ES2313401T3 - Derivados de tirosina como moduladores de ppar-gamma. - Google Patents

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Carmen Serra Comas
Anna Fernandez Serrat
Dolors Balsa Lopez
Isabel Masip Masip
Juan Lorenzo Catena Ruiz
Jose Hidalgo Rodriguez
Carmen Lagunas Arnal
Carolina Salcedo Roca
Andres Fernandez Garcia
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Abstract

Compuesto de fórmula I (Ver fórmula) sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, sus polimorfos y mezclas de los mismos, y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de todos ellos, en la que: R1 representa el radical 2-benzoilfenilamino; R2 representa -(C2)s-N(COR3)-A-J-T o -(C2)s-N(R4)-B-J-T; R3 representa -alquilo (C1-C10)opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C1-C4); -alquenilo (C2-C6); -alquinilo (C2-C6); -alquilen (C1-C3)-I; -alquenilen (C2-C3)-I; -alquinilen (C2-C3)-I o -I; R4 representa -alquilo (C4-C10)opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C1-C4); -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6); -alquilen (C1-C4)-I; -alquenilen (C2-C4)-I; -alquinilen (C2-C4)-I o -I; s representa 2 ó 3; A representa -alquilen (C1-C4)-; -alquenilen (C2-C4)-; -alquinilen (C2-C4)-; -alquilen (C1-C4)-Z-, en el que la parte alquileno está unida al átomo de N y Z está unido a J; o -Z-; B representa -alquilen (C4)-; -alquenilen (C2-C4)-; -alquinilen (C2-C4)-; -alquilen (C1-C4)-Z-, en el que la parte alquileno está unida al átomo de N y Z está unido a J; o -Z-; J representa un enlace sencillo o un birradical seleccionado de los siguientes grupos: a) -(C2)1 - 4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -OCO-, -COO-, -OCONR5-, -NR5COO-, -CONR5-, -NR5CO-, -NR5-, -NR5SO2-, -SO2NR5-, y b) -O-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-O-, -S-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-S-, -SO-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)- SO-, -SO2-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-SO2-, -OCO-alquil (C1-C4)-, -COO-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-OCO-, -alquil (C1-C4)-COO-, -OCONR5-alquil (C1-C4)-, -NR5COO-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-OCONR5-, -alquil (C1-C4)-NR5COO-, -CONR5-alquil (C1-C4)-, -NR5CO-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-CONR5-, -alquil (C1-C4)- NR5CO-, -NR5-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-NR5-, -SO2NR5-alquil (C1-C4)-, -NR5SO2-alquil (C1-C4)-, -alquil (C1-C4)-SO2NR5-, -alquil (C1-C4)-NR5SO2-; T representa -H, -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C4), -alquinilo (C2-C4)o -I; I representa un monorradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C3-C6), ciclohexeno, un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -OH, -CO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -CO-alquilo (C1-C4), -COO-alquilo (C1-C4), -OCO-alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), -SO-alquilo (C1-C4), -SO2-alquilo (C1-C4), -SO2-O-alquilo (C1-C4), -O-SO2-alquilo (C1-C4), -NR5R6, -CONR5R6, -alquilo (C1-C4)opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C1-C4)opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F, y en el que los ciclos cicloalcano (C3-C6), ciclohexeno y biciclo también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes oxo; Z representa un birradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C3-C6), ciclohexeno, un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -OH, -CO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -CO-alquilo (C1-C4), -COO-alquilo (C1-C4), -OCO-alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), -SO-alquilo (C1-C4), -SO2-alquilo (C1-C4), -SO2-O-alquilo (C1-C4), -O-SO2-alquilo (C1-C4), -NR5R6, -CONR5R6, -alquilo (C1-C4)opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C1-C4)opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F, y en el que los ciclos cicloalcano (C3-C6), ciclohexeno y biciclo también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes oxo; R5 y R6 representan independientemente -H o -alquilo (C1-C4); un heterociclo en las definiciones anteriores representa un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o uno de nitrógeno; y un biciclo en las definiciones anteriores representa un anillo de siete a diez miembros parcialmente insaturado, saturado o aromático que contiene opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo o anillos puede(n)estar unido(s)al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o uno de nitrógeno.

Description

Derivados de tirosina como moduladores de PPAR\gamma.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de tirosina que actúan como moduladores de PPAR\gamma, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen y su aplicación en medicina.
Técnica anterior
Los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR) pertenecen a la superfamilia de factores de transcripción conocidos como receptores nucleares. Esta familia incluye receptores de esteroides, de retinoides y de hormona tiroidea. Se han identificado tres subtipos de PPAR en seres humanos, roedores y Xenopus laevis. Son PPAR\alpha, PPAR\beta/\delta y PPAR\gamma, cada uno codificado por un gen diferente y mostrando una distribución tisular diferente.
El gen que codifica para PPAR\gamma se transcribe en seres humanos en tres isoformas de ARNm diferentes (PPAR\gamma1, PPAR\gamma2 y PPAR\gamma3) mediante un corte y empalme y uso de promotor diferentes (Fajas et al., J. Biol. Chem. 1997, vol. 272, pág. 18779-18789). La isoforma PPAR\gamma1 muestra una amplia distribución tisular, mientras que PPAR\gamma2 y PPAR\gamma3 están confinadas a ciertos tejidos: PPAR\gamma2 sólo se expresa en tejido adiposo y PPAR\gamma3 en tejido adiposo así como en macrófagos (Fajas et al., FEBS Lett. 1998, vol. 438, págs. 55-60).
Las diferencias detectadas en la distribución tisular así como en el perfil de activación de las isoformas de PPAR\gamma sugieren que están implicadas en una variedad de funciones fisiológicas desempeñando un papel central en la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos (Vamecq et al., Lancet 1999, vol. 354, págs. 141-148). Estas funciones incluyen, por ejemplo, transporte lipídico en plasma y catabolismo de ácidos grasos, regulación de la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa plasmática, diferenciación de macrófagos que forman placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia y diferenciación de adipocitos, siendo esta última la función más verificada de los PPAR\gamma (Grimaldi, Prog. Lipid Res. 2001, vol. 40, págs. 269-281; Schiller et al., J. Biol. Chem. 2001, vol. 276, págs. 14133-14137). Por tanto, el descubrimiento de estos factores de transcripción ha proporcionado nuevas dianas farmacológicas para el desarrollo de agentes terapéuticos útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como diabetes, obesidad y dislipidemia.
La diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) o diabetes tipo 2 se caracteriza por una resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, incluyendo el tejido muscular, hepático y adiposo. Las glitazonas, compuestos agonistas selectivos de PPAR\gamma, son fármacos que reducen la resistencia a la insulina y reducen los niveles de glucosa plasmática. Actualmente se han aprobado dos productos pertenecientes a esta familia, rosiglitazona y pioglitazona, para el tratamiento de diabetes tipo 2 en seres humanos.
Se ha realizado un gran esfuerzo en los últimos años para diseñar nuevos fármacos que mejoren el perfil de efectos secundarios de las primeras glitazonas, muestren una mayor afinidad como ligandos de PPAR\gamma y aumenten su potencia en la diabetes tipo 2. Este diseño racional ha proporcionado compuestos estructuralmente diversos que muestran una gran potencia y selectividad (por ejemplo farglitazar).
Los agonistas de PPAR\gamma tienen inconvenientes que hasta ahora han restado valor a su atractivo, tales como toxicidad hepática (especialmente troglitazona), aumento de peso, edema, aumento de peso del corazón (en roedores) y adiposidad, así como una moderada eficacia en monoterapia para la diabetes tipo 2. Estos hechos han proporcionado un incentivo para desarrollar sensibilizadores de insulina mejorados.
Se ha demostrado que compuestos que bloquean total o parcialmente la actividad de PPAR\gamma inhiben la diferenciación de adipocitos. Por tanto, los antagonistas completos constituyen un tratamiento eficaz para la obesidad. Además, los compuestos que son agonistas parciales además de ser antagonistas pueden ser particularmente deseables ya que no sólo son eficaces en tratar la obesidad sino también en controlar la hiperglucemia. Los antagonistas/agonistas parciales de PPAR\gamma son por tanto eficaces en tratar la obesidad y otros síntomas que se producen generalmente en la diabetes no insulinodependiente, tal como niveles en plasma aumentados de glucosa, triglicéridos e
insulina.
Recientemente, ha habido informes de compuestos que son antagonistas o agonistas parciales de PPAR\gamma (documentos WO01/30343, WO02/08188, WO2004/020408), que son útiles para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2, con reducción de efectos secundarios (Berger et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, vol. 26, págs. 244-
51).
Ejemplos de agonistas parciales en desarrollo clínico para la diabetes son (-)-halofenato (metaglidasen), FK 614 (Minoura et al., Eur. J. Pharmacol. 2004, vol. 494, págs. 273-8), T131 (Li et al., 64th Annu. Meet. Sci. Sess. Am. Diabetes Assoc. (4 de junio - 8 de junio, Orlando) 2004, Abst 659-P), LY818 (Reifel-Miller et al., Diabetes 2003, 52 (Sup. 1): Abst 614-P) y telmisartán, un bloqueador de angiotensina II aprobado para el tratamiento de la hipertensión, con actividad agonista parcial de PPAR a concentraciones que se pueden lograr a niveles plasmáticos durante el tratamiento (Kurtz et al., Acta Diabetol. 2005; vol. 42 Sup. 1: S 9-16) que están actualmente en fase II de desarrollo clínico.
En Henkel et al., J. Med. Chem. 1998, vol. 41, págs. 5020-5036; Collins et al., J. Med. Chem. 1998, vol. 41, págs. 5037-5054; Cobb et al., J. Med. Chem. 1998, vol. 41, págs. 5055-5069, el documento WO 94/29285 y en el documento WO 97/31907 se describen derivados de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina como agonistas de PPAR\gamma potentes y selectivos. Los documentos WO 03/011814 y WO 03/011834 dan a conocer derivados de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina como agonistas parciales de PPAR\gamma. El documento US 6274608 describe derivados de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina como útiles en el tratamiento y/o la prevención de estados mediados por el receptor X de retinoides (RXR) y las familias de PPAR.
Obviamente, es de gran interés proporcionar nuevos agentes terapéuticos que modulen PPAR\gamma.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a proporcionar nuevos compuestos de fórmula general I,
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sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, sus polimorfos y mezclas de los mismos, y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de todos ellos, en la que:
R1 representa el radical 2-benzoilfenilamino;
R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T o -(CH_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T;
R3 representa -alquilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}); -alquenilo (C_{2}-C_{6}); -alquinilo (C_{2}-C_{6}); -alquilen (C_{1}-C_{3})-Y; -alquenilen (C_{2}-C_{3})-Y; -alquinilen (C_{2}-C_{3})-Y o -Y;
R4 representa -alquilo (C_{4}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}); -alquenilo (C_{2}-C_{6}); -alquinilo (C_{2}-C_{6}); -alquilen (C_{1}-C_{4})-Y; -alquenilen (C_{2}-C_{4})-Y; -alquinilen (C_{2}-C_{4})-Y o -Y;
s representa 2 ó 3;
A representa -alquilen (C_{1}-C_{4})-; -alquenilen (C_{2}-C_{4})-; -alquinilen (C_{2}-C_{4})-; -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z-, en el que la parte alquileno está unida al átomo de N y Z está unido a J; o -Z-;
B representa -alquilen (C_{4})-; -alquenilen (C_{2}-C_{4})-; -alquinilen (C_{2}-C_{4})-; -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z-, en el que la parte alquileno está unida al átomo de N y Z está unido a J; o -Z-;
J representa un enlace sencillo o un birradical seleccionado de los siguientes grupos:
a) -(CH_{2})_{1-4}-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -OCO-, -COO-, -OCONR5-, -NR5COO-, -CONR5-, -NR5CO-, -NR5-, -NR5SO_{2}-, -SO_{2}NR5-, y
b) -O-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-O-, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-S-, -SO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-SO-, -SO_{2}-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-SO_{2}-, -OCO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -COO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-OCO-, -alquil (C_{1}-C_{4})-COO-, -OCONR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -NR5COO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-OCONR5-,
-alquil (C_{1}-C_{4})-NR5COO-, -CONR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -NR5CO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-CONR5-, -alquil (C_{1}-C_{4})-NR5CO-, -NR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-NR5-, -SO_{2}NR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -NR5SO_{2}-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-SO_{2}NR5-, -alquil (C_{1}-C_{4})-NR5SO_{2}-;
T representa -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquenilo (C_{2}-C_{4}), -alquinilo (C_{2}-C_{4}) o -Y;
Y representa un monorradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno, un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -OH, -CHO, -SH, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OCO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NR5R6, -CONR5R6, -alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F, y en el que los ciclos cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno y biciclo también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes oxo (=O);
Z representa un birradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno, un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -OH, -CHO, -SH, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OCO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NR5R6, -CONR5R6, -alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F, y en el que los ciclos cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno y biciclo también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes oxo (=O);
R5 y R6 representan independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4});
un heterociclo en las definiciones anteriores representa un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o uno de nitrógeno; y
un biciclo en las definiciones anteriores representa un anillo de siete a diez miembros parcialmente insaturado, saturado o aromático que contiene opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O S y N, en el que dicho anillo o anillos puede(n) estar unido(s) al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o uno de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula I son moduladores de PPAR\gamma y, por tanto, útiles como sustancias farmacéuticas activas.
Por tanto, otro aspecto de esta invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por PPAR\gamma. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas en un sujeto que lo necesita, incluyendo un ser humano. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas seleccionadas de diabetes mellitus no insulinodependiente y obesidad en un sujeto que lo necesita, incluyendo un ser humano. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares asociadas con síndrome metabólico, enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedades óseas, cicatrización de heridas cutáneas, trastornos cutáneos asociados con una diferenciación anómala de células epidérmicas, y otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente en un sujeto que lo necesita, incluyendo un ser humano.
En las definiciones anteriores, los términos "alquilo" y "alquileno" significan respectivamente una cadena de hidrocarburo saturada monorradical o birradical, lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Los términos "alquenilo" y "alquenileno", tal como se usan en el presente documento, significan respectivamente una cadena de hidrocarburo no saturada monorradical o birradical, lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono y que también contiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
Los términos "alquinilo" y "alquinileno", tal como se usan en el presente documento, significan respectivamente una cadena de hidrocarburo no saturada monorradical o birradical, lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono y que también contiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1,3-butadiinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
El término heterociclo tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N. Tal como se mencionó anteriormente, estos heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que se pueden colocar en cualquier posición disponible del ciclo, y se pueden unir al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furano, imidazol, isoxazol, isotiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tiazol, tiofeno, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pirazina, piridazina, piridina y pirimidina.
El término cicloalcano (C_{3}-C_{6}) tal como se usa en el presente documento se refiere a anillo carbocíclico monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Tal como se mencionó anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que se pueden colocar en cualquier posición disponible del ciclo. Ejemplos de cicloalcanos (C_{3}-C_{6}) incluyen, pero no se limitan a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
El término biciclo, tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo de siete a diez miembros parcialmente insaturado, saturado o aromático que contiene opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo o anillos puede(n) estar unido(s) al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o uno de nitrógeno. Tal como se mencionó anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que se pueden colocar en cualquier posición disponible del ciclo. Ejemplos de grupos bicíclicos incluyen, entre otros, naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, quinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, isoquinolina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, indol, bencimidazol, benzotriazol, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano y biciclo[3.2.2]nonano.
La expresión "opcionalmente sustituido con uno o más" significa que un grupo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más, preferiblemente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, siempre que este grupo tenga 1, 2, 3 ó 4 posiciones susceptibles de sustitución.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones no se pretende que la palabra "comprende" y las variaciones de la palabra, tales como "que comprende", excluya otras adiciones, componentes, elementos o etapas. Las divulgaciones en el resumen que se acompaña a esta solicitud y en la solicitud de la que se reivindica prioridad.
Tal como se usa allí el término "tratamiento" incluye tratamiento, prevención y control de tal estado. La expresión "farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento se refiere a aquellos compuestos, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una razón beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención comprenden al menos un centro quiral. La presente invención incluye tanto los compuesto racémicos como los compuestos enantioméricos, es decir compuestos de fórmula Ia (en la que la configuración del carbono quiral unido a R1 es (S)) y compuestos de fórmula Ib (en la que la configuración del carbono quiral unido a R1 es (R)) tal como se muestra a continuación.
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2 
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En una realización particular de la invención la configuración del carbono quiral unido a R1 es (S).
En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T. En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T. En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, J representa un enlace sencillo y T representa -H. En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, J representa -(CH_{2})_{1-4}-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-alquil (C_{1}-C_{4})- o -S-alquil (C_{1}-C_{4})-. En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, T representa -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}).
En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T; R3 representa -alquilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}); -alquenilo (C_{2}-C_{6}); -alquilen (C_{1}-C_{3})-Y; -alquenilen (C_{2}-C_{3})-Y; -alquinilen (C_{2}-C_{3})-Y o -Y; e Y en R3 representa un monorradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió anteriormente.
En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T; A representa
-alquilen (C_{1}-C_{4})-; -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z- o -Z-; Z en A representa un birradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -F, -Cl, -Br, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F; J representa un enlace sencillo; y T representa -H.
En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T; A representa
-alquilen (C_{1}-C_{4})-; -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z- o -Z-; Z en A representa un birradical no sustituido procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}) y benceno; J representa un enlace sencillo; y T representa -H.
En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T; R4 representa -alquilo (C_{4}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4});
-alquilen (C_{1}-C_{4})-Y; o -Y; e Y en R4 representa un monorradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió anteriormente.
En otra realización en un compuesto de fórmula I o Ia, R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T, B representa -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z- o -Z-; Z en B representa un birradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), un heterociclo, benceno y un biciclo, n el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió anteriormente; J representa un enlace sencillo; y T representa -H.
Además, todas las posibles combinaciones de las realizaciones mencionadas anteriormente también forman parte de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de nitrógeno básico y, por tanto, pueden formar sales con ácidos, que también forman parte de esta invención. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sales de adición con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, perclórico, sulfúrico y fosfórico, así como sales de adición de ácidos orgánicos tales como ácido acético, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, mandélico, oxálico, succínico, fumárico, tartárico y maleico. Igualmente, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más protones ácidos y, por tanto, pueden formar sales con bases, que también forman parte de esta invención. Ejemplos de estas sales incluyen sales con cationes metálicos, tales como por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se puede coordinar con una base orgánica o inorgánica. Una base orgánica aceptable incluye entre otras dietilamina y trietilamina. Una base inorgánica aceptable incluye hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones con carga y de la valencia de los cationes y aniones.
Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
No hay limitaciones en cuanto al tipo de sal que se puede usar siempre que sean farmacéuticamente aceptables cuando se usan para fines terapéuticos. Se pueden sintetizar sales a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo o en una mezcla de los dos. Los compuestos de fórmula I y sus sales se diferencian en algunas propiedades físicas pero son equivalentes para los fines de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden existir en formas no solvatada así como solvatada tales como, por ejemplo, hidratos. La presente invención abarca todas de tales formas mencionadas anteriormente que son farmacéuticamente activas.
Algunos de los compuestos de fórmula general I pueden mostrar polimorfismo, abarcando la presente invención todas las posibles formas polimórficas, y mezclas de las mismas. Se pueden preparar diversos polimorfos mediante cristalización en diferentes condiciones o calentando o fundiendo el compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopia de RMN sólida, espectroscopía IR, calorimetría diferencial de barrido, difracción en polvo de rayos X o otras técnicas de este tipo.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención comprenden al menos un centro quiral. Adicionalmente, los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden tener centros quirales adicionales. La presente invención incluye cada uno de los posibles estereoisómeros y mezclas de los mismos, particularmente mezclas racémicas de los mismos. Se puede preparar un enantiómero individual mediante cualquiera de los procedimientos usados habitualmente, por ejemplo, mediante separación cromatográfica de la mezcla racémica en una fase quiral estacionaria, mediante resolución de la mezcla racémica mediante técnicas de cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas de los mismos, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática o mediante biotransformación. Esta resolución se puede llevar a cabo con cualquier producto intermedio sintético quiral o con productos de fórmula general I. Alternativamente, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I mediante síntesis enantioespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como varios diastereoisómeros, que se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros cis/trans. La presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos y sus mezclas. La presente invención cubre todos los isómeros y mezclas de los mismos (por ejemplo mezclas racémicas) tanto si se obtienen mediante síntesis como también mezclándolos física-
mente.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos novedosos mencionados anteriormente, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos o sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, así como otros procedimientos conocidos en el campo de la síntesis orgánica. Métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos generales mostrados en los esquemas adjuntos. A menos que se indique lo contrario, los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, s, A, B, J y T tienen el significado descrito en la fórmula general I.
En general se puede obtener un compuesto de fórmula I mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula II, en la que R7 representa alquilo (C_{1}-C_{4}). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como un hidróxido alcalino en un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol acuoso o una mezcla de los mismos, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente.
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Se puede obtener un compuesto de fórmula II tal como se muestra en el esquema anterior mediante síntesis de éter de Williamson (véase por ejemplo Bal-Tembe et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 1381-1388; Cantello et al., J. Med. Chem. 1994, vol. 37, págs. 3977-3985 o el documento EP 875510) o mediante condiciones de Mitsunobu (Mitsunobu, Synthesis 1981, 1; Hughes, Org. React. 1992, 42, 335).
En el primer caso, se puede hacer reaccionar el éster de fenol III con R2-LG (IVa), en el que LG representa un grupo saliente, tal como por ejemplo un halógeno incluyendo -Cl, -Br, -I o un alquilsulfonato o arilsulfonato, incluyendo mesilato, tosilato o nosilato. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como NaH, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, acetona o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, preferiblemente calen-
tando.
En el segundo caso, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un alcohol de fórmula R2-OH (IVb) usando por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina en tetrahidrofurano como disolvente, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente.
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Las formas enantioméricas aisladas de fórmula Ia y Ib se pueden obtener o bien mediante resolución quiral de un compuesto de fórmula I o bien partiendo de los correspondientes compuestos quirales IIIa y IIIb respectivamente.
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También se puede obtener un compuesto de fórmula II en la que R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T (es decir compuesto de fórmula IIa) mediante acilación de un compuesto de fórmula Va con un compuesto de fórmula R3-COX (VIa), en la que X representa halógeno, preferiblemente Cl.
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Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente.
Algunos compuestos de fórmula IIa también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto Va con el ácido correspondiente de fórmula VIb (véase por ejemplo Elmore, Amino Acids Pep. Proteins 2001, 32, 107-162). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, tal como la combinación de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullición del disolvente.
Algunos compuestos de fórmula II en la que R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T (es decir compuestos de fórmula IIb) también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Vb con un agente de alquilación de fórmula R4-LG (VII), en la que LG tiene el significado descrito anteriormente.
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Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, a una temperatura y la temperatura del punto de ebullición del disolvente, preferiblemente temperatura ambiente.
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Alternativamente, se pueden obtener compuestos de fórmula II mediante síntesis sólida usando diferentes tipos de resinas sólidas poliméricas, tales como resinas Wang o de 2-clorotritilo (Collins et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054). Se pueden preparar compuestos de fórmula III siguiendo procedimientos similares a los descritos en Cobb et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 5055-69.
Se pueden obtener compuestos IVa e IVb en los que R2 representa -(CH_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T (es decir compuestos de fórmula IVaa e IVba respectivamente) tal como se muestra en el siguiente esquema:
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Se acila el compuesto VIII con un compuesto de fórmula IX para dar un compuesto de fórmula X, en la que R9 representa -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -OCO-alquilo (C_{1}-C_{4}) en las mismas condiciones que la reacción del compuesto Va con VIa para dar el compuesto IIa. La reducción del compuesto X con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en dietil éter proporciona el compuesto IVba.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar el compuesto VIII con un agente de alquilación de fórmula XI para proporcionar el compuesto IVba (Daoud et al., J. Indian Chem. Soc. 1989, 66, 316-318). Se obtiene el compuesto de fórmula IVaa convirtiendo el grupo hidroxilo del compuesto IVba en un grupo saliente. Esta reacción se puede llevar a cabo usando un haluro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo. Alternativamente, se puede hacer reaccionar el compuesto IVba con un agente de halogenación tal como SOCl_{2} en un disolvente tal como tetrahidro-
furano.
También se puede convertir directamente el compuesto VIII en un compuesto de fórmula IVaa mediante reacción con un compuesto de fórmula XII, en la que cada LG representa independientemente un grupo saliente tal como se definió anteriormente, en las mismas condiciones que se describieron para la conversión de VIII en IVba.
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Se puede obtener un compuesto de fórmula V (incluyendo compuestos de fórmula Va y Vb) usando dos secuencias sintéticas diferentes tal como se muestra en el siguiente esquema:
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Se puede hacer reaccionar fenol III con una amina protegida de fórmula XIVa o XIVb, para dar un compuesto de fórmula XIII, en la que R8 representa -A-J-T o -B-J-T, LG representa un grupo saliente tal como se describió anteriormente y PG representa un grupo protector, tal como por ejemplo, trifluoroacetilo o 2-nitrobencenosulfonilo. La reacción se lleva a cabo en las mismas condiciones descritas para la conversión de un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula II. Posteriormente se obtiene el compuesto V mediante desprotección del compuesto XIII. Esta reacción se lleva a cabo en diferentes condiciones dependiendo de la naturaleza del grupo protector (véase por ejemplo Harland et al. Synthesis 1984, 941-43, Hirschmann et al. J. Amer. Chem. Soc. 1993, 12550-12568 para el grupo trifluororacetamida y Lin et al. Tetrahedron Letters 2000, 3309-3313 para el grupo 2-nitrobencenosulfonilamida).
Alternativamente se puede obtener un compuesto de fórmula V haciendo reaccionar fenol III con una amina secundaria de fórmula XVa mediante síntesis de éter de Williamson. Los compuestos de fórmula VIII están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos similares a los descritos por ejemplo en los documentos WO 03/53966 o EP 875510. Los compuestos XIVa y XIVb se pueden obtener mediante reacción de la correspondiente amina desprotegida de fórmula XV y un grupo protector (véase Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999).
Se puede obtener un compuesto de fórmula XV usando el siguiente esquema sintético:
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Se acila el compuesto XVI para proporcionar el compuesto XVII en las mismas condiciones que para la reacción del compuesto Va y VIa para dar el compuesto IIa. La reducción del compuesto XVII proporciona el compuesto XVb en las condiciones descritas para la reducción del compuesto X. Los compuestos XVb en los que el grupo amino es menos reactivo que el grupo hidroxilo se pueden convertir en compuestos XVa en las condiciones descritas para la conversión de IVba en IVaa.
Además, se puede obtener un compuesto de fórmula XVc partiendo de un compuesto de fórmula XVIII.
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Esta conversión se puede llevar a cabo mediante reacción con un aldehído de fórmula R10-CHO (XIX), en la que R10 representa R8 en el que el grupo unido a N es -CH_{2}, en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohhidruro o cianoborohidruro en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano. Alternativamente, se puede hacer reaccionar el compuesto XVIII con el compuesto XX o un derivado del mismo para proporcionar la amida correspondiente tal como se describió anteriormente. La reducción del producto resultante da lugar a un compuesto de fórmula XVc. Los compuestos VIa, VIb, VII, IX, XI, XII, XVI, XVIII, XIX y XX están comercialmente disponibles o se pueden obtener fácilmente mediante métodos convencionales.
Tal como resultará obvio para un experto en la técnica algunas de las reacciones descritas anteriormente también se pueden llevar a cabo con compuestos de fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor PPAR\gamma. Por tanto, se espera que sean útiles para el tratamiento o la prevención de un estado mediado por PPAR\gamma en un sujeto que lo necesita, incluyendo un ser humano.
Por tanto, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares asociadas con síndrome metabólico (incluyendo restenosis vascular), enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedades óseas (particularmente osteoporosis), cicatrización de heridas cutáneas, trastornos cutáneos asociados con una diferenciación anómala de células epidérmicas, particularmente la formación de queloides, y otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente, incluyendo el síndrome X.
Como ejemplo, enfermedades metabólicas que se pueden tratar o prevenir incluyen diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, hipercolesterolemia (incluyendo niveles aumentados de HDL), dislipidemia (incluyendo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia), y otras patologías mediadas por lípidos.
Como ejemplo, enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir incluyen artritis reumatoide, aterosclerosis, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y pancreatitis.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar estas enfermedades o estados por separado, o se pueden usar para tratarlas de manera simultánea con el tratamiento de la obesidad.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéutico del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis o bien individuales o bien múltiples. Los ejemplos de los excipientes mencionados a continuación se facilitan sólo a modo de ilustración y no se deben interpretar como limitativos del alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de cualquier formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica dependerá de la naturaleza del compuesto activo y de su vía de administración. Se puede usar cualquier vía de administración, por ejemplo tal como administración oral, bucal, pulmonar, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), transdérmica, ocular (oftálmica), inhalación, intranasal, ótica, transmucosa, por implante o rectal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, tópica o paren-
teral.
Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen entre otras comprimidos, granulados y cápsulas de gelatina dura, formuladas tanto como formulaciones de liberación inmediata como de liberación modificada.
El método de fabricación se puede basar en un sencillo mezclado, granulación en seco, granulación en húmedo o liofilización del compuesto activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser aglutinantes, tales como jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto, almidón de maíz o polivinilpirrolidona; cargas tales como lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes tales como almidón de patata, ácido algínico o glicolato sódico de almidón; agentes humectantes, tales como laurilsulfato de sodio, agentes edulcorantes tales como sacarosa, lactosa, dextrosa, manitol, sorbitol o sacarina; agentes bioadhesivos tales como hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico), poliisobutileno, carboximetilcelulosa de sodio; deslizantes tales como trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco o fosfato de calcio tribásico; mejoradores del flujo tales como dióxido de silicio coloidal; modificadores de la liberación tales como goma xantana, etilcelulosa, carbómero, hidroxipropilmetilcelulosa o cera o agentes osmóticos tales como bicarbonato de potasio o cloruro de sodio.
Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica tales como recubrimiento por dispersión acuosa, recubrimiento basado en disolvente o recubrimiento por secado. El compuesto activo también se puede incorporar mediante recubrimiento sobre gránulos inertes usando agentes de recubrimiento en película, mediante procedimientos de extrusión y esferonización, mediante granulación por fundido en caliente o puede estar en forma de trocisco o pastilla para chupar. Cuando una forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como cera o aceite graso.
Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua mezclando el compuesto activo con agentes de dispersión o humectantes; agentes de suspensión, agentes antiaglomerantes, agentes de tamponamiento y conservantes. También se pueden añadir otros excipientes, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como emulsiones, disoluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, elixires o en forma de cápsulas de gelatina blanda. Pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente, tales como agua purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol (macrogoles) y propilenglicol. Las composiciones adyuvantes también pueden contener coadyuvantes tales como agentes humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, conservantes, tampones, agentes quelantes y antioxidantes.
Se pueden preparar disoluciones o suspensiones en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como laurilsulfato de sodio. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como una constitución de producto seco con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Las preparaciones inyectables para la administración parenteral comprenden disoluciones, suspensiones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener coadyuvantes, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, de tonicidad o agentes dispersantes.
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para la aplicación en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes de solubilización, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, mejoradores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
También se puede formular el compuesto para su aplicación tópica. Las formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, preparaciones de champú, pasta oral, preparaciones para el lavado de la boca y parches en los que el compuesto está dispersado o disuelto en excipientes adecuados. Estos excipientes pueden ser conservantes antimicrobianos tales como imidurea, propilparabeno, propilenglicol o metilparabeno; agentes emulsionantes tales como alcohol cetílico, metilcelulosa, poloxámero o triglicéridos de cadena media; estabilizadores de emulsión tales como monoestearato de glicerilo, silicato de magnesio y aluminio, ciclodextrinas o cera; humectantes tales como triacetina, glicerina, propilenglicol o sorbitol; agentes mejoradores de la penetración tales como miristato de isopropilo; agentes de tamponamiento tales como ácido málico, citrato de potasio o fosfato de sodio dibásico; tensioactivos tales como docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbatos o ésteres de sorbitano; agentes espesantes tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o poli(óxido de etileno).
La dosificación eficaz de principio activo puede variar dependiendo del compuesto particular administrado, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, así como de la edad, el estado general y el peso corporal del paciente, entre otros factores. Un ejemplo representativo de un intervalo de dosificación adecuado es de desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, que se pueden administrar como una dosis individual o dosis divididas. Sin embargo, la dosificación administrada se dejará generalmente a criterio del médico.
Ensayo de unión a PPAR\gamma2
Se amplificó el ADNc que codifica para el marco de lectura abierto de hPPAR\gamma2 mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa) y se insertó en el plásmido pGEX-4T-2. Se introdujo esta construcción (pGEX-hPPAR\gamma) en E. coli en la que se sobreexpresó y se semipurificó como una proteína de fusión con glutatión S-transferasa (GST) (Elbrecht et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 7913-7922). Se determinó la unión de los compuestos a GST-hPPAR\gamma2 mediante modificaciones en el método descrito por Lehmann et al. (J. Biol. Chem. 1995, 270, 12953-12957). Se incubaron los receptores (2,5 \mug) en placas de 96 pocillos en presencia o en ausencia de los productos con [^{3}H]BRL-49853 (100 nM) durante 3 h a 4ºC, en un volumen final de 200 \muL de tampón Tris-HCl 10 mM pH: 8,0, que contenía KCl 50 mM y DTT 10 mM. Se determinó la unión no específica en presencia de BRL-49853 100 \muM. Se transfirió la mezcla de reacción a una microplaca Multiscreen Durapore (Millipore) que contenía glutatión-Sepharose 4B en cada pocillo. Se dejó incubar la mezcla de reacción con la resina durante 10 min, y después se centrifugó a 735 g durante 2 min. Para disociar el receptor unido a la resina, se añadió glutatión reducido 10 mM y se incubó durante 10 min. Se eluyó el receptor mediante centrifugación. Después, se añadió líquido de centelleo a la elución y se cuantificó la radiactividad contenida mediante espectroscopia de centelleo líquido (Microbeta Wallac, Perkin
Elmer).
Ensayo de transactivación de LBD-hPPAR
Se cultivaron células COS-7 en placas de 24 pocillos y se transfectaron con los plásmidos pFACMV que codifican para las proteínas quiméricas que contienen el dominio de unión a ADN de GAL4 fusionado al LBD de PPAR\gamma. El plásmido indicador para las construcciones anteriores fue pFR-Luc, que contiene cinco repeticiones del elemento de respuesta a GAL4 enfrente de un promotor que controla la transcripción del gen de la luciferasa. Se usó lipofectamina como un agente de transfección. Se insertaron los plásmidos de los receptores quiméricos y el gen indicador en las células mediante transfección transitoria en células COS-7 en cultivo. Cuando se añadieron los productos al cultivo durante 48 h, la actividad luciferasa mostró el efecto de la modulación de la actividad PPAR sobre la transcripción de la construcción indicadora (Wright et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 1873).
Clonación de PPAR\gamma2 humano
Se amplificó el ADNc de PPAR humano mediante RT-PCR. Para hPPAR\gamma2, se obtuvo ARN a partir de tejido adiposo blanco humano. Se clonó cada fragmento amplificado en pBluescript (Stratagene®) y se secuenció. Se seleccionó un clon de cada construcción y se usó como molde para la subclonación adicional y amplificaciones por PCR.
Construcción de proteína fusionada a GST
Para generar esta proteína quimérica, se clonó en ADNc completo del PPAR humano en pGEX4T2 (Amersham Biosciences). Se obtuvo el fragmento a partir de clones de pBluescript-ADNc digeridos con endonucleasas. Para evaluar la identidad de plásmido y garantizar la clonación en fase de las proteínas, se secuenció la construcción de pGEX. Se generó proteína de fusión GST-hPPAR\gamma2 en Escherichia coli (BL21 cepa DE3). Se cultivaron células en medio LB hasta una densidad de A600 = 1,6 odu, y se indujo la sobreexpresión mediante adición de cultivos inducidos por isopropil-1-tio-\beta-D-galactopiranosido (IPTG) hasta una concentración final de 0,5 mM. Se hicieron crecer los cultivos inducidos por IPTG a temperatura ambiente durante la noche, antes de recoger las células mediante centrifugación a 5000 g durante 15 min. Tras la sonicación, se purificó la proteína de fusión de GST a partir del sedimento celular usando perlas de glutatión-Sepharose, siguiendo el procedimiento recomendado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech). Se eliminó el exceso de glutatión durante la noche mediante diálisis a 4ºC. Se visualizó la pureza del receptor mediante SDS-PAGE y se determinó el contenido en proteína mediante el método de Bradford. Se almacenaron alícuotas de receptor a -80ºC hasta su uso.
En la tabla 1, se muestran datos de afinidad y actividad funcional de algunos de los compuestos de la presente invención.
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TABLA 1
12
13 
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La nomenclatura de los diferentes compuestos usados en el presente documento se basa en el software AUTONOM (Automatic Nomenclature) del Instituto Beilstein, que utiliza la nomenclatura sistemática de la IUPAC.
Se han realizado espectros de CL-EM usando el siguiente equipo cromatográfico: Hewlett-Packard modelo 1100, equipado con un detector de masa selectivo modelo 1100 VL, automuestreador, software ChemStation y una impresora láser (modo de ionización de espectrometría de masas: ionización a presión atmosférica con detección de iones positivos) y usando los siguientes métodos cromatográficos:
Método A: Columna Kromasil 100 C18, 40 x 4,0 mm, 3,5 \mum, flujo: 0,7 ml/min, eluyente: A = 0,1% de ácido fórmico en agua, B = 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo, gradiente: 0 min al 5% de B - 8 min al 90% de
B.
Método B: Columna: Gemini 5u C18 110, 40 x 4,0 mm, flujo: 0,7 ml/min, eluyente: A = 0,1% de ácido fórmico en agua, B = 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo, gradiente: 0 min al 5% de B - 8 min al 90% de B.
Se han registrado espectros de ^{1}H-RMN de los compuestos usando un equipo VARIAN GEMINI-200 MHz y VARIAN UNITY-300 MHz y los desplazamientos químicos se expresan como ppm (\delta) a partir de la referencia interna de TMS. Se han obtenido espectros de masas con un espectrómetro de masas Agilent 1100 VL.
Se han usado las siguientes abreviaturas en los ejemplos:
DEAD: azodicarboxilato de dietilo
DMF: N,N-dimetilformamida
EDC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
eq: equivalente molar
EtOAc: acetato de etilo
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
CL-EM: cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
tr: tiempo de retención
THF: tetrahidrofurano
TMS: trimetilsilano
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Productos intermedios IIIa y IIIb
Se pueden preparar compuestos de fórmula IIIa y IIIb siguiendo procedimientos similares a los descritos en Cobb et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 5055-69.
IIIa_1: éster metílico del ácido (S)-2-(2-benzoilfenilamino)-3-(4-hidroxifenil)propiónico; tr: 7,357, EM [M+1]^{+}: 376.
IIIb_1: éster metílico del ácido (R)-2-(2-benzoilfenilamino)-3-(4-hidroxifenil)propiónico; tr: 7,357, EM [M+1]^{+}: 376.
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Productos intermedios XIII
Se obtuvieron los compuestos de fórmula XIII mostrados en la tabla 2 partiendo de un fenol III y un derivado de amina de fórmula XIVa o XIVb siguiendo uno de los procedimientos A-D descritos a continuación.
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Procedimiento A
Se sometió a reflujo durante 18 h una suspensión 0,5 M de fenol III (1 eq) en EtOAc que contenía carbonato de potasio anhidro (3 eq) y compuesto XIVa (1,3 eq). Después, se dejó enfriar la suspensión y se filtró el sólido blanco. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
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Procedimiento B
Se calentó a 80ºC durante 18 h una suspensión 0,5 M de fenol III (1 eq) en DMF anhidro que contenía carbonato de cesio (3 eq), compuesto XIVa (1,3 eq) y yoduro de potasio (cantidad catalítica). Después, se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente, y se trató con agua y EtOAc. Se lavó la fase orgánica tres veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
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Procedimiento C
A una disolución 0,1 M de fenol III (1 eq) en DMF anhidro, que contenía una cantidad catalítica de yoduro de potasio, se le añadió hidruro de sodio (60%, 1,1 eq). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió compuesto XIVa (1,1 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 18 h, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Tras tratar con agua y EtOAc, se lavó la fase orgánica tres veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
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Procedimiento D
A una disolución 0,2 M de fenol III (1 eq) en THF, que contenía compuesto XIVb (2,2 eq) y trifenilfosfina (2,2 eq), se le añadió DEAD (2,2 eq) bajo atmósfera inerte. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 h. Después, se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
TABLA 2 
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14 
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Productos intermedios V
Se obtuvieron los compuestos de fórmula V mostrados en la tabla 3 a partir de fenol III y un derivado de amina de fórmula XVa siguiendo uno de los procedimientos A-C descritos anteriormente o alternativamente a partir del compuesto XIII usando los procedimientos E-F descritos a continuación.
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Procedimiento E
A una disolución 0,1 M de compuesto XIII (1 eq) (PG = trifluoroacetilo) en una mezcla de THF:metanol (3:1), se le añadió una disolución acuosa 1 M de hidróxido de litio (5 eq). Se agitó la disolución durante 18 h a temperatura ambiente, después se diluyó con una mezcla de agua/EtOAc, y después se acidificó hasta pH = 5 con HCl 1 N. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida, y se disolvió el residuo obtenido en metanol para proporcionar una disolución 0,1 M, que se trató con cloruro de tionilo (3,2 eq). Se sometió a reflujo la disolución durante 18 h, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
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Procedimiento F
A una disolución 0,1 M de compuesto XIII (PG = 2-nitrobencenosulfonilo 1 eq) en DMF que contenía tiofenol (1 eq), se le añadió KO^{t}Bu (2 eq). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 6 h y después se diluyó con una mezcla de agua/EtOAc. Se lavó la fase orgánica tres veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 
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Productos intermedios II
Se obtuvieron los compuestos de fórmula II mostrados en la tabla 4 a partir de fenol III y un compuesto de fórmula IVa o IVb siguiendo uno de los procedimientos A-D descritos anteriormente.
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TABLA 4 
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Productos intermedios IIa
Se obtuvieron los compuestos de fórmula IIa mostrados en la tabla 5 a partir de un compuesto Va y un compuesto de fórmula VIa o VIb, siguiendo uno de los procedimientos G-H descritos a continuación.
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Procedimiento G
A una disolución 0,2 M de compuesto Va (1 eq) en diclorometano o EtOAc, se le añadieron trietilamina (3 eq) y una disolución de un cloruro de acilo VIa (1,2 eq). Tras agitar durante 18 h, se trató el producto bruto con NaHCO_{3} al 5%. Se lavó la fase orgánica dos veces NaHCO_{3} al 5% y una vez con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
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Procedimiento H
A una suspensión 0,3 M de compuesto Va (1 eq) en EtOAc que contenía HOBT (1,5 eq) y EDC (1,5 eq), se le añadió trietilamina (3 eq). Después, se añadió ácido carboxílico VIb (1 eq) y se agitó durante 18 h. Se trató la mezcla de reacción con agua, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa una vez con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con NaHCO_{3} al 5% y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna.
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TABLA 5 
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Compuestos I
Se obtuvieron los compuestos I descritos mostrados en la tabla 6 a partir del derivado de éster correspondiente de fórmula II siguiendo cualquiera de los procedimientos J o K descritos a continuación.
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Procedimiento J
A una disolución 0,02 M del compuesto II (1 eq) en una mezcla de THF:metanol (3:1) o THF, se le añadió una disolución acuosa 1 M de hidróxido de litio (1,5 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 h, entonces se trató con HCl 1 N hasta pH = 5-6, y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reduci-
da.
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Procedimiento K
A una disolución 0,03 M del compuesto II (1 eq) en metanol, se añadió hidróxido de potasio (10 eq). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 18 h, después se trató con HCl 1 N hasta pH ácido = 4-5. A la suspensión resultante, se le añadió agua y EtOAc. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa una vez con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida.
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TABLA 6 
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Claims (14)

1. Compuesto de fórmula I
110
sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, sus polimorfos y mezclas de los mismos, y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de todos ellos, en la que:
R1 representa el radical 2-benzoilfenilamino;
R2 representa -(C_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T o -(C_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T;
R3 representa -alquilo (C_{1}-C_{10})opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}); -alquenilo (C_{2}-C_{6}); -alquinilo (C_{2}-C_{6}); -alquilen (C_{1}-C_{3})-I; -alquenilen (C_{2}-C_{3})-I; -alquinilen (C_{2}-C_{3})-I o -I;
R4 representa -alquilo (C_{4}-C_{10})opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}); -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}); -alquilen (C_{1}-C_{4})-I; -alquenilen (C_{2}-C_{4})-I; -alquinilen (C_{2}-C_{4})-I o -I;
s representa 2 ó 3;
A representa -alquilen (C_{1}-C_{4})-; -alquenilen (C_{2}-C_{4})-; -alquinilen (C_{2}-C_{4})-; -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z-, en el que la parte alquileno está unida al átomo de N y Z está unido a J; o -Z-;
B representa -alquilen (C_{4})-; -alquenilen (C_{2}-C_{4})-; -alquinilen (C_{2}-C_{4})-; -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z-, en el que la parte alquileno está unida al átomo de N y Z está unido a J; o -Z-;
J representa un enlace sencillo o un birradical seleccionado de los siguientes grupos:
a) -(C_{2})_{1-4}-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -OCO-, -COO-, -OCONR5-, -NR5COO-, -CONR5-, -NR5CO-, -NR5-, -NR5SO_{2}-, -SO_{2}NR5-, y
b) -O-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-O-, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-S-, -SO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-SO-, -SO_{2}-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-SO_{2}-, -OCO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -COO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-OCO-, -alquil (C_{1}-C_{4})-COO-, -OCONR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -NR5COO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-OCONR5-,
-alquil (C_{1}-C_{4})-NR5COO-, -CONR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -NR5CO-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-CONR5-, -alquil (C_{1}-C_{4})-NR5CO-, -NR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-NR5-, -SO_{2}NR5-alquil (C_{1}-C_{4})-, -NR5SO_{2}-alquil (C_{1}-C_{4})-, -alquil (C_{1}-C_{4})-SO_{2}NR5-, -alquil (C_{1}-C_{4})-NR5SO_{2}-;
T representa -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquenilo (C_{2}-C_{4}), -alquinilo (C_{2}-C_{4})o -I;
I representa un monorradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno, un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -OH, -CO, -SH, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OCO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NR5R6, -CONR5R6, -alquilo (C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F, y en el que los ciclos cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno y biciclo también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes oxo;
Z representa un birradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno, un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -OH, -CO, -SH, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -COO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OCO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NR5R6, -CONR5R6, -alquilo (C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F, y en el que los ciclos cicloalcano (C_{3}-C_{6}), ciclohexeno y biciclo también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes oxo;
R5 y R6 representan independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4});
un heterociclo en las definiciones anteriores representa un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o uno de nitrógeno; y
un biciclo en las definiciones anteriores representa un anillo de siete a diez miembros parcialmente insaturado, saturado o aromático que contiene opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo o anillos puede(n)estar unido(s)al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o uno de nitrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la configuración del carbono quiral unido a R1 es (S), teniendo por tanto la fórmula Ia
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111 
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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 representa -(C_{2})_{s}-N(COR3)-A-J-T.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 representa -alquilo (C_{1}-C_{10})opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}); -alquenilo (C_{2}-C_{6}); -alquilen (C_{1}-C_{3})-I; -alquenilen (C_{2}-C_{3})-I; -alquinilen (C_{2}-C_{3})-I o -I; e I en R3 representa un monorradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que A representa -alquilen (C_{1}-C_{4})-; -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z-o -Z-; Z en A representa un birradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -F, -Cl, -Br, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F y -O-alquilo (C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con uno o más -OH o -F; J representa un enlace sencillo; y T representa -H.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Z en A representa un birradical no sustituido procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6})i benceno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 representa -(C_{2})_{s}-N(R4)-B-J-T.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R4 representa -alquilo (C_{4}-C_{10})opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br y -O-alquilo (C_{1}-C_{4}); -alquilen (C_{1}-C_{4})-I; o -I; e I en R4 representa un monorradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), un heterociclo, benceno y un biciclo, en el que todos estos ciclos pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que B representa -alquilen (C_{1}-C_{4})-Z- o -Z-; Z en B representa un birradical procedente de un ciclo seleccionado de un cicloalcano (C_{3}-C_{6}), heterociclo, benceno y biciclo, en el que todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió en la reivindicación 1; J representa un enlace sencillo; y T representa -H.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Uso del compuesto de fórmula I tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por PPAR\gamma.
12. Uso del compuesto de fórmula I tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas en un mamífero, incluyendo un ser humano.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad metabólica se selecciona de diabetes mellitus no insulinodependiente y obesidad.
14. Uso del compuesto de fórmula I tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares asociadas con síndrome metabólico, enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedades óseas, cicatrización de heridas cutáneas, trastornos cutáneos asociados con una diferenciación anómala de células epidérmicas, y otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente en un mamífero, incluyendo un ser humano.
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