ES2313371T3 - Derivados de piridoindolona sustituidos en -6, su preparacion, su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de piridoindolona sustituidos en -6, su preparacion, su aplicacion en terapeutica. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula: (Ver fórmula) en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo (C1-C4); un grupo -(CH2)mOH; un grupo -(CH2)mCN; un grupo -(CH2)mNR9R10; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - R3 representa un fenilo sustituido con R6, R7, R8; - R4 representa: * un grupo (ver fórmula) * un radical heterocíclico elegido entre: (Ver fórmula) - R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - R6, R7 y R8 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C1-C4); un grupo alcoxi (C1-C4); un hidroxi; un ciano; un grupo -(CH2)nNR9R10; un grupo -O-(CH2)mNR9R10; - R9 y R10 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - o bien R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre el pirrolidin-1-ilo, el piperidin-1-ilo, el morfolin-4-ilo o el piperazin-1-ilo no sustituido o sustituido en posición -4- con un alquilo (C1-C4); - R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - R12 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo (C1-C4); un grupo -(CH2)m-CO-R16; - R13 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo (C1-C4); un fenilo; un grupo -NR17R18; un grupo (ver fórmula) - R14 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo (C1-C4); un grupo -NR17R18; - R15 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo (C1-C4); un grupo -NR19R20; un grupo COO-alquilo (C1-C4); - R16 representa un hidroxi; un alcoxi (C1-C4); un grupo -NR9R10; - R17 y R18 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R18 además puede representar un grupo -COR21; un grupo -SO2R22; - R19 y R20 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R20 además puede representar un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo cicloalquil (C3-C6)-metilo, un grupo -(CH2)mNR9R10; - R21 representa un grupo alquilo (C1-C4); un grupo cicloalquilo (C3-C6); un grupo -(CH2)mNR9R10; - R22 representa un grupo alquilo (C1-C4); - m es 1, 2 ó 3; - n es 0, 1, 2 ó 3. en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de piridoindolona sustituidos en -6,
su preparación, su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de
piridonindolona sustituidos en -6, a su preparación y aplicación en
terapéutica.
La patente francesa nº 97 08409 describe
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
x representa un átomo de hidrógeno o de cloro o
un grupo metilo o metoxi;
- r_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- r_{2} representa un grupo metilo o etilo; o
bien
- r_{1} y r_{2} forman juntos un grupo
(CH_{2})_{3};
- r_{3} representa, o bien un grupo fenilo
opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo
o metoxi, o bien un grupo tienilo.
En la descripción de esta patente, se menciona
que los compuestos de fórmula (A) que tienen afinidad por los
puntos moduladores omega asociados a los receptores GABAA, se pueden
utilizar en el tratamiento de afecciones ligadas a trastornos de la
transmisión gabaérgica asociados a los subtipos de receptores GABAA,
tales como ansiedad, trastornos del sueño, epilepsia, etc...
Las solicitudes de patente internacionales WO
2002/087.574 y WO 2002/087.575 describen la utilización de los
compuestos de fórmula (A) como agentes anticancerígenos y su
asociación con otros agentes anticancerígenos. Los compuestos
descritos en estas dos solicitudes se diferencian particularmente de
los de la presente invención en la naturaleza del sustituyentes x
sobre el ciclo indol que no puede ser más que un átomo de hidrógeno
o de cloro o bien un grupo metilo o metoxi.
La solicitud de patente internacional WO
2004/041.817 describe compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a}, R_{b},
R_{c}, R_{d} y R_{e} tienen diferentes valores. Estos
compuestos presentan una actividad
anticancerígena.
\newpage
La presente invención tiene como objetivo
compuestos que responden a la fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{4} representa:
- \bullet
- un grupo
100
- \bullet
- un radical heterocíclico elegido entre:
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}): un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{12} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}-CO-R_{16};
- R_{13} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un fenilo; un grupo
-NR_{17}R_{18}; un grupo
5
- R_{14} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-NR_{17}R_{18};
- R_{15} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-NR_{19}R_{20}; un grupo alquilo
-COO(C_{1}-C_{4});
- R_{16} representa un hidroxi; un alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un grupo -NR_{9}R_{10};
- R_{17} y R_{18} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{18} además puede
representar un grupo -COR_{21}; un grupo -SO_{2}R_{22};
- R_{19} y R_{20} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{20} además puede
representar un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
un grupo cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-metilo, un grupo
-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{21} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); un grupo
-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{22} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
- n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden
existir por tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros.
Estos enantiómeros y diastereoisómeros así como sus mezclas,
incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de la fórmula (I) también forman parte de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden también
existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman parte de
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o
yodo;
- un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}): un grupo alifático saturado
lineal o ramificado, que comprende 1 a 4 átomos de carbono. Como
ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo y ter-butilo;
- un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}): un radical
O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se
ha definido anteriormente;
- un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); un grupo alquilo cíclico de 3 a 6
átomos de carbono tal como el grupo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de
la invención se pueden citar los compuestos preferidos que se
definen como sigue:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un radical fenilo
sustituido con R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{4} representa un grupo
hidroxi-imidoformilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-imidoformilo, un
radical oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo o amino;
- R_{5} representa hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un hidrógeno o halógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amino, monometilamino,
dimetilamino.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de
la invención se pueden citar también los compuestos preferidos que
se definen como sigue:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
metilo, un etilo, un cianometilo, un
2-morfolin-4-iletilo;
- y/o R_{2} representa un metilo;
- y/o R_{3} representa un fenilo, un
3-bromofenilo, un 4-bromofenilo, un
2-clorofenilo, un 3-clorofenilo, un
4-clorofenilo, un 3-fluorofenilo, un
4-fluorofenilo, un 3-metilfenilo, un
2-metoxifenilo, un 3-metoxifenilo,
un 4-metoxifenilo, un 3-cianofenilo,
un 4-cianofenilo, un
2,4-diclorofenilo, un
3,5-difluorofenilo, un
2,4-dimetilfenilo, un
2,4-dimetoxifenilo, un
2-metil-5-fluorofenilo,
un
3-fluoro-4-metilfenilo,
un
3-metil-4-fluorofenilo,
un 4-(aminometil)fenilo, un
4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo,
un
4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilo;
- y/o R_{4} representa:
\bullet un grupo
(hidroxi-imino)metilo, un grupo
N-hidroxietanimidoilo, un grupo
(etoxi-imino)metilo, un grupo
N-etoxietanimidoilo, un grupo
(isobutoxi-imino)metilo, un grupo
[(carboximetoxi)imino]metilo, un grupo
[(2-etoxi-2-oxoetoxi)imino]metilo,
un grupo
[(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)imino]metilo;
\bullet un
3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-(dime-
tilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(N,N-dimetil glicil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(metilsulfonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-(fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
tilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(N,N-dimetil glicil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(metilsulfonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-(fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
\bullet un
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
un
5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
\bullet un
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(ciclopropilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-[(ciclopropilmetil)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(etoxicar-
bonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
bonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
- y/o R_{5} representa un átomo de
hidrógeno;
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de este último grupo se
pueden citar los compuestos de fórmula (I) para los que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
metilo, un etilo, un cianometilo, un
2-morfolin-4-iletilo;
- R_{2} representa un metilo;
- y/o R_{3} representa un fenilo, un
3-bromofenilo, un 4-bromofenilo, un
2-clorofenilo, un 3-clorofenilo, un
4-clorofenilo, un 3-fluorofenilo, un
4-fluorofenilo, un 3-metilfenilo, un
2-metoxifenilo, un 3-metoxifenilo,
un 4-metoxifenilo, un 3-cianofenilo,
un 4-cianofenilo, un
2,4-diclorofenilo, un
3,5-difluorofenilo, un
2,4-dimetilfenilo, un
2,4-dimetoxifenilo, un
2-metil-5-fluorofenilo,
un
3-fluoro-4-metilfenilo,
un
3-metil-4-fluorofenilo,
un 4-(aminometil)fenilo, un
4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo,
un
4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilo;
- R_{4} representa:
\bullet un grupo
(hidroxi-imino)metilo, un grupo
N-hidroxietanimidoilo, un grupo
(etoxi-imino)metilo, un grupo
N-etoxietanimidoilo, un grupo
(isobutoxi-imino)metilo, un grupo
[(carboximetoxi)imino]metilo, un grupo
[(2-etoxi-2-oxoetoxi)imino]metilo,
un grupo
[(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)imino]metilo;
\bullet un
3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-(dime-
tilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(N,N-dimetil glicil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(metilsulfonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-(fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
tilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(N,N-dimetil glicil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(metilsulfonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-(fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
\bullet un
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
un
5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
\bullet un
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(ciclopropilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-[(ciclopropilmetil)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un 5-[[2-(dimetil
amino)etil]amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(etoxicar-
bonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
bonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la fórmula (I), objetivo
de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos
siguientes:
-
6-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
-
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carbaldehído
oxima;
-
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carbaldehído
O-etiloxima;
-
5-[3-(4-clorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
5-[3-(3-fluorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
5-[1,9-dimetil-3-(3-metilfenil)-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
3-4-(aminometil)fenil-6-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
-
5-[1,9-dimetil-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
5-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-amina;
-
N'-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina;
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
En el texto que sigue, se entiende por grupo
protector Gp o G'p un grupo que permite, por una parte, proteger
una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una
síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta
al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de
métodos de protección y de desprotección se dan en "Protective
Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición
(John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que
sigue, un grupo que puede ser fácilmente escindido de una molécula
por ruptura de una unión heterolítica, con la salida de un par
electrónico. Este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por
otro grupo en el caso de una reacción de sustitución, por ejemplo.
Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo
hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos
de grupos salientes así como referencias para su preparación se dan
en "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3ª Edición,
Wiley Interscience, p. 310-316, 1985.
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula general (I) según los procedimientos que
siguen.
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I) en la que R_{4} representa un grupo
-CR_{11} = N-O-R_{12} según un
procedimiento que se caracteriza por que:
se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5} y R_{11} son tales como se han definido para un
compuesto de fórmula (I), con un derivado de hidroxilamina de
fórmula:
(III)H_{2}N-O-R_{12}
en la que R_{12} es tal como se
ha definido para un compuesto de la fórmula
(I).
\newpage
Cuando R_{11} = H, la reacción se efectúa en
un disolvente polar, tal como un alcohol como el metanol o etanol, a
una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando R_{11} = alquilo
(C_{1}-C_{4}), la reacción se efectúa en un
disolvente polar tal como el etanol, en presencia de una base tal
como un carbonato de un metal alcalino, carbonato de potasio por
ejemplo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo del disolvente.
Según una variante de este procedimiento, a
condición de que R_{1} y/o R_{2} \neq H, se puede preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que R_{4} representa un grupo
-CR_{11} = N-O-R_{12} en el que
R_{12} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un grupo
-(CH_{2})_{m}COR_{16} por reacción de un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{4} representa un grupo -CR_{11} =
N-OH con un derivado halogenado de fórmula
Hal-R_{12} en la que Hal representa un átomo de
halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base
tal como un hidruro de metal alcalino, como el hidruro de sodio por
ejemplo, en un disolvente tal como la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I) en la que 7 según un
procedimiento que se caracteriza por:
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I) y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), con un derivado de oxima de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{13} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula
(I).
Cuando en el compuesto de fórmula (IV) R
representa un átomo de hidrógeno la reacción se efectúa en presencia
de un agente de acoplamiento tal como el
diciclohexilcarbodi-imida,
carbonildi-imidazol, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio,
en un disolvente tal como el diclorometano o la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Cuando en el compuesto de fórmula (IV) R
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), la
reacción se efectúa en presencia de una base tal como el hidruro de
sodio o el etilato de sodio, en presencia de un agente desecante tal
como zeolitas, en un disolvente tal como el dioxano,
tetrahidrofurano o etanol y a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Según una variante de este procedimiento, a
condición de que R_{1} y/o R_{2} \neq H, se puede preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que 10 en el que
R_{17} y/o R_{18} representan un alquilo
(C_{1}-C_{4} por reacción
de un compuesto de fórmula (I) en
la que 11 con un halogenuro de alquilo
(C_{1}-C_{4}), en presencia de una base tal como
el hidruro de sodio, en un disolvente tal como la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente. también, por reacción con un compuesto de fórmula
R_{21}COHal o R_{22}SO_{2}Hal en la que Hal representa un
átomo de halógeno, en presencia de una base tal como la piridina o
la trietilamina, en un disolvente tal como el diclorometano o la
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente, se preparan los compuestos de fórmula (I) en la
que:
De forma particular también se puede preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que 13 siguiendo las
diferentes etapas del procedimiento descrito en el Esquema I
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
En la etapa a) del Esquema I, se hace reaccionar
un ácido de fórmula (IV) con cloruro de tionilo en un disolvente tal
como el tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre 0ºC y
la temperatura ambiente para obtener el cloruro de ácido
correspondiente.
En la etapa b) la reacción del cloruro de ácido
con cianamida sin disolvente o en un disolvente tal como el THF, a
una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente o la temperatura de fusión de
la cianamida, permite obtener el derivado
N-cianocarboxamida correspondiente que por reacción
en la etapa c) con hidroxilamina en un disolvente tal como la
piridina, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y 120ºC, permite obtener el compuesto de fórmula (I)
esperado.
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I) en la que 15 según un
procedimiento caracterizado porque:
\vskip1.000000\baselineskip
se cicla un compuesto de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5} y R_{14} son tales como se han definido para un
compuesto de fórmula
(I).
La reacción de ciclación se realiza de forma
general en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal
como el ácido tolueno-4-sulfónico,
en un disolvente tal como el tolueno, a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente y eliminando el agua formada por azeotropía.
Según una variante del procedimiento, se realiza
la ciclación por reacción del compuesto de fórmula (IX) con el
cloruro de tolueno-4-sulfonilo, en
presencia de una base tal como la trietilamina, en un disolvente tal
como el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Según otra variante del procedimiento, se
realiza la ciclación en presencia de oxicloruro de fósforo, según el
procedimiento descrito en J. Org. Chem. USSR, 1989, 25
(5), 935-940.
De forma particular se puede preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que 17 por reacción
de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con bromuro de cianógeno en un disolvente tal como
metanol, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo del disolvente, seguido por una
hidrólisis en medio
básico.
De forma particular también se puede preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que 19 por reacción
de un compuesto de fórmula (X) con el ortoacetato de trietilo, en
presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como el ácido
tolueno-4-sulfónico, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una variante del procedimiento, con la
condición de que R_{1} y/o R_{2} \neq H, se puede preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que 20 en el que
R_{17} y/o R_{18} representan un alquilo
(C_{1}-C_{4}), o R_{18} puede además
representar -COR_{21} o -SO_{2}R_{22} a partir de un compuesto
de fórmula (I) en la que 21 según los métodos
descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I) en la que 22 según un
procedimiento que se caracteriza porque:
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I),
con
a) bien el cloruro de tricloroacetilo, en
presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula:
y se hacer reaccionar el compuesto
de fórmula (XII) así obtenido con una amina de fórmula
HNR_{19}R_{20}, cuando se tiene que preparar un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{15} =
NR_{19}R_{20};
b) bien un anhídrido de fórmula
(R_{15}CO)_{2}O, cuando se tiene que preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que R_{15} = alquilo
(C_{1}-C_{4});
c) bien un derivado del ácido oxálico de fórmula
101 alquilo (C_{1}-C_{4}) en la
que Hal representa un átomo de halógeno, cuando se tiene que
preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{15} =
COO-alquilo (C_{1}-C_{4}).
En la etapa a), la reacción se efectúa en
presencia de una base tal como la piridina o la
N-metilpirrolidin-2-ona,
en un disolvente tal como el dioxano y a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente. Luego la reacción del compuesto (XII) con la
amina se efectúa en un disolvente tal como el tetrahidrofurano o la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida
entre -78ºC y la temperatura ambiente.
En la etapa b) la reacción se efectúa en
presencia de un ácido tal como el ácido acético a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción.
En la etapa c), la reacción se efectúa en
presencia de una base tal como la piridina en un disolvente tal como
el 1,2-dicloroetano y a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1}
y/o R_{2} representan un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) también se puede preparar por
reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y/o
R_{2} representan un átomo de hidrógeno con un halogenuro de
alquilo (C_{1}-C_{4}), en presencia de una base
tal como el hidruro de sodio, en un disolvente tal como la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1}
representa un grupo -(CH_{2})_{m}OH también se puede
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que
R_{1} = H con un compuesto de fórmula
X-(CH_{2})_{m}O-Gp en la que X es un
grupo saliente tal como se ha definido anteriormente y Gp es un
grupo O-protector, en presencia de una base tal
como el hidruro de sodio, en un disolvente tal como la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente y luego se
trata con el compuesto así obtenido para quitar el grupo
O-protector según métodos conocidos.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1}
representa un grupo -(CH_{2})_{m}CN también se puede
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I)
Hal-(CH_{2})_{m}CN en la que Hal representa un átomo de
halógeno, en presencia de una base tal como un carbonato de metal
alcalino como el carbonato de potasio, en un disolvente tal como la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1}
representa un grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10} también
se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} = H con un compuesto de fórmula
X-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10} en la que X representa un
grupo saliente tal como se ha definido anteriormente, en presencia
de una base tal como un carbonato de metal alcalino como el
carbonato de potasio en un disolvente tal como la
N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos
pueden ser separados posteriormente del medio de reacción y
purificados según los métodos clásicos, por ejemplo por
cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se
aíslan en forma de base libre o de sal, según las técnicas
clásicas.
Los compuestos de fórmula (II) y (IV) también se
pueden preparar según el método descrito en la patente francesa nº
97 08409 o en la solicitud internacional WO 2004/041.817.
Según este método, se hacer reaccionar un
2-aminoindol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula
(I) y R_{IV} representa un grupo -COR_{11} o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, con un
éster de
fórmula:
en la que R_{3} es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I), y Alk representa un
alquilo
C_{1}-C_{4}.
La reacción se efectúa en un disolvente polar y
preferentemente básico, por ejemplo en piridina, a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
También se puede preparar un compuesto de
fórmula (II) o (IV) mediante otro procedimiento haciendo reaccionar
un 2-aminoindol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{IV} y R_{5} son tales como se han definido anteriormente con
un éster de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un
alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se efectúa en un disolvente prótico
y polar, preferentemente en medio ácido, a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
La preparación del compuesto de fórmula (VIII)
se efectúa por medio de la
dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina según
un método similar al descrito en J. Org. Chem., 1982,
47, 2846-2851 o por medio del reactivo de
Bredereck (terbutoxibis(dimetilamino)metano)
según Liebigs Ann. Chem., 1980, 3,
344-357.
De una forma general, también se puede preparar
un compuesto de fórmula:
en la que los sustituyentes
R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} y R'_{5} son precursores
des sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tales
como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y luego,
utilizando métodos conocidos por el profesional, transformar estos
sustituyentes para obtener los sustituyentes R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} deseados para el compuesto de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XIV) en la que
R'_{4} es un grupo ciano se pueden transformar en compuestos de
fórmula (II) en la que R_{11} = H por acción del níquel de Raney
en presencia de hipofosfito de sodio.
Un compuesto de fórmula (II) en la que R_{11}
representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) también se
puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIV) en la
que R'_{4} = H con un compuesto de fórmula R_{11}COCl, en
presencia de AlCl_{3}, en un disolvente tal como el diclorometano
y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura
ambiente.
Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos
o se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (V) son conocidos o
se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos o
se preparan según los métodos descritos en WO 2004/041.817.
Los compuestos de fórmula (IX) se preparan por
reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un ácido o un derivado funcional de este ácido de
fórmula:
HOOC-R_{14}
en la que R_{14} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I), según los métodos
clásicos de
acilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (X) se preparan a
partir de los compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I) y R representa un átomo de hidrógeno o un alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Cuando R = H, se hace reaccionar el ácido de
fórmula (IV) tal cual o un derivado funcional de este ácido con un
compuesto de fórmula:
(XIII)H_{2}N-NH-Pg
en la que Pg representa un grupo
N-protector tal como el
ter-butiloxicarbonilo, según los métodos clásicos de
acoplamiento peptídico y el compuesto intermedio obtenido se
desprotege según los métodos
clásicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R = alquilo
(C_{1}-C_{4}), se hace reaccionar el éster de
fórmula (IV) con hidrazina, en un disolvente tal como el etanol y a
una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (XI) se preparan por
reacción de un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R'_{2},
R'_{3} y R'_{5} son tales como se han definido anteriormente con
la hidroxilamina, en presencia de una base tal como la trietilamina,
en un disolvente tal como el etanol y a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XIV: R'_{4} = CN)
son conocidos y se preparan según los métodos descritos en el
documento WO 2004/041.817.
La invención, según otro de sus aspectos, tiene
también como objetivo los compuestos de fórmula (IX), (X), (XI) y
(XII). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de
los compuestos de fórmula (I).
\newpage
Así, la invención tiene como objetivo compuestos
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo -(C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R_{14} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-NR_{17}R_{18};
- R_{17} y R_{18} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{18} además puede
representar un grupo -COR_{21}; un grupo -SO_{2}R_{22};
- R_{21} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); un grupo
-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{22} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
- n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene también como objetivo
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
- n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene también como objetivo
compuestos de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
- n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene también como objetivo
compuestos de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
- n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo indicación contraria, los espectros de
resonancia magnética nuclear (RMN^{1}H) del protón se registran en
DMSO-d_{6}, la referencia se halla en el
DMSO-d_{6} que se sitúa a 2,50 ppm del
tetrametilsilano.
Las señales observadas en RMN se expresan así:
s: singlete; se: singlete ancho; d: doblete; d.d: doblete
desdoblado; t: triplete; td: triplete desdoblado; q: cuadruplete;
m: masivo; mt: multiplete.
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los
números de los compuestos de los ejemplos llevan a los que se dan
en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las
propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En las preparaciones y ejemplos que van a
continuación, se utilizan las abreviaturas siguientes:
DIPEA: di-isopropiletilamina
TEA: trietilamina
DMA: dimetilacetamida
DMF: dimetilformamida
EP: éter de petróleo
DMFDMA: dimetilformamida dimetilacetal
NMP: N-Me
pirrolidin-2-ona
LAH: hidruro de litio y de aluminio
THF: tetrahidrofurano
Éter: éter dietílico
DCM: diclorometano
CDI: carbonildi-imidazol
AcOEt: acetato de etilo;
AcOH: ácido acético
dppp:
1,3-tris(difenilfosfino)propano
iPrOH: alcohol isopropílico
reactivo de Bredereck:
terbutoxibis(dimetilamino)metano
DDQ:
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
PyBOP:
(benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfoniohexafluorofosfato
TA: temperatura ambiente
F: punto de fusión
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VI) pueden existir
bajo 2 formas tautómeras:
Preparación
1.1
Se disuelven 10 g de hidrocloruro de
4-bromofenilhidrazina en 30 ml de agua; se añaden
6,2 g de K_{2}CO_{3} y 36 ml de formato de metilo y luego se
calienta a reflujo durante 1 hora y luego a TA durante 12 horas. El
precipitado formado se filtra y luego se lava con una mezcla de
isopropanol/EP (50/50; v/v). Se obtienen 10,5 g del compuesto
esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz):
6,73-6,77 ppm: m: 2H; 7,34-7,41 ppm:
m: 2H; 8,33 ppm: m: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una disolución de 80 ml de
LAH en THF, se añaden 10,5 g del compuesto obtenido en la etapa A,
en suspensión en 60 ml de THF y luego se calienta a reflujo durante
15 horas. Se enfría el medio de reacción y luego se añaden, gota a
gota, 12 ml de agua y 9 ml de NaOH 1N. Se filtra sobre Celita® para
eliminar el insoluble y luego se lava con AcOEt y se evapora el
medio de reacción hasta sequedad. Se recoge con 80 ml de AcOH y se
añaden 17 g de K_{2}CO_{3} en 80 ml de agua y luego 4 ml de
anhídrido acético y se deja 1 hora con agitación a TA. Se decanta y
luego se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora hasta
sequedad. Se añade éter de petróleo y luego se filtran los
cristales formados y se obtienen 9 g del compuesto esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,15 ppm: s: 3H; 3,13
ppm: s: 3H; 6,57-6,62 ppm: m: 2H;
7,32-7,40 ppm: m: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 9 g del compuesto de la etapa
anterior en 50 ml de POCl_{3} y se calienta a 80ºC durante 2
horas. Después de volver a TA, se añade éter, el precipitado formado
se filtra y luego se lava con éter. Se obtienen 8,2 g del compuesto
esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 4,31 ppm: s: 3H;
7,14-7,87 ppm: m: 4H; 10,70 ppm: m: 1H; 12,62 ppm:
s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.2
Se disuelven 5,5 g de
4-hidrazinobenzoato de metilo en 38,2 ml de AcOH que
contienen 2,4 g de acetato de sodio, se calienta 18 horas a 80ºC.
El mineral se filtra con succión y luego se evapora y se recoge con
un mínimo de Et_{2}O. Se filtra con succión para obtener 7,97 g
del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en suspensión 2,95 g de NaH al 95% en
90 ml de DMF y se añaden gota a gota 8,135 g del compuesto de la
etapa anterior en disolución en el mínimo de DMF, y después de
algunos minutos se añaden gota a gota 9,75 ml de yoduro de metilo.
Se agita 1 hora a TA. Se vierte el medio en una disolución saturada
de NH_{4}Cl y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con
NaCl, se seca y se evapora para dar 5,4 g del compuesto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 5,4 g del compuesto de la etapa
anterior y 62 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta a 80ºC
durante 2 horas y media. Se evapora el medio y se recoge en AcOEt.
El sólido formado se filtra con succión, se lava con AcOEt y se seca
para dar 4 g del compuesto esperado.
RMN MeOD (250 MHz): 3,2 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s:
3H; 3,9 ppm: s: 3H; 7,3-7,4 ppm: m: 2H;
8,1-8,2 ppm: m: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.3
Se disuelven 10 g del compuesto de la
Preparación 1.2 de la etapa A en 60 ml de DMF anhidro y se enfría a
0ºC. Se añade en pequeñas fracciones 1,9 g de NaH al 60% y se deja
con agitación hasta que se detenga el desprendimiento de gas. Se
añaden 4,5 ml de CH_{3}l y se agita 20 minutos a 0ºC. Se vierte el
medio de reacción en una disolución saturada de NH_{4}Cl y luego
se extrae con AcOEt. Se lava la fase orgánica en una disolución
saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y luego se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluyendo con AcOEt/ciclohexano
(50/50; v/v) y luego (75/25; v/v). Se obtienen 6,2 g del compuesto
esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 2,15 ppm: s: 3H; 3,17 ppm:
s: 3H; 3,89 ppm: s: 3H; 6,11 ppm: s: 1H; 6,71 ppm: d: 2H; 7,98 ppm:
d: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,3 g del compuesto de la etapa
anterior en 30 ml de POCl_{3} y se calienta a 80ºC durante 2
horas. Después de que se enfríe el medio de reacción, se añade éter
y se agita. Se filtra el precipitado formado y luego se lava con
éter para obtener 3,2 g del compuesto esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 3,08 ppm: s: 3H; 3,85 ppm:
s: 3H; 4,25 ppm: s: 2H; 6,29 ppm: d: 1H; 8 ppm: m: 2H; 10,78 ppm: s:
1H; 12,64 ppm: s: 1H.
\newpage
Preparación
1.4
A una disolución de 5 g de hidrocloruro de
4-cianofenilhidrazina en 40 ml de ácido acético se
añaden 2,7 g de acetato de sodio y luego se calienta a 80ºC durante
20 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el
residuo en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con
una disolución saturadad de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora el disolvente a vacío. Se tritura el residuo en una mezcla
de EP/AcOEt (90/10; v/v) y se filtra con succión el precipitado
formado. Se obtienen 4,8 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: CDCl_{3} (300 MHz): \delta
(ppm): 1,92: s: 3H; 6,75: d: 2H; 7,53: d: 2H; 8,25: s: 1H; 9,76: s:
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,8 g de NaH al 60% en
aceite en 50 ml de DMF se añaden, gota a gota y a TA, una disolución
de 4,8 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 20 ml de
DMF y se deja con agitación hasta el final del desprendimiento
gaseoso. se le añaden a continuación 6,8 mg de yoduro de metilo y
luego se deja con agitación a TA durante 2 horas. Se vierte la
mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl, se
extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución
saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el
disolvente a vacío. Se recoge el residuo en EP y se filtra con
succión el precipitado formado. Se obtienen 4,5 g del compuesto
esperado.
RMN ^{1}H: CDCl_{3} (300 MHz): \delta
(ppm): 2,04: s: 3H; 3,03: s: 3H; 3,21: s: 3H; 6,70: d: 3H; 7,57: d:
2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 75ºC durante 1 hora 30 minutos una
disolución de 4,0 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en
30 ml de POCl_{3}. Después de enfriamiento a TA, se filtra con
succión el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 3,4 g
del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.5
Este compuesto se prepara según los modos de
operación descritos en el documento WO 2004/041.817, F = 249ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.1
Se disuelven 5 g de ácido
3-bromofenilacético en 80 ml de etanol, se añaden 3
ml de H_{2}SO_{4} concentrado y luego se calienta a reflujo
durante 2 horas. Se evapora el etanol, se neutraliza con una
disolución saturada de K_{2}CO_{3} y luego se extrae con AcOEt
y se seca sobre MgSO_{4}. Se obtienen 5,2 g del compuesto deseado
en forma líquida.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,18 ppm: t: 3H; 3,50
ppm: s: 2H; 4,08 ppm: q : 2H; 7,09-7,37 ppm: m:
4H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,2 g del compuesto de la etapa
anterior en 70 ml de formiato de etilo y se añaden en pequeñas
fracciones 1,7 g de NaH al 60%. Se deja con agitación a TA durante 5
horas. Se vierte sobre 100 ml de HCl 1N y luego se extrae con
AcOEt, se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora a sequedad. Se
obtienen 5,8 g del compuesto esperado en forma de un aceite.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,9 ppm: t: 3H; 4,20
ppm: q : 2H; 7,11-7,42 ppm: m: 5H; 12,06 ppm: d:
1H.
\newpage
Preparación
2.2
Se disuelven 5 g de
(2,4-dimetilfenil)metanol en 100 ml de éter.
Se enfría el medio de reacción a 0ºC. Se añaden, gota a gota, 5,2
ml de tribromuro de fósforo. Se agita durante una noche a
temperatura ambiente. Se vierte el medio de reacción sobre hielo y
se extrae con AcOEt. Se lava la fase orgánica con una disolución de
NaCl saturada. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra
y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 7,3 g del compuesto
esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,28 ppm: s: 3H; 2,35
ppm: s: 3H; 4,48 ppm: s: 2H; 6,90-7,22 ppm: m:
3H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 7,3 g del compuesto de la etapa
anterior en 120 ml de etanol y 30 ml de agua. Se añaden 4,7 g de
cianuro de potasio. Se calienta a reflujo durante 5 horas. Se
evapora el etanol y se recoge el residuo en agua. Se extrae con
AcOEt y luego se lava la fase orgánica con una disolución saturada
de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se
evapora hasta sequedad. Se obtienen 5,3 g del compuesto
esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,37 ppm: s: 6H; 3,68
ppm: s: 2H; 7,00-7,32 ppm: m: 3H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,3 g del compuesto 2.2, etapa B en
120 ml de etanol y 7 ml de H_{2}SO_{4}. Se calienta a reflujo
durante 10 días. Se evapora el etanol y se recoge el residuo con
una disolución de K_{2}CO_{3} saturada. Se extrae con AcOEt y
luego se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl.
Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora
hasta sequedad. Se obtienen 6,0 g de un aceite amarillo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,25 ppm: t: 3H; 2,27
ppm: 2s: 6H; 3,56 ppm: s: 2H; 4,14 ppm: q : 2H;
6,91-7,27 ppm: m: 3H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 6,0 g del compuesto de la etapa
anterior en 9 ml de reactivo de Bredereck. Se calienta a 100ºC
durante 15 horas. Se evapora a sequedad. Se purifica por
cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla de
AcOEt/ciclohexano (10/90; v/v). Se obtienen 6,7 g de un aceite
amarillo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,21 ppm: t: 3H; 2,16
ppm: s: 3H; 2,29 ppm: s: 3H; 2,60 ppm: s: 6H; 4,09 ppm: q : 2H;
6,90-7,57 ppm: m: 4H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Procediendo según las Preparaciones descritas
anteriormente, se obtienen los intermedios de fórmula (VII) o (VIII)
reunidos en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
2.20
A una disolución de 1 g de
(4-hidroxifenil)acetato de etilo en 20 ml de
EtOH se añaden 2,5 g de K_{2}CO_{3}, 1,68 g de hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolino y 0,01 g de yoduro
de tetrabutilamonio y luego se calienta a reflujo durante 5 horas.
Después de enfriar a TA, se filtra el K_{2}CO_{3}, se lava con
EtOH y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo en
agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se
obtienen 1,5 g del compuesto esperado en forma de un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 1,17: t: 3H; 2,44: m: 4H; 2,67: t: 2H;
3,53-3,59: m: 6H; 4,02-4,09: m: 4H;
6,88: d: 2H; 7,15: d: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 100ºC durante una noche una mezcla
de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 1 ml de
reactivo de Bredereck. Después de enfriar a TA, se añade EtOH y se
concentra a vacío. Se obtienen 1,9 g del compuesto esperado en forma
de un aceite naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.1
Se disuelven 4,0 g del compuesto de la
Preparación 1.1 en 30 ml de ácido acético. Se calienta a 100ºC
durante 15 minutos y luego se vuelven a añadir 3,6 g del compuesto
de la Preparación 2.4. Se calienta a reflujo durante 2 horas 30
minutos. Se enfría el medio de reacción y luego se filtra el
precipitado formado. Se obtienen 3,3 g del compuesto esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 3,58 ppm: s: 3H; 3,65 ppm:
s: 3H; 3,80 ppm: s: 3H; 6,53 ppm: dd: 1H; 6,60 ppm: s: 1H; 7,10 ppm:
d: 1H; 7,29 ppm: d: 1H; 7,43 ppm: d: 1H; 8,04 ppm: s: 2H; 12,21 ppm:
s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,0 g del compuesto de la etapa
anterior en 70 ml de NMP. Se vuelven a añadir 1,3 g de CuCN y luego
se calienta a 200ºC durante 24 horas. Se vierte el medio de reacción
sobre agua y se extrae el producto con AcOEt. Se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluyendo con AcOEt puro y luego
con AcOEt/MeOH (98/2; v/v) Se obtienen 0,82 g de polvo pardo.
RMN DMSO (300 MHz): 3,66 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 3,80 ppm: s: 3H; 6,55 ppm: dd: 1H; 6,62 ppm: d: 1H; 7,13 ppm:
d: 1H; 7,55-7,62 ppm: m: 2H; 8,10 ppm: s: 1H; 8,37
ppm: s: 1H; 12,53 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,4 g del compuesto de la etapa
anterior en 30 ml de piridina, 10 ml de ácido acético y 6 ml de
agua. Se añaden 2,6 g de NaH_{2}PO_{2} y 2,0 g de níquel de
Raney. Se calienta a 65ºC durante 40 horas. Se filtra el
catalizador en caliente sobre celita, se lava con metanol y se
evapora a sequedad, se recoge el residuo con AcOEt y luego se lava
con una disolución de NaCl saturada. Se seca sobre MgSO_{4} y
luego se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo
con AcOEt y luego con AcOEt/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 160 g del
compuesto esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 3,67 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 3,80 ppm: s: 3H; 6,55 ppm: d: 1H; 6,62 ppm: s: 1H; 7,16 ppm:
d: 1H; 7,61 ppm: d: 1H; 7,75 ppm: d: 1H; 8,13 ppm: s: 1H; 8,43 ppm:
s: 1H; 10,00 ppm: s: 1H; 12,47 ppm: s: 1H.
\newpage
Preparación
3.2
Se disuelven 5,0 g de KOH en 15 ml de H_{2}O y
luego se añaden 2,2 g del compuesto de la Preparación 3.1, etapa B
y 1,1 ml de una disolución H_{2}O_{2} al 35% en agua. Se
calienta a 130ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se enfría y
después se añade agua. Se extrae con AcOEt y luego se acidifica la
fase acuosa con una disolución de HCl 1N. Se filtra el precipitado
formado, se lava con agua y luego se recoge con una mezcla
AcOEt/MeOH 50/50. se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora hasta
sequedad. Se obtienen 1,1 g del compuesto esperado en forma de
polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 3,67 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 3,80 ppm: s: 3H; 6,54 ppm: d: 1H; 6,61 ppm: s: 1H; 7,19 ppm:
d: 1H; 7,41 ppm: d: 1H; 7,90-7,96 ppm: m: 2H; 8,42
ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,4 g del compuesto de la etapa B
anterior en 30 ml de etanol y 0,5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado.
Se calienta a reflujo durante 5 horas. Se evapora el etanol, se
neutraliza con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y luego
se extrae con AcOEt. Se purifica por cromatografía en columna de
sílice eluyendo con AcOEt. Se obtienen 0,21 g del compuesto esperado
en forma de polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 1,36 ppm: t: 3H; 3,67 ppm:
s: 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 3,80 ppm: s: 3H; 4,32 ppm: q : 2H;
6,52-6,56 ppm: dd: 1H; 6,61 ppm: d: 1H; 7,16 ppm: d:
1H; 7,54 ppm: d: 1H; 8,15 ppm: s: 1H; 8,49 ppm: s: 1H; 8,83 ppm: d:
1H; 12,33 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en suspensión 15 mg de NaH al 60% en 5
ml de DMF. Se añaden de nuevo 0,1 g del compuesto de la Preparación
3.2, etapa B y luego al final del desprendimiento gaseoso, 0,03 ml
de CH_{3}l. Se agita durante 1 hora a TA. Se vierte el medio de
reacción sobre agua, se filtra el precipitado blanco formado, se
lava con agua y luego se recoge el precipitado en AcOEt y un poco
de metanol. Se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora hasta
sequedad. Se recoge el precipitado en una mezcla de AcOEt/EP
(10/90; v/v) y se filtra. Se obtienen 0,1 g del compuesto
esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 1,35 ppm: t: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 3,81 ppm: s: 3H; 3,94 ppm: s: 3H; 3,99 ppm: s: 3H; 4,32 ppm:
q : 2H; 6,54-6,57 ppm: dd: 1H; 6,62 ppm: d: 1H; 7,16
ppm: d: 1H; 7,68 ppm: d: 1H; 7,85-7,89 ppm: dd: 1H;
8,18 ppm: s: 1H; 8,49 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.3
1,3 g del compuesto de la Preparación 1.3 se
disuelven en 10 ml de AcOH helado y se calienta a 110ºC, después se
añaden 1,18 g del compuesto de la Preparación 2.2 se mantiene el
calentamiento a 110ºC durante una noche. Se extrae con AcOEt, se
seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora hasta
sequedad. Se cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla
AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v). Se obtienen 100 g del compuesto
esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 2,14 ppm: s: 3H; 2,31 ppm:
s: 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 3,86 ppm: s: 3H; 7,04 ppm: m: 3H; 7,55 ppm:
d: 1H; 7,85 ppm: dd: 1H; 8,18 ppm: s: 1H; 8,53 ppm: s: 1H; 12,40
ppm: s: 1H.
Siguiendo los modos de operación descritos en
las Preparaciones 3 anteriores, se preparan los intermedios de
fórmula (II') o (IV') recogidos en la tabla siguiente.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.26
Se calienta durante 2 horas a 100ºC una mezcla
de 25,47 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.2 y 27,4 g del
compuesto obtenido en la Preparación 2.3 (VIII) en 100 ml de ácido
acético. Se vierte la mezcla de reacción caliente en 500 ml de una
mezcla de agua/hielo, se filtra con succión el producto formado, se
lava con agua y luego con éter y se seca. Se obtienen 22 g del
compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.27
Se calienta a 100ºC durante 15 minutos una
mezcla de 0,4 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.4 en 4
ml de ácido acético y luego se añaden 0,43 g del compuesto obtenido
en la Preparación 2.3 (VIII) y se calienta a 100ºC durante 3 horas.
Después de enfriar a TA, se añade agua a la mezcla de reacción, se
filtra con succión el precipitado pardo formado y se lava con agua.
Se recoge el precipitado en MeOH y el disolvente se concentra a
vacío. Se obtienen 0,5 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,02: s: 3H; 4,21: s: 3H;
7,42-7,51: m: 2H; 7,66-7,70: m: 2H;
7,83: d: 1H; 8,31: s: 1H; 8,42: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,45 g del compuesto
obtenido en la etapa anterior en 30 ml de piridina, 10 ml de ácido
acético y 6 ml de agua, se añaden 3,4 g de NaH_{2}PO_{2} y 1,7
ml de níquel de Raney® y se calienta a 65ºC durante 36 horas. Se
filtra el catalizador, se lava con MeOH y el filtrado se concentra a
vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava
la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo
en una mezcla de AcOEt/EP (50/50; v/v) y se filtra con succión el
precipitado formado. Se obtienen 0,2 g del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.28
Se calienta a 110ºC durante 10 minutos una
disolución de 1,83 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.2
en 9 ml de ácido acético, y luego se añaden 2 g del compuesto
obtenido en la Preparación 2.4 (VIII) y se calienta a 110ºC durante
12 horas. Después de enfriar a TA, se añade agua, se filtra con
succión el precipitado formado, se lava con agua y luego con una
mezcla de EP/propan-2-ol (50/50;
v/v) y se seca a vacío. Se obtienen 2,76 g del compuesto
esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 3,71: s: 3H; 3,81: s: 3H; 3,86: s: 3H; 3,99:
s: 3H; 4,19: s: 3H;6,56: dd: 1H; 6,62: d: 1H; 7,16: d: 1H; 7,70: d:
1H; 7,87: dd: 1H; 8,19: s: 1H; 8,51: d: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.29
Se hidrogena, a 30ºC y con 50 bares de presión,
una mezla de 1 g del compuest de la Preparación 3.22, 0,3 g de
níquel Raney®, 5 ml de NaOH concentrado en 50 ml de MeOH. Se filtra
el catalizador, se lleva el filtrado a pH = 7 por adición de HCl
concentrado y se cocentra a vacío. Se recoge el residuo en agua, se
filtra con succión el precipitado formado y se seca. Se recoge el
producto obtenido en 10 ml de MeOH, se añaden, gota a gota, 0,565 g
de cloruro de tionilo y se deja 2 horas con agitación a TA. Se
concentra a vacío, se seca y el compuesto esperado se utiliza tal
cual.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta durante 18 horas a 80ºC una mezcla
del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,48 g de
K_{2}CO_{3} y 0,841 g de cloruro de
4-metoxibencilo en 10 ml de DMF. Se vierte la mezcla
de reacción en agua, se filtra con succión el precipitado formado y
se seca. Se obtienen 0,5 g del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.30
Se calienta a 65ºC durante 18 horas una mezcla
de 1,87 g del compuesto de la Preparación 3.22, 7,53 g de
hipofosfito de sodio y 7 g de níquel de Raney® en 190 ml de una
mezcla de piridina/AcOH/agua (30/10/6; v/v/v). Se filtra con
succión el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge
el residuo en agua, se filtra con succión el precipitado formado y
se seca. Se obtienen 1,6 g del compuesto esperado, F = 230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 0,374 g del compuesto obtenido
en la etapa anterior, 0,174 ml de morfolina y 0,255 g de
triacetoxiborohidruro de sodio en 5 ml de DMF, se añaden, 1 g de
zeolitas 4\ring{A} y se deja 18 horas con agitación a TA. Se
filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a vacío. Se
recoge el residuo con agua, se filtra el precipitado formado, se
lava con EtOH y se seca. Se obtienen 0,29 g del compuesto esperado,
F= 175ºC.
\newpage
Preparación
3.31
Este compuesto se prepara según los modos de
operación descritos en el documento WO 2004/041.817, Compuesto Nº
28, F = 241ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a 0ºC una disolución de 0,5 g del
compuesto obtenido en la etapa anterior en 20 ml de DCM anhidro, se
añaden 0,75 g de cloruro de aluminio y 0,2 ml de cloruro de acetilo
y se deja con agitación a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción
se vierte sobre hielo, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica
con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,6 g del compuesto
esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 2,63: s: 3H; 4,02: s: 3H; 4,20: s: 3H;
7,43-7,50: m: 2H; 7,69-7,73: m: 2H;
7,89: dd: 1H; 8,38: s: 1H; 8,62: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.32
A una disolución de 1,6 g del compuesto de la
Preparación 3.7 en 75 ml de MeOH y 18 ml de agua, se añaden 0,8 g
de LiOH, H_{2}O y luego se calienta con reflujo durante 3 horas.
Se concentra el MeOH a vacío, se acidifica a pH = 1 por adición de
HCl 1N y se filtra con succión el precipitado formado. Se recoge el
precipitado en MeOH, se evapora el disolvente a vacío, se tritura
el residuo en una mezcla de EP/AcOEt (90/10; v/v) y se filtra con
succión. Se obtienen 1,5 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,01: s: 3H; 4,16: s: 3H;
7,28-7,42: m: 3H; 7,62: d: 1H;
7,77-7,80: m: 2H; 7,89: dd: 1H;
8,50-8,57: m: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,5 g del compuesto obtenido
en la etapa anterior en 40 ml de DCM y 10 ml de DMF se añaden 0,66
g de hidrazinocarboxilato de ter-butilo, 2,5 g de PyBOP y 0,9
ml de DIPEA y luego se deja 4 horas con agitación a TA. Se vierte
la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl,
se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre
gel de sílice eluyendo con AcOEt y después con una mezcla de
AcOEt/MeOH (95/5; v/v). Se recoge el producto obtenido en una
mezcla de AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v) y se filtra con succión el
precipitado formado. Se obtienen 1,9 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 1,39: s: 9H; 4,06: s: 3H; 4,17: s: 3H;
7,29-7,42: m: 3H; 7,67: d: 1H;
7,76-7,82: m: 3H; 8,40: s: 1H; 8,51: s: 1H; 8,91: s:
1H; 10,11: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 80ºC durante 2 horas una mezcla de
1,9 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 100 ml de MeOH
y 10 ml de HCl 6N. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se
recoge el residuo en MeOH, se lleva a pH = 7 por adición de
trietilamina y se concentra a vacío. Se cromatografía el residuo
sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt y después con una mezcla de
AcOEt/MeOH/NH_{4}OH al 28% (90/10/1; v/v/v). Se obtiene el
compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,00: s: 3H; 4,14: s: 3H;
7,26-7,76: m: 7H; 8,39: s: 1H; 8,47: s: 1H; 9,68: s:
1H.
\newpage
Preparación
3.33
Se prepara este compuesto según el modo de
operación descrito en la etapa B de la Preparación 3.32 a partir del
compuesto obtenido en la etapa A de la variante del Ejemplo 5. Se
obtienen 0,33 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 1,44: s: 9H; 4,03: s: 3H; 4,26: s: 3H;
7,43-7,50: m: 2H; 7,68-7,72: m: 2H;
7,80-7,82: m: 1H; 8,23: s: 1H; 8,43: s: 1H; 8,86: s:
1H; 10,08: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara este compuesto según el modo de
operación descrito en la etapa C de la Preparación 3.32 a partir del
compuesto de la etapa anterior.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,02: s: 3H; 4,18: s: 3H;
7,42-7,50: m: 2H; 7,65-7,79: m: 3H;
8,21: s: 1H; 8,38: d: 1H; 9,64: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.34
A una suspensión de 0,9 g del compuesto obtenido
en la etapa B de la Preparación 3.1 en 6 ml de agua, se añaden 2 g
de KOH y luego 0,5 ml de H_{2}O_{2} al 35% y se calienta a 130ºC
durante 2 días. Después de enfriar a TA, se alcaniliza por adición
de NaOH concentrado, se lava la fase acuosa con AcOEt, se acidifica
la fase acuosa por adición de HCl 1N. Se filtra con succión el
precipitado formado y se lava con agua. Se recoge el precipitado en
MeOH y el disolvente se evapora a vacío. Se recoge el precipitado en
una mezcla de propano-2-ol/EP
(50/50; v/v), se tritura y se filtra con succión el precipitado. Se
obtienen 0,9 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 3,69-3,80: m: 9H;
6,53-6,61: m: 2H; 7,20: d: 1H; 7,35: d: 1H; 7,80: d:
1H; 7,94: s: 1H; 8,30: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara este compuesto según el modo de
operación descrito en la etapa B de la Preparación 3.32 a partir del
compuesto de la etapa anterior.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 1,43: s: 9H; 3,68: s: 3H; 3,71: s: 3H; 3,81:
s: 3H; 6,54-6,63: m: 2H; 7,18: d: 1H; 7,51: d: 1H;
7,69-7,74: m: 1H; 7,98: s: 1H; 8,27: s: 1H; 8,84:
se: 1H; 10,00: se: 1H; 12,23: se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla
de 0,39 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, en 15 ml de
MeOH y 1 ml de HCl 6N. Se concentra a vacío la mezcla de reacción,
se recoge el residuo en trietilamina y piridina hasta la disolución
y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de
AcOEt/MeOH/NH_{4}OH al 28% (90/10/1; v/v/v). Se obtienen 0,2 g del
compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.35
A una suspensión de 1 g del compuesto de la
Preparación 3.27 etapa A en 20 ml de EtOH anhidro, se añaden 0,91 g
de hidrocloruro de hidroxilamina y 1,82 ml de trietilamina y se
calienta a reflujo durante 3 días. Después de enfriar a TA, se
añade a la mezcla de reacción MeOH y piridina y se cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de
AcOEt/MeOH/trietilamina (90/10/2; v/v/v). Se recoge el producto
obtenido en agua, se tritura, se filtra con succión el precipitado
formado y se lava con una mezcla de
propan-2-ol/EP (50/50; v/v). Se
obtienen 0,7 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,02: s: 3H; 4,20: s: 3H;
7,41-7,50: m: 2H; 7,65-7,68: m: 2H;
7,82: d: 1H; 8,30: s: 1H; 8,41: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4.1
A una disolución de 1 g de cianamida en 50 ml de
DMF se añaden 13,1 g de K_{2}CO_{3} y 6,5 ml de cloruro de
4-metoxibencilo, y luego se calienta a 80ºC durante
20 horas. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción
en agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el
residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de
AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v). Se obtienen 6,5 g del compuesto
esperado en forma de un aceite.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): \delta (ppm): 3,73:
s: 6H; 3,95: s: 4H; 6,82: d: 4H; 7,16: d: 4H.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 6,5 g del compuesto obtenido
en la etapa anterior en 40 ml de EtOH se añaden 3,2 g de
hidrocloruro de hidroxilamina y 6,4 ml de trietilamina y luego se
deja 5 horas con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción
a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca
sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 3,6
g del compuesto esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): \delta (ppm): 3,80:
s: 6H; 4,24: s: 4H; 6,84: d: 4H; 7,16: d: 4H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4.2
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 1 g de fenoxiacetonitrilo, 2,4 g de K_{2}CO_{3} y 1,2 g de
hidrocloruro de hidroxilamina en 60 ml de EtOH y 10 ml de agua. Se
concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con
agua y se extrae con AcOEt. Se extrae la fase orgánica con una
disolución de HCl 1N, se alcaliniza la fase acuosa por adición de
una disolución de NaOH 1N, se extrae con AcOEt, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,9 g del
compuesto esperado en forma de un aceite incoloro que
cristaliza.
RMN ^{1}H: CDCl_{3} (300 MHz): \delta
(ppm): 4,56: s: 2H; 4,90: s: 2H; 6,95-7,02: m: 3H;
7,26-7,32: m: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1: Compuesto Nº
7
Se disuelven 0,3 g del compuesto de la
Preparación 3.1 en 20 ml de etanol, se añaden 0,4 g de hidrocloruro
de O-etilhidroxilamina disuelto en 1 ml de agua y se
deja 2 horas con agitación a TA. Se evapora el etanol, se recoge
con agua y luego se extrae con AcOEt. Se cromatografía sobre sílice
eluyendo con AcOEt y luego con AcOEt/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen
70 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO (300 MHz): 1,26 ppm: t: 3H;
3,66 ppm: s: 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 3,80 ppm: s: 3H; 4,13 ppm: q : 2H;
6,52-6,56 ppm: dd: 1H; 6,60 ppm: d: 1H; 7,16 ppm: d:
1H; 7,48 ppm: s: 2H; 8 ppm: s: 2H; 8,26 ppm: s: 1H; 12,14 ppm: s:
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2: Compuesto Nº
8
Se disuelven 0,5 g del compuesto de la
Preparación 3.2, etapa A en 10 ml de DMF, se añaden 0,29 g de CDI y
luego se agita durante 30 minutos a TA. Se añaden 0,22 g de
N'-hidroxibencenocarboximidamida disuelto en 4 ml
de DMF, se agita a TA durante 6 horas y luego se vuelven a añadir
0,26 g de CDI y se calienta a 115ºC durante 18 horas. Se añade
agua, se extrae con éter y luego se seca sobre MgSO_{4} y se
cromatografía sobre sílice eluyendo con AcOEt y luego AcOEt/MeOH
(98/2; v/v). El residuo obtenido se tritura en una mezcla de
AcOEt/ciclohexano (50/50; v/v) y luego se filtra. Se obtienen 0,15 g
del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO (300 MHz): 3,69 ppm: s: 3H;
3,72 ppm: s: 3H; 3,81 ppm: s: 3H; 6,55-6,59 ppm: dd:
1H; 6,63 ppm: d: 1H; 7,18 ppm: d: 1H; 7,55-7,62 ppm:
m: 3H; 7,68 ppm: d: 1H; 8,01-8,05 ppm: dd: 1H;
8,10-8,16 ppm: m: 2H; 8,25 ppm: s: 1H; 8,73 ppm: d:
1H; 12,48 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3: Compuesto
Nº3
Se ponen en suspensión 0,12 g de NaH al 60% en
12 ml de THF anhidro, se añaden 0,32 g de tamiz molecular y luego
0,22 g de N'-hidroxietanimidamida y se calienta a
70ºC durante 1 hora y media. Se añaden 0,4 g del compuesto de la
Preparación 3.5 y luego se calienta a 80ºC durante 2 horas. Se añade
agua, se extrae con AcOEt y luego se cromatografía sobre sílice
eluyendo con AcOEt/ciclohexano (60/40; v/v) y luego AcOEt puro. Se
obtienen 120 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO (300 MHz): 2,47 ppm: s: 3H;
3,77 ppm: s: 3H; 7,49-7,56 ppm: m: 2H;
7,71-7,75 ppm: m: 2H; 8,01 ppm: d: 1H; 8,45 ppm: s:
1H; 8,73 ppm: s: 1H; 12,64 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4: Compuesto
Nº2
Se ponen en suspensión 7 mg de NaH al 60% en 2
ml de DMF y se añaden 50 mg del compuesto del Ejemplo 3 y luego
0,02 ml de CH_{3}l y luego se deja con agitación a TA durante 2
horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua y luego se filtra
el precipitado formado. Se lava con agua, y luego con una mezcla de
AcOEt/ciclohexano (50/50; v/v) para obtener 30 mg del compuesto
esperado.
RMN ^{1}H: DMSO (300 MHz): 2,27 ppm: s: 3H;
4,03 ppm: s: 3H; 4,22 ppm: s: 3H; 7,43-7,50 ppm: m:
2H; 7,69 ppm: s: 1H; 7,84 ppm: d: 1H; 7,98 ppm: d: 1H; 8,44 ppm: s:
1H; 8,69 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5: Compuesto
Nº14
A una mezcla de 3 g de tamiz molecular en 15 ml
de etanol se añaden 0,26 g de sodio y se deja 15 minutos con
agitación a TA. A continuación se añaden 0,9 g de
N''-hidroxiguanidina hemisulfato hemihidrato y se
deja 1 hora con agitación a TA. Se añaden finalmente 0,4 g del
compuesto obtenido en la Preparación 3.26 y se calienta a reflujo
durante 4 días. Después de enfriar a TA, se añade agua a la mezcla
de reacción, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el
residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de
AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v). Se obtienen 0,02 g del producto
esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,04: s: 3H; 4,22: s: 3H; 6,32: s: 2H;
7,43-7,51: m: 2H; 7,70: d: 1H; 7,81: d: 1H; 7,90:
dd: 1H; 8,42: s: 1H; 8,5: d: 1H.
También se puede preparar el compuesto Nº14
siguiendo los modos de operación descritos en las etapas A, B, C y D
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 9,5 g del compuesto obtenido en
la Preparación 3.26 en 100 ml de MeOH se añade una disolución de
5,14 g de KOH en pastillas en 90 ml de agua y se calienta a reflujo
durante 18 horas. Después de enfriar a TA y luego en baño de hielo,
se acidifica la mezcla de reacción a pH = 1 por adición de una
disolución de HCl 5N, diluyendo con agua para permitir la
agitación. El precipitado formado se filtra con succión, se lava con
agua y se seca. Se obtienen 9,1 g del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría en baño de hielo una suspensión de 9,1
g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 100 ml de THF
anhidro, se añade, gota a gota, una disolución de 45 ml de cloruro
de tionilo en 45 ml de THF y se deja 15 minutos con agitación y
luego se concentra a vacío a TA. Se recoge el residuo con 40 ml de
DCM y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene el compuesto
esperado que se utiliza tal cual.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto obtenido en la
etapa anterior en 100 ml de THF anhidro se añade una disolución de
10 g de cianamida en 50 ml de THF y se calienta a 60ºC en atmósfera
de argón. Después de 30 minutos, se añaden 100 ml de THF y se
concentra a vacío la suspensión obtenida. El residuo se recoge en
200 ml de EtOH, se deja una noche con agitación a TA, se filtra el
precipitado formado, se lava con EtOH y se seca a vacío. Se recoge
el producto obtenido en agua, se filtra con succión el precipitado y
se seca. Se obtienen 8,3 g del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 120ºC durante 15 minutos una
mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,9 g
de hidrocloruro de hidroxilamina en 60 ml de piridina. A
continuación se añaden 30 g de alúmina 60 básica y se concentra a
vacío hasta sequedad. Se cromatografía el residuo sobre alúmina 60
básica eluyendo con AcOEt y luego con el gradiente de la mezcla
AcOEt/MeOH hasta (97/3; v/v). Se obtienen 1,2 g del compuesto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6: Compuesto Nº
20
A una disolución de 0,2 g del compuesto obtenido
en la Preparación 3.27 en 15 ml de EtOH al 96% se añaden 0,18 g de
hidrocloruro de hidroxilamina y se deja 3 horas con agitación a TA.
El disolvente se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua y
se filtra con succión el precipitado formado. Se disuelve el
precipitado en una mezcla MeOH/piridina y cromatografía esta
disolución sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH
(98/2; v/v). Se obtienen 0,14 g del compuesto esperado, F =
287-290ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,01: s: 3H; 4,17: s: 3H; 5,76: s: 1H;
7,42-7,49: m: 2H; 7,53-7,57: dd: 1H;
7,63-7,69: m: 2H; 8,06: d: 1H;
8,19-8,23: m: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7: Compuesto Nº
21
A una disolución de 0,2 g del compuesto obtenido
en la Preparación 3.27 en 15 ml de EtOH se añaden 0,25 g de
hidrocloruro de O-etilhidroxilamina y se deja 20
horas con agitación a TA. La mezcla de reacción se concentra a
vacío, se recoge el residuo con agua y se filtra con succión el
precipitado formado. Se recoge el precipitado en una mezcla de
AcOEt/MeOH (50/50; v/v) y se cromatografía esta disolución sobre gel
de sílice eluyendo con la mezcla AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v). Se
recoge el producto obtenido en una mezcla de AcOEt/ciclohexano
(50/50; v/v) y se filtra con succión el precipitado formado. Se
obtienen 0,1 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 1,27: t: 3H; 4,02: s: 3H;
4,12-4,22: m: 5H; 7,42-8,48: m:
8H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8: Compuesto Nº
22
A una disolución de 0,14 g del compuesto Nº 20
en 4 ml de DMF, se añaden 0,017 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite y se deja 10 minutos con agitación a TA. A continuación, se
añaden 0,076 g de bromuro de isobutilo y se deja una noche con
agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución
saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v). Se obtienen 0,035 g del
compuesto esperado, F = 100-110ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 0,92: s: 3H; 0,94: s: 3H; 2,02: m: 1H; 3,88:
d: 2H; 4,01: s: 3H; 4,17: s: 3H; 7,42-7,50: m: 2H;
7,54-7,57: dd: 1H; 7,65-7,69: m: 2H;
8,10: d: 1H; 8,26: s: 1H; 8,30: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9: Compuesto Nº
23
A una disolución de 0,3 g del compuesto obtenido
en la Preparación 3.27 en 25 ml de EtOH al 96% se añaden 0,426 g de
hemihidrocloruro de O-(carboximetil)hidroxilamina y se deja
una noche con agitación a TA. La mezcla de reacción se concentra a
vacío, se recoge el residuo en agua, se tritura y filtra con succión
el precipitado formado. Se recoge el precipitado en una disolución
de NaOH 2N, se lava la fase acuosa en AcOEt, se acidifica la fase
acuosa a pH = 1 por adición de una disolución de HCl 6N, se filtra
con succión el precipitado formado y se extrae con AcOEt. Se reune
el precipitado y la fase orgánica y se evapora a vacío el
disolvente. El residuo se recoge en
propan-2-ol caliente, el precipitado
formado se filtra con succión en caliente y se lava con éter. Se
obtienen 0,135 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,01: s: 3H; 4,18: s: 3H; 4,64: s: 2H;
7,42-7,49: m: 2H; 7,55: dd: 1H;
7,67-7,69: m: 2H; 8,12: d: 1H; 8,27: s: 1H; 8,37: s:
1H; 12,8: se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10: Compuesto Nº
26
A una mezcla de 6,3 g de tamiz molecular en 63
ml de EtOH anhidro se añaden 0,78 g de sodio y luego, después de
disolución, se añaden 5,6 g del compuesto obtenido en la Preparación
4.1 y se deja 2 horas con agitación a TA y en atmósfera de argón. A
continuación, se añaden 1,2 g del compuesto obtenido en la
Preparación 3.28 y se calienta a reflujo durante una noche. Después
de enfriar a TA, se añade DCM y AcOEt a la mezcla de reacción, se
filtra el tamiz molecular, se lava con DCM, se lava el filtrado con
una disolución de HCl 1N, con una disolución de NaOH 2N, se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío.
Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la
mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se recoge el producto obtenido con
MeOH, se tritura, se filtra con succión el precipitado formado, se
lava con MeOH y se seca a vacío. Se obtienen 0,596 g del compuesto
esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 3,71: m: 9H; 3,79: s: 3H; 3,99: s: 3H; 4,20:
s: 3H; 4,48: s: 4H; 6,56: m: 1H; 6,61: s: 1H; 6,90: d: 4H; 7,14: d:
1H; 7,23: d: 4H; 7,79: d: 1H; 7,91: d: 1H; 8,24: s: 1H; 8,59: s:
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,593 g del compuesto
obtenido en la etapa anterior en 10 ml de DCM y 2 ml de agua se le
añaden 1 g de DDQ y se calienta a reflujo durante una noche. Después
de enfriar a TA, se filtra con succión el precipitado formado, se
lava con DCM y luego con agua. Se disuelve el precipitado en MeOH y
se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt y luego con
la mezcla de AcOEt/MeOH (90/10; v/v). Se recoge el producto
obtenido en MeOH, se filtra con succión el precipitado formado y se
lava con MeOH. Se obtienen 0,094 g del compuesto esperado, F =
320-322ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 3,76: s: 3H; 3,86: s: 3H; 4,05: s: 3H; 4,25:
s: 3H; 6,39: s: 2H; 6,62: dd: 1H; 6,68: d: 1H; 7,22: d: 1H; 7,84: d:
1H; 7,93: dd: 1H; 8,26: s: 1H; 8,57: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11: Compuesto Nº
39
Se prepara este compuesto según el modo de
operación descrito en la etapa A del Ejemplo 10 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 3.29 y del compuesto de la
Preparación 4.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara este compuesto según el modo de
operación descrito en la etapa B del Ejemplo 10. Se obtienen 0,2 g
del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6}
/TFA(200 MHz): \delta (ppm): 3,9: s: 2H; 4,0: s: 3H; 4,2:
s: 3H; 7,5: d: 2H; 7,8-8,0: m: 4H; 8,65: d: 2H.
\newpage
Ejemplo 12: Compuesto Nº
41
A una disolución de 0,09 g del compuesto Nº 14
en 3 ml de DMF se añaden 0,025 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite y luego 0,04 ml de yoduro de metilo y se deja 2 horas con
agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se filtra
con succión el precipitado formado, se lava con agua y luego con una
mezcla de propan-2-ol/EP (50/50;
v/v). Se obtienen 0,07 g del compuesto esperado, F =
320-324ºC.
RMN ^{1}H: piridina-d5 (300
MHz): \delta (ppm): 2,94: s: 6H; 3,80: s: 3H; 3,82: s: 3H; 7,32:
dd: 1H; 7,47-7,52: m: 2H; 7,58: d: 1H; 7,95: s: 1H;
8,09: dd: 1H; 8,66: d: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13: Compuesto Nº
42
A una disolución de 0,1 g del compuesto Nº 14 en
5 ml de piridina se añaden 0,4 ml de cloruro de
ciclopropanocarbonilo y se calienta a 50ºC durante 2 horas. Después
de enfriamiento a TA se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica
con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo
con la mezcla de AcOEt/MeOH (90/10; v/v). Se recoge el producto
obtenido en una mezcla de AcOEt/ciclohexano (50/50; v/v), se
tritura y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen
0,065 g del compuesto esperado, F = 292-295ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 0,86: m: 4H; 1,99: m: 1H; 4,03: s: 3H; 4,23:
s: 3H; 7,43-7,51: m: 2H; 7,70: s: 1H; 7,86: d: 1H;
7,96: dd: 1H; 8,45: s: 1H; 8,66: s: 1H; 11,48: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14: Compuesto Nº
44
A una disolución de 0,1 g del compuesto Nº 14 en
10 ml de piridina y 1 ml de DCM se añaden 0,08 ml de cloruro de
metanosulfonilo y 0,025 g de DMAP y luego se deja 96 horas con
agitación a TA. La mezcla de reacción se vierte sobre agua, se
extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución
saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice
eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 0,025 g
del compuesto esperado, F = 263-266ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 3,22: s: 3H; 4,03: s: 3H; 4,23: s: 3H;
7,43-7,51: m: 2H; 7,69: d: 1H; 7,84: d: 1H; 7,95: d:
1H; 8,47: s: 1H; 8,64: s: 1H; 11,82: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15: Compuesto Nº
49
Se calienta a 80ºC durante 4 días una mezcla de
0,3 g del compuesto Nº 3, 0,195 g de K_{2}CO_{3} y 0,1 ml de
bromoacetonitrilo en 20 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se
vierte la mezcla de reacción en una disolución saturada de
NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una
disolución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora
el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v).
Se tritura el producto obtenido en ciclohexano y se filtra por
succión el precipitado formado. Se obtienen 0,09 g del compuesto
obtenido.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 2,43: s: 3H; 4,02: s: 3H; 6,01: s: 2H;
7,45-7,53: m: 2H; 7,71: d: 1H; 8,00: d: 1H; 8,09:
dd: 1H; 8,52: s: 1H; 8,76: d: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16: Compuesto Nº
50
Se calienta a 80ºC durante 4 días una mezcla de
0,3 g del compuesto Nº 3, 0,39 g de K_{2}CO_{3} y 0,263 g de
hidrocloruro de 2-cloroetilmorfolina en 15 ml de
DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en una
disolución saturada de NaCl, se filtra con succión el precipitado
formado y se lava con agua. Se recoge el precipitado en MeOH y el
disolvente se concentra a vacío. El residuo se tritura en una mezcla
de propan-2-ol/EP (50/50; v/v) y se
filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,3 g del
compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 2,35-2,42: m: 7H; 2,73: t: 2H;
3,42-3,44: m: 4H; 4,01: s: 3H;
4,75-4,79: m: 2H; 7,43-7,51: m: 2H;
7,69: d: 1H; 7,87: d: 1H; 8,00: dd: 1H; 8,46: s: 1H; 8,70: d:
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17: Compuesto Nº
53
A una disolución de 0,28 g del compuesto de la
Preparación 3.31 en 30 ml de EtOH, se añaden 0,15 g de hidrocloruro
de hidroxilamina y luego 0,3 g de K_{2}CO_{3} y se calienta a
reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento a TA, se añade
agua y se filtra con succión el precipitado formado. Se disuelve el
precipitado en una mezcla de DCM/MeOH y se cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH (98/02; v/v). Se
obtienen 0,13 g del compuesto esperado.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 2,23: s: 3H; 4,02: s: 3H; 4,17: s: 3H;
7,43-7,50: m: 2H; 7,59-7,70: m: 3H;
8,17: s: 1H; 8,30: s: 1H; 11,06: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18: Compuesto Nº
55
A una disolución de 1,5 g del compuesto de la
Preparación 3.32 en 30 ml de MeOH anhidro, se añaden 0,46 g de
bromuro de cianógeno y se calienta con reflujo durante 2 horas 30
minutos. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se alcaliniza por
adición de una disolución de NH_{4}OH al 28% y se filtra con
succión el precipitado formado. Se recoge el precipitado en una
mezcla de MeOH/AcOEt/piridina, se filtra el insoluble y se
cromatografía el filtrado sobre gel de sílice eluyendo con la
mezcla de AcOEt/MeOH (90/10; v/v). Se obtienen 0,5 g del compuesto
esperado, F = 308-309ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,03: s: 3H; 4,18: s: 3H; 7,13: s: 2H;
7,29-7,43: m: 3H; 7,72-7,80: m: 4H;
7,40: s: 1H; 8,54: m: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19: Compuesto Nº
58
A una suspensión de 0,2 g del compuesto obtenido
en la Preparación 3.33 y 2 ml de ortoacetato de trietilo, se añade
una cantidad catalítica de ácido
para-toluenosulfónico y se calienta a 140ºC durante
una noche. Después de enfriar a TA, se filtra con succión el
precipitado formado y se lava con agua. Se recoge el precipitado en
una mezcla de propano-2-ol/EP
(50/50; v/v), se tritura y se filtra con succión. Se obtienen 0,13 g
del compuesto esperado, F = 311-316ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 2,58: s: 3H; 4,03: s: 3H; 4,22: s: 3H;
7,43-7,51: m: 2H; 7,69: se: 1H;
7,81-7,91: m: 2H; 8,44: s: 1H; 8,55: se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20: Compuesto Nº
59
Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla
de 0,4 g del compuesto de la Preparación 3.35, 10 ml de anhídrido
acético y 1 ml de ácido acético. Después de enfriar a TA, se filtra
con succión el precipitado formado y se lava con una mezcla de
AcOEt/MeOH (50/50; v/v). Se obtienen 0,24 g del compuesto esperado,
F = 306-307ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 2,67: s: 3H; 4,02: s: 3H; 4,20: s: 3H;
7,43-7,51: m: 2H; 7,69: d: 1H; 7,78: d: 1H; 7,90:
dd: 1H; 8,41: s: 1H; 8,55: s: 1H.
\newpage
Ejemplo 21: Compuesto Nº
60
A una disolución de 0,2 g del compuesto de la
Preparación 3.35. en 5 ml de dioxano anhidro y 0,6 ml de NMP se
añaden 0,107 ml de cloruro de tricloroacetilo y luego 0,082 ml de
piridina y se deja 1 hora con agitación a TA. Se vierte la mezcla
de reacción en agua, se filtra con succión el precipitado formado,
se lava con agua y luego con tolueno y con éter. Se obtienen 0,19 g
del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a -78ºC 5 ml de THF anhidro, se hace
burbujear amoniaco durante 5 minutos y luego se añade una disolución
de 0,19 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 5 ml de
THF y se deja 2 horas con agitación dejando que suba la temperatura
hasta TA. Se concentra la mezcla de reaccón a vacío, se recoge el
residuo con agua, se tritura el producto obtenido, se filtra con
succión el precipitado formado, se lava con una mezcla de
propan-2-ol/EP (50/50; v/v) y luego
con éter. Se obtienen 0,08 g del compuesto esperado, F =
272-275ºC.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): \delta (ppm): 4,03: s: 3H; 4,21: s: 3H;
7,43-7,51: m: 2H; 7,67-7,70: m: 2H;
7,82-7,86: m: 1H; 8,26: s: 1H; 8,37: s: 1H; 12,90:
se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22: Compuesto Nº
66
Se enfría a 0ºC una solución de 0,17 g del
compuesto de la Preparación 3.35 en 2 ml de
1,2-dicloroetano y 0,1 ml de piridina, se añaden
0,09 ml de cloruro de etiloxalilo y se deja 30 minutos con agitación
dejando subir la temperatura a TA. A continuación se calienta a
80ºC durante 2 horas. Después de enfriar a TA, se filtra con
succión el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en DCM y
MeOH y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
de AcOEt/MeOH (95/05; v/v). Se obtienen 0,14 g del compuesto
esperado.
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propriedades físicas de algunos ejemplos de
compuestos según la invención. En esta tabla Me representa
metilo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 4: \delta (ppm): 2,15: s: 3H; 2,32: s: 3H;
2,41: s: 3H; 4,02: s: 3H; 4,22: s: 3H; 7,01-7,1: m:
3H; 7,82: d: 1H; 7,96: dd: 1H; 8,28: s: 1H; 8,68: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 8: \delta (ppm): 3,69: s: 3H; 3,72: s: 3H;
3,81: s: 3H; 6,55-6,59: dd: 1H; 6,63: d: 1H; 7,18:
d: 1H; 7,55-7,62: m: 3H; 7,68: d: 1H;
8,01-8,05: dd: 1H; 8,10-8,16: m: 2H;
8,25: s: 1H; 8,73: d: 1H; 12,48: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 12: \delta (ppm): 2,48: s: 3H; 3,79: s: 3H;
7,37: d: 1H; 7,44-7,49: m: 2H; 7,69: d: 1H;
7,72-7,84: m: 2H; 7,99: d: 1H; 8,67: s: 1H; 8,81: s:
1H; 12,6: se: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 18: \delta (ppm): 2,17: s: 3H; 2,40: s: 3H;
3,71: s: 3H; 7-7,25: m: 2H; 7,6: d: 1H; 7,25: d: 1H;
7,9: d: 1H; 8,75: s: 1H; 8,65: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 25: \delta (ppm): 3,44: se: 4H; 3,56: se: 4H;
4,01: s: 3H; 4,17: s: 3H; 4,84: s: 2H; 7,42-7,49: m:
2H; 7,55: dd: 1H; 7,66-7,69: m: 2H; 8,10: d: 1H;
8,26: s: 1H; 8,38: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (200
MHz): Compuesto Nº 31: \delta (ppm): 4,0: s: 3H; 4,2: s: 3H; 6,3:
s: 2H; 7,5: d: 2H; 7,7-8,0: m: 4H; 8,65: d: 2H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 32: \delta (ppm): 4,04: s: 3H; 4,20: s: 3H;
6,33: s: 2H; 7,12: t: 1H; 7,44: q : 1H; 7,70: m: 2H; 7,80: d: 1H;
7,90: d: 1H; 8,69: s: 1H; 8,77: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (200
MHz): Compuesto Nº 38: \delta (ppm): 4,05: s: 3H; 4,15: s: 3H;
6,3: s: 2H; 7,4: d: 2H; 7,75-8,0: m: 4H; 8,6: d:
2H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6}
/TFA(200 MHz): Compuesto Nº 40: \delta (ppm): 3,95: s: 2H;
3,55-3,7: m: 8H; 4,1: s: 3H; 4,2: s: 3H; 7,55: d:
2H; 7,8-7,95: m: 4H; 8,6: d: 2H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 43: \delta (ppm): 2,30: s: 6H; 3,23: s: 2H;
4,05: s: 3H; 4,25: s: 3H; 7,47-7,50: m: 2H; 7,72: s:
1H; 7,89: d: 1H; 7,99: d: 1H; 8,39: s: 1H; 8,70s: 1H; 10,90: s:
1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 45: \delta (ppm): 2,42: s: 3H; 4,04: s: 3H;
4,21: s: 3H; 7,09-7,15: m: 1H;
7,41-7,48: q : 1H; 7,71-7,75: m: 2H;
7,83: d: 1H; 7,97-8,00: dd: 1H; 8,06: s: 2H.
RMN ^{1}H: MeOD-d4 (300 MHz):
Compuesto Nº 46: \delta (ppm): 2,43: s: 3H; 2,63: t: 4H; 2,84: t:
2H; 3,74: t: 4H; 4,07: s: 3H; 4,19: t: 5H; 7,00: d: 2H; 7,63: d: 3H;
8,00: d: 1H; 8,22: s: 1H; 8,47: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 47: \delta (ppm): 1,47: t: 3H; 2,42: s: 3H;
3,99: s: 3H; 4,72: q : 2H; 7,43-7,51: m: 2H; 7,69:
d: 1H; 7,86: d: 1H; 8,01: d: 1H; 8,40: s: 1H; 8,71: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 48: \delta (ppm): 2,42: s: 3H; 4,03: s: 3H;
4,20: s: 3H; 7,09-7,16: m: 1H;
7,67-7,72: m: 2H; 7,82: d: 1H;
7,97-8,00: dd: 1H; 8,81: s: 1H; 8,92: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 51: \delta (ppm): 4,04: s: 3H; 4,24: s: 3H;
5,35: s: 2H; 7,01: t: 1H; 7,09: d: 2H; 7,34: t: 2H;
7,43-7,52: m: 2H; 7,70: s: 1H; 7,87: d: 1H; 8,03:
dd: 1H; 8,49: s: 1H; 8,77: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 54: \delta (ppm): 1,28: t: 3H; 2,26: s: 3H;
4,02: s: 3H; 4,15-4,22: m: 5H;
7,42-7,47: m: 2H; 7,60-7,70: m: 3H;
8,20: s: 1H; 8,32: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 57: \delta (ppm): 3,67: s: 3H; 3,71: s: 3H;
3,80: s: 3H; 6,54-6,57: dd: 1H; 6,62: d: 1H; 7,09:
s: 2H; 7,17: d: 1H; 7,58: d: 1H; 7,65-7,69: dd: 1H;
8,12: s: 1H; 8,21: s: 1H; 12,24: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 66: \delta (ppm): 1,37: t: 3H; 4,02: s: 3H;
4,21: s: 3H; 4,47: q : 2H; 7,44-7,47: m: 2H; 7,69:
d: 1H; 7,82: d: 1H; 7,96: dd: 1H; 8,48: s: 1H; 8,64: s: 1H.
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} (300
MHz): Compuesto Nº 67: \delta (ppm): 4,0: s: 3H; 4,2: s: 3H; 6,33:
s: 2H; 7,45-7,9: m: 6H; 8,6: s: 1H; 8,7: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención se han ensayado in vitro sobre una línea celular
humana de cáncer de mama: la línea
MDA-MB-231 disponible dirigiéndose a
la American Type Culture Collection (referencia HTB26).
La evaluación del efecto antiproliferativo se ha
efectuado según J.M. Derocq et al., FEBS Letters,
1998, 425, 419-425: se mide el nivel de
incorporación de la [3H]timidina en el ADN de las células
tratadas, después de 96 horas de incubación de un compuesto de
fórmula (I). La concentración inhibidora 50 (CI_{50}) se define
como la concentración que inhibe la proliferación celular en
50%.
Los compuestos según la invención presentan una
CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea
MDA-MB-231.
Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado
también sobre otra línea celular humana de cáncer de mama, dicha
línea multirresistente MDR, (del inglés
multi-drug-resistant) y
llamada MDA-A_{1}. Esta línea está descrita por E.
Collomb, C. Dussert y P.M. Martin en Cytometry, 1991,
12(1), 15-25.
El término "multirresistente" que califica
esta línea, significa que de manera general dicha línea es poco
sensible a los fármacos para quimioterapia comúnmente utilizados y,
en particular, a los antimitóticos de origen natural tales como
paclitaxel, vincristina y vimblastina.
Los compuestos según la invención presentan una
CI50 generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea
multi-résistante MDA-A1.
Así, según la presente invención, parece que los
compuestos de fórmula (I) inhiben la proliferación de células
tumorales, incluyendo la proliferación de células que presentan una
multirresistencia. Parece, por lo tanto, que los compuestos según la
invención poseen una actividad anticancerígena.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido
farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en
terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de
enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células
tumorales.
Como inhibidor de la proliferación de las
células tumorales, estos compuestos son útiles en el tratamiento de
todos los tipos de neoplasmas, de cualquier origen, sean sólidos o
no, benignos o malignos, primarios o metastáticos, carcinomas,
sarcomas, adenomas, adenocarcinomas, en particular: cáncer de mama;
cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y
de recto; cáncer de las vías respiratorias, de orofaringe y de
hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de
estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula
biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias
incluyendo riñón, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital
femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los
ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto
genital masculino, incluyendo cáncer de próstata, de las vesículas
seminales, de los testículos, tumores de las células germinales;
cánceres de las glándulas endocrinas, incluyendo cáncer de
tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres de
la piel, incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas, que incluyen
el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, nervios, ojos, meninges,
incluidos los astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas,
neurinomas, neuroblastomas, schwannomas, meningiomas; tumores que
proceden de tumores malignos hematopoyéticos, que incluyen
leucemias, cloromas, plasmacitomas, micosis fungoide, linfoma o
leucemia de las células T, linfoma no hodgkiniano, hemopatías
malignas, mielomas.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, un compuesto según la invención. Estas
composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos
un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
eventual, se puede administrar bajo la forma unitaria de
administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a
los animales y a los seres humanos para profilaxis o tratamiento de
los trastornos o enfermedades citadas.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los
comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos
y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de
administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular,
intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica,
transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones.
Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden
utilizarse en dosis diarias de 0,002 a 2.000 mg por kilogramo de
peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en
dosis diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede
variar preferentemente de 0,02 a 10.000 mg por día, más
particularmente de 1 a 3.000 mg, según la edad del sujeto que se va
a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis más altas o más bajas, y tales dosis no están
fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada para cada paciente está determinada por el
médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de
dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las
patologías indicadas anteriormente, que comprende la
administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto
según la invención, o una de sus sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Según la presente invención , el o los
compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en asociación con uno
(o varios) principio(s) activo(s) anticancerígenos,
en particular compuestos antitumorales tales como los agentes
alquilantes tales como alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina,
procarbazina, mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán,
clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureas tales como
carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloïdes
antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; taxanos tales
como paclitaxel o taxoter; antibióticos antineoplásicos tales como
actinomicina; agentes intercalantes, antimetabolitos
antineoplásicos, antagonistas de folatos, metotrexato; inhibidores
de la síntesis de purinas; los análogos de la purina tales como
mercaptopurina, 6-tioguanina; inhibidores de la
síntesis de pirimidinas, inhibidores de aromatasa, capecitabina,
los análogos de la pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina,
citarabina y citosina arabinósida; brequinar; inhibidores de
topoisomerasas tales como camptotecina o etopósido; agonistas y
antagonistas hormonales anticancerígenos que incluyen tamoxifeno;
inhibidores de quinasa, imatinib; inhibidores de factores de
crecimiento; los anti inflammatorios tales como pentosana
polisulfato, corticoesteroides, prednisona, dexametasona,
antraciclinas incluidas la doxorubicina, la bleomicina, mitomicina y
la metramicina; complejos metálicos anticancerígenos, complejos de
platino, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino; interferón alfa,
trifeniltiofosforamida, altretamina; agentes antiangiogénicos tales
como el bevacizumab; los inhibidores del proteasoma tal como el
bortezomib; talidomida; adyuvantes de inmunoterapia; vacunas.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las
patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración,
a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la
invención, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Claims (14)
1. Compuesto que responde a la fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{4} representa:
- \bullet
- un grupo
103
- \bullet
- un radical heterocíclico elegido entre:
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{12} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}-CO-R_{16};
- R_{13} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un fenilo; un grupo
-NR_{17}R_{18}; un grupo
60
- R_{14} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-NR_{17}R_{18};
- R_{15} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-NR_{19}R_{20}; un grupo COO-alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R_{16} representa un hidroxi; un alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un grupo -NR_{9}R_{10};
- R_{17} y R_{18} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{18} además puede
representar un grupo -COR_{21}; un grupo -SO_{2}R_{22};
- R_{19} y R_{20} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{20} además puede
representar un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
un grupo cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-metilo, un grupo
-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{21} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); un grupo
-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{22} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
- n es 0, 1, 2 ó 3.
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
metilo, un etilo, un cianometilo, un
2-morfolin-4-iletilo;
- R_{2} representa un metilo;
- y/o R_{3} representa un fenilo, un
3-bromofenilo, un 4-bromofenilo, un
2-clorofenilo, un 3-clorofenilo, un
4-clorofenilo, un 3-fluorofenilo, un
4-fluorofenilo, un 3-metilfenilo, un
2-metoxifenilo, un 3-metoxifenilo,
un 4-metoxifenilo, un 3-cianofenilo,
un 4-cianofenilo, un
2,4-diclorofenilo, un
3,5-difluorofenilo, un
2,4-dimetilfenilo, un
2,4-dimetoxifenilo, un
2-metil-5-fluorofenilo,
un
3-fluoro-4-metilfenilo,
un
3-metil-4-fluorofenilo,
un 4-(aminometil)fenilo, un
4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo,
un
4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilo;
- R_{4} representa:
\bullet un grupo
(hidroxi-imino)metilo, un grupo
N-hidroxietanimidoilo, un grupo
(etoxi-imino)metilo, un grupo
N-etoxietanimidoilo, un grupo
(isobutoxi-imino)metilo, un grupo
[(carboximetoxi)imino]metilo, un grupo
[(2-etoxi-2-oxoetoxi)imino]metilo,
un grupo
[(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)imino]metilo;
\bullet un
3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
un
3-(dime-
tilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(N,N-dimetil glicil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(metilsulfonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-(fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
tilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(N,N-dimetil glicil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-[(metilsulfonil)amino]-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, un 3-(fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
\bullet un
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
un
5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
\bullet un
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(ciclopropilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-[(ciclopropilmetil)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un 5-[[2-(dimetil
amino)etil]amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un
5-(etoxicar-
bonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
bonil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, elegido entre :
-
6-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
-
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carbaldehído
oxima;
-
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carbaldehído
O-etiloxima;
-
5-[3-(4-clorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
5-[3-(3-fluorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
5-[1,9-dimetil-3-(3-metilfenil)-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
3-4-(aminometil)fenil-6-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
-
5-[1,9-dimetil-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-3-amina;
-
5-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-amina;
-
N'-[3-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina;
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la que R_{4} representa un grupo
-CR_{11} = N-O-R_{12},
caracterizado porque:
se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5} y R_{11} son tales como se han definido para un
compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, con un derivado de
hidroxilamina de
fórmula:
(III)H_{2}N-O-R_{12}
en la que R_{12} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según un cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que 62
caracterizado porque:
se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I) en la reivindicación 1 y R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), con
un derivado de oxima de
fórmula:
en la que R_{13} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que 65
caracterizado porque:
se cicla un compuesto de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5} y R_{14} son tales como se han definido para un
compuesto de fórmula (I) en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la que 67
caracterizado porque:
se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I) en la reivindicación 1,
con:
\newpage
a) bien el cloruro de tricloroacetilo, en
presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula:
y se hacer reaccionar el compuesto
de fórmula (XII) así obtenido con una amina de fórmula
HNR_{19}R_{20}, cuando se tiene que preparar un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{15} =
NR_{19}R_{20};
b) bien un anhídrido de fórmula
(R_{15}CO)_{2}O, cuando se tiene que preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que R_{15} = alquilo
(C_{1}-C_{4});
c) bien con un derivado del ácido oxálico de
fórmula 102 alquilo (C_{1}-C_{4})
en la que Hal representa un átomo de halógeno, cuando se tiene que
preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{15} =
COO-alquilo (C_{1}-C_{4}).
8. Compuesto de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R_{14} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-NR_{17}R_{18};
- R_{17} y R_{18} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{18} además puede
representar un grupo -COR_{21}; un grupo -SO_{2}R_{22};
- R_{21} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); un grupo
-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{22} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto de fórmula:
\newpage
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); un grupo
-(CH_{2})_{m}OH; un grupo -(CH_{2})_{m}CN; un
grupo -(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{3} representa un fenilo sustituido con
R_{6}, R_{7}, R_{8};
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada
uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}); un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4}); un hidroxi; un ciano; un grupo
-(CH_{2})_{n}NR_{9}R_{10}; un grupo
-O-(CH_{2})_{m}NR_{9}R_{10};
- R_{9} y R_{10} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4});
- o bien R_{9} y R_{10} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
pirrolidin-1-ilo, el
piperidin-1-ilo, el
morfolin-4-ilo o el
piperazin-1-ilo no sustituido o
sustituido en posición -4- con un alquilo
(C_{1}-C_{4});
- m es 1, 2 ó 3;
- n es 0, 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una sal de adición de este compuesto con
un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un
solvato del compuesto de la fórmula (I).
13. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este
compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la
proliferación de células tumorales.
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