ES2313254T3 - Benzoxazinas para la prevencion o el tratamiento de la hiperalgesia inducida por los compuestos morfinicos. - Google Patents
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Abstract
Utilización de al menos un compuesto de fórmula general (I) siguiente: (Ver fórmula) en la cual: - R5 representa O o ningún grupo; - R6 representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; - n representa un número entero de 2 a 4; - j representa un número entero que varía de 1 a n; - Rj , idéntico o diferente para cada carbono sustituido, representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; - R7 representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre la lista que comprende H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno; - R8, R9, R10, R11 idénticos o diferentes representan H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno; o de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la hiperalgesia debida a los analgésicos morfínicos, en un individuo que ha recibido una administración de un analgésico morfínico.
Description
Benzoxazinas para la prevención o el tratamiento
de la hiperalgesia inducida por los compuestos morfínicos.
La morfina y sus derivados sintéticos
(fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo) son potentes
moléculas analgésicas llamadas opiáceos o morfínicos, utilizadas en
el curso de la anestesia general, para tratar los dolores asociados
a la cirugía. Existe una gran variabilidad interindividual de
necesidades en morfínicos para una misma operación.
Los datos científicos recientes hacen pensar que
cuanto más grande es la dosis de morfínico administrada durante la
intervención, más importantes son las necesidades en analgésicos en
el curso del período post-operatorio inmediato,
especialmente para tratar los efectos hiperalgésicos inducidos por
estos morfínicos. Este fenómeno lleva el nombre de tolerancia aguda
a los morfínicos.
La tolerancia aguda a los morfínicos se define
por el aumento del consumo post-operatorio de
morfina, debido a la exposición puntual a opiáceos en el curso de
la anestesia. Aparece tanto más rápidamente cuanto más potente es
el morfínico, de corta duración de acción, y que se utilizan
elevadas dosis (Guignard et al. (2000) Anesthesiology 93:
409-17).
La tolerancia aguda
post-operatoria se distingue en particular de la
tolerancia crónica, que es el agotamiento de la eficacia analgésica
del morfínico a largo plazo, puesto en evidencia en los pacientes
cancerosos dolorosos crónicos, con correlativamente, la necesidad
de aumentar las dosis para obtener el mismo efecto (Muller et
al. (1999) Ann Fr Anesth Réanim 18: 866-95).
El fenómeno de tolerancia aguda a los morfínicos
ya ha sido demostrado en el animal. Así, la inyección repetida de
fentanilo en la rata (4 dosis en 1 h) conduce, después de la
estimulación nociceptiva intensa (presiones de intensidades
crecientes en la pata posterior), a dos tipos de respuesta:
- -
- efecto precoz de analgesia, con aumento del umbral doloroso (es decir posibilidad de aplicar una presión de intensidad superior, sin implicar respuesta motriz de la rata),
- -
- efecto retardado de hiperalgesia, con disminución del umbral doloroso, tanto más profundo cuanto más grande es la dosis total de fentanilo administrada.
\vskip1.000000\baselineskip
Según el autor, esta sensibilización al dolor se
debe al mismo opiáceo, y no a un condicionamiento inducido por el
estimulo nociceptivo periférico repetido en exceso; en efecto, el
aumento de dolor en la rata, después de la inyección de una elevada
dosis de fentanilo, aparece incluso cuando la rata no ha sufrido
agresión nociceptiva intensa (Celerier et al. (2000)
Anesthesiology 92: 465-72).
En el hombre, los resultados son comparables. En
efecto, se observa en el voluntario sano, después de 90 minutos de
una perfusión continua de remifentanilo, una disminución marcada del
tiempo durante el cual el sujeto puede soportar la aplicación de un
estímulo térmico (agua fría) o de un estímulo mecánico (presión en
la mano no dominante) (Vinik et al. (1998) Anesth Analg 86:
1307-11).
La existencia de este fenómeno de tolerancia
aguda a los morfínicos se ha llevado igualmente a situación
clínica:
clínica:
- -
- después de histerectomía por laparotomía; en este caso, en los pacientes que han recibido durante la anestesia elevadas dosis de fentanilo (15 \mug/kg), está aumentada la cantidad de morfínico necesario para el control de los dolores post-operatorios, aumentando así el riesgo de aparición de efectos indeseables (depresión respiratoria, nauseas y vómitos especialmente) (Chia et al. (1999) Can JAnesth 46: 872-7).
- -
- después de laparotomía para cirugía colo-rectal de al menos dos horas; en este caso el remifentanilo a elevadas dosis implica un efecto de tolerancia aguda, que se manifiesta clínicamente por un consumo más importante de morfina en la sala de despertar (Guignard et al. (2000) Anesthesiology 93: 409-17).
\vskip1.000000\baselineskip
Así, la utilización de elevadas dosis
per-operatorias de morfínicos contribuye a un
aumento de las necesidades analgésicas
post-operatorias (Eisenach (2000) Anesthesiology 92:
308-9).
Sin embargo, no se considera en el momento
actual suprimir los morfínicos en el curso de la anestesia, ya que
son indispensables, si no más bien encontrar la molécula que, cuando
está asociada, impida la emergencia del fenómeno.
Se ha demostrado que los agentes volátiles
halogenados (utilizados en el mantenimiento de la hipnosis en todos
los estudios anteriores), que tienen una actividad
anti-NMDA, atenúan en parte la tolerancia aguda a
los morfínicos (Chauvin (2001) La Collection de la SFAR (Elsevier);
Evaluation et traitement de la douleur 99-108).
Así mismo, la ketamina, antagonista de los
receptores NMDA, reduce, pero sin anular, la tolerancia aguda a
alfentanilo en la rata (Kissin et al. (2000) Anesth Analg 91:
1483-8). Se trata por reducción de la
hiperexcitabilidad de las células del asta posterior de la médula y
de la transmisión glutamatérgica, inducidas por el fentanilo
(Celerier et al. (2000) Anesthesiology 92:
465-72).
La eficacia de estos productos está limitada,
además presentan efectos indeseables. Por consiguiente, la presente
invención tiene por objetivo suministrar compuestos que tengan una
eficacia al menos comparable a los ya conocidos y desprovistos de
los efectos indeseables para tratar la tolerancia aguda a los
morfínicos.
Girard et al. (2004) Pharmacology,
Biochemistry and Behavior 77: 695-703 muestran que
la coadministración de nefopam con la morfina aumenta el poder
analgésico de la morfina indicando así un efecto de ahorro morfínico
del nefopam.
Benhamou (2000) Annales Françaises d' Anesthésie
et de Réanimation p. 9-14, indica que el nefopam
ofrece una reducción del consumo de morfina
post-operatorio de 30 al 50% lo que permitiría
esperar una reducción de los efectos indeseables asociados al
consumo de morfina y una disminución del riesgo de aparición de un
fenómeno de tolerancia aguda.
La presente invención resulta de la puesta en
evidencia por los inventores de que, de manera inesperada, el
nefopam, una benzoxazina, permitía prevenir la tolerancia aguda a
los morfínicos (especialmente cuando el nefopam se administra antes
del despertar del paciente que ha sufrido una intervención
quirúrgica durante la cual ha sido anestesiado con dosis de
analgésicos morfínicos usuales para una anestesia general).
Así, la presente invención se refiere a la
utilización de al menos un compuesto de fórmula general (I)
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual:
- -
- R_{5} representa O o ningún grupo;
- -
- R_{6} representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- n representa un número entero de 2 a 4;
- -
- j representa un número entero que varía de 1 a n;
- -
- R_{j}, idéntico o diferente para cada carbono sustituido, representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- R_{7} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre la lista que comprende H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno;
- -
- R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} idénticos o diferentes representan H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno;
o de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento destinado
a la prevención o al tratamiento de la hiperalgesia debida a los
analgésicos morfínicos, en un individuo que ha recibido una
administración de un analgésico morfínico, especialmente a una dosis
suficiente en el marco de una intervención quirúrgica.
\newpage
La invención se refiere más particularmente a la
utilización tal como está definida anteriormente de los compuestos
de formulas (Ia) y (Ib) siguientes o de sus mezclas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula (I) así como su síntesis
están especialmente descritos en el documento de patente FR 1590067.
Las adaptaciones necesarias para la síntesis del conjunto de los
compuestos de fórmula (I) son fáciles para el experto.
Se designa por "analgésico morfínico" la
morfina o un derivado de la morfina. En particular los analgésicos
morfínicos responden a la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual:
- -
- X representa H, un grupo alcoxialquilo de 2 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono;
- -
- Y representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 8 átomos eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilos de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono.
Se designa por "tolerancia aguda a los
morfínicos" el fenómeno farmacológico por el cual la dosis de
morfina necesaria para el alivio de dolores
post-operatorios, especialmente después de una
intervención quirúrgica bajo anestesia, está aumentada, debido a la
exposición previa y puntual, en el curso de la anestesia, a
analgésicos morfínicos.
Se designa por "hiperalgesia" la percepción
anormalmente intensa de un estímulo doloroso.
Se designa por "hiperalgesia debida a los
morfínicos" el hecho de que la exposición a los morfínicos induce
una sensibilización al dolor, que se manifiesta clínicamente por un
aumento de los niveles de dolor para un mismo estímulo doloroso.
Los niveles de dolor pueden medirse
especialmente con la ayuda de la Escala Visual Analógica (E.V.A.)
bien conocida por el experto.
Ventajosamente los compuestos de fórmula (I)
presentan la propiedad de oponerse a los fenómenos de la tolerancia
aguda a los morfínicos o de la hiperalgesia debida a los morfínicos.
Esta propiedad es distinta de sus propiedades analgésicas.
\newpage
En un modo de realización, la invención se
refiere particularmente a la utilización tal como está definida
anteriormente, de compuestos de fórmula general (I), que
corresponde:
- al nefopam de fórmula (II) siguiente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
- al desmetilo nefopam de fórmula (III)
siguiente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
- al N-oxido nefopam de fórmula
(IV) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se entiende que la invención se refiere
igualmente a la utilización tal como está definida anteriormente de
los compuestos (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa) y (IVb)
siguientes, así como de sus mezclas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otro modo de realización, la invención se
refiere más particularmente a la utilización tal como está definida
anteriormente, del nefopam de fórmula (II) siguiente,
o de las sales farmacéuticamente
aceptables del
nefopam,
para la preparación de un medicamento destinado
a la prevención o al tratamiento de la hiperalgesia debida a los
morfínicos, en un individuo que haya recibido una administración de
un analgésico morfínico.
El nefopam es el principio activo del Acupan®.
Se utiliza principalmente como analgésico durante intervenciones
quirúrgicas. Por otra parte, este compuesto presenta efectos de
ahorro de la morfina. Estos efectos son distintos de los efectos que
impiden la aparición de la tolerancia aguda a los morfínicos o de la
hiperalgesia debida a los morfínicos que han sido puestos en
evidencia por los inventores.
Una sal farmacéuticamente aceptable preferida
del nefopam es el clorhidrato de nefopam.
En otro modo de realización particular de la
utilización definida anteriormente, el medicamento conviene para la
administración de una dosis unitaria de alrededor de 1 mg a
alrededor de 120 mg, especialmente de alrededor de 20 mg de
clorhidrato de nefopam, para una posología de alrededor de 1mg/día a
alrededor de 120 mg/día, especialmente de alrededor de 20
mg/día.
Según otro modo de realización preferido de la
utilización definida anteriormente, el medicamento conviene para
una administración por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por
vía oral.
Según otro modo de realización particularmente
preferido de la utilización definida anteriormente, el morfínico
analgésico se administró en el curso de una intervención quirúrgica
(a saber en fase per-operatoria), y más
particularmente a una dosis usual suficiente en el marco de una
intervención quirúrgica, especialmente para una anestesia
general.
Según otro modo de realización particularmente
preferido de la utilización definida anteriormente, el morfínico
analgésico se elige entre el grupo que comprende fentanilo,
remifentanilo, sufentanilo o alfentanilo.
Las fórmulas de estos compuestos se presentan a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere igualmente a
productos que contienen:
- -
- al menos un compuesto de fórmula (I) tal como está definido anteriormente, y
- -
- al menos un analgésico morfínico, como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo para inducir una analgesia en un paciente y para prevenir o tratar la hiperalgesia debida a los morfínicos, asociada a la utilización de dicho analgésico morfínico en dicho paciente.
En un modo de realización particular de los
productos definidos anteriormente, el compuesto de fórmula (I) es
nefopam, desmetilo nefopam, o N-oxido nefopam,
especialmente el nefopam.
En un modo de realización aún más particular de
los productos definidos anteriormente, el analgésico morfínico se
elige entre el grupo que comprende fentanilo, remifentanilo,
sufentanilo, o alfentanilo.
En un modo de realización preferido de los
productos definidos anteriormente, el analgésico morfínico se
administra a los pacientes para producir un efecto analgésico en el
curso de una intervención quirúrgica, y el compuesto de fórmula
(I), especialmente el nefopam, se administra igualmente al paciente
durante la intervención quirúrgica, en particular antes del
despertar de dicho paciente (a saber al final de la fase
per-operatoria, y antes de la fase
post-operatoria).
En particular, el nefopam se administra
alrededor de 30 minutos antes del despertar del paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1A, Figura 1B y Figura
1C
Las Figuras 1A, 1B y 1C representan la cantidad
de morfina administrada en titulación (eje de ordenadas, en mg/Kg) a
grupos de pacientes que han recibido una dosis baja (1 y 3) o una
dosis elevada (2 y 4) de remifentanilo (eje de ordenadas, unidades
arbitrarias) en presencia (3 y 4, fase A, círculos negros) o en
ausencia (1 y 2, fase B, círculos blancos) de nefopam.
La Figura 1A ilustra el efecto de tolerancia
aguda a los morfínicos; es decir el aumento de la cantidad de
morfina administrada en titulación (flecha) inducido por la
utilización de una elevada dosis de remifentanilo (2) con relación a
la cantidad de morfina administrada en titulación para una baja
dosis de remifentanilo (1, recta en línea de puntos). En presencia
de nefopam (3 y 4) la variación de la cantidad de morfina
administrada en titulación es no significativa.
La Figura 1B ilustra el efecto analgésico propio
del nefopam; la recta en línea de puntos indica cual debería ser la
cantidad de morfina administrada en titulación para el grupo 4
(flecha superior) si el nefopam no tuviera efectos analgésicos.
La Figura 1C ilustra la inhibición del efecto de
tolerancia aguda a los morfínicos por el nefopam; es decir la
disminución de la cantidad de morfina administrada en titulación
para el grupo 4 (flecha) con relación a la cantidad de morfina que
debería ser administrada si el nefopam no tuviera efectos
analgésicos (recta en línea de puntos).
Ejemplo
El estudio realizado por los inventores se
dividió en dos fases:
- -
- fase A: confirmación del fenómeno de tolerancia aguda a los morfínicos,
- -
- fase B: puesta en evidencia del papel inhibidor del nefopam sobre este fenómeno de tolerancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Sesenta pacientes hospitalizados para una
laparotomía en cirugía digestiva se incluyeron en el estudio.
Después de la información y consentimiento, los pacientes se
distribuyeron en 2 grupos para la fase A (grupos 1 y 2), y 2 grupos
para la fase B (grupos 3 y 4).
Los pacientes de los grupos 1 y 3 recibieron una
dosis baja de un analgésico morfínico, el remifentanilo, durante la
anestesia (diana cerebral 3 ng/ml), mientras que los pacientes de
los grupos 2 y 4 recibieron una dosis elevada de remifentanilo
(diana cerebral 8 ng/ml). Además, los pacientes de los grupos 3 y 4
recibieron nefopam (20 mg) antes del final de la anestesia.
Las características de estos pacientes se
resumen en la Tabla 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1h a 2h antes del inicio de la cirugía los
pacientes recibieron 1 mg/kg por vía oral de hidroxizina (Atarax®)
(tratamiento habitual indispensable).
Después los pacientes se beneficiaron de un
protocolo de anestesia utilizando:
- -
- como miorelajante: atracurium
- -
- como hipnótico: propofol
- -
- como analgésico morfínico: remifentanilo
Con el fin de responder de la forma más justa y
rápida a los estímulos quirúrgicos, se eligió liberar el hipnótico
y el morfínico por vía intravenosa, gracias a una jeringa
precargada electrónica dirigida por un programa informático. Este
procedimiento lleva el nombre de A.I.V.O.C.: Anesthésie
Intraveineuse à Objectif de Concentration. El ordenador integra los
modelos farmacocinéticos del propofol y del remifentanilo y calcula
a cada instante y según las características físicas del paciente
(edad, sexo, peso), la concentración-diana
plasmática o cerebral a alcanzar para un nivel de anestesia óptima,
y adapta el caudal de perfusión en consecuencia.
Este tipo de perfusión adaptada a las
necesidades reales del paciente en productos anestésicos necesita un
equipo particular:
- -
- jeringa precargada Diprifusor, para A.I.V.O.C. de propofol (dilución 10 mg/ml): permite una adaptación rápida del grado de hipnosis.
- -
- Jeringa precargada Fresenius Vial, dirigida por el programa Stanpump en ordenador portátil, para A.I.V.O.C. de remifentanilo (dilución 50 \mug/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios anteriores han permitido determinar las
concentraciones dianas a alcanzar en función de la progresión de
la anestesia para obtener un nivel de hipnosis dado, para el
propofol, o de analgesia dada, para el remifentanilo.
- -
- el propofol se administró en modo rápido para una diana plasmática de 6 a 8 \mug/ml,
- -
- el remifentanilo se introdujo 1 minuto después del propofol para una diana cerebral de 4 ng/ml,
- -
- el atracurium se introdujo por un bolo intravenoso (IV) de 0,5 mg/kg.
El paciente se intubo entonces alrededor de 4
minutos después de la administración de propofol.
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- para todos los pacientes: mantenimiento de la curarización por bolo IV de atracurium (inyecciones repetidas de una semi-dosis de inducción según las indicaciones del curómetro);
- -
- para los pacientes de la fase A:
- \sqbullet
- grupo 1: diana cerebral de remifentanilo fijada a 3 ng/ml,
- \sqbullet
- grupo 2: diana cerebral de remifentanilo fijada a 8 ng/ml,
- -
- para los pacientes de la fase B:
- \sqbullet
- grupo 3: diana cerebral de remifentanilo fijada a 3 ng/ml,
- \sqbullet
- grupo 4: diana cerebral de remifentanilo fijada a 8 ng/ml.
La profundidad de la anestesia se ajustó
modulando la administración de propofol según la respuesta
hemodinámica a la cirugía (diana plasmática variable de 3 a 8
\mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Un descanso analgésico
per-operatorio se realizó al inicio del cierre del
peritoneo en prevención de dolores
post-operatorios:
- -
- para los paciente de la fase A (grupos 1 y 2 ): morfina 0,15 mg/kg en inyección intravenosa directa (IVD)
- -
- para los pacientes de la fase B (grupos 3 y 4): morfina 0,15 mg/kg en IVD + 20 mg de clorhidrato de nefopam (Acupan®) en inyección intravenosa lenta (IVL) en 20 minutos.
Al final de los apósitos, se interrumpió la
administración de remifentanilo y de propofol y el paciente se
transfirió a la sala post-intervención
(S.S.P.I.).
Las características de la anestesia se resumen
en la Tabla 3 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Al despertar, se pidió al paciente cifrar su
dolor sobre la escala E.V.A (Echelle Visuelle Analogique, graduada
de 0 a 100). Recibió entonces inyecciones intravenosas repetidas de
morfina (bolo de 3 mg IVD), hasta el alivio de su dolor (E.V.A
\leq 30). Este procedimiento habitual de tratamiento del dolor
agudo post-operatorio se llama la TITULACIÓN en
morfina. Se realizó en la sala post-intervención
(S.S.P.I.).
A continuación, se equipó al paciente de una
bomba de morfina en una vía venosa periférica reservada, la P.C.A
(Analgésie Contrôlée par le Patient) con el fin de asegurar la
analgesia en el servicio de hospitalización. Es puesto en marcha
por el mismo paciente cuando percibe de nuevo un dolor: la bomba
P.C.A. (bomba MASTER-PCA de VIAL) libera entonces
automáticamente un bolo de analgésico (1 mg), en los límites de
consumo programados por el médico. La P.C.A. permite la
auto-gestión del dolor por el paciente, evitando
tanto las subdosis como las sobredosis de morfina. Está ampliamente
admitido que este sistema reduce la aparición de efectos indeseables
asociados a la utilización de la morfina. La
PCA-morfina es actualmente la referencia en el
tratamiento de los dolores agudos post-operatorios,
y está ampliamente difundida.
La vigilancia post-operatoria
(analgesia, aparición de efectos indeseables) se efectúa en la sala
post-intervención (S.S.P.I), y después en el
servicio de hospitalización.
Los resultados del estudio se presentan en la
Tabla 4 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El criterio de juicio principal es la dosis de
morfina en titulación. Los resultados del estudio se sometieron a
un test de Mann-Whitney y un resultado se considera
significativo si p \leq 0,05 con un riesgo \alpha de 5% y una
potencia de 80%.
La comparación de los grupos 1 y 2 indica que la
utilización de remifentanilo a elevada dosis (8 ng/ml) durante la
anestesia induce a un sobreconsumo estadísticamente significativo de
morfina en titulación del orden del 68% con relación a una
utilización de remifentanilo a baja dosis (3 ng/ml).
Esto confirma pues el fenómeno de tolerancia
aguda a los analgésicos morfínicos (Figura 1 A).
Por otra parte, la comparación de los grupos 3 y
4 indica que la administración per-operatoria de 20
mg de clorhidrato de nefopam disminuye el sobreconsumo de morfina
en titulación del grupo que ha recibido una elevada dosis de
remifentanilo con relación al grupo que ha recibido una baja dosis
hasta hacerla estadísticamente no-significativa
(Figura 1 A).
Esto implica pues que la administración de
nefopam ha permitido inhibir la instalación del fenómeno de
tolerancia aguda a los analgésicos morfínicos.
Además, la Figura 1 C, que representa los
resultados anteriores, indica que la cantidad de morfina
administrada en titulación para el grupo 4 es más baja que la que
tendría que ser administrada si el nefopam no tuviera efectos
analgésicos (Figura 1 B).
Esto demuestra pues claramente que el efecto de
inhibición de la tolerancia aguda a los morfínicos del nefopam es
distinto de su efecto analgésico.
Claims (12)
1. Utilización de al menos un compuesto de
fórmula general (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual:
- -
- R_{5} representa O o ningún grupo;
- -
- R_{6} representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- n representa un número entero de 2 a 4;
- -
- j representa un número entero que varía de 1 a n;
- -
- R_{j}, idéntico o diferente para cada carbono sustituido, representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- R_{7} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre la lista que comprende H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno;
- -
- R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} idénticos o diferentes representan H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno;
o de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento destinado
a la prevención o al tratamiento de la hiperalgesia debida a los
analgésicos morfínicos, en un individuo que ha recibido una
administración de un analgésico morfínico.
2. Utilización según la reivindicación 1, de
compuestos de fórmula general (I), que corresponden:
- al nefopam de fórmula (II) siguiente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\newpage
- al desmetilo nefopam de fórmula (III)
siguiente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
- al N-oxido nefopam de fórmula
(IV) siguiente:
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
del nefopam de fórmula (II) siguiente,
o de las sales farmacéuticamente
aceptables del
nefopam,
para la preparación de un medicamento destinado
a la prevención o al tratamiento de la hiperalgesia debida a los
morfínicos, en un individuo que ha recibido una administración de un
analgésico morfínico.
4. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque el medicamento conviene para la
administración de una dosis unitaria de alrededor de 1 mg a
alrededor de 120 mg, especialmente de alrededor de 20 mg de
clorhidrato de nefopam, para una posología de alrededor de 1 mg/día
a alrededor de 120 mg/día, especialmente de alrededor de 20
mg/día.
5. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque el medicamento conviene para una
administración por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por vía
oral.
6. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque el morfínico analgésico se
administra en el curso de una intervención quirúrgica.
7. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada porque el morfínico analgésico se elige
entre el grupo que comprende fentanilo, remifentanilo, sufentanilo,
o alfentanilo.
8. Producto que contiene:
- al menos un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, y
- al menos un analgésico morfínico,
como producto de combinación para una
utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo para
inducir una analgesia en un paciente y para prevenir o tratar la
hiperalgesia debida a los morfínicos, asociados a la utilización de
dicho analgésico morfínico en dicho paciente.
9. Productos según la reivindicación 8, en los
cuales el compuesto de fórmula (I) es nefopam, desmetilo nefopam, o
N-oxido nefopam, especialmente el nefopam.
10. Productos según la reivindicación 8 ó 9, en
los cuales el analgésico morfínico se elige entre el grupo que
comprende fentanilo, remifentanilo, sulfentanilo, o alfentanilo.
11. Productos según una de las reivindicaciones
8 a 10, en los cuales el analgésico morfínico se administra al
paciente para producir un efecto analgésico en el curso de una
intervención quirúrgica, y el compuesto de fórmula (I),
especialmente el nefopam, se administra igualmente al paciente
durante la intervención quirúrgica, en particular antes del
despertar de dicho paciente.
12. Compuesto de fórmula general (I) tal como
está definido en una de las reivindicaciones 1 a 3, para su
utilización en la prevención o el tratamiento de la hiperalgesia
debida a los morfínicos, en un individuo que ha recibido una
administración de un analgésico morfínico.
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