de la artritis reumatoide.
Otras enfermedades que pueden tratarse
utilizando las composiciones y los medicamentos de la presente
invención son los hemangiomas, la enfermedad de
Osler-Weber-Rendu, o la
telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o
transportados por la sangre y el síndrome de inmunodeficiencia
adquirida.
Las composiciones y los medicamentos de la
presente invención incluyen el uso de compuestos inhibidores de la
angiogénesis y compuestos antiinflamatorios, tales como esteroides o
fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs). Las
composiciones y medicamentos de la presente invención incluyen la
combinación de compuestos inhibidores de la angiogénesis, tales
como talidomida o análogos afines a la talidomida o
AMG-1470, EM-12 o
EM-138 con compuestos antiinflamatorios, tales como
esteroides o fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs).
Las composiciones y los medicamentos de la presente invención
incluyen también el uso de compuestos antiinflamatorios solos.
Estas composiciones pueden utilizarse para tratar enfermedades
dependientes de la angio-
génesis.
génesis.
Por ejemplo, se ha encontrado que la
indometacina (5 mg/kg) inhibe la angiogénesis inducida por bFGF en
un 59% y la angiogénesis inducida por VEGF en un 61%. Análogamente,
se ha encontrado que el sulindac (25 mg/kg) inhibe la angiogénesis
inducida por bFGF en un 50% y la angiogénesis inducida por VEGF en
un 55%. El sulindac se metaboliza in vivo para dar dos
metabolitos: sulindac-sulfuro y
sulindac-sulfona. Sulindac-sulfuro
inhibe activamente la síntesis de las prostaglandinas, mientras que
sulindac-sulfona no lo hace; sin embargo, se ha
encontrado que ambos son inhibidores de la angiogénesis. Se encontró
que sulindac-sulfuro inhibe la neovascularización
inducida por bFGF en un 34%, y sulindac-sulfona
exhibía 31% de inhibición.
Se ha encontrado también que otros NSAIDs
inhiben la neovascularización asociada con angiogénesis. Por
ejemplo, carbometilheptil-imidazol y furegrelato
sódico, inhibidores ambos del tromboxano, inhiben la
neovascularización inducida por bFGF en un 32% y 22%,
respectivamente. Se encontró que otro inhibidor del tromboxano,
SKF525AHCL, que promueve la producción de prostaglandinas, inhibe
la neovascularización inducida por bFGF en un 25%. El inhibidor
específico de la ciclooxigenasa-2,
NS-398, inhibía también la neovascularización
inducida por bFGF en un 25%.
\newpage
Cuando se combina sulindac con talidomida, se
produce un efecto aditivo en la inhibición de la angiogénesis.
Cuando se combina sulindac con otros compuestos inhibidores de la
angiogénesis, tales como AMG 1470, EM-12 o
EM-138, existe un efecto aditivo en la inhibición de
la angiogénesis. La angiogénesis en el ojo, en el ensayo descrito
en el Ejemplo 2, se produce por la presencia de bFGF (factor básico
de crecimiento de los fibroblastos) y VEGF (factor de crecimiento
de las células endoteliales vasculares). La inhibición de dicha
angiogénesis se demostró con los NSAIDs, esteroides, talidomida, o
la combinación de talidomida y un NSAID, sulindac.
La inhibición de VEGF en un 74% demuestra el
efecto aditivo cuando se combinan talidomida y sulindac. Los datos
para hidrocortisona, sulindac, talidomida y talidomida + sulindac
difieren significativamente de los controles (p < 0,0001). Los
estudios con la composición que comprende talidomida y sulindac
sobre el carcinoma V2 en los conejos han demostrado un valor T/C
(relación de tratado a control) de 0,32 después de 18 días de
tratamiento oral con 200 mg/kg de talidomida combinados con 25 mg/kg
de sulindac.
Se observa también un efecto aditivo en la
combinación de fármacos antiinflamatorios no esteroidales y otros
compuestos inhibidores de la angiogénesis tales como la combinación
de sulindac y AGM-1470. AGM-1470 es
un compuesto conocido inhibidor de la angiogénesis como se expone
en Brem et al. Una resistencia mínima a los fármacos se
produce después de terapia antiangiogénica prolongada con
AGM-1470, Surgical Forum 45(0), 1994,
pp 674-677, incorporado en esta memoria por
referencia. Como se muestra en el cuadro anterior, sulindac más
AGM-1470 exhibe un efecto inhibidor sobre la
angiogénesis mayor que lo hace cualquiera de los compuestos por
separado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
I
Se utiliza el ensayo de la membrana
corioalantoica del embrión de pollo descrito por Crum et al.,
Science 230:1375 y siguientes (1985), para identificar
compuestos que no requieren conversión metabólica ulterior. Véase
también la Patente U.S. 5.001.116, que se incorpora en esta memoria
por referencia, que describe el ensayo CAM en la col. 7 de la
patente. Resumidamente, se extrajeron de su cáscara embriones de
pollo fertilizados el día 3 ó 4, y se implantó en la membrana
corioalantoica un disco de metilcelulosa que contenía el compuesto.
Los embriones se examinaron 48 horas más tarde y, si aparecía una
zona clara desprovista de vasos alrededor del disco de
metilcelulosa, se midió el diámetro de dicha zona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II
Se prepararon pelets para implantación en
córneas de conejo por mezcla de 110 \mul de solución salina que
contenía 12 \mug de bFGF recombinante (Takeda
Pharmaceuticals-Japón) con 40 mg de sucralfato (Bukh
Meditec-Dinamarca); se añadió esta suspensión a 80
\mul de Hydron al 12% (Interferon Sciences) en etanol. Se
pipetearon luego partes alícuotas de 10 \mul de esta mezcla sobre
fichas de Teflón y se dejaron secar, produciendo aproximadamente 17
pelets. Se implantó un pelet en las microbolsas corneales de cada
ojo de un conejo blanco hembra de Nueva Zelanda anestesiado, a 2 mm
del limbo, seguido por aplicación tópica de ungüento de eritromicina
en la superficie corneal. Los animales se alimentaron diariamente a
partir del segundo día después de la implantación por lavado
gástrico con fármaco suspendido en
carboximetil-celulosa al 0,5% o carboximetilcelulosa
al 0,5% sola. La talidomida se adquirió de Andrulus Pharmaceutical
(Maryland) y EM-12 y Supidimida fueron
proporcionados amablemente por Grunenthal GMBH (Alemania). Los
animales se examinaron con una lámpara de rendija en días alternos
de manera enmascarada por el mismo especialista de la córnea. El
área de neovascularización de la córnea se determinó por medida de
la longitud del vaso (L) con un retículo desde el limbo y el número
de horas (C) del limbo implicado. Se utilizó una fórmula para
determinar el área de un segmento de banda circular: C/12 *
3,1416[r^{2}-(r-L)^{2}] donde r =
6 mm es el radio medido de la córnea del conejo. Se utilizaron
diversos modelos matemáticos para determinar la magnitud de la
córnea vascularizada, y se encontró que esta fórmula proporciona la
aproximación más exacta del área de la banda de neovascularización
que crece hacia el pelet.
Es importante indicar que el ensayo de la córnea
del conejo es preferible debido a que el mismo reconocerá
generalmente compuestos que son inactivos per se pero que se
metabolizan para proporcionar compuestos activos. Se sabe que los
compuestos afines a la talidomida, como se muestra a continuación en
el Ejemplo III, son teratógenos y son candidatos para uso en la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
III
Se implantaron pelets que contenían bFGF y
sucralfato en las microbolsas de ambas córneas de conejos de acuerdo
con el Ejemplo II. El crecimiento interno de vasos en la córnea
transparente desde el limbo se observó por primera vez el día 2 y
los tratamientos (200 mg/kg por vía oral) se iniciaron en dicho día.
El área de neovascularización de la córnea se midió desde el día 4
hasta el día 12. Se utilizaron las medidas del octavo día para
comparación entre grupos. No se observó regresión alguna de los
vasos y se apreció una neovascularización
cuasi-máxima en dicho momento. Se realizó el
análisis estadístico con ANOVA con datos clasificados por rangos
para dar cuenta de la variación interexperimental y prevenir contra
una distribución no normal de los datos (es decir resultados
aberrantes) utilizando un método no paramétrico.
Los compuestos ensayados fueron los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento con una dosis (200 mg/kg) de
talidomida dio como resultado una inhibición del área vascularizada
de la córnea que estaba comprendida entre 30 y 51% en tres
experimentos con una inhibición mediana de 36% (Figura 6) (n = 30
ojos, p = 0,0001, ANOVA de 2 vías con datos clasificados por
rangos). La inhibición de la angiogénesis por la talidomida se
observó después de sólo dos dosis (Figura 7). Los conejos no
demostraban sedación obvia y no se apreciaba signo alguno de
toxicidad o pérdida de peso. El análogo teratógeno
EM-12, que comparte las otras propiedades de la
talidomida, era también inhibidor, con una inhibición mediana de
42% (n = 10 ojos, p = 0,002, ANOVA de 1 vía con datos clasificados
por rangos). La supidimida, un análogo no teratógeno de la
talidomida que conserva las propiedades sedantes de la talidomida,
no exhibía actividad alguna (área 107% del control, n = 10 ojos,
estadísticamente no diferente del control). Otros análogos, PGA y
ácido PG exhibían efectos inhibidores más débiles que la talidomida
(datos no presentados). La densidad de crecimiento interno de vasos
en los animales tratados con talidomida se reducía también
acusadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IV
Se evaluó EM-12 en el ensayo de
la córnea del conejo descrito en el Ejemplo II a 100 mg/kg/día y
exhibió un 21% de inhibición, y a 200 mg/kg/día el ensayo exhibió
43% de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
Se evaluó el ácido
ftaloil-glutámico en el ensayo CAM arriba descrito y
exhibió una zona desprovista de vasos con una escara moderada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VI
El ácido ftaloil-glutámico
arriba descrito a 200 mg/kg exhibía 29% de inhibición de la
angiogénesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VII
Se testó el anhídrido
ftaloil-glutámico en el ensayo CAM arriba descrito y
exhibía una zona desprovista de vasos.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VIII
Una mujer de 32 años que padecía la enfermedad
de Crohn se trató utilizando los métodos de la presente invención.
La paciente presentaba los síntomas característicos de la enfermedad
de Crohn, a saber, complicación gastrointestinal grave (con
inclusión de diarrea y retortijones) y una gran lesión en la piel en
la parte inferior de la pierna. Se administró talidomida por vía
oral a la mujer a una dosis de 100 mg dos veces al día. Después de
tratamiento continuado durante una semana, los síntomas
gastrointestinales, con inclusión de la diarrea y los retortijones,
se aliviaron y la lesión de la piel se resolvió.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IX
Se obtuvieron ratones macho C57B16, de 6 a 8
semanas, de Jackson Laboratories, MA. Se anestesiaron los ratones,
y se practicaron bolsas de 0,4 x 0,4 mm en el estroma de la córnea
de los ratones adyacente al limbo. Se implantaron en los pelets
(sic) pelets que contenían 80 ng de bFGF o VEGF. Los pelets que
contenían bFGF se implantaron a 1,0-1,2 mm de los
vasos límbicos, mientras que los pelets que contenían VEGF se
implantaron a 0,5-0,7 mm de los vasos límbicos. Se
aplicó luego eritromicina por vía tópica.
Los ratones se trataron luego con dosis
variables de fármacos antiinflamatorios como se muestra en la tabla
siguiente. La respuesta vascular a los pelets se midió por la
longitud máxima de los vasos y el número de horas de
neovascularización 5 días después de la implantación de los pelets
de bFGF y 6 días después de la implantación de los pelets de VEGF.
El área de neovascularización de la córnea se calculó utilizando la
fórmula siguiente que se aproximaba óptimamente al área de
neovascularización: Área (mm^{2}) = : [\pi x horas x longitud
(mm) x 0,2 (mm)]. Los resultados se muestran en la tabla
siguiente:
El efecto inhibidor se expresa en porcentaje
representando el área de neovascularización de la córnea por bFGF o
VEGF en comparación con los controles (n = 8/experimento) de los
experimentos en los cuales se ensayó dicho fármaco particular. N =
el número de ojos que se ensayaron, y los fármacos se administraron
una sola vez al día por vía sc, ip u oral como se describe.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
X
Se obtuvieron ratones macho C57B16 de 6 a 8
semanas de Jackson Laboratories, MA. Se anestesiaron los ratones, y
se practicaron bolsas de 0,4 x 0,4 mm en el estroma de la córnea de
los ratones adyacente al limbo. Se implantaron pelets que contenían
80 ng de bFGF o VEGF. Los pelets que contenían bFGF se implantaron a
1,0-1,2 mm de los vasos límbicos, mientras que los
pelets que contenían VEGF se implantaron a 0,5-0,7
mm de los vasos límbicos. Se aplicó después eritromicina por vía
tópica.
Los ratones se trataron luego con talidomida,
indometacina, sulindac, o combinaciones de talidomida con
indometacina o sulindac. La respuesta vascular a los pelets se
midió por la longitud máxima de los vasos y el número de horas de
neovascularización 5 días después de la implantación de los pelets
de bFGF y 6 días después de la implantación de los pelets de VEGF.
El área de neovascularización de la córnea se calculó utilizando la
fórmula siguiente que se aproxima óptimamente al área de
neovascularización: Área (mm^{2}) = [\pi x horas x longitud
(mm) x 0,2 (mm)]. Los resultados se muestran en la tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto inhibidor se expresa en porcentaje
representando el área de neovascularización de la córnea por bFGF o
VEGF comparado con los controles (n = 8/experimento) de los
experimentos en los cuales se ensayó dicho fármaco particular. N =
el número de ojos que se ensayaron, y los fármacos se administraron
una sola vez al día por vía sc, ip u oral como se ha descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XI
Se anestesiaron ratones macho C57B16 de 6 a 8
semanas, obtenidos de Jackson Laboratories, MA, y se practicaron
bolsas de 0,4 x 0,4 mm en el estroma de la córnea de los ratones
adyacente al limbo. Se implantaron pelets que contenían 80 ng de
bFGF a 1,0-1,2 mm de los vasos límbicos. Se aplicó
luego eritromicina por vía tópica.
Los ratones se trataron después con sulindac, o
uno de los derivados de sulindac, sulindac-sulfona o
sulindac-sulfuro. La respuesta vascular a los
pelets se midió por la longitud máxima de los vasos y el número de
horas de neovascularización 5 días después de la implantación de
los pelets de bFGF. El área de neovascularización de la córnea se
calculó utilizando la fórmula siguiente que se aproxima óptimamente
al área de neovascularización: Área (mm^{2}) = [\pi x horas x
longitud (mm) x 0,2 (mm)]. Los resultados se muestran en la tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto inhibidor se expresa en porcentaje
representando el área de neovascularización de la córnea por bFGF
en comparación con los controles (n = 8/experimento). N = el número
de ojos que se ensayaron, y los fármacos se administraron una sola
vez al día por vía sc, ip u oral como se ha descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XII
Se utilizaron conejos hembra blancos de Nueva
Zelanda, que pesaban aproximadamente 1,5 kg, obtenidos de Charles
River, MA, para propagar el carcinoma V2. Este tumor es originado
por un papiloma inducido por el virus Shope. Se implantaron
pequeños fragmentos de 0,5 x 0,5 cm por vía intramuscular en el
muslo derecho. El tratamiento con 200 mg/kg/día de talidomida (n =
14), 60 mg/kg/día de sulindac (n = 5) o una combinación de
talidomida y sulindac (n = 10) se inició el día 10 después de la
implantación del tumor, cuando el volumen medio del tumor era 6
cm^{3}. Los animales de control (n = 13) se trataron con
metilcelulosa. Los conejos se sacrificaron 17 días después del
comienzo del tratamiento cuando el volumen medio de los tumores de
control era 100 cm^{3}. Los resultados de este experimento
(Figura 8) indican que la combinación de talidomida y sulindac es
más eficaz en la reducción del tamaño de los tumores del carcinoma
V2 que la talidomida o el sulindac solos. La combinación de
talidomida y sulindac inhibía el crecimiento del tumor en un 75% y
era significativamente diferente (p < 0,05) de cualquier agente
solo o del grupo de control. El tratamiento oral con sulindac o
talidomida inhibía el crecimiento del tumor en, respectivamente,
35% (n = 5, p < 0,01) y 55% (n = 14, p < 0,01). Los datos se
recogieron en 3 experimentos separados y cada barra representa el
error estándar del valor medio.
Claims (15)
1. Una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona para usar en el tratamiento del
cáncer.
2. Una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona, de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la cantidad de talidomida es de 0,1 a 300 mg/kg/día.
3. Una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona, de acuerdo con la reivindicación 2,
en donde la cantidad de talidomida es de 0,5 a 50 mg/kg/día.
4. Una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona, de acuerdo con la reivindicación 3,
en donde la cantidad de talidomida es de 1 a 10 mg/kg/día.
5. Una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona, de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la talidomida y la dexametasona deben administrarse por vía
parenteral.
6. Una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona, de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la talidomida y la dexametasona deben administrarse por vía
oral.
7. Una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona, de acuerdo con la reivindicación 1,
en la forma de una composición farmacéutica que comprende
talidomida, dexametasona y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende
talidomida y dexametasona y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
9. La composición de la reivindicación 8, en
donde la talidomida está presente en una cantidad adecuada para la
administración de 0,1 a 300 mg/kg/día.
10. La composición de la reivindicación 9, en
donde la talidomida está presente en una cantidad adecuada para la
administración de 0,5 a 50 mg/kg/día.
11. La composición de la reivindicación 10, en
donde la talidomida está presente en una cantidad adecuada para la
administración de 1 a 10 mg/kg/día.
12. La composición de la reivindicación 8, que
es adecuada para administración parenteral.
13. La composición de la reivindicación 8, que
es adecuada para administración oral.
14. Uso de una cantidad eficaz de talidomida en
combinación con dexametasona para la fabricación de un medicamento
para uso en un método de tratamiento del cáncer.
15. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14,
en donde el medicamento comprende talidomida y dexametasona.
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