ES2313414T3 - Uso de cannabidiol en la inhibicion de la migracion de celulas tumorales cerebrales. - Google Patents
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Abstract
Uso de cannabidiol en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de migración de células tumorales del cerebro.
Description
Uso de cannabidiol en la inhibición de la
migración de células tumorales cerebrales.
Inhibición de migración de células
tumorales.
La presente invención se refiere al uso de un
extracto de planta de cannabidiol o un cannabinoide en la
fabricación de un medicamento para el uso en la inhibición de la
migración de células tumorales del sistema nervioso central.
La mayor parte de la mortalidad asociada a
cáncer se debe a la migración o metástasis de las células tumorales
originales a sitios distantes del tumor primario inicial.
El término migración o metástasis se usa para
describir el proceso mediante el que las células cancerosas se
reubican por sí mismas a lo largo del cuerpo.
El proceso de migración de células tumorales
implica la unión de la célula tumoral a la membrana basal
endotelial; es decir, la capa gruesa de proteínas y glicoproteínas
que rodea los tejidos. Una vez unida a la membrana basal
endotelial, la célula tumoral secreta enzimas de degradación que son
capaces de descomponer las proteínas en la membrana. Entonces, la
célula tumoral es capaz de migrar a través del cuerpo. La célula
tumoral puede entrar en la corriente sanguínea abriéndose camino
entre las células que establecen los vasos sanguíneos o podría
entrar en el sistema linfático. Cuando una célula cancerosa se ha
movido a través del sistema circulatorio o linfático hasta otra
localización, puede dividirse y formar un tumor en el nuevo sitio.
Este tumor se denomina un tumor metastásico.
Si las células cancerosas migran o no a otras
partes del cuerpo depende de muchos factores incluyendo: el tipo de
cáncer, el estadio del cáncer y la localización original del
cáncer.
Se ha conocido que los cánceres afectan a muchas
áreas del cuerpo incluyendo los tipos más comunes de cánceres:
cáncer del conducto biliar, cáncer de la vejiga, cáncer del hueso,
cáncer del intestino (incluyendo cáncer del colon y cáncer del
recto), cáncer del cerebro, cáncer de la mama, cáncer del sistema
neuroendocrino (conocido comúnmente como carcinoide), cáncer del
cuello del útero, cáncer del ojo, cáncer del esófago, cáncer de la
cabeza y del cuello (este grupo incluye carcinomas que comienzan en
las células que forman el revestimiento de la boca, nariz,
garganta, oído o la capa superficial que cubre la lengua), sarcoma
de Kaposi, cáncer del riñón, cáncer de la laringe, leucemia, cáncer
del hígado, cáncer del pulmón, cáncer de los nódulos linfáticos,
linfoma de Hodking, linfoma no Hodking, melanoma, mesotelioma,
mieloma, cáncer del ovario, cáncer del páncreas, cáncer del pene,
cáncer de la próstata, cáncer cutáneo, sarcomas de tejidos blandos,
cáncer de la médula espinal, cáncer del estómago, cáncer
testicular, cáncer de la tiroides, cáncer de la vagina, cáncer de la
vulva y cáncer del útero.
Un tumor cerebral primario es una masa creada
por el crecimiento o la proliferación incontrolada de células en el
cerebro. Un tumor cerebral secundario es un tumor que se ha
dispersado al cerebro desde otra parte del cuerpo.
Un tumor que se desarrolla en el cerebro puede
destruir o dañar células cerebrales produciendo inflamación,
comprimiendo otras partes del cerebro, induciendo edema cerebral
(hinchazón del cerebro) y puede provocar aumentos de la presión
intracraneal (presión dentro del cráneo).
La cirugía es la opción de tratamiento de
elección para muchos tumores cerebrales, algunos se pueden extirpar
completamente, pero los que son profundos o los que se infiltran en
el tejido cerebral se pueden reducir, más que retirar.
La terapia de radiación y la quimioterapia se
pueden recomendar dependiendo del tipo de tumor implicado.
Los tumores celulares de glioma pueden ser a
menudo letales. El crecimiento tumoral infiltrativo difuso
característico de gliomas a menudo hace imposible la retirada
quirúrgica de los mismos y esto complica profundamente el
tratamiento clínico de estos pacientes.
Se están investigando diferentes estrategias
para mejorar la tasa de mortalidad de pacientes que tienen un
glioma diagnosticado. Las mismas incluyen terapias que se dirigen a
las células de glioma pero que intactas las células normales,
métodos que limitan la dispersión de las células cancerosas y
tratamientos que bloquean las moléculas básicas para la
supervivencia de los tumores.
Una de tales áreas de investigación implica el
uso de cannabinoides en la inhibición de la viabilidad de células
cancerosas.
Los cannabinoides son los constituyentes activos
de plantas de cannabis y se ha observado que muestran numerosas
propiedades farmacológicas.
Por ejemplo, la solicitud de patente de Estados
Unidos US 2004/0039048 (Guzmán et al.) describe el
tratamiento de tumores cerebrales mediante la administración de
cannabinoides naturales o sintéticos. Se reivindica que la
activación de receptores específicos de los cannabinoides conduce a
la muerte selectiva de las células transformadas.
Recientemente se ha demostrado que el
cannabinoide CBD posee propiedades anti-tumorales
(Massi et al. J. Pharmacol Exp Ther. 2004 Mar;
308(3): 838-45). El trabajo descrito mediante
este artículo describe efectos antiproliferativos tanto in
vitro usando líneas celulares de glioma humano U87 y U373 como
in vivo usando células de glioma humanas U87 por vía
subcutánea implantadas en ratones desnudos.
Los gliomas malignos son tumores altamente
infiltrativos y proliferativos, que siguen un patrón de crecimiento
característico. Las células de glioma invaden las estructuras
cerebrales normales adyacentes y los grandes vasos sanguíneos
circundantes.
Mientras que el uso de cannabinoides parece ser
útil en la anti-proliferación de células tumorales,
todavía hay un problema significativo implicado en la migración de
estas células tumorales antes de que se destruyan.
La inhibición de la migración de células de
glioma, por lo tanto, representa una etapa crucial en la mejora del
pronóstico de pacientes con gliomas malignos.
La presente invención intenta superar este
problema mediante el uso de un extracto de planta de cannabis o un
cannabinoide para impedir el progreso de células cancerosas que
migran desde su localización tumoral primaria hasta un sitio
secundario.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención se proporciona el uso de cannabidiol en la fabricación de
un medicamento para usar en la inhibición de la migración de células
tumorales del sistema nervioso central.
La invención es útil en un método para inhibir
la migración de células tumorales del sistema nervioso central en
un sujeto mamífero que comprende administrar a un sujeto que lo
necesite una cantidad eficaz de cannabidiol.
Una realización preferida se refiere a la
inhibición de la migración de células tumorales del sistema nervioso
central en un paciente humano.
Más preferiblemente, el cannabidiol se produce a
partir de un quimiotipo de cannabis dado.
Un extracto de planta se define como un extracto
de un material de planta como se describe por la Guidance for
Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto del 2000,
Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Centro
para la Evaluación e Investigación de la Administración de Alimentos
y Fármacos.
Un material de planta se define como una planta
o una parte de planta (por ejemplo, corteza, madera, hojas, tallos,
raíces, flores, frutas, semillas, bayas o partes de los mismos) así
como exudados.
Un quimiotipo es el término usado para describir
una planta híbrida que se ha propagado para maximizar el
rendimiento de constituyentes químicos específicos. En el caso de
quimiotipos de cannabis, los mismos se multiplican a menudo para
maximizar el rendimiento de cannabinoides específicos.
Preferiblemente, el quimiotipo de cannabis
expresa dicho contenido de cannabinoide como un cannabinoide
predominante.
La cantidad de cannabinoide en un quimiotipo
determinado se puede determinar mediante técnicas tales como
Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC) o Cromatografía de
Gases (GC). El contenido de cannabinoide de un quimiotipo de
cannabis se puede describir como un porcentaje del peso seco total
del material de planta de cannabis. Alternativamente se puede
producir un extracto del material de planta de cannabis y la
cantidad de un determinado cannabinoide se puede expresar como un
porcentaje del contenido total de cannabinoide.
Determinadas técnicas de multiplicación son
capaces de seleccionar quimiotipos de cannabis que producen de
forma predominante un tipo de cannabinoide. Se han producido otros
quimiotipos por los que la planta de cannabis produce más de un
tipo de cannabinoide. En determinados casos, el quimiotipo se puede
seleccionar para expresar dos o más cannabinoides en una proporción
específica. Esto puede ser beneficioso ya que si se conoce que una
proporción específica de cannabinoides es útil para el tratamiento
de una enfermedad o un síntoma específico, se puede preparar un
extracto de los cannabinoides de un tipo de planta en vez de
producir varios extractos y mezclar los mismos para producir
proporción deseada de cannabinoides.
Preferiblemente, el quimiotipo de cannabis se
selecciona para producir de forma predominante uno o más de los
siguientes cannabinoides: tetrahidrocannabinol,
delta-9-tetrahidrocannabinol,
análogo propilo de
delta-9-tetrahidrocannabinol,
cannabidiol, análogo propilo de cannabidiol, cannabinol,
cannabicromeno, análogo propilo de cannabicromeno o
cannabigerol.
El quimiotipo del cannabis producirá a menudo
sus cannabinoides en una forma ácida y los mismos se pueden
descarboxilar hasta su forma neutra después de que se haya
recolectado la planta. La forma neutra o ácida del cannabinoide
puede ser adecuada para el uso como se describe en la presente
invención.
Preferiblemente, el quimiotipo de cannabis se
selecciona para producir de forma predominante el cannabinoide
cannabidiol (CBD).
Más preferiblemente, el quimiotipo de cannabis
se ha seleccionado para producir el cannabinoide CBD en una
cantidad mayor o igual al 90% (p/p) de la cantidad total de
cannabinoides en la planta.
Preferiblemente, el extracto de planta de
cannabis o cannabinoide está en la forma de una sustancia
farmacológica botánica.
Más preferiblemente, la sustancia farmacológica
botánica se prepara usando el método descrito del siguiente
modo:
- i)
- proporcionar al menos una variedad de planta de Cannabis seca de la que se conoce la cantidad de cannabinoide;
- ii)
- preparar un extracto de dicha al menos una variedad de planta de Cannabis usando al menos uno de los siguientes procedimientos:
- a.
- maceración
- b.
- percolación
- c.
- extracción con disolvente tal como alcoholes C_{1}-C_{5}, norflurano o HFA227
- d.
- extracción con fluido subcrítico o supercrítico
- e.
- extracción con gas caliente;
- iii)
- formular una sustancia farmacológica botánica a partir de dicho extracto o extractos preparados en la etapa (ii) y;
- iv)
- formular adicionalmente la sustancia farmacológica botánica de la etapa (iii) hasta una composición farmacéutica con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Una sustancia farmacológica botánica se define
del siguiente modo. Las sustancias farmacológicas botánicas que se
obtienen de plantas de cannabis incluyen extractos primarios
preparados mediante tales procesos como, por ejemplo, maceración,
percolación, extracción con disolventes tales como alcoholes C1 a C5
(por ejemplo, etanol), Norflurano (HFA134a), HFA227, dióxido de
carbono líquido a presión y extracción usando un gas caliente. El
extracto primario se puede purificar adicionalmente mediante
extracción supercrítica o subcrítica, vaporización y cromatografía.
Cuando se usan disolventes tales como los que se han enumerado
anteriormente, el extracto resultante puede contener un material
liposoluble no específico. El mismo se puede retirar mediante una
diversidad de procesos incluyendo protección contra agentes
invernales, que implica el enfriamiento hasta -20ºC seguido por
filtración para retirar la carga cérea, extracción con dióxido de
carbono líquido y mediante destilación.
Los extractos de cannabis preferidos incluyen
los que se pueden obtener usando cualquiera de los métodos o
procesos que se describen en la presente memoria o en la patente del
Reino Unido Nº GB2380129, cuyos contenidos se incorporan en la
presente memoria en su totalidad como referencia. Los extractos
están preferiblemente libres de ceras y otros materiales
liposolubles no específicos, pero contienen preferiblemente
sustancialmente todos los cannabinoides presentes de forma natural
en la planta.
Las sustancias farmacológicas botánicas se
formulan en Medicamentos Botánicos (Botanical Drug Products) que se
definen en la Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft
Guidance, agosto del 2000, Departamento de Salud y Servicios
Humanos de Estados Unidos, Centro para la Evaluación e Investigación
de la Administración de Alimentos y Fármacos como: "Un producto
botánico que tiene por objeto el uso como un fármaco; un medicamento
que se prepara partir de una sustancia farmacológica
botánica".
El tipo de célula tumoral cuya migración se
evita es una célula tumoral del sistema nervioso central,
preferiblemente una célula tumoral del cerebro.
Más preferiblemente, el tipo de célula tumoral
cuya migración se evita es una célula tumoral de glioma.
Los tumores cerebrales se clasifican
habitualmente de acuerdo con la localización del tumor y el tipo de
célula a partir de la cual se ha desarrollado el cáncer.
Por ejemplo, diferentes tipos de tumores
cerebrales incluyen: neuroma acústico, astrocitoma, linfoma del SNC,
ependimoma, hemangioblastoma, meduloblastoma, meningioma, glioma,
glioma mixto, oligodendroglioma, tumores de la región pineal y
tumores hipofisarios.
Los gliomas son tumores de las células gliales;
estas células sujetan y protegen las neuronas en el cerebro. Los
gliomas comprenden aproximadamente la mitad de todos los tumores
cerebrales primarios y una quinta parte de todos los tumores de
médula espinal primarios.
Se describen adicionalmente determinados
aspectos de esta invención, solamente a modo de ejemplo, con
referencia a los dibujos adjuntos en los que:
La Figura 1 es un gráfico que detalla la
inhibición dependiente de concentración de células de glioma humano
U87 inducida por CBD. Los resultados se expresan como un porcentaje
de migración frente al control.
La Figura 2 es un gráfico que detalla que la
migración de células inducida por CBD no se evita por el
pre-tratamiento con los antagonistas selectivos
para receptores CB1 (SR141716) o CB2 (SR144528).
El efecto del cannabinoide cannabidiol (CBD) se
investigó para su capacidad de modular la motilidad de células de
glioma humanas. Las características de la invención se ilustran
adicionalmente con referencia al siguiente ejemplo no limitante:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió cannabidiol (CBD) en la forma de una
sustancia farmacológica botánica en etanol hasta una concentración
de 100 mM que se almacenó a -20ºC hasta que se requirió.
Antes del uso, el CBD se diluyó adicionalmente
con medio de cultivo tisular hasta la concentración deseada,
garantizando que la concentración de etanol estaba por debajo del
0,001%.
Se usaron células de glioma humano U87 a lo
largo de este experimento. Las células se mantuvieron a 37ºC en una
atmósfera humidificada con CO_{2} al 5% y aire al 95%.
Las células se cultivaron en un matraz de
cultivo de 75 cm^{2} en Medio Eagle Modificado por Dulbecco
(DMEM), que se había suplementado con L-glutamina 4
mM, 100 unidades/ml penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina,
piruvato sódico al 1%, aminoácidos no esenciales al 1% y suero
fetal bovino inactivado por calor al 10%.
Se realizó un ensayo de migración celular con
las células U87 en una cámara Boyden de 48 pocillos modificada en
la que los compartimientos superior e inferior se separaron por un
filtro de policarbonato con un diámetro de poro de 8 \mum
recubierto con 15 mg/ml de fibronectina. El medio acondicionado (CM)
sirvió como un factor quimiotáctico. El CM se hizo incubando un
cultivo subconfluente de células U87 con medio completo durante 3
días.
El filtro recubierto se colocó sobre la cámara
inferior, que contenía el medio acondicionado. Se usó medio sin
suero como un control negativo.
Las células U87 se trataron con CBD o vehículo
durante 30 minutos y después se sembraron en la cámara superior a
una concentración de 3 x 10^{4} células por pocillo y se incubaron
durante 6 horas a 37ºC.
Después de la incubación se retiraron las
células que no habían migrado de la superficie superior del filtro
por raspado y las células que habían migrado del lado inferior del
filtro se tiñeron con tinción Diff-Quick. Se
contaron entre 5 y 8 campos de unidades por filtro con un aumento de
400x.
La adición de CBD al medio de cultivo de células
de glioma humanas U87 dio como resultado una inhibición dependiente
de concentración de la migración.
Como se muestra en la Figura 1, las células se
expusieron a una concentración aumentada de CBD en un intervalo
comenzando en 0,01 \muM a 9 \muM y se evalúo su migración
después de 6 horas. El grado de inhibición de migración celular se
expresa como un porcentaje de inhibición frente a tratamiento con
vehículo (estimulación máxima).
Se determinó que la CI_{50} de CBD era 5,05
\pm 1,1 \muM. El intervalo de concentraciones de CBD que se usó
no alteró la viabilidad celular.
La mayoría de los datos generados en la
investigación de cannabinoides ha demostrado que sus efectos
farmacológicos sobre el sistema nervioso central están mediados por
receptores de cannabinoide.
Para determinar si la inhibición inducida por
CBD de la migración celular como se describe en el anterior Ejemplo
1 era dependiente de la estimulación de estos receptores, se realizó
el ensayo de migración celular con antagonistas específicos
selectivos para receptores CB1 y CB2. Los mismos son,
respectivamente, SR141716A y SR144528.
La presencia de los receptores CB1 y CB2 en
células de glioma humano U87 se comprobó en primer lugar por
experimentos de inmunotransferencia y se observó que ambos
receptores estaban presentes (datos no mostrados).
Las células de glioma humano U87 se
pre-trataron en primer lugar con los antagonistas
durante 30 minutos y después se trataron con el CBD durante 30
minutos adicionales antes del sembrado en la cámara superior de la
cámara de Boyden.
Se realizó el ensayo de migración celular usando
una concentración de CBD de 6 \muM (que mostró en el Ejemplo 1
que inhibía el 50% de la migración). Los antagonistas del receptor
CB1 y CB2 se ensayaron a concentraciones de 0,1 \muM y 1 \muM,
a estas concentraciones no se vio afectada la viabilidad
celular.
El pre-tratamiento de las
células de glioma humano U87 con antagonistas del receptor CB1 y CB2
tuvo poco efecto sobre la inhibición inducida por CBD de la
migración.
Como se muestra en la Figura 2, se indica que el
efecto inducido por CBD no estaba mediado por los receptores
clásicos de cannabinoides.
Claims (6)
1. Uso de cannabidiol en la fabricación de un
medicamento para usar en la inhibición de migración de células
tumorales del cerebro.
2. Uso de cannabidiol en la fabricación de un
medicamento para usar en la inhibición de migración de células
tumorales del sistema nervioso central.
3. Uso de cannabidiol en la fabricación de un
medicamento para usar en la inhibición de migración de células
tumorales de glioma.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el cannabidiol se produce a
partir de un quimiotipo de cannabis dado.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que el cannabidiol se produce a partir del quimiotipo de cannabis a
una cantidad mayor o igual al 90% (p/p) de la cantidad total de
cannabinoides en la planta.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el cannabidiol está en la
forma de una sustancia farmacológica botánica.
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