ES2313304T3 - Derivados de piridina y su uso como moduladores del receptor cb2. - Google Patents

Derivados de piridina y su uso como moduladores del receptor cb2. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: Y es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R 1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6 o alquilo C1 - 6 sustituido con halo; R 2 es (CH2)mR 5 en la que m es 0 ó 1; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido; R 3 es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C3 - 8 no sustituido o sustituido, un alquilo C1 - 10 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un cicloalquenilo C5 - 7 no sustituido o sustituido, R 5 o R 3 es un grupo heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo A: (Ver fórmula) R 4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6 o alquilo C1 - 6 sustituido con halo, COCH3 o SO2Me; R 5 es (Ver fórmula) en donde p es 0, 1 ó 2, y X es CH2, O, S, SO o SO2; R 6 es halo, un alquilo C1 - 6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3 - 6 sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros y R 10 es hidrógeno o R 10 es halo, un alquilo C1 - 6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3 - 6 sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros y R 6 es hidrógeno: R 7 es OH, alcoxi C1 NR 8a R 8b , NHCOR 9 , NHSO2R 9 , SO9R 9 R 8a es H o alquilo C1 - 6; R 8b es H o alquilo C1 - 6; R 9 es alquilo C1 - 6; R 12 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; q es 0, 1 ó 2; Ra puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro o trifluorometilo; Rb puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, hidroxi, ciano, halo, sulfonilo, CONH2, COOH o NHCOO-alquilo C1 - 6; o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de piridina y su uso como moduladores del receptor CB2.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, en particular dolor, que son causadas directa o indirectamente por un aumento o una disminución en la actividad del receptor de cannabinoides.
Los cannabinoides son una clase específica de compuestos psicoactivos presentes en el cannabis indio (Cannabis sativa) que incluye aproximadamente 60 moléculas diferentes, siendo las más representativas cannabinol, cannabidiol y varios isómeros de tetrahidrocannabinol. El conocimiento de la actividad terapéutica del cannabis data desde las antiguas dinastías de China, donde, hace 5000 años, el cannabis se usaba para el tratamiento del asma, la migraña y algunos trastornos ginecológicos. Posteriormente, estos usos llegaron a estar de tal manera establecidos que, en torno a 1850, se incluyeron los extractos de cannabis en la Farmacopea de Estados Unidos y allí permanecieron hasta 1947.
Se sabe que los cannabinoides producen diferentes efectos sobre diversos sistemas y/u órganos, siendo los más importantes sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema cardiovascular. Estos efectos incluyen alteraciones en la memoria y en la cognición, euforia y sedación. Los cannabinoides también aumentan el ritmo cardiaco y varían la presión arterial sistémica. También se han observado efectos periféricos relacionados con constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación. La capacidad de los cannabinoides de reducir la presión intraocular y afectar a los sistemas respiratorio y endocrino también está bien documentada. Véase, por ejemplo, L.E. Hollister, "Health Aspects of Cannabis", Pharmacological Reviews, vol. 38, páginas 1-20, (1986). Más recientemente, se ha encontrado que los cannabinoides suprimen las respuestas inmunitarias celulares y humorales y presentan propiedades antiinflamatorias. Wirth et al., "Antiinflammatory Properties of Cannabichrome", Life Science, Vol. 26, pág. 1991-1995, (1980).
A pesar de los efectos beneficiosos anteriores, el uso terapéutico del cannabis es polémico, tanto debido a sus efectos psicoactivos relevantes (produciendo dependencia y adicción), como debido a múltiples efectos secundarios que aún no se han esclarecido completamente. Aunque el trabajo en este campo se ha continuado desde los años 40, las pruebas que indican que los efectos periféricos de los cannabinoides están mediados directamente y no son secundarios a un efecto sobre el SNC, han estado limitadas por la falta de caracterización del receptor, la falta de información en relación con un ligando endógeno de cannabinoides y, hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos para subtipos del receptor.
Se descubrió que el primer receptor de cannabinoides estaba localizado principalmente en el cerebro, en líneas de células neurales y, sólo en una menor medida, a nivel periférico. En vista de su localización, se le denominó el receptor central ("CB1"). Véase Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA", Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990). El segundo receptor de cannabinoides ("CB2") se identificó en el bazo, y se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los cannabinoides. Véase Munro et al., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, páginas 61-65 (1993).
Recientemente se han preparado algunos compuestos que son capaces de actuar como agonistas sobre los dos receptores de cannabinoides. Por ejemplo, se conoce el uso de derivados de dihidroxipirrol-(1,2,3-d,e)-1,4-benzoxazina en el tratamiento de glaucoma y el uso de derivados de 1,5-difenilpirazol como inmunomoduladores o agentes psicotrópicos en el tratamiento de diversas neuropatologías, migraña, epilepsia, glaucoma, etc. Véanse la patente de Estados Unidos nº 5.112.820 y el documento EP 576357, respectivamente. Sin embargo, como estos compuestos son activos tanto sobre el receptor CB1 como sobre el receptor CB2, pueden producir efectos psicoactivos graves.
Las indicaciones anteriores y la localización preferente del receptor CB2 en el sistema inmunitario confirman un papel específico de CB2 en la modulación de la respuesta inmunitaria y antiinflamatoria frente a estímulos de diferentes fuentes.
El tamaño total de la población de pacientes que padece dolor es grande (casi 300 millones), dominado por los que padecen dolor de espalda, dolor osteoartrítico y dolor postoperatorio. Se produce dolor neuropático (asociado a lesiones neuronales tales como las inducidas por la diabetes, VIH, infección por herpes o apoplejías) con una prevalencia menor pero aún sustancial, así como el dolor de cáncer.
Los mecanismos patogénicos que dan lugar a síntomas de dolor pueden agruparse en dos categorías principales:
- aquellos que son componentes de respuestas tisulares inflamatorias (dolor inflamatorio);
- aquellos que resultan de una lesión neuronal de alguna forma (dolor neuropático).
El dolor inflamatorio crónico consiste predominantemente en osteoartritis, dolor lumbar crónico y artritis reumatoide. El dolor resulta de una lesión y/o inflamación aguda y continua. Puede ser tanto dolor espontáneo como provocado.
Existe una hipersensibilidad patológica subyacente como resultado de una hiperexcitabilidad fisiológica y la liberación de mediadores inflamatorios que potencian adicionalmente esta hiperexcitabilidad. Los receptores CB2 se expresan en células inflamatorias (células T, células B, macrófagos, mastocitos) y median la inmunosupresión por medio de la inhibición de la interacción celular/liberación de mediadores inflamatorios. Los receptores CB2 también pueden expresarse en terminales de nervios sensoriales y por lo tanto inhibir directamente la hiperalgesia.
Se está examinando ahora el papel de CB2 en inmunomodulación, inflamación, osteoporosis, enfermedades cardiovasculares, renales y otras patologías. En vista del hecho de que los cannabinoides actúan sobre receptores capaces de modular diferentes efectos funcionales, y en vista de la baja homología entre CB2 y CB1, es evidente la importancia de desarrollar una clase de fármacos selectivos del subtipo de receptor específico. Los cannabinoides naturales o sintéticos actualmente disponibles no satisfacen esta función porque son activos en ambos receptores.
Basándose en lo anterior, se necesitan compuestos que sean capaces de modular de forma selectiva el receptor de cannabinoides, y por lo tanto, las patologías asociadas a dichos receptores. Por tanto, los moduladores de CB2 ofrecen un enfoque único para la farmacoterapia de trastornos inmunitarios, inflamación, osteoporosis, isquemia renal y otros estados fisiopatológicos.
La presente invención proporciona nuevos derivados de piridina de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o derivados y su uso como moduladores del receptor CB2, que son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.
La presente invención comprende adicionalmente un método para tratar enfermedades mediadas por receptores CB2 en un animal, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
Y es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con halo;
R^{2} es (CH_{2})_{m}R^{3} en la que m es 0 ó 1; o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido;
R^{3} es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido, un alquilo C_{1-10} lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un cicloalquenilo C_{5-7} no sustituido o sustituido, R^{5} o R^{3} es un grupo heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido, o un grupo A:
\vskip1.000000\baselineskip
2
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con halo, COCH_{3} o SO_{2}Me;
R^{5} es
3
en donde
p es 0, 1 ó 2, y X es CH_{2}, O, S, SO o SO_{2};
R^{6} es halo, un alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, cicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 7 miembros y R^{10} es hidrógeno o R^{10} es halo, un alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, cicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 7 miembros y R^{6} es hidrógeno:
R^{7} es OH, alcoxi C_{1-6}, NR^{8a}R^{8b}, NHCOR^{9}, NHSO_{2}R^{9}, SO_{q}R^{9};
R^{8a} es H o alquilo C_{1-6};
R^{8b} es H o alquilo C_{1-6};
R^{9} es alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
q es 0, 1 ó 2;
Ra puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro o trifluorometilo;
Rb puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano, halo, sulfonilo, CONH_{2}, COOH o NHCOO-alquilo C_{1-6};
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, Y es un fenilo sustituido. En una realización, Y está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes.
En una realización, R^{1} es hidrógeno.
En una realización, R^{4} es alquilo C _{1-6} o hidrógeno, por ejemplo, metilo o hidrógeno, como alternativa hidrógeno.
En una realización, R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, terc-butilo o ciclopentilo.
En una realización, R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo o terc-butilo.
En una realización R^{10} es hidrógeno.
En una realización R^{7} es OH.
En una realización X es CH_{2}.
Cuando Y está sustituido, el sustituyente o sustituyentes pueden seleccionarse entre: alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo, alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo ciano, halo, un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, -CONH_{2},
-NHCOCH_{3}, -COOH, alcoxi C_{1-6} sustituido con halo o SO_{2}NR^{8a}R^{8b}, en la que R^{8a} y R^{8b} son como se han definido anteriormente.
En una realización, Y está sustituido con halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi.
En una realización, R^{3} es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
En una realización R^{3} es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido.
En una realización particular, R^{3} es piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o pirazinilo, pudiendo estar no sustituido o sustituido cualquiera de ellos, o es un grupo A.
En una realización particular, R^{3} es piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o pirazinilo, pudiendo estar no sustituido o sustituido cualquiera de ellos, o es un grupo A.
En una realización particular, R^{3} es un grupo A, piridinilo o pirimidinilo.
En una realización adicional, R^{3} es un grupo A o piridinilo.
En una realización, cuando R^{3} es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, puede ser morfolinilo, tetrahidropiranilo, S,S-dióxido de tiomorfolino o 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano.
En una realización particular, Rb se selecciona entre halo, metoxi, y ciano.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de fórmula (Ia):
4
en la que
R^{3} es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, terc-butilo o ciclopentilo;
R^{11} se selecciona entre halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
d es 0, 1, 2 ó 3;
m es 0 ó 1
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida, R^{3} es cicloalquilo C_{3-6}, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopropilo o ciclopentilo.
En una realización R^{3} es tetrahidropirano.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de fórmula (Ib):
5
R^{3} es un grupo heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo A:
R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, terc-butilo o ciclopentilo;
R^{11} se selecciona entre halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
d es 0, 1, 2 ó 3;
m es 0 ó 1;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de fórmula (Ic):
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6 
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R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido;
R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, terc-butilo o ciclopentilo;
R^{11} se selecciona entre halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
d es 0, 1, 2 ó 3;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización R^{6} es isopropilo.
En una realización, R^{12} es hidrógeno o metilo, adecuadamente hidrógeno.
En una realización, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
Cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros que está sustituido, o cuando R^{3} esta sustituido, el sustituyente o sustituyentes pueden seleccionarse entre: alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi, alquilo C_{1-6} sustituido con halo, alcoxi C_{1-6} sustituido con halo, un grupo ciano, halo o un grupo sulfonilo, metilsulfonilo, NR^{8a}R^{8b}, CONH_{2}, NHCOCH_{3}, (=O), COOH, CONHCH_{3} y NHSO_{2}CH_{3}, en donde R^{8a} y R^{8b} son como se describen anteriormente.
En una realización particular, cuando R^{3} es un grupo heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros, los sustituyentes son halo, metoxi y ciano.
Cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros que está sustituido, o cuando R^{3} esta sustituido, puede haber 1, 2 ó 3 sustituyentes.
Cuando R^{6} está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, el sustituyente o sustituyentes pueden seleccionarse entre OH, halo, ciano, alcoxi C_{1-6}, NR^{8a}R^{8b}, NHCOR^{9}, NHSO_{2}R^{9}, SOqR^{9}; en donde R^{8a}, R^{8b}, R^{9} y q se definen anteriormente.
En una realización particular, los compuestos son selectivos para CB2 frente a CB1. Preferiblemente, los compuestos son 50 veces más selectivos, es decir, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de CE_{50} en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado al menos 50 veces mayor que los valores de CE_{50} en el receptor de cannabinoides CB1 humano clonado, o bien tienen menos de 10% de eficacia en el receptor CB1.
La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
El término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de dicho éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que después de la administración al receptor sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo del mismo.
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales de los compuestos, y que los compuestos de fórmula (I) pueden derivatizarse en más de una posición.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales designadas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y las sales fisiológicas aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, trishidroxilmetilaminometano, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y aquellas formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Los términos "halógeno o halo" se usan para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o como parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o combinaciones del mismo, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi" como un grupo o como parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene un átomo de oxígeno unido a la cadena, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, ciclopentoxi o ciclohexiloxi.
El término "cicloalquilo" significa un anillo no aromático cerrado de 4 a 8 miembros, por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "cicloalquenilo" significa un anillo de carbono no aromático cerrado que contiene 1 o más dobles enlaces, por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, o ciclooctenilo.
El término "alquinilo" como un grupo o parte de un grupo significa una cadena carbonada de cadena lineal o ramificada o combinaciones que contiene 1 o más triples enlaces de carbono, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo o combinaciones de los mismos.
El término "arilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, por ejemplo fenilo, o un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros en el que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo naftilo.
Cuando R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido, el anillo puede contener opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos adicionales. El anillo puede estar saturado o insaturado. En una realización, los heteroátomos adicionales se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Es un ejemplo de un anillo heterociclilo de 4 miembros el azetidinilo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 miembros incluyen el pirrolidinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 6 miembros morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo. Es un ejemplo adicional el tiomorfolinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 7 miembros azapina u oxapina. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 8 miembros azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo o azatiaciclooctanilo.
Cuando R^{3} o R^{6} es un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido, el anillo puede contener 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos. En una realización, los heteroátomos se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de grupos de 4 miembros 2- o 3-azetidinilo, oxetanilo, tioxetanilo, S-óxido de tioxetanilo y S,S-dióxido de tioxetanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros en este caso incluyen dioxolanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y S,S-dióxido de tetrahidrotiofenilo. Son ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, tetrahidropiridinildioxanilo, y 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 7 miembros azapina u oxapina. Son ejemplos de grupos de 8 miembros azacicloctanilo, azaoxacicloctanilo o azatiacicloctanilo, oxacicloctanilo, o tiacicloctanilo.
Cuando R^{3} es un grupo heterociclilo aromático, el anillo puede contener 1, 2, 3, o 4 heteroátomos. En una realización particular, los heteroátomos se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros en este caso incluyen furanilo, dioxalanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazolilo o tetrazolilo. Son ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros piridilo, pirizinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{12} es hidrógeno pueden prepararse como se expone en el siguiente esquema:
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7 
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en el que L es un grupo saliente, por ejemplo halo y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6}, R^{10} e Y se definen igual que para los compuestos de fórmula (I).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{12} es hidrógeno pueden prepararse como se expone en el siguiente Esquema 2:
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Esquema 2
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en el que L es un grupo saliente, por ejemplo halo, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6}, R^{10} e Y se definen igual que para los compuestos de fórmula (I).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{12} es distinto de hidrógeno pueden prepararse mediante el siguiente Esquema 3 a partir de compuestos de fórmula (II) (preparados como se indica en el Esquema 1):
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en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6}, R^{10}, R^{12} e Y se definen igual que para los compuestos de fórmula (I), excepto porque R^{12} no es hidrógeno.
Se entenderá que la presente invención comprende todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo mezclas racémicas). Cuando están presentes centros quirales adicionales en los compuestos de la fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereómeros, incluidas mezclas de los mismos. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas I y siguientes, salvo por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.
Se encuentran dentro del alcance de la presente invención compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{8}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y el isótopo ^{125}I es particularmente útil en SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula I y siguientes de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos descritos a continuación, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si se obtienen en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos esteoquiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o de disolvente.
Los compuestos de la invención se unen al receptor CB2, y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor CB2.
En vista de su capacidad para unirse al receptor CB2, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los siguientes trastornos. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo dolor asociado a artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura de la articulación; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado a migraña; dolor asociado a gripe u otras infecciones víricas tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado a trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado a isquemia de miocardio; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas y dismenorrea.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la modificación de la enfermedad o conservación de la estructura de la articulación en la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.
Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal, y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente según la enfermedad o acontecimiento que los ha provocado. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y, aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón continua. Además, existe el dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuado después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la fiebre.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones cutáneas (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eccemas, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialiforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico); trasplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tales como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus sistémico eritematoso, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de hiperreflexia de la vejiga después de una inflamación de la vejiga.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades de deficiencia inmunológica o transplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser eficaces para aumentar la latencia de la infección por VIH.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades de una función plaquetaria anormal (por ejemplo, enfermedades vasculares oclusivas).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de neuritis, acidez estomacal, disfagia, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis o prurito.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para la preparación de un fármaco con acción diurética.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de impotencia o disfunción eréctil.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la neurodegeneración tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de motoneuronas); demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto); así como demencia asociada a lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismos; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por HIV); demencia en la enfermedad de Parkinson; metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con la edad. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la neuroinflamación.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneración después de una apoplejía, paro cardiaco, derivación pulmonar, lesión traumática cerebral, lesión de la médula espinal o similares.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de acúfenos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia, depresión (cuyo término se usa en este documento para incluir depresión bipolar, depresión unipolar, episodios de depresión mayor aislados o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o de aparición posparto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos de aparición temprana o tardía y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia, por ejemplo de tipo Alzheimer, trastorno esquizoafectivo o del tipo deprimido y trastornos depresivos que resultan de afecciones médicas generales incluyendo, pero sin limitar, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o aborto, etc.), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizado y trastorno de ansiedad social), trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático, trastornos de la memoria incluida la demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado a la edad, trastornos del comportamiento alimentario incluidas la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos del sueño (incluidos alteraciones del ritmo circadiano, disomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de toxicomanías tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), opiáceos (p. ej. heroína, morfina), anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (p. ej., dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de las mismas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para prevenir o reducir la dependencia o para prevenir o reducir la tolerancia o invertir la tolerancia a un agente inductor de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo morfina), depresores del SNC (por ejemplo etanol), psicoestimulantes (por ejemplo cocaína) y nicotina.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción grastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon.
El término "tratamiento" o "tratar", como se usa en este documento, incluye el tratamiento de trastornos establecidos y también incluye la profilaxis de los mismos. El término "profilaxis" se usa en este documento para hacer referencia a la prevención de los síntomas en un sujeto que ya padece la enfermedad o prevenir la recurrencia de los síntomas en un sujeto que padece la enfermedad y no se limita a la prevención completa de una enfermedad.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o veterinaria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una afección que está medida por la actividad de los receptores de cannabinoides 2.
En una realización, el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña. Por ejemplo, el dolor inflamatorio es dolor asociado a artritis reumatoide u osteoartritis.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento en el tratamiento del dolor.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o la prevención de una afección tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.
Para usar un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo adaptado para uso en medicina humana o veterinaria.
Como se usa en este documento, "modulador" significa antagonista, agonista parcial o completo o agonista inverso. En una realización, los presentes moduladores son agonistas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden administrarse de una manera convencional para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo por vía oral, parenteral, sublingual, dérmica, intranasal, transdérmica, rectal, por inhalación o por administración bucal.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse en forma de líquidos, comprimidos, cápsulas y pastillas masticables. Una formulación líquida generalmente consistirá en una suspensión o disolución del compuesto o sal en un portador líquido, por ejemplo, etanol, aceite de oliva, glicerina, glucosa (jarabe) o agua con un agente aromatizante, de suspensión o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier portador farmacéutico que se emplee habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo, usando los portadores mencionados anteriormente o un semisólido, por ejemplo mono o diglicéridos de ácido cáprico, Gelucire^{TM} y Labrasol^{TM}, o una cubierta de cápsula dura, por ejemplo de gelatina. Cuando la composición está en forma de una cápsula de cubierta blanda, por ejemplo, de gelatina, puede considerarse cualquier portador farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión de un compuesto o derivado en un portador acuoso o no acuoso estéril que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en forma de disolución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de un emplasto, parche o membrana con medica-
mento.
En una realización, la composición está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de forma que el paciente puede administrar una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración oral contiene convenientemente de 0,01 mg a 500 mg/kg, y por ejemplo, de 0,01 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para la administración parenteral contiene convenientemente de 0,001 mg a 100 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene convenientemente 1-400 mg y de manera adecuada de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica convenientemente contiene de 0,01 a 5,0% de un compuesto de fórmula (I).
El régimen de dosificación diario para la administración oral es convenientemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 1000 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o un derivado de farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración parenteral es convenientemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 200 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral es adecuadamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada.
Puede ser ventajoso preparar los compuestos de la presente invención como nanopartículas. Esto puede mejorar la biodisponibilidad oral de los compuestos. Para los propósitos de la presente invención "en nanopartículas" se define como partículas sólidas con el 50% de las partículas con un tamaño de partícula menor de 1 \mum, por ejemplo, menor de 0,75 \mum.
El tamaño de partícula de las partículas sólidas del compuesto (I) puede determinarse por difracción láser. Es una máquina adecuada para determinar el tamaño de partícula por difracción láser un analizador láser de tamaño de partícula Lecotrac, que usa un banco óptico HELOS equipado con una unidad de dispersión QUIXEL.
Se conocen numerosos procesos para la síntesis de partículas sólidas en forma de nanopartículas. Típicamente, estos procesos implican un proceso de molido, por ejemplo un proceso de molido en húmedo en presencia de un agente de modificación de la superficie que inhibe la agregación y/o el crecimiento de los cristales de las nanopartículas una vez creados. Como alternativa, estos procesos pueden implicar un proceso de precipitación, por ejemplo, un proceso de precipitación en un medio acuoso de una disolución del fármaco en un disolvente no acuoso.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto (I) en forma nanoparticulada como se ha definido anteriormente, comprendiendo el proceso el molido o precipitación.
Se describen procesos representativos para la preparación de partículas sólidas en forma de nanopartículas en las patentes y publicaciones indicadas a continuación. Patente de EE.UU. nº 4.826.689 de Violanto y Fischer, Patente de EE.UU. nº 5.145.684 de Liversidge et al., Patente de EE.UU. nº 5.298.262 de Na y Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5.302.401 Liversidge et al., Patente de EE.UU. nº 5.336.507 de Na y Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5.340.564 de Illig y Sarpotdar, Patente de EE.UU. nº 5.346.702 de Na Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5.352.459 de Hollister et al., Patente de EE.UU. nº 5.354.560 de Lovrecich, Patente de EE.UU. nº 5.384.124 de Courteille et al., Patente de EE.UU. nº 5.429.824 de June, Patente de EE.UU. nº 5.503.723 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.510.118 de Bosch et al., Patente de EE.UU. nº 5.518 de Bruno et al., Patente de EE.UU. nº 5.518.738 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº 5.534.270 de De Castro, Patente de EE.UU. nº 5.536.508 de Canal et al., Patente de EE.UU. nº 5.552.160 de Liversidge et al., Patente de EE.UU. nº 5.560.931 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº 5.560.932 de Bagchi et al., Patente de EE.UU. nº 5.565.188 de Wong et al., Patente de EE.UU. nº 5.571.536 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº 5.573.783 de Desieno y Stetsko, Patente de EE.UU. nº 5.580.579 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.585.108 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.587.143 de Wong, Patente de EE.UU. nº 5.591.456 de Franson et al., Patente de EE.UU. nº 5.622.938 de Wong, Patente de EE.UU. nº 5.662.883 de Bagchi et al., Patente de EE.UU. nº 5.665.331 de Bagchi et al., Patente de EE.UU. nº 5.718.919 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.747.001 de Wiedmann et al., documentos WO93/25190, WO96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369, WO 00/30615 y WO 01/41760.
Tales procesos pueden adaptarse fácilmente para la preparación del compuesto (I) en forma de nanopartículas. Dichos procesos constituyen un aspecto adicional de la invención.
El proceso de la presente invención puede usar una etapa de molido en húmedo realizada en un molino tal como un molino de dispersión para producir una forma nanoparticulada del compuesto. La presente invención puede ponerse en práctica usando una técnica de molido en húmedo convencional, tal como la descrita por Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", capítulo 2, "Milling", página 45 (1986).
En una mejora adicional, el documento WO02/00196 (SmithKline Beecham plc) describe un procedimiento de molido en húmedo usando un molino en el que al menos algunas de las superficies están hechas de nailon (poliamida) que comprende uno o más lubricantes internos, para uso en la preparación de partículas sólidas de una sustancia fármaco en forma nanoparticulada.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la invención en forma nanoparticulada, que comprende moler en húmedo una suspensión de compuesto en un molino que tiene al menos una cámara y medios de agitación, comprendiendo dicha cámara o cámaras y/o dichos medios de agitación un nailon lubricado como se describe en el documento WO02/00196.
La suspensión de un compuesto de la invención para uso en molido en húmedo típicamente es una suspensión líquida del compuesto grueso en un medio líquido. Por "suspensión" se hace referencia a que el compuesto es esencialmente insoluble en el medio líquido. Los medios líquidos representativos incluyen un medio acuoso. Usando el proceso de la presente invención, el tamaño medio de partícula del compuesto grueso de la invención puede ser de hasta 1 mm de diámetro. Esto ventajosamente evita la necesidad de preprocesar el compuesto.
En un aspecto adicional de la invención, el medio acuoso que va a someterse al molido comprende el compuesto (I) presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% p/p, convenientemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% p/p, por ejemplo de aproximadamente 20% p/p.
El medio acuoso puede comprender adicionalmente uno o más portadores solubles en agua farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la estabilización estérica y el posterior procesamiento del compuesto (I) después del molido a una composición farmacéutica, por ejemplo mediante secado por pulverización. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para la estabilización estérica y el secado por pulverización son tensioactivos tales como poloxámeros, laurilsulfato sódico y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa; y portadores tales como carbohidratos, por ejemplo manitol.
En un aspecto adicional de la invención, el medio acuoso a someter al molido puede comprender adicionalmente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/p.
El proceso de la presente invención puede comprender la etapa posterior de secar el compuesto de la invención, proporcionando un polvo.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención, comprendiendo dicho proceso producir un compuesto de fórmula (I) en forma nanoparticulada opcionalmente seguido del secado, proporcionando un polvo.
Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en partículas sólidas en forma nanoparticulada, en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por "secado" se hace referencia a la eliminación del agua u otro vehículo líquido usado durante el proceso para mantener el compuesto de fórmula (I) en suspensión o disolución líquida. Esta etapa de secado puede ser cualquier proceso para secar conocido en la técnica, incluyendo liofilización, granulación por pulverización o secado por pulverización. De estos métodos, se prefiere particularmente el secado por pulverización. Todas estas técnicas son bien conocidas en la técnica. El secado por pulverización/granulación en lecho fluido de composiciones molidas se lleva a cabo de la manera más adecuada usando un secador por pulverización tal como un Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tal como los fabricados por Glatt, Alemania.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento en forma de un polvo seco, que se puede obtener por molido en húmedo de partículas sólidas de un compuesto de fórmula (I) seguido de secado por pulverización de la suspensión resultante.
En una realización, la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento comprende adicionalmente HPMC presente a menos de 15% p/p, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 10% p/p.
Los compuestos para el receptor CB_{2} para usar en la presente invención se pueden usar combinados con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; inhibidores de 5-lipooxigenasa; AINE tales como aspirina, diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; FARME tales como metotrexato; agonistas del receptor A1 de adenosina; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA, tales como antagonistas de receptor de glicina; gabapentina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores neuronales; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; ligandos del receptor EP_{1}, ligandos del receptor EP_{4}; ligandos del receptor EP_{2}; ligandos del receptor EP_{3}; antagonistas de EP_{4}; antagonistas de EP_{2} y antagonistas de EP_{3}; ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor vainilloide, fármacos contra la artritis reumatoide, por ejemplo fármacos anti-TNF, por ejemplo enbrel, remicade, fármacos anti-IL-1 o FARME, por ejemplo leflunamida. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencial o simultáneamente por cualquier vía
conveniente.
Se dan a conocer inhibidores adicionales de COX-2 en las Patentes de Estados Unidos 5.474.995; US 5.633.272; US 5.466.823, US 6.310.099 y US 6.291.523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con otras sustancias activas tales como antagonistas de 5HT3, antagonistas de NK-1, agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (ISRN), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen, por ejemplo ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los ISRS adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los ISRN que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores de PDE4. El inhibidor de PDE4 útil en esta invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como inhibidor de PDE4, y que sea sólo o esencialmente sólo un inhibidor de PDE4, sin incluir los compuestos que inhiben otros miembros de la familia de PDE además de PDE4 hasta el grado de presentar un efecto terapéutico. Generalmente, se prefiere usar un antagonista de PDE4 que tenga una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor por lo que respecta a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad dividido por la CI_{50} para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad. Los compuestos de la presente invención o combinaciones con PDE4 pueden usarse para tratar la inflamación y como broncodilatadores.
Sucede que hay al menos dos formas de unión sobre la PDE4 recombinante de monocitos humanos (hPDE 4) a las que se unen los inhibidores. Una explicación de estas observaciones es que la hPDE4 existe en dos formas distintas. Una se une a rolipram y denbufilina con una alta afinidad mientras que la otra se une a esos compuestos con una baja afinidad. Los inhibidores de PDE4 preferidos para uso en esta invención serán aquellos compuestos que tienen una relación terapéutica saludable, es decir, compuestos que preferiblemente inhiben la actividad catalítica de AMPc cuando la enzima está en la forma que se une a rolipram con baja afinidad, reduciéndose de esta manera los efectos secundarios que aparentemente se asocian a la inhibición de la forma que se une a rolipram con alta afinidad. Otra forma de indicar esto es que los compuestos preferidos tendrán una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE 4 que se une a rolipram con alta afinidad dividido por la CI_{50} para la forma que se une a rolipram con baja afinidad.
Se hace referencia a la Patente de Estados Unidos 5.998.428, que describe estos métodos con más detalle.
Convenientemente, son inhibidores de PDE4 aquellos que tienen una relación de CI_{50} mayor de 0,5, y particularmente aquellos compuestos que tienen una relación mayor de 1,0.
Es un aspecto adicional de la invención un modulador de CB2 en combinación con un inhibidor de PDE4 y composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación.
Es un aspecto adicional de la invención un método para tratar trastornos pulmonares, por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y tos o un trastorno que puede tratarse con un broncodilatador, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad eficaz de un modulador de CB o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es un aspecto adicional de la invención el uso de una cantidad eficaz de un modulador de CB2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de trastornos pulmonares, por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC y tos o para la fabricación de un broncodilatador.
Cuando se usa en este documento, la tos puede tener varias formas e incluye tos productiva, no productiva, hiperreactiva, asmática y asociada a EPOC.
Es un aspecto adicional de la invención un envase para el paciente que comprende una cantidad eficaz de un modulador de CB 2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable.
Son posibles compuestos de actuación sobre PDE4 cis-[ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxilato] también conocido como cilomilast o Ariflo®, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. Pueden prepararse mediante los procesos descritos en las Patentes de Estados Unidos 5.449.686 y 5.552.438. Son otros inhibidores de PDE4, inhibidores específicos que pueden usarse en esta invención, AWD-12-281 de ASTA MEDICA (Hofgen, N. et al. "15th EFMC Int. Symp. Med. Chem". (6-10 de Sept., Edimburgo) 1998, Res. P.98); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidora de PDE4 identificada como CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado de benzodioxol de Kyowa Hakko dado a conocer en el documento WO 9916766; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur. Resp. J. ["Annu. Cong. Eur. Resp. Soc". (19-23 de Sept., Ginebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28: Res. P2393); roflumilast (nº de referencia CAS 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO 99/47505) de Byk-Gulden (ahora Altana); o un compuesto identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162).
En las páginas 2 a 15 del documento WO01/13953 se dan a conocer inhibidores de PDE4 adicionales. Se seleccionan específicamente arofilina, atizoram, BAY-19-8004, benafentrina, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, cipamfilina, CP-220629, CP-293121, D-22888, D-4396, denbufilina, filaminast, GW-3600, ibudilast, KF-17625, KS-506-G, laprafilina, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241, ORG-30029, PDB-093, pentoxifilina, piclamilast, rolipram, RPR-117658, RPR-122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, SB210667, SB211572, SB-211600, SB212066, SB212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-107806, SQ-20006, T-2585, tibenelast, tolafentrina, UCB-29646, V-11294A, Y-58997, YM-976 y zardaverina.
En una realización, el inhibidor de PDE4 se selecciona entre cilomilast, AWD-12-281, NCS-613, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast o T-440.
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Se apreciará que los compuestos de cualquiera de las combinaciones o composiciones anteriores pueden administrarse simultáneamente (en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones designadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los expertos en la técnica.
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Determinación de la actividad agonista del receptor de cannabinoides CB1
La actividad agonista del receptor CB1 de cannabinoides de los compuestos de fórmula (I) se determinó según el siguiente método experimental.
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Método experimental
Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de cannabinoides CB1 humano por integración de un módulo de expresión en el locus cromosómico ura 3 de la cepa de levadura MMY23. Este módulo consistía en una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB1 humano flanqueada por el promotor de levaduras GPD en el extremo 5' de CB1 y una secuencia terminadora de la transcripción en el extremo 3' de CB1. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 están reemplazados por los 5 aminoácidos C-terminales de G\alphai3 humano (tal como describen Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30ºC en medio para levaduras sintético completo (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991), "Methods in Enzymology", vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ml).
Se prepararon los agonistas como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración requerida para producir un 50% de la respuesta máxima) se estimaron usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se transfirieron a placas de microtitulación negras, de fondo transparente, de NUNC (96 ó 384 pocillos). Se suspendieron las células a una densidad de 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y estaba complementado con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M pH 7,0, y di-\beta-D-glucopiranósido de fluoresceína (FDGlu) 20 \muM. Se añadió esta mezcla (50 \mul por pocillo para placas de 384 pocillos, 200 \mul por pocillo para placas de 96 pocillos) al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de incubación a 30ºC durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu en fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado con agonista, usando un lector de placas de microtitulación Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). Se representó la fluorescencia frente a la concentración de compuesto y se ajustó la curva iterativamente usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto frente a concentración. Se calculó la eficacia (E_{max}) a partir de la ecuación
E_{max} = Máx_{[compuesto \ X]}-Mín_{[compuesto \ X]}/Máx_{[HU210]}-Mín_{[HU210]} x 100%
en la que Máx_{[compuesto \ X]} y Mín_{[compuesto \ X]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Máx_{[HU210]} y Mín_{[HU210]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR,10aR)-3-(1,1'-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirano-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar equiefectiva (RME) se calcularon a partir de la ecuación
EMR = CE_{50} [compuesto X] / CE_{50} _{[HU210]}
en la que CE_{50 [compuesto \ X]} es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 [HU210]} es la CE_{50} de HU210.
Los compuestos de los ejemplos ensayados según este método tenían valores de CE_{50} >1.000 nM y/o una eficacia <50% en el receptor CB1 de canabinoides humano clonado.
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Determinación de la actividad agonista del receptor de cannabinoides CB2
La actividad agonista del receptor de cannabinoides CB2 de los compuestos de fórmula (I) se determinó según el siguiente método experimental.
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Método experimental
Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de cannabinoides CB2 humano por integración de un módulo de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levadura MMY23. Este módulo consistía en una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB2 humano flanqueada por el promotor GPD de levadura hacia el extremo 5' de CB2 y una secuencia terminadora de la transcripción de levadura hacia el extremo 3' de CB2. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero, en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 están reemplazados por los 5 aminoácidos C-terminales de G\alphai3 humano (tal como describen Brown et al. (2000), Yeast 16: 11-22). Las células se hicieron crecer a 30ºC en medio para levaduras sintético completo (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991),"Methods in Enzymology", vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ml).
Se prepararon los agonistas como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración requerida para producir un 50% de la respuesta máxima) se estimaron usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Se transfirieron las disoluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) a placas de microtitulación negras de fondo transparente de NUNC (96 ó 384 pocillos). Se suspendieron las células a una densidad de 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y estaba complementado con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M pH 7,0, y di-\beta-D-glucopiranósido de fluoresceína (FDGlu) 20 \muM. Se añadió esta mezcla (50 \mul por pocillo para placas de 384 pocillos, 200 \mul por pocillo para placas de 96 pocillos) al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de incubación a 30ºC durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu en fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado con agonista, usando un lector de placas de microtitulación Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). Se representó la fluorescencia frente a la concentración de compuesto y se ajustó la curva iterativamente usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto frente a concentración. La eficacia (E_{máx}) se calculó a partir de la ecuación
E_{máx} = Máx_{[compuesto \ X]}-Mín_{[compuesto \ X]}/Máx_{[HU210]}-Mín_{[HU210]} x 100%
en la que Máx_{[compuesto \ X]} y Mín_{[compuesto \ X]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Máx_{[HU210]} y Mín_{[HU210]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR,10aR)-3-(1,1'-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirano-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar equiefectiva (RME) se calcularon a partir de la ecuación
EMR = CE_{50} [compuesto X] / CE_{50} _{[HU210]}
en la que CE_{50 [compuesto \ X]} es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 [HU210]} es la CE_{50} de HU210.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 5, 13-23, 32, 44, 46-52, 55 a 63 ensayados según este método tuvieron valores de CE_{50} <300 nM y valores de eficacia >50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado.
Los compuestos de los Ejemplos 11, 12, 24-31, 33, 34, 37, 54 y 65 ensayados según este método tuvieron valores de CE_{50} entre 300 y 1000 nM y un valor de eficacia >50% en el receptor CB2 de canabinoides humano clonado.
Los compuestos de los Ejemplos 6 a 10, 35, 36, 38 a 43, 45, 53 y 64 ensayados según este método tuvieron valores de CE_{50} >1000 nM y/o valores de eficacia <50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes de las realizaciones de la presente invención.
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Abreviaturas
AcOH (ácido acético), Bn (bencilo), Bu, Pr, Me, Et (butilo, propilo, metilo, etilo), DMSO (dimetilsulfóxido), DCM (diclorometano), DME (1,2-dimetoxietano), DMF (N,N-dimetilformamida), EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), AcOEt (acetato de etilo), EtOH (etanol), HPLC (cromatografía líquida a alta presión), CL/EM (cromatografía líquida/espectroscopía de masas), MDAP (autopurificación dirigida por masa), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol), RMN (resonancia magnética nuclear (espectro), NMP (N-metilpirrolidona), SPE (extracción en fase sólida), THF (tetrahidrofurano), s, d, t, q, m, a (singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete, ancho.)
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Condiciones, instrumentos y programas informáticos usados para la autopurificación dirigida por masa Instrumentos
Bomba de gradiente Waters 600, tratamiento de muestra Waters 2700, tratamiento de reactivo Waters, espectrómetro de masas Micromass ZMD, recolector de fracciones Gilson 202 -colector de desechos Gilson Aspec.
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Programas informáticos
Micromass Masslynx versión 3.5
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Columna
La columna usada típicamente es una columna Supelco ABZ+ cuyas dimensiones son 10 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partícula de la fase estacionaria es de 5 \mum.
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Disolventes
A. Disolvente acuoso= agua + 0,1% de ácido fórmico
B. Disolvente orgánico = MeCN: agua 95:5 + 0,05% de ácido fórmico
\quad
disolvente de preparación = MeOH: agua 80:20 + acetato amónico 50 mM
\quad
disolvente de aclarado de la aguja = MeOH: agua: DMSO 80:10:10
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Métodos
Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un caudal de 20 ml/min y un tiempo de proceso 15 minutos que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado de columna de 5 minutos y una etapa de reequilibrio.
Método 1 MDP 1,5-2,2 = 0-30% de B
Método 2 MDP 2,0-2,8 = 5-30% B
Método 3 MDP 2,5-3,0 = 15-55% de B
Método 4 MDP 2,8-4,0 = 30-80% de B
Método 5 MDP 3,8-5,5 = 50-90% de B
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Condiciones usadas para los sistemas de CLEM analíticos Instrumentos
Bomba de gradiente Agilent 1100
Autoinyector Agilent 1100
Detector PDA Agilent 1100
Desgasificador Agilent 1100
Espectrómetro de masas Micromass ZQ
PL-ELS 1000
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Programas informáticos
Micromass Masslynx versiones 3.5/4.0
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Columna
La columna usada es una Supelcosil ABZ+PLUS, cuyas dimensiones son 4,6 mm x 33 mm. El tamaño de partícula de la fase estacionaria es de 3 \mum.
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Disolventes
A: Disolvente acuoso= acetato amónico 10 mM + 0,1% de ácido fórmico
B: Disolvente orgánico =Acetonitrilo al 95 % + 0,05% de ácido fórmico
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Método
El método genérico usado tiene un tiempo de proceso de 5,5 minutos que comprende un gradiente de 4,7-minutos (0-100% B) seguido de un lavado de la columna de 0,6 minutos y una etapa de reequilibrio de 0,2 minutos.
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Caudal
El método anterior tiene un caudal de 3 ml/min
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Condiciones usadas para la RMN Instrumentos
Bruker 400 MHz Ultrashield
Automuestreador Bruker B-ACS60
Consola Bruker Advance 400
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Programas informáticos
Interfaz del usuario - NMR Kiosk
Programa informático de control - XWin NMR versión 3.0
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Condiciones usadas para el Biotage Horizon
Columna: Biotage C18HS 25+S
Volumen de fracción: 9 ml Umbral UV: 0,03AU
Disolvente A = Agua, B = Acetonitrilo
Gradiente:
10 
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Intermedio 1
Ácido 6-cloro-4-ciclopropilnicotínico
11
Se disolvió ácido 6-cloronicotínico (15,8 g, 100 mmol) en THF seco (100 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución 0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en THF (500 ml, 250 mmol) durante 75 min y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h, después a temperatura ambiente durante una noche. Se enfrió la disolución a -60ºC y se añadió ácido acético glacial (25 ml) durante 15 min, seguido de acetato de manganeso (III) dihidratado (53,6 g, 200 mmol). Se agitó la mezcla a -60ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró la mezcla y ase evaporó el filtrado. Se suspendió la goma resultante en DCM (500 ml) y agua (500 ml), se separó y se extrajo la fase acuosa con DCM (250 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (250 ml), después se extrajeron con una mezcla de agua (150 ml) e hidróxido de sodio 2 M (70 ml). Se lavó el extracto con DCM (50 ml), después se acidificó con ácido clorhídrico conc. Se separó por filtración el sólido resultante, lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (5,24 g);
CL/EM, t = 1,97 min, ión molecular observado MH+= 198 concordante con la fórmula molecular C_{9}H_{8}^{35}ClNO_{2}.
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Intermedio 2
Ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-ciclopropilnicotínico
12
Se calentó una mezcla de ácido 6-cloro-4-ciclopropilnicotínico (5,22 g, 26,4 mmol) y 3-cloroanilina (25 ml) en un baño de aceite a 150ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se suspendió en una mezcla de agua (40 ml), hidróxido de sodio 2 M (30 ml) y éter (100 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con éter (2 x 100 ml). Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado, se retiró el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (6,38 g).
CL/EM, t = 3,44 min., ión molecular observado MH+= 289 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{13}^{35}ClN_{2}O_{2}.
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Intermedio 3
[6-(3-Clorofenilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-il]metanol
13
Se añadieron sucesivamente cloroformiato de isobutilo (2,5 ml, 19,3 mmol) y N-metilmorfolina (2,2 ml, 19,3 mmol) a una disolución agitada de ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-ciclopropilnicotínico (5,56 g, 19,3 mmol) en 1,2-dimetoxietano (125 ml) a -20ºC y se continuó la agitación durante 30 minutos a -20ºC. Se separó el precipitado por filtración, se desechó y se añadió una disolución de NaBH_{4} (1,46 g, 38,5 mmol) en agua (10 ml) durante 5 min a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se purificó la goma resultante por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/éter 1:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido crema (3,44 g).
CL/EM, t = 2,57 min., ión molecular observado MH+= 275 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{15}^{35}ClN_{2}O.
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Intermedio 4
6-(3-Clorofenilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-carbaldehído
14
Se añadieron óxido de manganeso (IV) y cloruro de sodio a una disolución agitada de [6-(3-clorofenilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-il]metanol (3,44 g) en diclorometano (40 ml). Después de agitar a 21ºC durante 18 horas, se separó el precipitado por filtración, se lavó con diclorometano y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,31 g).
CL/EM, t = 3,65 min., ión molecular observado MH+= 273 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{13}^{35}ClN_{2}O.
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Intermedio 5
6-(3-Clorofenilamino)-N-ciclobutilmetil-4-ciclopropilnicotinamida
15
De manera similar al Intermedio 10, se hicieron reaccionar 6-cloro-N-ciclobutilmetil-4-ciclopropilnicotinamida (80 mg, 0,3 mmol) y 3-cloroanilina (77 mg, 0,6 mmol) y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en Biotage Horizon, dando el compuesto del título (59 mg).
CL/EM, t = 3,46 min., ión molecular observado [MH+]= 356 concordante con la fórmula molecular C_{20}H_{22}^{35}ClN_{3}O.
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Intermedio 6
6-Cloro-N-ciclobutilmetil-4-isopropilnicotinamida
16
Se añadió gota a gota a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una disolución de cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en THF (13,5 ml) a una disolución de 6-cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida (2,00 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml), y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota metanol seco y se agitó la disolución durante 15 minutos. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se evaporó a presión reducida. Se calentó el líquido residual a 50ºC y se añadió terc-butilmetiléter. Se agitó la mezcla a reflujo durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo usando cromatografía Biotage (gel de sílice Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo:isohexano 1:4, proporcionando el compuesto del título (1,31 g).
[MH^{+}] 267 concordante con C_{14}H_{19}ClN_{2}O.
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Intermedio 7
N-Ciclobutilmetil-4-isopropil-6-m-tolilaminonicotinamida 
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17
Se irradió una mezcla de 6-cloro-N-ciclobutilmetil-4-isopropilnicotinamida (80 mg) y 3-metilfenilamina en condiciones de microondas a 180ºC durante 1 hora. Se diluyó el producto bruto con diclorometano (2 ml) y se aplicó la disolución a una columna Sep-Pack de gel de sílice. Se eluyó ésta en primer lugar con diclorometano, seguido de diclorometano/éter 5:1, dando el compuesto del título (48 mg).
CL/EM t= 3,39min, [MH^{+}] 338 concordante con la fórmula molecular C_{21}H_{27}N_{3}O.
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Intermedio 8
6-Cloro-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida 
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18
Se añadió gota a gota trietilamina (3,4 ml) a una disolución de cloruro de 6-cloronicotinoílo (1,9 g, de Lancaster) y C-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,65 g) en diclorometano seco (30 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Se agitó la disolución a 0ºC durante 1 hora. Se eliminó el diclorometano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (50 ml). Se lavó la disolución con agua (3 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo usando cromatografía Biotage sobre gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con AcOEt 3:1, dando el compuesto del título (1,46 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,1-1,25 (2H, m), 1,60 (2H, d), 1,79 (1H, m), 3,17 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,83 (2H, d de d), 7,64 (1H, d), 8,23 (1H, d de d), 8,75 (1H, t), 8,82 (1H, s).
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Intermedio 9
6-Cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida 
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19
De manera similar al Intermedio 6, 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida (1,46 g) y cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en tetrahidrofurano (8,5 ml) proporcionaron el compuesto del título (624 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,1-1,25 (2H, m), 1,19 (6H, d), 1,60 (2H, d), 1,75 (1H, m), 3,14 (2H, t), 3,21 (1H, m), 3,27 (2H, t), 3,85 (2H, d de d), 7,54 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,63 (1H, t).
CL/EM t = 2,4 min, [MH^{+}] 297 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{21}^{35}ClN_{2}O_{2}.
\newpage
Intermedio 10
6-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida 
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20 
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Se irradió una mezcla de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida (100 mg), 3-cloro-4-trifluorometoxianilina (de Lancaster, 143 mg), ácido metanosulfónico (44 \mul) en 1,4-dioxano (0,8 ml) en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. La purificación de la mezcla bruta por MDAP detallada al inicio de la sección experimental proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (109 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,16-1,22 (8H, d, m), 1,60-1,63 (2H, d), 1,75 (1H, m), 3,12 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,41 (1H, m), 3,85 (2H, d), 6,80 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,36 (1H, t), 9,58 (1H, s).
CL/EM t= 3,63 min, [MH^{+}] 472 concordante con la fórmula molecular C_{22}H_{25}^{35}ClF_{3}N_{3}O_{3}.
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Intermedio 11
6-Cloro-N-ciclohexilmetilnicotinamida 
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21 
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Se añadió gota a gota a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una disolución de ciclohexanometanamina (1,11 ml, de Lancaster) y trietilamina (1,5 ml) en diclorometano seco (15 ml) durante 1 hora a una disolución de cloruro de 6-cloronicotinoílo (1,5 g, de Lancaster) en diclorometano seco (15 ml). Se agitó la disolución a 0ºC durante 1 hora. Se eliminó el diclorometano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (30 ml). Se lavó la disolución con agua (3 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando 6-cloro-N-ciclohexilmetilnicotinamida (1,96 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 0,85-1,0 (2H, m), 1,1-1,25 (3H, m), 1,54 (1H, m), 1,55-1,75 (5H, m), 3,11 (2H, t), 7,64 (1H, d), 8,23 (1H, d de d), 8,69 (1H, t), 8,82 (1H, s).
CL/EM t= 2,9 min, ión molecular observado [MH^{+}] 253 concordante con la fórmula molecular C_{13}H_{17} ^{35}ClN_{2}O.
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Intermedio 12
6-Cloro-N-ciclohexilmetil-4-isopropilnicotinamida 
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22
Se añadió gota a gota a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una disolución de cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en THF (5,3 ml, de Aldrich) a una disolución de 6-cloro-N-ciclohexilmetilnicotinamida (0,89 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml), y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota metanol seco (0,86 ml) y se agitó la disolución durante 15 minutos. Se añadió 2,3-dichloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,88 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se evaporó a presión reducida hasta aprox. 6 ml. Se calentó el líquido residual a 50ºC y se añadió terc-butilmetiléter (20 ml). Se agitó la mezcla a reflujo durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo usando cromatografía Biotage (gel de sílice Merck 9385) con acetato de etilo:isohexano 1:4, proporcionando 6-cloro-N-ciclohexilmetil-4-isopropilnicotinamida (886 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 0,85-1,0 (2H, m), 1,1-1,25 (3H, m), 1,19 (6H, d), 1,50 (1H, m), 1,55-1.75 (5H, m), 3,08 (2H, t), 3,22 (1H, m), 7,53 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,57 (1H, t).
CL/EM, t = 3,2 min., ión molecular observado [MH+]= 295 concordante con la fórmula molecular C_{16}H_{23}^{35}ClN_{2}O.
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Intermedio 13
6-Cloro-N-ciclopentilmetilnicotinamida 
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23 
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De manera similar al Intermedio 11, cloruro de 6-cloronicotinoílo (0,50 g) y hidrocloruro de ciclopentanometilamina (385 mg) proporcionaron el compuesto del título (534 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,2-1,3 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,65 -1.75 (2H, m), 2,13 (1H, m), 3,20 (2H, t), 7,64 (1H, d), 8,23 (1H, d de d), 8,74 (1H, t), 8,82 (1H, s).
CL/EM t= 2,7 min, [MH^{+}] 239 concordante con la fórmula molecular C_{12}H_{15}^{35}ClN_{2}O.
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Intermedio 14
6-(3-Clorofenilamino)-4-(1-hidroximetiletil)-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida a) 6-Cloro-1,1,dimetil-1H-furo[3,4-c]piridin-3-ona 
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24 
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Se añadió gota a gota butil-litio 1,6 M en hexano (de Aldrich, 80 ml) a una disolución de 2,2,6,6,-tetrametilpiperidi-
na (de Aldrich, 13,44 g) en tetrahidrofurano (90 ml) a -55ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una disolución de ácido 6-cloronicotínico (de Aldrich, 5 g) en tetrahidrofurano (40 ml) y se agitó la disolución a -71ºC durante 2 horas. Se trató la disolución con acetona (23 ml) y se dejó calentar después a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en agua (100 ml) y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se separó por filtración el sólido blanco precipitado, se lavó con agua y se secó, proporcionando el compuesto del título (4,42 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,65 (6H, s), 8,11 (1H, s), 8,91 (1H, s).
CL/EM t = 2,0 min, [MH^{+}] 198 concordante con la fórmula molecular C_{9}H_{8}^{35}ClNO_{2}.
b) 6-(2,4-Diclorofenilamino)-1,1-dimetil-1H-furo[3,4-c]piridin-3-ona
25
Se irradió una mezcla de 6-cloro-1,1-dimetil-1H-furo[3,4-c]piridin-3-ona (500 mg), 2,4-dicloroanilina (de Lancaster, 822 mg), ácido metanosulfónico (329 \mul) en 1,4-dioxano (3 ml) en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. Se disolvió el sólido en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó mediante trituración con isohexano, seguido de trituración con éter, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (360 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,58 (6H, d), 6,93 (1H, s), 7,44 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,55 (1H, s), 9,40 (1H, s).
CL/EM t= 3,3 min, [MH^{+}] 323 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{12}^{35}Cl_{2}N_{2}O_{2}.
c) 6-(2,4-Diclorofenilamino)-4-(1-hidroximetiletil)-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida
26
Se añadió gota a gota trimetilaluminio 2,0 M en hexano (de Aldrich, 1,16 ml) a una disolución de 4-aminometiltetrahidropirano (de Combi-Blocks, Inc, 267 mg) en diclorometano seco (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se agitó la disolución durante 15 minutos. Después, se añadió 6-(2,4-diclorofenilamino)-1,1,dimetil-1H-furo[3,4-c]piridin-3-ona (150 mg) y se agitó la mezcla a 40ºC durante una noche. Se añadió una porción adicional de 4-aminometiltetrahidropirano (107 mg) y trimetilaluminio 2,0 M en hexano (466 \mul) en diclorometano seco (5 ml) y se agitó la mezcla durante 24 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (20 ml) y agua (3 x 10 ml), y se separó la fase acuosa. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó usando el sistema Biotage Horizon detallado al inicio de la sección experimental, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (118 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,17-1,23 (2H, m), 1,46 (6H, s), 1,60-1,63 (2H, d), 1,79 (1H, m), 3,11 (2H, t), 3,28 (2H, t), 3,85 (2H, t), 6,07 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,36 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 8,06 (2H, t), 8,68 (1H, t), 8,78 (1H, s).
CL/EM t= 3,1 min, [MH^{+}] 437 concordante con la fórmula molecular C_{21}H_{22}^{35}Cl_{2}N_{3}O_{3}.
Intermedio 15
6-Cloro-N-ciclopentilmetil-4-isopropilnicotinamida
27
De manera similar al Intermedio 12, 6-cloro-N-(ciclopentilmetil)nicotinamida (532 g) y cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en tetrahidrofurano (3,4 ml) proporcionaron el compuesto del título (166 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,19 (6H, d), 1,2-1,3 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,65 -1,75 (2H, m), 2,10 (1H, m), 3,17 (2H, t), 3,21 (1H, m), 7,53 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,61 (1H, t).
CL/EM t= 3,1 min, [MH^{+}] 281 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{21}^{35}ClN_{2}O.
Intermedio 16
6-Cloro-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28
Se añadió gota a gota una suspensión que contenía (tetrahidropiran-4-il)metilamina (13 g) en diclorometano seco (100 ml) con trietilamina (35 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora a una disolución agitada de cloruro de 6-cloronicotinoílo (15 g, de Lancaster) en diclorometano seco (150 ml). Se agitó la disolución a 0ºC durante 1 hora, se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el diclorometano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (500 ml). Se lavó la disolución con agua (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida (18,7 g).
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27-1,38 (2H, m), 1,57-1,64 (2H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 3,25-3,37 (4H, m), 3,92 (2H, dd), 6,30 (1H, s a), 7,35 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,66 (1H, d).
CL/EM, t= 1,75 min., ión molecular observado [MH^{+}] = 255 concordante con la fórmula molecular C_{12}H_{15}^{35}ClN_{2}
O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 17
6-Cloro-4-ciclopentil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
29
Se añadió gota a gota a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una disolución de cloruro de ciclopentilmagnesio (disolución 2 M en dietiléter, 42 ml, de Aldrich) a una disolución de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida (7 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota metanol seco (20 ml) y se agitó la disolución durante 15 minutos. Se añadió 2,3-dichloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (6,9 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporó a presión reducida hasta aprox. 20 ml. Se trató el semisólido residual con acetato de etilo (3 x 100 ml) y se calentó a 50ºC. Se separaron los sólidos por filtración, se evaporó el filtrado y se purificó el residuo usando Biotage Horizon (gradiente 10% a 50% de acetato de etilo e isohexano), proporcionando 6-cloro-4-ciclopentil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (5,2 g).
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24-1,39 (2H, m), 1,42-1,53 (2H, m), 1,55-1,69 (4H, m), 1,70-1,89 (3H, m), 1,99-2,08 (2H, m), 3,25-3,38 (5H, m), 3,93 (2H, dd), 5,96-6,04 (1H, m), 7,21 (1H, s), 8,20 (1H, s).
CL/EM, t = 2,74 min., ión molecular observado [MH^{+}] = 323 concordante con la fórmula molecular C_{17}H_{23}^{35}ClN_{2}
O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 18
Hidrocloruro de C-ciclobutilmetilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
30
Se añadió una disolución de complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 120 ml) durante 10 minutos a una disolución de ciclobutanocarbonitrilo (8,1 g) [Lancaster] en tetrahidrofurano seco (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se calentó a reflujo la disolución durante una noche, después se enfrió a 20ºC. Se añadió gota a gota metanol (150 ml) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se burbujeó cloruro de hidrógeno seco a su través durante 30 minutos. Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 1,5 horas, se evaporó y se reevaporó el residuo dos veces con metanol. Se añadió éter (150 ml) y se separó por filtración el sólido resultante. Se suspendió el sólido en isopropanol caliente (50 ml), se filtró y se añadió acetonitrilo caliente (30 ml). Al enfriar, se separó el sólido por filtración, produciendo el compuesto del título (5,7 g).
RMN (DMSO-d_{6}) 81,8 (4H, m), 2,0 (2H, m), 2,54 (1H, m), 2,80 (2H, d), 8,0 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 19
6-Cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió a 0ºC una mezcla agitada de cloruro de 6-cloronicotinoílo (1,9 g, de Lancaster) y hidrocloruro de C-ciclobutilmetilamina (1,52 g) en diclorometano seco (30 ml), y después se añadió gota a gota trietilamina (3,4 ml) durante 5 min a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 15 min, después a temperatura ambiente durante 90 min. Se lavó la disolución con agua (30 ml), después con agua acidificada a pH 5 con ácido clorhídrico acuoso 2 N y después con agua. Se evaporó la fase orgánica secada (MgSO_{4}), dando el compuesto del título (2,02 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,71 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,52 (1H, m en exceso), 3,31 (2H, t), 7,64 (1H, d), 8,22 (1H, d de d), 8,71 (1H, t), 8,81 (1H, d).
CL/EM, t= 2,51 min, ión molecular observado [MH+]= 225 concordante con la fórmula molecular C_{11}H_{13}^{35}ClN_{2}O.
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Intermedio 20
6-Cloro-4-ciclopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida 
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32 
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Se añadió gota a gota a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una disolución de cloruro de ciclopropilmagnesio 0,5 M en tetrahidrofurano (82 ml, de Aldrich) a una disolución de 6-cloro-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida (3,5 g) en tetrahidrofurano seco (25 ml), y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota metanol seco (10 ml) y se agitó la disolución durante 15 minutos. Se añadió 2,3-dichloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (3,1 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporó a presión reducida hasta aprox. 6 ml. Se calentó el semisólido residual a 50ºC con acetato de etilo (3x100 ml). Se separaron los sólidos por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo usando Biotage Horizon (gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo e isohexano), proporcionando 6-cloro-4-ciclopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida (1,2 g).
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,82-0,95 (2H, m), 1,16-1,28 (2H, m), 1,35-1,48 (2H, m), 1,69 (2H, dd), 1,85-1,98 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 3,35-3,47 (4H, m), 4,03 (2H, dd), 6,19 (1H, s a), 6,79 (1H, s), 8,34 (1H, s).
CL/EM, t= 2,20 min, ión molecular observado [MH^{+}] = 295 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{19}^{35}ClN_{2}O_{2}.
\newpage
Intermedio 21
6-Cloro-N-ciclobutilmetil-4-ciclopropilnicotinamida 
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33 
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De manera similar al Intermedio 20, la 6-cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida (9 g) dio el compuesto del título (4,4 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 0,91 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,52 (1H, m en exceso), 3,28 (2H, t), 6,99 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,59 (1H, t).
CL/EM, t= 2,61 min., ión molecular observado [MH+]= 265 concordante con la fórmula molecular C_{14}H_{17}^{35}ClN_{2}O.
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Intermedio 22
6-Cloro-N-ciclopentilmetilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
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Se preparó éste de la misma manera que el compuesto del Intermedio 19, a partir de hidrocloruro de C-ciclopentil-
metilamina (preparado como en J. Med. Chem. 1997, 40, 3207) (10 g), dando el compuesto del título (12,2 g).
RMN (MeOD) \delta 1,26-1,35 (2H, m), 1,51-1,72 (4H, m), 1,73-1,86 (2H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 3,29-3,36 (2H, m), 7,55 (1H, d), 8,18 (1H, dd), 8,77 (1H, dd).
CL/EM, t= 2,64 min., ión molecular observado [MH+]= 239 concordante con la fórmula molecular C_{12}H_{15}ClN_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 23
6-Cloro-N-ciclopentilmetil-4-ciclopropilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
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Se preparó éste a partir de 6-cloro-N-ciclopentilmetilnicotinamida (12,1 g) de manera similar a la descrita en el Intermedio 20, dando cloro-N-ciclopentilmetil-4-ciclopropilnicotinamida (9,55 g).
RMN (MeOD) \delta 0,86-0,92 (2H, m), 1,12 -1,19 (2H, m), 1,27-1,35 (2H, m), 1,53-1,73 (4H, m), 1,77-1,86 (2H, m), 2,15-2,26 (2H, m), 3,28-3,36 (2H, m), 4,87 (1H, s), 6,99 (1H, s), 8,20 (1H, s).
CL/EM, t= 2,81 min., ión molecular observado MH+= 279 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{19}ClN_{2}O.
\newpage
Intermedio 24
Éster metílico del ácido 3-amino-3-ciclopropilacrílico
36
Se añadió acetato de amonio (26 g) a una disolución agitada de éster metílico del ácido 3-ciclopropil-3-oxopropiónico (10 g, de Butt Park) en metanol (200 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas durante una noche. Se evaporó el metanol a presión reducida y se trató el residuo con diclorometano (100 ml). Se agitó la suspensión durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtró el sólido formado y se lavó con diclorometano. Se evaporó el diclorometano a presión reducida, proporcionando el producto del título (10 g) en forma de un aceite transparente, que solidificó en reposo.
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,60-0,85 (4H, m), 1,29-1,39 (1H, m), 3,55 (3H, s), 4,40 (1H, s), 8,28-8,85 (NH s a parcialmente intercambiado).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 25
Éster dimetílico del ácido 4-(1-amino-1-ciclopropilmetilen)pent-2-enodioico
37
Se añadió éster metílico del ácido propiónico (6 ml) a éster metílico del ácido 3-amino-3-ciclopropilacrílico (8,8 g) en tolueno (100 ml). Se calentó la mezcla a 85ºC durante 47 horas, y cuando se enfrió, se evaporó a presión reducida. Se suspendió el residuo en tolueno (30 ml) y se sometió a irradiación de microondas a 110ºC durante 30 min. Se retiró el tolueno a presión reducida y se sometió a cromatografía el residuo usando un Biotage (40% de acetato de etilo/60% de isohexano), proporcionando el compuesto del título (10,6 g).
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,70-0,77 (2H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,13 (1H, d), 8,00 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 26
Éster metílico del ácido 2-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
38
Se añadió terc-butóxido de sodio (100 mg) a una disolución de éster dimetílico del ácido 4-(1-amino-1-ciclopropilmetilen)pent-2-enodioico (1,5 g) en dimetilformamida (10 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 6,5 horas. Se purificó la mezcla mediante cromatografía Biotage sobre gel de sílice usando acetato de etilo (70%)/isohexano (30%), proporcionando el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido blanquecino.
RMN (DMSO) \delta 0,97-1,16 (4H, m), 2,99-3,10 (1H, m), 3,78 (3H, s), 6,14-6,26 (1H, m), 7,79-7,88 (1H, m), 11,0 (1H, s).
\newpage
Intermedio 27
Éster metílico del ácido 6-cloro-2-ciclopropilnicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diclorofosfato de fenilo (10 ml) a éster metílico del ácido 2-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1,1 g). Se calentó la suspensión a 180ºC y se agitó a 180ºC durante 10 minutos. Se dejó enfriar la mezcla oscura a temperatura ambiente y se añadió hielo en exceso. Después de 15 minutos, se añadió cuidadosamente una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se evaporaron los extractos orgánicos combinados secados (Na_{2}SO_{4}) a presión reducida, dando un aceite amarillo pálido. Se purificó éste por cromatografía Biotage sobre gel de sílice con acetato de etilo (60%)/isohexano (40%), proporcionando el compuesto del título (1,23 g) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,12 (2H, m), 1,19-1,25 (2H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,10 (1H, d), 8,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 28
Ácido 6-cloro-2-ciclopropilnicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron tetrahidrofurano (9 ml) y agua (3 ml) a éster metílico del ácido 6-cloro-2-ciclopropilnicotínico (1,23 g), seguido de hidróxido de litio (0,72 g). Se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo agua (50 ml), que se acidificó después a pH 1 usando ácido clorhídrico conc. Se filtró el precipitado blanco que se formó, se lavó con agua (50 ml) y se secó, proporcionando el compuesto del título (1 g).
RMN (DMSO) \delta 0,95-1,09 (4H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 7,31 (1H, d), 8,12 (1H, s), 13,50 (1H, s).
CL/EM t= 2,58min, [MH^{+}] 198 concordante con la fórmula molecular C_{9}H_{8}ClNO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 29
6-Cloro-2-ciclopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\newpage
Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (730 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,31 g) y N-etilmorfolina (3,2 ml) a una disolución de ácido 6-cloro-2-ciclopropilnicotínico (2,1 g) en dimetilformamida (20 ml), seguido de (tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,9 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidrogenocarbonato de sodio al 10% (100 ml) y salmuera (50 ml). Se evaporó a presión reducida la fase orgánica secada (Na_{2}SO_{4}). Se purificó el residuo por cromatografía Biotage sobre gel de sílice usando acetato de etilo (60%)/isohexano (40)%), dando el compuesto del título (2,81 g) en forma de un sólido blanco.
RMN (MeOD) \delta 0,96-1,10 (4H, m), 1,28-1,41 (2H, m), 1,65-1,73 (2H, m), 1,80-1,94 (1H, m), 2,24-2,33 (1H, m). 3,24-3,29 (2H, m), 3,37-3,47 (2H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 7,16 (1H, d), 7,62 (1H, d).
CL/EM, t= 2,39 min, ión molecular observado [MH^{+}] = 295 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{19}ClN_{2}O_{2}.
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Intermedio 30
Éster metílico del ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilnicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Se calentó a 130ºC durante 15 h una mezcla de 6-cloro-4-(trifluorometil)nicotinato de metilo (2,0 g, 8,37 mmol, de Fluorochem) y 2,4-dicloroanilina (4,05 g, 25 mmol), proporcionando el compuesto del título que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (ESI+): 365 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 31
Ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilnicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se añadió una disolución de hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmol) en 20 ml de EtOH / H_{2}O (1:1) a la mezcla bruta del Intermedio 30 y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 3 h. Se concentró la disolución a vacío, se diluyó con agua y se lavó tres veces (3 x 15 ml) con dietiléter. Tras la acidificación de la fase acuosa a pH 1 con HCl al 37%, se separó el compuesto del título por precipitación en forma de la sal hidrocloruro, que se filtró y se secó a vacío. Se suspendió después el sólido (2,89 g, 7,5 mmol) en diclorometano (20 ml) en presencia de PS-diisopropiletilamina (1,93 g, 7,5 mmol, carga 3,88 mmol/g, de Argonaut Technologies) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de filtrar la resina y evaporar a vacío el disolvente, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,62 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 13,16 (s a, 1H); 9,49 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H).
EM m/z (ESI+): 351 (MH+).
\newpage
Intermedio 32
[6-(2,4-Diclorofenilamino)-4-trifluorometilpiridin-3-il]metanol
44
Se añadieron N-metilmorfolina (144 mg) y cloroformiato de isobutilo (94 \mul) a una disolución de ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilnicotínico (250 mg) en DME (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Se separó el precipitado por filtración, se desechó, se añadió borohidruro de sodio (55 mg) al filtrado a -15ºC y se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 min. Se retiró el disolvente a vacío y se lavó una disolución del residuo en acetato de etilo con hidróxido de sodio acuoso 1 M, seguido de bicarbonato de sodio acuoso al 5%, agua y se concentró la fase orgánica secada (MgSO_{4}) hasta sequedad, dando el producto en forma de un aceite amarillo (200 mg).
EM m/z (ESI+): 338 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 33
6-(2,4-Diclorofenilamino)-4-trifluorometilpiridin-3-carbaldehído
45
Se añadieron óxido de manganeso (IV) (610 mg) y cloruro de sodio (180 mg) a una disolución de [6-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpiridin-3-il]metanol (200 mg) en diclorometano (5 ml) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante una noche. Se separó el sólido por filtración y se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (190 mg).
EM m/z (ESI+): 336 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34
6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida
46
Preparado de manera similar al Intermedio 11, usando C-ciclopropilmetilamina en lugar de ciclohexanometanamina, dando el compuesto del título.
CL/EM, t = 2,02 min, ión molecular observado [MH^{+}] 211 concordante con la fórmula molecular C_{10}H_{11}ClN_{2}O.
\newpage
Intermedio 35
6-Cloro-N-ciclopropilmetil-4-isopropilnicotinamida
47
Preparado de manera similar al Intermedio 6, a partir de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida usando una extracción con diclorometano seguido de cromatografía en lugar de calentar con terc-butilmetiléter, dando el compuesto del título.
CL/EM, t= 2,60 min, ión molecular observado [MH^{+}] 253 concordante con la fórmula molecular C_{13}H_{17}ClN_{2}O.
Intermedio 36
6-Cloro-N-isobutilnicotinamida
48
Preparado de manera similar al Intermedio 11, usando isobutilamina en lugar de ciclohexanometanamina, dando el compuesto del título.
CL/EM, t= 2,51 min, ión molecular observado [MH^{+}] 213 concordante con la fórmula molecular C_{10}H_{13}ClN_{2}O.
Intermedio 37
6-Cloro-N-isobutil-4-isopropilnicotinamida
49
Preparado de manera similar al Intermedio 6, a partir de 6-cloro-N-isobutilnicotinamida usando una extracción con acetato de etilo seguido de cromatografía en lugar de calentar con terc-butilmetiléter, dando el compuesto del título.
CL/EM, t= 2,75 min, ión molecular observado [MH^{+}] 255 concordante con la fórmula molecular C_{13}H_{19}ClN_{2}O.
Intermedio 38
Ácido 6-cloro-4-isopropilnicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\newpage
Método A
Se añadió gota a gota bromuro de isopropilmagnesio 2 M en tetrahidrofurano (48 ml) durante 1 hora a una disolución de ácido 6-cloronicotínico (6,0 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se agitó la disolución a 0ºC durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió a -60ºC y se añadieron sucesivamente ácido acético (48 ml), tetrahidrofurano (40 ml) y acetato de manganeso (III) dihidratado (20,4 g). Se agitó la mezcla a -70ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la suspensión a través de Celite y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se repartió el residuo entre diclorometano (150 ml) y agua (120 ml) y se separó la fase acuosa y se lavó con diclorometano (2 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida proporcionando, después de cromatografía sobre gel de sílice usando isohexano:acetato de etilo 3:1, ácido 6-cloro-4-isopropilnicotínico (2,31 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,21 (6H, d), 3,76 (1 H, m), 7,60 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 13,55 (1H, s ancho).
CL/EM t= 2,6 min, [MH^{+}] 200 concordante con la fórmula molecular C_{9}H_{10}^{35}ClNO_{2}.
Método B
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (60 ml de una disolución 2 M en THF) durante 10 minutos a una disolución agitada de ácido 6-cloronicotínico (12,6 g) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se dejó calentar después la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (50 ml de disolución 2 M en THF) en forma de alícuotas de 5 ml a intervalos de 30 minutos. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió lentamente metanol (20 ml) durante 10 minutos. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y se añadió en porciones 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (20 g) durante 10 minutos. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se evaporó la mezcla y se lavó el residuo en diclorometano (750 ml) con agua (300 ml) que contenía ácido clorhídrico 1 M (120 ml). Se dejó reposar la fase orgánica durante una noche. Se separó por filtración el precipitado que se formó y se desechó. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo resultante sobre gel de sílice usando un sistema Flash 75 Biotage eluyendo con diclorometano que contenía metanol (1,25%) y ácido acético (0,5%), dando ácido 6-cloro-4-isopropilnicotínico (11,8 g, 74%).
Ión molecular observado m/z= 200 [MH+] concordante con la fórmula C_{9}H_{10}^{35}ClNO_{2}.
Intermedio 39
Ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-isopropilnicotínico
51
Método A
Se agitó a 120ºC durante 1½ horas una mezcla de ácido 6-cloro-4-isopropilnicotínico (0,50 g) y 3-cloroanilina (265 mg). Se añadió isopropanol y se enfrió la mezcla. Se separó por filtración el sólido insoluble, se lavó sucesivamente con isopropanol y éter y se secó a vacío a 50ºC, proporcionando ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-isopropilnicotínico (0,51 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,19 (6H, d), 3,93 (1H, m), 6,85 (1H, s), 6,99 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,53 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,73 (1H, s), 12,6 (1H, s a).
CL/EM t= 3,63 min, [MH^{+}] 291 concordante con la fórmula molecular C_{15}H_{15}^{35}ClN_{2}O_{2}.
Método B
Se añadió 3-cloroanilina (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a ácido 6-cloro-4-isopropilnicotínico (2 g) y se calentó la mezcla a 150ºC durante 2 horas. Se añadió agua (20 ml) seguido de hidróxido de sodio 2 M (200 ml). Se extrajo la mezcla con éter (4 x 100 ml) y se desechó ésta. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 usando ácido clorhídrico 2 M. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua (50 ml) y se secó, dando el compuesto del título (2,7 g, 88%).
RMN (MeOD) \delta 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s), 3,97-4,04 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,95-6,98 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,43-7,45 (1H, m), 7,82-7,83 (1H, m), 8,71 (1H, s). (NB no se observa protón de ácido ni NH).
Intermedio 40
6-(3-Clorofenilamino)-N-ciclopropil-4-isopropilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
52
Se añadieron sucesivamente N-etilmorfolina (69 \mul), ciclopropanometilamina (17 \mul), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (40 mg) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (40 mg) a una disolución de ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-isopropilnicotínico (48 mg) en dimetilformamida (2,5 ml). Se agitó la disolución durante 3 horas y se dejó reposar durante una noche. Se separó la dimetilformamida a presión reducida y se añadió acetato de etilo (8 ml). Se lavó secuencialmente la disolución con disolución de bicarbonato de sodio al 5% (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando el compuesto del título (43 mg).
CL/EM t= 3,47 min, [MH^{+}] 344 concordante con la fórmula molecular C_{19}H_{22}^{35}ClN_{3}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 41
6-(3-Clorofenilamino)-N-ciclobutilmetil-4-isopropilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
53
Se irradió una mezcla de 6-cloro-N-ciclobutilmetil-4-isopropilnicotinamida (80 mg) y 3-cloroanilina (0,5 g) en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 min. Se diluyó la mezcla con diclorometano (20 ml) y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. Se retiró la anilina en exceso mediante elución con diclorometano y después la elución con diclorometano/éter (5:1) dio el compuesto del título (38 mg).
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,16 (6H, m), 1,74 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,52 (1H, m en exceso), 3,23 (2H, t), 3,40 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,46 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,33 (1H, t), 9,41 (1H, s).
CL/EM t= 3,65 min, [MH^{+}] 358 concordante con la fórmula molecular C_{20}H_{24}^{35}ClN_{3}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla de intermedios
Se prepararon los Intermedios 42 a 76 a partir de los intermedios apropiados descritos anteriormente y aminas comercialmente disponibles mediante los métodos expuestos a continuación
Método A: Como para el Intermedio 41: 6-(3-Clorofenilamino)-N-ciclobutilmetil-4-isopropilnicotinamida
Método G: Como para el Método A, pero con 2 equivalentes de ácido metanosulfónico presentes en la mezcla de reacción antes de la irradiación por microondas.
Método de purificación B: MDAP como se detalla al inicio de la sección experimental
Método de purificación F: Cromatografía sobre gel de sílice como se detalla en la preparación del Intermedio 41 (6-(3-clorofenilamino)-N-ciclobutilmetil-4-isopropilnicotinamida)
Método de purificación H: Biotage Horizon como se detalla al inicio de la sección experimental.
54
55
56
57
58
59
Intermedio 77
(6-Cloro-4-isopropilpiridin-3-il)metanol
60
Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (6,3 ml) a una disolución enfriada a -20ºC de ácido 6-cloro-4-isopropilnicotínico (9,38 g) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) en atmósfera de nitrógeno, seguido de N-metilmorfolina (5,3 ml). Se agitó la mezcla durante a -20ºC durante 30 minutos. Se filtró rápidamente la mezcla y se lavó el sólido obtenido con 1,2-dimetoxietano (20 ml). Se dejaron calentar los filtrados combinados a entre +5ºC y 7ºC y se agitaron durante 30 minutos. Se añadió a esto gota a gota una disolución de borohidruro de sodio (3,56 g) en agua (30 ml), manteniendo la temperatura por debajo de +10ºC. Después de 10 minutos, se vertió la mezcla en agua (150 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml) y se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron, dando un aceite. Se purificó éste usando un sistema Flash Biotage sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/éter (5:1), dando un aceite que solidificó en reposo, dando el compuesto del título (5,96 g, 68%).
Ión molecular observado m/z= 186 [MH+] concordante con la fórmula C_{9}H_{12}^{35}ClNO.
Intermedio 78
6-Cloro-4-isopropilpiridin-3-carbaldehído
61
Se añadieron cloruro de sodio (28 g) y óxido de magnesio (IV) (28 g) a una disolución de (6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)metanol (5,9 g) en diclorometano (300 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a vacío y se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un sistema Biotage, eluyendo con diclorometano hasta el compuesto del título en forma de un aceite marrón claro (4,83 g, 82%).
Ión molecular observado m/z= 184 [MH+] concordante con la fórmula C_{9}H_{10}^{35}ClNO.
Intermedio 79
1-(6-Cloro-4-isopropilpiridin-3-il)etanol
62
Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en éter, 7,2 ml) a una disolución enfriada (-60ºC a -70ºC) de 6-cloro-4-isopropilpiridin-3-carbaldehído (1,5 g) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se inactivó la mezcla fría mediante la adición lenta de cloruro de amonio saturado (50 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con diclorometano (2 x 50 ml), se combinaron los extractos de diclorometano, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un sistema Biotage, dando el compuesto del título (1,42 g, 86%).
Ión molecular observado m/z= 200 [MH+] concordante con la fórmula C_{10}H_{14}^{35}ClNO.
Intermedio 80
1-(6-Cloro-4-isopropilpiridin-3-il)etanona
63
Se añadieron cloruro de sodio (4,7 g) y óxido de manganeso (IV) (4,7 g) a una disolución de 1-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)etanol (1,42 g) en diclorometano (30 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado a vacío, dando el compuesto del título (1,1 g, 78%).
Ión molecular observado m/z= 198 [MH+] concordante con la fórmula C_{10}H_{12}^{35}ClNO.
Intermedio 81
[1-(6-Cloro-4-isopropilpiridin-3-il)etil]ciclobutilmetilamina
64
Se añadió ortosilicato de tetraetilo (1 ml) a una disolución agitada de 1-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)etanona (100 mg) en un Reactivial, seguido de ácido sulfúrico concentrado (20 \mul). La reacción era exotérmica y se formó un precipitado blanco. Se selló la mezcla y se calentó a 150ºC durante 5 horas. Se añadió a la mezcla triacetoxiborohidruro de sodio en porciones (150 mg). Se agitó la mezcla hasta que no se observó efervescencia adicional. Se selló la mezcla y se calentó a 100ºC durante 1 hora. Se evaporó después a vacío y se purificó el residuo por MDAP, dando el compuesto del título (70 mg, 52%).
Ión molecular observado m/z= 267 [MH+] concordante con la fórmula C_{15}H_{23}^{35}ClN_{2}.
Intermedio 82
[6-(3-Clorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-il]metanol
65
Se preparó el compuesto del título (2,5 g, 97%) de manera similar a la descrita para el Intermedio 3, usando ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-isopropilnicotínico (2,7 g).
Ión molecular observado m/z= 277 [MH+] concordante con la fórmula C_{15}H_{17}^{35}ClN_{2}O.
Intermedio 83
6-(3-Clorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-carbaldehído
66
Se preparó 6-(3-clorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-carbaldehído de manera similar a la descrita para el Intermedio 78, usando [6-(3-clorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-il]metanol (2,5 g), dando el compuesto del título (1,54 g, 62%).
Ión molecular observado m/z= 275 [MH+] concordante con la fórmula C_{15}H_{15}^{35}ClN_{2}O.
Intermedio 84
Ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-isopropilnicotínico
67
Se preparó el compuesto del título (1,5 g, 46%) de manera similar al Intermedio 39, usando ácido 6-cloro-4-isopropilnicotínico (2 g) y 2,4-dicloroanilina (en exceso).
Ión molecular observado m/z = 325 [MH+] concordante con la fórmula C_{15}H_{14}^{31}Cl_{2}N_{2}O_{2}.
Intermedio 85
[6-(2,4-Diclorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-il]metanol
68
Se preparó el compuesto del título (1,5 g, 72%) de manera similar al Intermedio 3 a partir de ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-isopropilnicotínico (2,18 g).
Ión molecular observado m/z= 311 [MH+] concordante con la fórmula C_{15}H_{16}^{35}Cl_{2}N_{2}O.
Intermedio 86
6-(2,4-Diclorofenilamino)-4-isopropil-piridin-3-carbaldehído
69
Se preparó el compuesto del título (1 g, 72%) de manera similar al Intermedio 78, usando [6-(2,4-diclorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-il]metanol (1,4 g).
Ión molecular observado m/z= 309 [MH+] concordante con la fórmula C_{15}H_{14}^{35}Cl_{2}N_{2}O.
Intermedio 87
terc-Butil-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-ilmetil)amina
70
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, usando 6-cloro-4-isopropilpiridin-3-carbaldehído (1 g) y terc-butilami-
na (478 mg), dando el compuesto del título (410 mg, 31%).
Ión molecular observado m/z= 241 [MH^{+}] concordante con la fórmula C_{13}H_{21}^{35}ClN_{2}.
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Ejemplo 1 Acetato de (3-clorofenil)-5-(ciclobutilaminometil-4-ciclopropilpiridin-2-il)amina
71
Se añadió 6-(3-clorofenilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-carbaldehído (90 mg) en metanol (2 ml) a tamices moleculares de 4 A (70 mg). Se añadió aminociclobutano (94 mg) y se agitó el tubo durante 1 hora. Se añadieron ácido acético glacial (132 \mul) en diclorometano (0,5 ml) y reactivo polimérico de MP-cianoborohidruro (número de artículo 800406, Argonaut Technologies Inc, 342 mg) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se separó el polímero por filtración, se lavó con metanol y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo triturando el producto bruto con éter y agua, proporcionando el compuesto del título (63 mg).
CL/EM, t= 2,45 min, ión molecular observado [MH+] 328 concordante con la fórmula molecular C_{19}H_{22}^{35}ClN_{3}.
Se prepararon los productos de la Tabla 1 de manera similar a la preparación del Ejemplo 1 a partir de 6-(3-clorofenilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-carbaldehído y materiales de partida comercialmente disponibles, excepto por la purificación del producto bruto, que se purificó mediante los métodos dados en la Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de purificación
A
Triturar el producto bruto con éter y agua
B
MDAP, después añadir HCl en éter en exceso y evaporar.
C
MDAP
D
Biotage Horizon, después HCl en éter en exceso y evaporar
\vskip1.000000\baselineskip
72
73
74
Ejemplo 12 {5-[(Ciclobutilmetilamino)metil]-4-isopropilpiridin-2-il}-m-tolilamina
75
Se añadió una disolución de complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 0,3 ml) a una disolución de N-ciclobutilmetil-4-isopropil-6-m-tolilaminonicotinamida (33 mg) en tetrahidrofurano seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se calentó a reflujo la disolución durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol (1 ml), se enfrió la mezcla en hielo y se añadió una disolución 1 M de cloruro de hidrógeno en dietiléter (1 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante 2 h, después se evaporó hasta sequedad y se reevaporó dos veces con metanol. Se purificó el residuo por MDAP, dando el compuesto del título (4,5 mg).
CL/EM, t= 2,44 min, ión molecular observado [MH^{+}] 324 concordante con la fórmula molecular C_{21}H_{29}N_{3}.
Ejemplo 13 (3-Clorofenil)-{5-[(ciclobutilmetilamino)metil]-4-ciclopropilpiridin-2-il}amina
76
Se añadió gota a gota complejo de borano-THF 1,5 M (0,95 ml, 5 eq) a una disolución de 6-(3-clorofenilamino)-N-ciclobutilmetil-4-ciclopropilnicotinamida (100 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de calentamiento a reflujo durante 18 horas. Tras enfriar, se añadió lentamente metanol (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se trató el residuo con ácido clorhídrico 2 N (3 ml). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 1 hora. Tras enfriar, se neutralizó a pH 7,4 con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se combinaron las fases de acetato de etilo, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a presión reducida y se purificó el residuo usando MDAP, dando (3-clorofenil)-{5-[(ciclobutilmetilamino)metil]-4-ciclopropilpiridin-2-il}amina (38 mg) en forma de un sólido blanco.
CL/EM t = 2,58 min, ión molecular observado [MH]^{+} 342, concordante con C_{20}H_{24}^{35}ClN_{3}.
RMN (MeOD) \delta 0,77-0,84 (2H, m), 1,10-1,19 (2H, m) 1,8-2,07 (5H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 3,15 (2H, d), 4,30 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,91 (1H, dd), 7,20 (1H, t), 7,35 (1H, dd), 7,84 (1H, t), 8,15 (1H, s), 8,49 (1H, s ancho).
Se prepararon los compuestos de la Tabla siguiente usando precursores que se describen todos en el presente documento o que están comercialmente disponibles. Se da el método usado para la preparación en la columna 4 de la Tabla.
El Método A es como para el Ejemplo 13.
El Método B es como para el Método A, excepto porque la mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio 2 N en lugar de neutralizarse con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado.
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
Ejemplo 52 Dihidrocloruro de (3-clorofenil)-{4-ciclopropil-5-[(4-fluorobencilamino)metil]piridin-2-il}amina 
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89 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó éste a partir de 6-(3-clorofenilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-carbaldehído y 4-fluorobencilamina mediante el método usado para el Ejemplo 1, pero se trató el producto final con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se evaporó, dando el compuesto del título (28 mg).
CL/EM t= 2,76 min, ión molecular observado [MH+] 382, concordante con C_{22}H_{21}^{35}ClFN_{3}
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Ejemplo 53 (3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-(4-isopropil-5-{[(tetrahidropiran-4-ilmetil)amino]metil}piridin-2-il)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,64 ml) a una disolución de 6-(3-cloro-4-trifluorometoxifenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)nicotinamida (60 mg) en tetrahidrofurano seco (1 ml), y se agitó la disolución a 70ºC durante 4 h. Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano adicional (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,64 ml) y se continuó la agitación a 70ºC durante 24 h. Se inactivó la disolución con metanol y después se añadió ácido clorhídrico 6 N (seis gotas). Se continuó la agitación a 70ºC durante 1 h y después se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo usando el sistema MDAP detallado al inicio de la sección experimental, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (11 mg).
RMN (MeOD) \delta 1,29-1,40 (8H, d, m), 1,72-1,75 (2H, d), 2,01 (1H, m), 3,05 (2H, d), 3,20 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,96 (2H, dd), 4,28 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 8,04 (1H, d), 8,25 (1H, s).
CL/EM t= 2,6 min, ión molecular observado [MH^{+}] 458, concordante con la fórmula molecular C_{22}H_{27}^{35}ClF_{3}N_{3}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 (2,4-Diclorofenil)-{5-[(4-fluorobencilamino)-metil]-4-trifluorometilpiridin-2-il}amina 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpiridin-3-carbaldehído (100 mg) y 4-fluorobencilamina (45 mg) en metanol seco (5 ml) en presencia de tamices moleculares de 3 A y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con DCM (1 ml), después se añadieron cianoborohidruro de sodio (27 mg) y ácido acético (60 \mul) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 min. Se separaron por filtración los tamices moleculares, se lavó el filtrado con carbonato de potasio acuoso al 5% y agua y se concentró la fase orgánica secada (MgSO_{4}) a presión reducida. Se trató una disolución del residuo en DCM con ácido clorhídrico al 5% y se recogió el precipitado que se formó y se recristalizó con metanol/éter, proporcionando el compuesto del título (30 mg).
RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta 9,49 (s ancho, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H), 4,21 (s ancho, 2H), 4,12 (s ancho, 2H).
EM m/z (EI+); TSQ700: fuente 180º; 70 V; 200 uA: 445,1, 443,1, 318,9, 307,0, 285,1.
EM m/z (ESI+): 445 (MH+).
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Ejemplo 55 Dihidrocloruro de (3-clorofenil)-(4-ciclopropil-5-propilaminometilpiridin-2-il)amina 
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92 
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Se preparó (3-clorofenil)-(4-ciclopropil-5-propilaminometilpiridin-2-il)amina como en el Ejemplo 1, usando 6-(3-clorofenilamino)-4-ciclopropilpiridin-3-carbaldehído (100 mg) y propilamina (78 mg). Se preparó el compuesto del título mediante tratamiento con HCl 1 M en éter (2 ml), se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente y se evaporó a vacío, dando el compuesto del título (55 mg, 47%).
Ión molecular observado m/z = 316 [MH^{+}] concordante con la fórmula C_{18}H_{22}^{35}ClN_{3}.
RMN (DMSO) \delta 0,72-0,78 (2H, m), 0,91-0,94 (3H, m), 1,07-1,11 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 4,22-4,24 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,00-7,02 (1H, m), 7,29-7,33 (1H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9,21 (2H, s ancho), 9,85 (1H, s).
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Ejemplo 14b) Dihidrocloruro de (3-clorofenil)-{5-[(ciclobutilmetilamino)metil]-4-isopropilpiridin-2-il}amina 
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93 
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Se añadió gota a gota complejo de borano-THF 1,5 M (0,95 ml, 5 eq) a una disolución agitada de 6-(3-clorofenil-
amino)-N-ciclobutilmetil-4-isopropilnicotinamida (100 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de calentamiento a reflujo durante 18 horas. Tras enfriar, se añadió lentamente metanol (3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a presión reducida en un embudo Buchi. Se añadió al residuo ácido clorhídrico acuoso 2 N (3 ml). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 1 hora. Tras enfriar, se alcalinizó con hidrogenocarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se combinaron las fases de acetato de etilo, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a vacío y se purificó el residuo usando autopreparación dirigida por masa, dando (3-clorofenil)-{5-[(ciclobutilmetilamino)metil]-4-isopropilpiridin-2-il}amina en forma de la sal formiato. Se trató ésta con HCl 1 M en éter (2 ml), se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente y se evaporó a vacío, dando el compuesto del título (113,4 mg).
Ión molecular observado m/z = 342 [MH+] concordante con la fórmula C_{20}H_{24}N_{3}^{35}Cl.
RMN (MeOD) \delta 1,12-1,19 (6H, m), 1,81-2,09 (5H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,66-2,79 (1H, m), 3,15 (2H, d), 4,30 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,89-6,93 (1H, m), 7,18-7,27 (1H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,87 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,50 (1H, s ancho).
Se prepararon los compuestos de la Tabla siguiente usando uno de los siguientes métodos como se indican en la columna 4 de la Tabla.
Método A: Se prepararon los compuestos de manera similar al Ejemplo 14b).
Método B: Como para el Método A anterior, pero se trató el producto obtenido después de MDAP con HCl 3 M en 1,4-dioxano y se evaporó la mezcla a vacío. Se añadió éter y se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, dando el producto.
Método C: Como para el Método A anterior, pero se trató el producto obtenido después de MDAP con HCl 3 M en 1,4-dioxano y se evaporó la mezcla a vacío. Se suspendió el sólido resultante en 1,4-dioxano (2 ml), se trató con agua (0,1 ml) y se liofilizó, dando el compuesto.
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(Tabla pasa a página siguiente)
94
Ejemplo 56 Dihidrocloruro de {[1-(ciclobutilmetilamino)etil]-4-isopropilpiridin-2-il}-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)amina 
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95 
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Se preparó éste de manera similar a la preparación del Intermedio 10, usando [1-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-il)etil]ciclobutilmetilamina (70 mg) y 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (94 mg). La purificación por MDAP dio un residuo que se trató con HCl 3 M en 1,4-dioxano, y se evaporó la mezcla resultante a vacío. Se suspendió el sólido resultante en 1,4-dioxano (2 ml), se trató con agua (0,1 ml) y se liofilizó, dando el compuesto del título (57 mg, 52%).
Ión molecular observado m/z = 410 [MH+] concordante con la fórmula C_{22}H_{27}F_{4}N_{3}.
RMN (MeOD) \delta 1,27 (3H, d), 1,38 (3H, d), 1,71 (3H, d), 1,78-2,06 (4H, m), 2,12-2,24 (2H, m), 2,65 (2H, s), 3,00-3,10 (1H, m), 3,16-3,27 (1H, m), 4,66-4,77 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,50-7,56 (1H, m), 7,73-7,80 (1H, m), 7,85-7,93 (1H, m), 8,19 (1H, s).
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Ejemplo 57 Dihidrocloruro de (3-clorofenil)-[5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilmetil)-4-isopropilpiridin-2-il]amina 
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96 
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Se añadieron tamices molecular en polvo de 4 A y 4,4-difluoropiperidina (180 mg) a 6-(3-clorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-carbaldehído (100 mg) en un tubo Alltech, seguido de metanol (1,5 ml). Se tapó la mezcla y se agitó durante 4 horas. Se añadió ácido acético glacial (0,15 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio soportado en polímero (0,34 g). Se agitó después la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante MDAP y se trató con HCl 1 M en éter. Se separó el sólido resultante por filtración, se trató con agua y 1,4-dioxano y después se liofilizó, dando el compuesto del título (73 mg, 53%).
Ión molecular observado m/z = 380 [MH+] concordante con la fórmula C_{20}H_{24}^{35}ClF_{2}N_{3}.
RMN (MeOH) \delta 1,23-1,28 (6H, m), 1,92-2,01 (4H, m), 2,63-2,65 (4H, m), 3,29-3,37 (1H, m), 3,57 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,87-6,90 (1H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 7,72-7,73 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita para el Ejemplo 57, usando la amina apropiada.
97
Ejemplo 61 Dihidrocloruro de (2,4-diclorofenil)-(4-isopropil-5-tiomorfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)amina 
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98 
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Se preparó el compuesto anterior de manera similar al Intermedio 81, a partir de 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-isopropilpiridin-3-carbaldehído (100 mg) y tiomorfolina (133 mg). Se purificó la mezcla de reacción por MDAP y se trató el residuo con HCl 1 M en éter (2 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos a temperatura ambiente y se evaporó a vacío, dando el compuesto del título (11 mg, 8%).
Ión molecular observado m/z = 396 [MH+] concordante con la fórmula C_{19}H_{23}^{35}Cl_{2}N_{3}S.
RMN (DMSO) \delta 1,17-1,19 (6H, m), 2,54-2,59 (8H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 3,32 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,55-7,56 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,20-8,28 (1H, m), 8,31 (1H, s).
Se prepararon los siguientes compuestos usando un método similar al descrito para el Ejemplo 55.
En el Ejemplo 63, la amina usada fue hidrocloruro de 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina, que puede prepararse como se describe por N. Sakai en el documento WO 2003/072554.
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(Tabla pasa a página siguiente)
99
Ejemplo 65 Dihidrocloruro de [5-(terc-butilaminometil)-4-isopropilpiridin-2-il]-(3-clorofenil)amina
100
Se irradió una mezcla de terc-butil-(6-cloro-4-isopropilpiridin-3-ilmetil)amina (100 mg), 3-cloroanilina (105 mg), carbonato de cesio (190 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd_{2}(dba)_{3}) (20 mg), 4,5-bis(difenifosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantfós) (24 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) en condiciones de microondas a 150ºC durante 30 minutos. Se añadieron cantidades adicionales de carbonato de cesio (190 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (20 mg) y xantfós (24 mg) y se irradió de nuevo la mezcla en condiciones de microondas a 150ºC durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y se lavó la mezcla con agua. Se secó la fase de acetato de etilo (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo usando MDAP. Se trató el residuo con HCl 3 M en 1,4-dioxano y se evaporó la mezcla a vacío. Se suspendió el sólido resultante en 1,4-dioxano (2 ml), se trató con agua (0,1 ml) y se liofilizó, dando el compuesto del título (58 mg, 43%).
Ión molecular observado m/z = 332 [MH^{+}] concordante con la fórmula C_{19}H_{26}^{35}ClN_{3}.
RMN (MeOD) \delta 1,29 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,49 (9H, s), 2,99-3,08 (1H, m), 4,17 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,91 (1H, dd), 7,21 (1H, t), 7,39 (1H, dd), 7,88 (1H, t), 8,19 (1H, s).
Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas y con numerosos excipientes. A continuación se proporcionan ejemplos de tales formulaciones.
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Ejemplo 66 Formulación Inhalante
Se aerosoliza un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (de 1 mg a 100 mg) desde un inhalador de dosis medidas para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.
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Ejemplo 67 Formulación de comprimidos
101 
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Procedimiento para la formulación de comprimidos
Se mezclan los ingredientes 1, 2, 3 y 4 en un mezclador adecuado. Se le añade a la mezcla suficiente agua en porciones mezclando cuidadosamente después de cada adición hasta que la masa tenga la consistencia adecuada para permitir su conversión en gránulos húmedos. Se convierte la masa húmeda en gránulos pasándola a través de un granulador de oscilación usando un tamiz de malla nº 8 (2,38 mm). Después, se secan los gránulos húmedos en una estufa a 60ºC hasta que están secos. Se lubrican los gránulos secos con el ingrediente nº 5 y se comprimen los gránulos lubricados en una prensa de comprimidos adecuada.
Ejemplo 68 Formulación parenteral
Se prepara una composición farmacéutica para administración parenteral disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Después, se diluye esta disolución con agua para inyecciones de la Ph. Eur. (hasta 100 ml). Después, se esteriliza la disolución por filtración a través de un filtro de membrana de 0,22 micrómetros y se envasa herméticamente en recipientes estériles.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I):
102
en la que:
Y es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con halo;
R^{2} es (CH_{2})_{m}R^{5} en la que m es 0 ó 1; o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido;
R^{3} es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido, un alquilo C_{1-10} lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un cicloalquenilo C_{5-7} no sustituido o sustituido, R^{5} o R^{3} es un grupo heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo A:
103
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con halo, COCH_{3} o SO_{2}Me;
R^{5} es
104
en donde
p es 0, 1 ó 2, y X es CH_{2,} O, S, SO o SO_{2};
R^{6} es halo, un alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, cicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros y R^{10} es hidrógeno o R^{10} es halo, un alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, cicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros y R^{6} es hidrógeno:
R^{7} es OH, alcoxi C_{1-6}, NR^{8a}R^{8b}, NHCOR^{9}, NHSO_{2}R^{9}, SO_{9}R^{9}
R^{8a} es H o alquilo C_{1-6};
R^{8b} es H o alquilo C_{1-6};
R^{9} es alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
q es 0, 1 ó 2;
Ra puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro o trifluorometilo;
Rb puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano, halo, sulfonilo, CONH_{2}, COOH o NHCOO-alquilo C_{1-6};
o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
105
en la que:
R^{3} es un grupo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, terc-butilo o ciclopentilo;
R^{11} se selecciona entre halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
d es 0, 1, 2 ó 3;
m es 0 ó 1;
o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):
106
en la que:
R^{3} es un grupo heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo A;
R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, terc-butilo o ciclopentilo;
R^{11} se selecciona entre halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
d es 0, 1, 2 ó 3;
m es 0 ó 1;
o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic):
107
en la que:
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido;
R^{6} es isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, terc-butilo o ciclopentilo;
R^{11} se selecciona entre halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
d es 0, 1, 2 ó 3;
o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el Ejemplo 1 al 65.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador o diluyente farmacéutico.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además un segundo agente terapéutico.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el segundo agente terapéutico es un inhibidor de PDE4.
9. Un compuesto, sal, éster, sal de dicho éster o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una afección que está mediada por la actividad de receptores de cannabinoides 2.
10. Un compuesto, sal, éster, sal de dicho éster o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento o la prevención de una afección tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.
11. El uso de un compuesto, sal, éster, sal de dicho éster o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o la prevención de una afección tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.
12. El compuesto, sal, éster, sal de dicho éster o solvato según la reivindicación 10, o el uso según la reivindicación 11, en el que el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor esquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña.
13. El compuesto, sal, éster, sal de dicho éster o solvato según la reivindicación 10, o el uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno inflamatorio se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad inflamatoria intestinal.
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